JPS5970676A - オキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なオキサミド誘導体およびそれを含有する
医薬組成物に関する。

さらに詳しくは、本発明は免疫調節能を有し、従って慢
性関節リウマチのような免疫疾患に対して治療効果を有
し、ウィルス性疾患または抗ガン免疫療法にも有用な新
規オキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物に
関する。

従来慢性関節リウマチのような自己免疫疾患に対し、ス
テロイド系および非ステロイド系抗炎症剤が、臨床的に
も数多く使われている。しかしながら、これら多くの薬
剤は、その薬理効果、副作用、胃性などの点で未だ充分
満足出来るものではない。

上記のような実情から、このような難治性疾患に有効な
治療薬の研究が、ここ数年、多くおこなわれてきている
。その研究の一方向として、免疫応答に関与する細胞へ
特異的効果を及ぼし、宿主の免疫応答を変える働き（免
疫調節作用）を有する化学物質の適用があり、代表的な
化合物としてレバミゾールがあげられる。また、類似し
た作用を有するすぐれた物質としてオキサミド化合物が
、特開昭５７−１３６５７８に記載されている。

しかし乍ら、上記疾患に用いる治療薬としては、免疫調
節作用と慢性炎症に対する作用および低壽性を併せ有し
て℃・ることか望ましく、この点よりみるとそれらの化
合物もまだ充分満足できるものではない。

本発明者らは、多置換フェニル基を有する新規なオキサ
ミド化合物について鋭意研究の結果、本発明のオキサミ
ド誘導体は上記疾患の治療薬として望ましい免疫調節能
と慢性炎症に対する作用を示しかつ毒性が低いという性
質を兼ね備えるものであることを見出し本発明に到達し
た。

本発明により提供されるオキサミド誘導体は新規化合物
であり、一般式 （式中、Ｒは（ｉｔアルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子またはニトロ基から選ばれた２個以上の置換
基により置換されたフェニル基を表わす）で示されるが
、これらの化合物はアミン型とイミン型の互変異性体と
して存在し得るので本発明にはこれら全ての互変異性体
が包含される。

一般式（１）の置換基Ｒの代表的なものとしては、伝え
ばジメチルフェニＸ、　　トリメチルフェニル、（りｏ
ｏ　）　（メチル）フェニル、（ブロモ）（メチル）フ
ェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、（メチル）
（二１・口）フェニル、（メトキシ）（メチル）フェニ
ル、ジエチルフェニル、ジメトキシフェニル、（クロロ
）（メトキシ）フェニル、（ブロモ）（メトキシ）フェ
ニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、（クロロ）
（ジメトキシ）フェニル、（ブロモ）（ジメトキシ）フ
ェニル、トリメトキシフェニル、ジェトキシフェニル、
ジクロロフェニル、（クロロ）にトロ）フェニルなどが
挙げられる。

さらに具体的にそれぞれの置換位置を限定して例示すれ
ば例えば２，５−ジメチルフェニル、３゜４−ジメチル
フェニル、２　ｔ　　４　ｔ　　６）ジメチルフェニル
、２−クロロ−５−メチルフェニル、４−クロロ−３−
）チルフェニル、　　２−７’ロモー５−メチルフェニ
ル、４−ブロモ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−
５−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニ
ル、４−メチル−６−二トロフエニル、４−メトキシ−
６−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニ
ル、２゜５−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェ
ニル、２，５−ジェトキシフェニルペ　６，４−ジメト
キシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、５−りｏ
ｏ−２−メトキシフェニル、３−Ｉロー−４−メトキシ
フェニル、６−ブロモ−４−メトキシフェニル、３−フ
ルオロ−４−メトキシフエ＝／ｌ／、５−りｏｏ−２，
４−ジメトキシフェニル、５−ブｌ：１モー２，４−ジ
メトキシフェニル、２゜３．５−　トリメトキシフェニ
ル、３，４，５−トリメトキシフェニル、６，４−ジェ
トキシフェニル、２．　４−ジクロロフェニル、２，５
−ジクロロフェニル、３．４−ジクロロフェニル、４−
クロロ−６−二トロフエニル、４−ブロモ−６−ニトロ
フェニルなどの置換基Ｒを例示することができる。

一般式（１）で示される本発明の化合物は、例えは、一
般式 （式中、Ｒの定義は前述の定義を有する）で示される２
−アミノチアゾール類とオキザリルクロリドとを反応さ
せることにより製造することができる。

この反応は一般式（２）で示される出発物質（これは適
当な酸付加塩の形態で用いることも出来る）や を溶媒に溶解するか、または懸濁さ扶ておき、これにオ
キザリルクロリドを滴下するなどの方法で添加すること
により行わせることが出来る。反応成分の使用量は、通
常、化学量論的に計算される量で充分である。即ち、前
述の２−アミノチアゾール類をオキザリルクロリドの２
倍モル量用いるのが適当である。この反応の際に用いる
溶媒としテハ、例エバ、ベンゼン、トルエン、キシｌノ
ン、アセトン、エチルメチルケトン、ジオキサン、１゜
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが適当である。また原料
アミンの酸付加塩から酸成分を除去したり、反応の進行
の際に生成してくる塩化水素を除去する目的で゛、ピリ
ジンやトリエチルアミンのような有機塩基または炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような
無機塩基を用いるのがよい。この反応は通常、室温以下
でも進行するが、反応を加速するために用いる溶媒の沸
点までの温度に加熱することも可能である。

本発明によって提供される前記一般式（１）で表わされ
る化合物は、上述の如く難治性疾患である慢性関節リウ
マチのような自己免疫疾患、ウィルス疾患またはガンな
どの治療に有用なものであるが、以下にその薬理効果を
詳細に説明する。

動物を用いて免疫調節能を試験する為に多数の実験系が
常用されているが、その中で最も代表的な試験である遅
延型過敏反応の増強試験の結果を以下に試験例として例
示する。

塩化ピクリル（２−クロロ−１，３，５−）リニトロベ
ンゼン）を皮膚に塗布することによりマウスに誘導され
る遅延型過敏症は典型的な細胞性免疫現象として知られ
ており、実験系としては世界的に汎用されている系の一
つである（Ａｓｈｅｒｓｏｎ。

Ｇ、　　Ｌ、　　ａｎｄ　　Ｐｔａｋ、Ｗ、　　：Ｃｏ
ｎｔａｃｔ　　ａｎｄ　　ｄｅｌａｙｅｄｈｙｐｅｒｓ
ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｏｕｓｅ　１
．Ａｃｔｉｖｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　
ｐａｓｓｉｖｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｙ１５．４０５−４１６（１９６８））。

この実験系を遅延型過敏症増強試験に用いた。

試験例１　遅延型過敏反応の増強試験 試験方法：　ＩＣＲ系雄性マウス体重６０２前後のもの
を１群８匹として使用した。

感作は、オリーブ油とアセトンを４：１に溶解した液に
６％となるように塩化ピクリルを溶解したものを、てい
毛したマウスの腹部に塗布して行なった。

感作と同時に本発明の化合物を０．２％カルボキシメチ
ルセルロース生理食塩液に溶解または懸濁したものを、
マウス体重１に９あたり５．０　Ｔｑの割合で経口投与
した。対照群は０２％カルボキシメチルセルロース生理
食塩液を同様に投与した。

遅延型過敏症の惹起（チャレンジ）は感作から７日後に
、１％の塩化ピクリルを溶解したオリーブ油をしみ込ま
せたフェルトをかん子に巻いたもので、マウスの耳をは
さんで塗布して行なった。

チャレンジ前とチャレンジの２４時間後のマウスの耳の
厚さを測定し厚さの増加率（８匹の両耳の平均（ｖＬ）
を表１に示した。

なお比較としてレバミゾール塩酸塩および特開昭５７−
１３６５７８記載を用いて同様に試験した結果も示した
。

試験結果についてＦ−を検定を行ない、対照群に対して
危険率Ｐ＜０．０５で有意なものには朱印、Ｐ＜０．０
１で有意なものには米朱印を付した。

結　果：本発明の化合物を感作と同時に投与すると、チ
ャレンジにより惹起される遅延型過敏反応は増強された
。本発明の化合物には比較に用いた化合物と同等ないし
それ以上の活性が認められた。

すなわち、本発明の化合物はマウスの細胞性免疫応答を
調節する作用（免疫調節能）を有していると考えられる
。

表１　遅延型過敏反応の増強試験 次に、結核菌アジュバントを注射することにより発症す
るラットのアジュバント関節炎は免疫系が関与しており
ヒト慢性関節リウマチのような免疫関与が慢性炎症の実
験モデルとして頻用されている。

本症の発症機構は十分明らかにされていないが、細胞性
免疫が重要な役割を演じていることが知られている。こ
の公知のアジュバント関節炎試験を用いて、本発明の化
合物の免疫関与の慢性炎症に対する作用を調べた。

試験例２　アジュバント関節炎試験（表２）試験方法：
ＳＤ系雄性ラうト８週令を用いヒト型結核菌（Ｍｙｃｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　）乾
燥死アジユバ／ト注入前後計９回皮下投与した。化合物
は０．２％カルボキシメチルセルロース生理食塩液に溶
解または懸濁して体重１Ｋｇあたり５　ｍｇの制定した
。尚、比較としてレバミゾール塩酸塩および特開昭５７
−１３６５７８記載の代表的化合物を用℃・て試験を行
った。試験結果についてｐ−を検定を行ない０２％カル
ボキシメチルセルロース生理食塩液のみを投与した対照
群に対して危険率Ｐ（０，０５で有意なものには朱印、
ｐ＜ｏ、ｏｉで有意のものには米朱印を付した。

結　果二本発明の化合物によりアジュバント関節炎の２
次炎症は強く抑制され、その作用は対照群に対し統計学
的に有意であった。また本発明の化合物は比較に用いた
化合物と同等ないしそれ以上の活性が認められた。すな
わち、本発明の化合物は免疫関与の慢性炎症に対する作
用（抗関節炎作用）を有していると考えられる。

表２　アジ−バント関節炎試験 本発明の化合物は試験例１と試験例２に示したように免
疫調節能と抗関節炎作用を有しており、従って免疫機能
の低下または異常が伴うことが知られている疾患、例え
ば慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に有効で
ある。

次に本発明の医薬の有効成分の毒性試験について、試験
例６にこれを示す。

試験例６　連続投与毒性試験 試験方法：ＳＤ系雌雄性ラット１群５匹を用い、生理食
塩水に溶解または懸濁した薬物を２００　ｍｙＡｙの用
量で１回／日、６日間連続して経口投与した。

その間の体重変化および投与終了後に各臓器の重量を測
定した。

結　果：本発明の化合物、例えばＮ、Ｎ’−ビスＣ４−
（４−メトキシ−６−メチルフェニル）チアゾール−２
−イル〕オキサミドは体重、臓器重量に対して共に全く
影響を与えなかった。しがし比較に用いた化合物例えば
Ｎ、　Ｎ’−ビス（４−フェニルチアゾール−２−イル
）オキサミドは、有意な体重増加抑制を示した。

従って本発明の化合物は、連続投与をしても毒性はかな
り弱いと考えられる。

本発明の化合物は、それを医薬として利用する場合はそ
のまま製剤原料として使用することも可能であるが、安
定性、製剤化の容易さの点なども考慮して、医薬として
許容される種類の塩として、これを製剤原料に用いるこ
とも出来る。

本発明の医薬は通常の免疫調節剤または制がん剤と同様
の剤型および投与方法によりこれを用いることができる
。例えば経口投与剤としては、カプセル剤、か粒剤、丸
剤、細粒剤、錠剤、シロップ剤などとして用いることが
できる。また直腸内投与剤としては坐剤が適当であり、
注射剤としては皮下、筋肉内、または静脈内投与剤など
を用いることができる。

本発明の新規化合物の免疫調節能を利用する際の適用疾
患としては、免疫機能の異常を伴うことが知られている
疾患、例えば慢性関節リウマチ、多発性筋炎などの自己
免疫疾患、各種の感染症、各種のがんなどがあり、本発
明の化合物を用いることによりそれらの疾患の患者の免
疫機能の正常化を期待することができる。

本発明の新規化合物を医薬として用いる際の投与法およ
び剤型はその疾患の種類、患者の状態などに応じて適宜
選択することが望ましい。投与量は経口投与の場合には
体重１Ｋｇあたりの１日量は０５ｍ７ないし１ｏｏｍｙ
、好ましくは１　ｍｙないし３０ｍｇが適当であり、直
腸内投与の場合には１　ｍｇないし１００ｍｇ、静脈内
投与の場合には１Ｔｎグないし１０ｍ２、皮下投与また
は筋肉内投与の場合には１　ｍｇないし６０ｍ２がそれ
ぞれ適当であるが、これらの投与量についてはその疾患
の種類、患者の状態などに応じてさらに適当量を選定す
ることが望ましい。またその疾患の種類、患者の状態に
よっては必要に応じて他の薬剤を併用することにより、
本発明の有効成分の治療効果を増大させることも可能で
ある。例をあげれはがんの化学療法剤、例えばアルキル
化剤、代謝きっ抗剤などが患者の免疫能を低下させる副
作用を持っているので、そのような薬剤を投与する場合
に本発明の有効成分を併用する二とにより、それら薬剤
の副作用の発現を防止して相乗的に治療効果を高めるこ
とが期待できる。

以下に本発明の実施例を記載する。

実施例１ Ｎ、Ｎ’−ビス［４−（４−メトキシ−６−メチルフェ
ア ニル）ナベゾール−２−イル〕オキザミド：２−アミノ
−４−（４−メトキシ−６−メチルフェニル）チアゾー
ル４１６２をテトラヒドロフラフ５０ｍ１中に溶解し０
〜５℃に冷却した。この溶液にオキザリルクロリド１２
７？およびトリエチルアミン２．Ｏｆを加えた。次いで
反応温度を室温にもどし１時間攪拌した後、さらに、還
流温度に６時間加熱した。析出した結晶を戸別し、水、
メタノール、テトラヒドロフランおよびエーテルで順次
洗浄した。得られた結晶をＮ、Ｎジメチルホルムアミ山 ドより角結晶し標題の化合物２１２を得た。

融　　　　点：２８７〜２８９℃ 元素分析値：　Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４０４Ｓ２としてＣＨＮ
　　　　Ｓ 理論値開　５Ｂ、２８　４．４８　１１．３３　１２．
９７実験値釦　５８．４１　４．３６　１１．２７　１
２．８１Ｂｒ ＩＲ（シｃｍ−１）　：３３８Ｄ、　１６７５．１５４
０．１４８０ｍａｘツ １４３０、１２８５．１２５０．１１ご０８５０．８２
０，７４０ 上記実施例１の操作に準じて、相当する原料化合物から
下記実施例の化合物を製造した。

実施例２ Ｎ、団−ビスＣ４−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ
フェニル）チアゾール−２−イル〕オキサミド収　　　
　率：６８％ 融　　点：６００℃以上 元素分析値：　Ｃ２４Ｉ−（２０Ｂｒｇ　Ｎ４０６８２
としてＣＨＢｒ　　　　Ｎ　　　Ｓ 理論値］　　４２，１２　２．９５　２３．３５　８．
１９９３７実験値農　４２，０９　３．００　２３．１
９　８．２１　９．４２Ｂｒ ＩＲ（ν　　　ｃｍ−１）：　３３８０，１６８０，１
６００，１５３０゜ｎａＸｊ １４８０．１３７０，１２９０，１２８０゜１２１０．
１０５０，１０２０，８１０゜５０ 実施例６ Ｎ、Ｎ’−ビス［４−（４−クロロ−６−ニトロフェニ
ル）チアゾール−２−イル〕オキサミド収　　　　率：
　７０％ 融　　点：３００’Ｃ以上 元素分析値：　Ｃ２０Ｉ−（２０Ｃ１２Ｎ６０６Ｓ２と
してＣＩ−Ｉ　　　ＣＩ　　　Ｎ　　　Ｓ 理論値開　４１，７４３．５０　１２．ろ２　１４．６
１　１１．１４実験値釦　４１．６９３．４７１２．３
０　１４．５８　１１．２１Ｂｒ ＩＲ（ν　　、ｃｍ−１）：ろろ８０，１６９０，１５
ろＯ２ａｘ １ろ５０，１３２０，１０８０ １０４０、８５０．８２０．７４０ 実施例４ Ｎ、Ｎ’−ビス（４−（４−メトキシ−６−メチルフェ
ニル）チアゾール−２−イル〕オキサミドを活性成分と
する錠剤 １錠の組成： 活性成分　　　　　　　　　　　ｉ　ｏ　ｏ　ｍｙ乳　
　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　３８■トウ
モロコシデンプン　　　　　　　　３５　ｍｇ結晶セル
ロース　　　　　　　　　２０　ｍｇヒドロキシプロピ
ルセルロース　　　　５　ｍｆ合計　２００　ｍ’ｉ 圧縮錠剤化により上記成分の錠剤を得た。

実施例５ Ｎ、Ｎ−ビス（：４−（４−メトキシ−６−メチルフェ
ニル）チアゾール−２−イル〕オキサミドを活性成分と
するカプセル １カプセルの組成： Ａ例　　　８例 活性成分　　　　　　　　１００ｍ？　　　２０ＣＪｍ
Ｗ乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　ｑ５ｍｇ　
　、　　　　１４３ｍｇトウモロコシデンプン　　　　
　　　　６０ｍ？　　　　　９０ｍｇ結晶セルロース　
　　　　　　　４０ｍＷ　　　　６Ｃ３ｍＬｉステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　５ｍｇ　　　　　７■合
計　：ｓｏｏｍｙ　　合計５００屑７上記成分をゼラチ
ン硬カプセルに充填しカプセル則を得た。

実施例６ Ｎ、Ｎ’−ビス［４−（４−メトキシ−６−メチルフェ
ニル）チアゾール−２−イル〕オキサミドを活性成分と
する止剤 １坐剤の組成： 合計　２０２ 上記成分を−たん加熱溶解して充分混合した後、冷却し
て固まらせて止剤を得た。

特許出願人 三井東圧化学株式会社 茂原市東郷２１４１ ０発　明　者　中野卓雄 横浜市戸塚区上郷町２２３１−２０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
   ゲン原子またはニトロ基から選ばれた２個以上の置換基
   により置換されたフェニル基を表わす）で示されるオキ
   サミド誘導体。 ２）一般式（１）中のＲがメチル基、メトキシ基、塩素
   原子、臭素原子、フッ素原子またはニトロ基により置換
   されたフェニル基である特許請求の範囲第１項記載のオ
   キサミド誘導体。 ６）一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
   ゲン原子またはニトロ基から選ばれた２個以上の置換基
   により置換されたフェニル基を表わす）で示されるオキ
   サミド誘導体を有効成分として含有することを特徴とす
   る免役調節能を有する医薬組成物。 ４）医薬として許容し得る希釈剤または担体と結合され
   た特許請求の範囲第６項記載の医薬組成物。 ５）慢性関節リウマチの治療に利用される特許請求の範
   囲第３項記載の医薬組成物。 ６）ガンの免疫療法に利用される特許請求の範囲第３項
   記載の医薬組成物。