JPS63255265A - 新規な抗マラリア性アミノキノリン誘導体、該誘導体製造方法および該誘導体を含む薬組成物 - Google Patents

新規な抗マラリア性アミノキノリン誘導体、該誘導体製造方法および該誘導体を含む薬組成物

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JPS63255265A
JPS63255265A JP63070852A JP7085288A JPS63255265A JP S63255265 A JPS63255265 A JP S63255265A JP 63070852 A JP63070852 A JP 63070852A JP 7085288 A JP7085288 A JP 7085288A JP S63255265 A JPS63255265 A JP S63255265A
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ジャック キビー
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    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D215/40Nitrogen atoms attached in position 8
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    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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    • C07K5/06008Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は1人間のマラリア病、特にその組織形態の治療
に関する。より詳細には、抗マラリア性アミノキノリン
誘導体、この誘導体の製造方法およびこの誘導体を含む
薬組成物に関する。
[従来の技術および解決すべき課題] マラリアが蔓延した地域に住む25位の人間にとって、
この病気を征服しようとしてきた努力とその失敗が現在
までの成果に発展してきたことが想い起される。現在も
なお予防手段が施されていない望域に4億の人間が住ん
でいる。世界保険機関(WHO)の見積りでは、5歳未
満の100位人の幼児が毎年マラリアで死亡しており、
この状況はアフリカ大陸に限られている。
人類にマラリアをもたらすマラリア原虫には4つの種類
がある。これらは同様なライフサイクルを有し、アノフ
ェレス属(ハマダラ力)の雌の蚊を媒介として、人間に
寄生する。このうち熱帯性マラリア原虫(Plasmo
dium faleiparum) (悪性三日熱)が
最も重篤である。これは、致命的な脳性マラリアの併発
のもととなり、蔓延地域において幼児死亡の主要な原因
の1つである。三日熱マラリア原虫(Plas層odi
u腸マ1vax)および卵形マラリア原虫(P、 ov
ale)  (良性三日熱)は発病力が弱いが、ヒプノ
ゾイテス(hypnozoites)、肝臓内に潜伏形
態を生じる。これらの形態は、単一感染後長期間(2〜
5年間)遺存して再発する原因となる。四日熱原虫(P
、 malariae)はそれほど広範に広がっていな
いが、腎炎および致死腎症症候群などの慢性腎疾患の原
因となり、数年間も血液中に存続する。
マラリアの従来の治療においては、実質的に8−アミノ
キノリン類(プリマキン、キノサイド)で表わされる組
織裂虫撲減剤は、原因的予防能力がある。すなわち、熱
帯性マラリア原虫の場合において、−次(赤血球外)組
織形態の破壊による血液の感染の予防である。またこの
裂虫撲減剤は、三日熱マラリア原虫および卵形マラリア
原虫の二次組織形態の排除による根治治療能力がある。
30年以上前に導入されたプリマキン、構造式1の6−
メドキシー8−(4−アミノ−1−メチルブチルアミノ
)キノリンは、人体内の三日熱マラリア原虫および卵形
マラリア原虫の潜伏組織形態に臨床的に有効であり、現
在も選択される薬剤である。
しかしながら、プリマキンは毒性があるために、その使
用が管理された臨床応用に限られる。
最も深刻な毒性は溶血現象であり、例えばグルコース−
6−リン酸脱水素酵素による赤血球発生欠乏である。メ
トヘモグロビン尿症、胃腸障害および中枢神経系への影
響もまた。プリマキンその他の8−アミノキノリン類の
著しい毒性効果である。
こうして、原因予防効果または根治治療効果のある多く
の抗マラリア薬剤の使用がきわめて制限されてきた。プ
リマキンは根治治療のための唯一の薬剤であるが、その
毒性副作用によって治療上の使用が著しく制限されてい
る。
8−アミノキノリン類に属する化合物だけが根治治療能
力があることに注目されたい、従って、毒性が治療効果
の高い抗マラリア薬剤の開発が望まれていた。
本発明の目的は、より有効な治療指数を有する新規な抗
マラリア性キノリン誘導体、特に新規な8−アミノキノ
リン誘導体を提供することである。
本発明の他の目的は、プリマキンなどの上記抗マラリア
性キノリン類の固有毒性を減少させ、肝臓組織形態に関
して特にプリマキンの活性を増大させることである。
本発明の他の目的は、上記のような誘導体を製造するた
めの新規な方法を提供することである。
本発明の他の目的は、上記のような誘導体を含む新規な
抗マラリア薬剤を提供することである。
[課題を解決するための手段] 上記目的を達成するために、本発明に従った新規な抗マ
ラリア性アミノキノリン誘導体、特に新規なプリマキン
誘導体は、以下の式で表現される。
PQ−X ただし、 PQは、遊離アミノ基を含み抗マラリア特性を有するキ
ノリン類、特にプリマキンを示し;Xはアミノ酸または
2〜4のアミノ酸から成るペプチドであり、その1また
複数のアミノ酸は天然アミノ酸およびこれらの誘導体か
ら選ばれ、前記lのアミノ酸またはPQに隣接するペプ
チドの第1アミノ酸はL−ロイシン以外であり;かつP
Q−X結合は、PQの遊離アミノ基とXの末端カルボキ
シル基との間の共有ペプチド結合である。
本発明に従った新規なアミノキノリン誘導体、特にプリ
マキンの新規誘導体の構造は次のとおりである。
本発明の適用において、アミノキノリンは、少なくとも
1つの遊離アミノ基を有するキノリン誘導体を意味する
ものであり、特に次のものを含む。
プリマキン[6−メドキシー8−(4−アミノ−1−メ
チルブチル−アミノ)−キノリン]を含む8−7ミノキ
ノリン類;および 側鎖の端部に第一アミノ基を有する他の8−アミノキノ
リン類、例えばキノサイド(qu 1noc 1de)
[6−メドキシー8−(4−アミノペンチルアミノ)キ
ノリン]または5N3883 [6−メドキシー8−(
4−アミノブチルアミノ)キノリン]。
本発明はさらに変形例として、キノリン環状系(2−,
4−,2,4−,5−および4,5−位置における)お
よび側鎖(4−アミノ−1−アルキルブチルアミノ)を
含む他のプリマキン誘導体も含む。
プリマキンは酸化剤として機能し、赤血球の膜を不安定
化し、毒性の源である溶血現象を生じさせる。
本発明に従いアミノ酸またはペプチドを加えることによ
り、立体障害の結果として、赤血球へのプリマキンの貫
通が抑制される。
さらに驚くべきことは、後述するようにこれらの新規な
誘導体の活性が非常に増大したのである。
特に効果のある誘導体PQ−Xは、Xがアミノ酸または
ジペプチドであり、PQがプリマキンまたは他の抗マラ
リア性8−アミノ−キノリンである。
本発明に従った新規な誘導体PQ−Xのうちで好適なも
のは、Xがアミノ酸のものである。
アミノ酸のなかでも、特にL−ロイシン、L−アラニン
、D−アラニン、L−インロイシン、L−フェニルアラ
ニン、L−グルタミン酸、L−リジン、L−チロジンお
よびL−グルタミンを挙げることができる。
ここで注意すべきことは、プリマキンに結合したL−ロ
イシンは、その結合部またはアームの理由によりかつキ
ャリアーアーム−薬剤結合に関して、欧州特許出願37
,388号で提案されていることである。事実、L−ロ
イシルプリマキンは血清中で安定であり、細胞内詣肪の
消化に晒されたときに遊離有効成分を再生する。しかし
ながら、非結合隣接り一ロイシンを有するPQ誘導体の
治療指数は、後述するように、本発明に係る誘導体のそ
れよりも低いことが分かった。
プリマキンの場合に特に価値のある治療活性が得られる
。すなわち、L−リシル−PQ、L−フェニルアラニル
−PQ、L−アラニル−PQ、およびL−グルタミル−
PQである。
毒性の実質的減少がL−グルタミル−PQおよびL−ア
ラニル−PQとともに得られる。
これら2つの効果の組み合わせ(治療能力と毒性減少)
が、誘導体L−グルタミル−PQ(16,1) 、 L
−アラニル−PQ(7,5)およびL−フェニルアラニ
ル−PQ(5,3)の場合において、治療指数の実質的
増大を可能にする。
プリマキンに第2のアミノ酸を付加することによって、
特に誘導体り一ロイシルーL−アラニル−PQ(3,7
)とともに、治療指数が増大する。
本明細書においては、アミノキノリンのアミノ酸誘導体
またはアミノアシル誘導体は、本発明に従って前記アミ
ノキノリン上に1または複数のアミノ酸を合体させるこ
とにより得られる生成物を意味する。
ここで理解すべきことは、本発明の保護範囲から外れる
ことなしに、アミノキノリン(PQ)原生酸物を置換す
ることができることである。ただし、アミノキノリンは
本発明に従って、lまたは複数のアミノ酸(X)が合体
すべきアミノ側鎖を含まなければならない。
原生酸物PQおよび得られたPQ−X生成物は、酸を有
する加酸塩の形態をとることもできる。
本発明は、上記の抗マラリア性アミノキノリン誘導体、
特に新規なプリマキン誘導体を製造する方法をも対象と
している。
本発明に従った製造方法の木質的特徴において、アミノ
基が保護されている、酸形態のペプチドまたはアミノ酸
が、アミノキノリンまたは遊離アミノ基を含むその塩の
1つと、縮合剤の存在下で縮合反応する。
アミノ基を保護する基は在来の基であり、好ましくは第
三ブチルオキシカルボニル基である。
アミノ酸またはペプチドの酸性団は、例えばN−ヒドロ
キシコハク酸イミドを有するエステルの形態で活性化さ
れる。
一般的には、縮合剤はジチクロヘキシルカルポジイミド
などのカルボジイミドである。
本発明の製造方法の特定実施例に従えば、出発材料は、
例えばプリマキンニリン酸などの7ミノキノリン塩と、
アミノ基が例えば第三ブチルオキシカルボニル基により
保護されているアミノ酸またはペプチドとから成る。ま
た、この製造方法は以下の諸段階a)〜d)から成る。
a)Xの酸性団を活性化するN−ヒドロキシコハク酸イ
ミドを、例えばXのN−第三ブチルオキシカルボニル誘
導体などのXの保護された誘導体と反応させる段階: b)PQを例えばアンモニア溶液でその塩から遊離させ
1例えばXの保護された誘導体のN−ヒドロキシコハク
酸イミドエステルと反応させる段階; C)上記段階で得た粗製生成物をシリカゲル上のクロマ
トグラフで精製する段階;ならびにd)上記段階で得た
化合物上の例えば第三ブチルオキシカルボニル基などの
保護基を、酸、特にトリフルオロ酢酸の存在下で分裂さ
せて、塩、特にトリフルオロ酢酸塩の形態でPQ−X誘
導体を得る段階。
この保護基は事実上、形成されたペプチド結合を破壊し
ない条件下で除去される。
本発明の他の特徴に従えば、上記段階d)で得た生成物
が逆相支持体上のクロマトグラフィで精製される。
この精製過程は、産業上は、カラムを直列に設定して行
なっても良い。
例えばトリフルオロ酢酸などの、酸含有水内のアセトニ
トリルの混合物が溶離剤として用いられる。
本発明の製造方法の他の特徴に従えば、トリフルオロ酢
酸塩カウンターアニオンが塩化水素酸と交換される。
酸化反応を阻止する目的のために、本発明の製造方法の
他の特徴に従い、誘導体の塩化水素酸塩を含む水溶液が
重亜硫酸ナトリウムで処理される。
本発明はさらに、上記の新規な誘導体またはこれらの薬
学的に回部な塩を有効成分として含有する薬組成物とも
対象としている。
本発明の他の特徴および利点は、以下の実施例の説明に
よって明らかになろう。
[実施例] 裏N工二舅:プリマキンの7ミノアシルテニ体の立虞 プリマキンのアミノアシル誘導体は、2段階の工程で得
られる。プリマキンニリン酸塩と、アミノ基がN−ター
ト(tert、第三)−ブチルオキシカルボニル(N−
tBoc) Tisで保護されているアミノ酸とで、出
発する。
第1の段階は、プリマキン塩基と、アミノ酸のN−tB
oc誘導体のN−ヒドロキシコハク酸イミドエステルと
の反応から成る。
こうして得られた粗製生成物をシリカゲル上のクロマト
グラフィで精製する。得られた生成物を、十分に吸湿性
の形態(大体、結晶固体)で良好な収率(70%)を以
って分離する。
次にtBoc基を、トリフルオロ酢酸の存在下で、分裂
させる。プリマキンのアミノアシル誘導体をトリフルオ
ロ酢酸塩形態(おそらく、ジトリフルオロ酢酸塩)で得
る。
続いて精製工程を要する場合には、逆相クロマトグラフ
ィカラムを用意して、生成物をアセトニトリル/上20
混合物で溶出する。
NH40Hを用いてアミノアシル−P(lのトリフルオ
ロ酢酸塩を含有する水溶液をpH8に中和し、その後ジ
クロロメタンを用いて活発に抽出することによって、プ
リマキンの7ミノアシル誘導体を遊離塩基形態で得るこ
とができるrCH2C見2の蒸発後に緑色の油分を得る
。この油分は扱いが難しく、シリカゲルカラム上でCH
2C12/E t OH/NH40H(120:20:
1)混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製す
ること4<できる。
逆相方ラムクロマトグラフィ技法を用いたプリマキンの
アミノアシル誘導体(トリフルオロ酢酸塩形態)の精製
過程において用いたカラムは、Merck Lobar
 8カラムである。支持体は、C8残基で結合したシリ
カである。誘導体がカラム上で酸化することを防ぐため
に、溶出溶媒を注意深く脱ガスする。同じ目的のために
、他のタイプの結合シリカ、特に完全に鉱物除去したシ
リカを固相をみなすことができる。水性酸媒体内で溶解
した粗製生成物をカラムのヘッドで吸収する0次に、脱
塩工程を実行(H20/H゛)[、、その後H20/H
・内のCH3CN勾配(CH3CNgradient 
in H20/H・)を用いて生成物を溶出する。溶離
物を分画する。生成物を含む両分(オレンジ争イエロー
画分)をHPLCで分析する。98%以上の純度で生成
物を含有するものを集めて凍結乾燥する。明るいオレン
ジイエローの粉末を得る9次に、トリフルオロ酢酸塩の
重量に基づく計算の結果2当量の酸に大体対応する量の
水性HCuをトリフルオロ酢酸塩の水溶液に添加するこ
とによって、トリフルオロ酢酸塩カウンターアニオンを
塩化水素酸と交換する。得られた溶液(p H2,8〜
3)を光を遮断して凍結乾燥する(2凍結乾燥)、得ら
れた生成物は、非常に吸湿性の明るいオレンジ色の粉末
の形態をとる。不活性雰囲気(アルゴン)の下に貯えた
ときでも、生成物は時間の経過とともにかなり急速に分
解する。光から遮断した0℃の生理学的媒体または水溶
液の溶液中でも安定性に限界があることを示す。
キノリン環状系は、酸化反応の特に感度の高い対象であ
る。酸化反応は、上記不安定性の一因である。これらの
酸化反応を阻止する目的のために、トリフルオロ酢酸塩
を含有する水溶液を重亜硫酸ナトリウム(0,1%)で
処理する。
CH3CN対H20/H・の相対的比率は、ブリマキン
に結合(graft)するアミノ酸の性質および数に従
って変化する。
0、elg(5,3ミリモル(IIaol)のN−ヒド
ロオキシコハク酸イミドと1.09g(5,3厘履01
)のジチクロへキシルカルボジイミドとを、0℃に維持
した10ミリリットル(mu)のジグライム(digl
yme)内に溶解した1 g (5,9+*mol)の
N−tBoc−アラニンに加える。4時間の反応後、1
.37g(5,31鳳01)のプリマキン塩基を加える
。25%濃度のアンモニア溶液の作用によって、プリマ
キンニリン酸からプリマキン塩基を分離する。17時間
後に、ジチクロへキシルウレア(dicyclohex
ylurea)を濾過し・溶媒を真空下で除去する。得
られた褐色油分をCHzCJLz内に溶解し、水で洗浄
する。有機相を硫酸ナトリウム上で除去し、濾過し蒸発
する。
ジクロロメタン/メタノール混合物を溶離剤として用い
たシリカゲル上で、生成物を精製する。精製画分を集め
て溶離剤を蒸発させ、1.5g(88%)の十分吸湿性
の大体結晶状の生成を得る。
NMR:  (CDCu3−TMS):1.2−1.7
(m、19H) ;3.3(m、2h);3.134(
m、IH) ;3.9(s、3H);4.0?(m、I
H);5(m、IH);8(m、IH);8.2(m、
IH);5.2B(d、IH);8.33(D、IH)
;7.3(dd、IH);7.9(dd、IH) ;8
.5(dd、IH)。
上で得た化合物を、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸
の1対1混金物の15mfL中に溶解する。この混合物
を室温で30分間攪拌する。溶媒を真空下で蒸発し、残
渣を水に入れ、ジイソプロピルエーテルで数回洗浄する
必要ならば、溶離剤として1%のトリフルオロ酢酸を含
む水の中の25%のアセトニトリルの混合物を用いた逆
相クロマトグラフィ(MerckLobar 8)によ
って生成物を精製する。精製画分(HP L C)を集
めて、アセトニトリルを真空上で除去した。2回の凍結
乾燥サイクルの後に、t、eg(802)の吸湿性用 
色粉末を得る。
NMR:  (D20−外部参照(external 
ref、):IJ5−1.50(m、8H):1.88
(i+、4H);3.45(m、2H);5(m、IH
) ;4.1?(層、4h);7.08(s、IH);
7.13(d、IH) ;7.93(dd、IH) ;
8.85(d、IM) ;8.88(d、IH)。
実例工で述べた手順に続いて、次の手順を実行する。最
初プリマキンおよびN−tBoc−D−アラニンによっ
て、その後トリフルオロ酢酸(52%)を用いたアミノ
基の保護解除によって、対象とする化合物を分離する。
NMR: (CD30H−exL ref、):1.4
0(d、3H) ;1.54(dd、3H) ;1,8
0(m、4H) ;3.80(脂、IH);3.94(
q、IH);4(s、38);8.8(s、2H);7
.35(dd、IH);8.37(層、IH);8.8
8(dd、IH)。
実例工で述べた手順に続いて、次の手順を実行する。最
初プリマキンおよびN−tBoc−L−ロイシンによっ
て、その後トリフルオロ酢酸(70%)を用いたアミノ
基の保護解除によって、対象とする化合物を分離する。
NMR:  (H20−ext、 ref、):0.7
1−0.81(層、fiH);1.28(d、3H);
1.4−1.7(層、7H);3−3.2(m、IH)
;3.2B−3,5(m、IH);3.8−4(層。
5H) ;8.8−8.9(m、2H) ;7.65−
7.72(層、IH) ;8.52(d、IH)、8.
63(d、IH)。
実例工で述べた手順に続いて、次の手順を実行する、最
初プリマキンおよびN−tBoc−D−ロイシンによっ
て、その後トリフルオロ酢酸(78%)を用いたアミノ
基の保護解除によって、対象とする化合物を分離する。
凡MR:  (CD300−ext、 ref、):1
.05(腸、8H);1.4(d、3H);1.77(
m、8H);3.3El(m、2H) ;3.7(m、
21) ;4(s、3H) ;El、88(s、2H)
 ;7.8?(dd 、IH) ;8.4e(ddd、
IH) ;8.72(dd、 IH) 。
実例工で述べた手順に続いて、次の手順を実行する。最
初プリマキンおよびN−tBoc−L−フェニルアラニ
ンによって、その後トリフルオロ酢酸(79%)を用い
たアミノ基の保護解除によって、対象とする化合物を分
離する。
NMR: (CD30D −exL ref、)、 1
.35(dd、3H);IJ2(閣、4H);3.lG
(■、2H) :3.40(m、2H);3.71(+
、IH) ;3.92(d、3H);4.03(dt、
IH);8.38(m、 IH) ;8.53(m、 
IH) ;7.32(m、5H) ;7.4B(dd、
IH);8.13(m、IH);8.59(dd、IH
)。
ジアミノの合成 実例工で述べた手順に続いて、次の手順を実行する。最
初にプリマキンおよびN−tBoc−L−リジンによっ
て、その後トリフルオロ酢酸を用いたアミノ基の保護解
除によって、対象とする化合物を分離する。
実例工で述べた手順に続いて、次の手順を実行する。最
初にプリマキンおよびN−tBoc−グルタミン酸によ
って、その後トリフルオロ酢酸を用いたアミノ基の保護
解除によって、対象とする化合物を分離する。
366mg (3m mol )のN−ヒドロキシコハ
ク酸イミドとEl、3mg(3鳳薦o1)のジチクロヘ
キシル力ルポジイミドとを、0℃に維持した7rnlの
ジメチルホルムアミド中に溶解した686■g(3層m
ol)のN−tBoc−ロイシンに加える。
反応を24時間4℃に維持する。
それとは別個に、7m9.のジクロロメタン中のL−7
ラニルプリマキンのトリフルオロ酢酸塩の1.5g(2
,7m mol)の溶液を用意し、そこに59341 
(5,4層層01)のN−メチルモルフォリンを加える
20℃における24時間の反応の後に、溶媒を蒸発させ
る。そうして得た褐色油分を酢酸エチル中に溶解する0
次に有機相を水で5回洗浄する。
水性相を集めて、酢酸エチルで1回抽出する。有機相を
集めて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ
る。得られた褐色油分を最小量の酢酸エチル中に溶解し
、400mJlの50対50酢酸工チル/ヘキサン混合
物で、次に400mJ1の純粋酢酸エチルで溶出するシ
リカゲルカラム上で精製する。精製画分を集めて、蒸発
乾燥させる。
それにより、1gのN−tBoc−L−ロイシル−L−
アラニループリマギンが得られる。
この生成物を保護解除反応に直接に晒す、すなわち、室
温で30分間、5m4のジクロロメタンと5mMのトリ
フルオロ酢酸の混合物に晒す。
溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水中に入れ、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンのl
対1対1混合物で抽出する8次に水性相を凍結乾燥する
。2回の凍結乾燥後に、1.2g(86$)のジペプチ
ドが得られる。
げっ歯頚マラリアモデル、げっ索類住血胞子虫−アノフ
ェレス串ステフェンサイ(Plas厘odiu+sbe
rghei−Anopheles 5tephensi
) −マウス(MOST、H,、HERMAN、Rおよ
び5CHOENFELD、C,(19B?)Am、J、
Trop、Med、Hyg、18,572〜575によ
って発育されたもの)を用いる。このモデルにより、新
規な治療化合物の原因的予防(組織裂虫撲減)能力を決
定することができる。用いた手順は、MOST、H,&
MONTUORI、W、A、 (1975)Am、J、
Trop、Med。
Hyg、24,179〜182の記載から得られる。用
いた系は、げっ書類住血胞子虫(P、berghei 
bsrghei)(ANKA)−7ノフエレス争ステフ
ェンサイ−0FIスイスマウスである。げっ書類住血胞
子虫のANKA種を7ノフエレス参ステフエンサイ上に
周期的に維持する。OF1種スイスイスマウス不変的に
致命的感染をもたらずげっ書類住血胞子虫に特に敏感で
ある。
文例y:蚊からの掃去(sparozoites)の分
離 よf尖象m望迭 雌の蚊(1実験あたり80〜100個体)から脚、羽、
腹部を剥奪し、10%の牛胎児血清を含むM199培養
基(GIBCO)内でガラスボッターを用いて4℃で均
質化する0次に連続する2回の遠心分1@(50gで2
分間、200gで5分間)によって、先出懸濁物から蚊
の破片を取り除いて純化し、集めた上澄を4℃で保存す
る。
ペトロフーハウサー室内での計数の後に、上記と同様な
冷却培養基で希釈することにより、寄生虫の数を2X1
05種虫/m文の密度に調節する。
全工程は常に最35分間内に終了し、掃去の生活力およ
び感染力の保存が可能である。
105種虫先金む0.5m文の懸濁物を体重18〜22
gの雌のOFIスイスマウスに生体内注射し、これを治
療テストに用いる。
夾狼ス:化笠療抹狼11 上記のように感染させた20〜25匹のマウスの各グル
ープについて、捕虫接種の3時間後に、プリマキンニリ
ン酸塩(P q)またはジヒドロクロライド形態におけ
るプリマキンのモノアシルおよびアミノ酸誘導体(X−
Pq)を−回静脈注射する。注射の体積は、体重25g
に対し0.5 mMを基準として、マウスの体積に従っ
て調節する。
化合物をリン酸緩衝塩溶液(PBS)、pH7,0内で
希釈し、pHを7.0に調節する。感染させた未処置マ
ウス(グループあたり5匹)には緩衝液□のみを与え、
掃去の感染状況を観察する。
X勇A:プリマキンの 能評価に いたパラメ辷 実験したマウスを50日間飼育する。寄生虫血症の発現
の後に、5日目から155日目での毎日、pH7,2の
ゼーレンセン緩衝液内の5%ギームサで60分間染色し
た血液塗抹標本を検査する。こうして感染した動物の数
を決定できる。この結果より長期間生存率(LTS、寄
生虫がなく生存するマウスの数/感染され処置されたマ
ウスの数〕を計算することができる。
ドーズ量(mg  Pq、/kg)の関数としての応答
(LTSの%表示)のロジット(Logits、対数表
現)を解析することにより、原因的予防能力(CPD5
0)が得られる。
ワルフルスト(Warhurst’s)の2%テストに
基づき、GREGORY、に、G、& PETER8,
W、(1970)Ann、Trop。
Med、Parasitol、Et4,15〜24の方
法によって、初期赤血球形態に対する薬剤の潜在的残余
効果(赤血球裂虫撲滅効果)を決定する。
丈盈厘:化立糎立皇性久呈犬 単−投与量の関数としての急性毒性を18〜22gの体
重のマウスについて決定する。各化合物の一連の希釈液
をマウス10匹の各グループに静脈注射する。注射ドー
ズ量(Pqニリン酸塩当量mg/kg)の対数関数とし
ての、生存動物の百分率のロジットの線形回帰によって
、未感染マウスの50%の致死量(L050)が決定さ
れる。
次の文献を参照されたい。
Logit Weighted Transforma
tion;BERKSON、J。
(1953)J、Am、5tat、A+soc、48.
5E15〜599げっ歯齦住血胞子虫の掃去で感染させ
たマウスについて、3時間後に、本発明の化合物を一回
静脈注射する。このテストの結果、本発明の化合物の原
因的予防能力、または感染動物の50%を治療させるド
ーズ量(CP050)が決定される。
ドーズ量は常に、kgあたりのPqニリン酸塩のmgと
して表現する。
プリマキンならびにそのアミノ酸誘導体およびジペプチ
ド誘導体の毒性の結果をテーブル1に示す、プリマキン
およびその異なる誘導体の原因的予防能力(+3時間)
の結果をテーブル3〜テーブル8に示し、テーブル2に
要約を示す。
プリマキン(テーブル3)の場合、最小有効ドーズ量(
EJ+ )は10.4mg  P q / k gであ
る。プリマキン(P q)の原因的予防効能(CPDs
o)は18.7mg  P q/ k gである。
25 m g / k gおよびそれ以上におけるPq
の毒性の結果として、治療装置能力を得ることは不可能
である。25mg/kHにおける治療能力は75%であ
る。 Pq (プリマキン)の毒性に関する結果もまた
テーブル1に示す、最大許容ドーズ量(MTD)は25
.7mg  P q/ k gであり。
50%致死ドーズ1(LDso)は31mg/kgであ
る。Pqの治療指数(LDso対CPDsoの比率)は
1.7である。
第1の誘導体、L−ロイシル−Pq(テーブル2)は、
Pqよりもわずかに能力が高い、最小有効ドーズ量およ
びCPD50はそれぞれ、?、8mgPq/kgおよび
IEl、2F(1/lcgである。30mg  Pq/
kgのドーズ量において、完全治療処置(100%)が
得られる。Pq指数は、わずかに1.2である。
(別表テーブル1)     ・ (別表テーブル2) (別表テーブル3) L−アラニル−Pq(テーブル4)は、Pqやそのロイ
シル−Pq誘導体よりも著しく高い治療能力を有する。
最小有効ドーズ量は4 m gPq/kgであり、CP
Dsoは8.3mgPq/kgである。9.9 mg 
 Pq/kgのドーズ量は完全治療能力がある。Pqの
指数は3.0であり、L−アラニル−Pqの治療指数は
7.5である。
この誘導体は、プリマキン(テーブル1)よりも毒性が
低い。
こうしてL−アラニンの場合に特に利益ある結果が得ら
れた。特に抗マラリア能力は、プリマキンベースのそれ
よりも大体4倍大きかった。
D−アラニンもまた。毒性が非常に低いという利点があ
る。事実、D生成物との結合の可逆性は低い、こうして
、赤血球中への代謝物貫入は少量となる。
(別表テーブル4) L−フェニル−アラニル−Pqの原因的予防能力をテー
ブル5に示す、この誘導体のCPDsoは8.1mg 
 Pq/kgであり、3.1(7)Pq指数を与える。
最小有効ドーズ量は1.8mgPq/kgである。この
誘導体は21.3mg  Pq/kgのドーズ量で完全
治療性である。この化合物の毒性は、Pqのそれに類似
する。治療指数は5.3である。
L−リシル−PqもまたPqよりも著しく治療能力があ
り、3.9mg  Pq/kgのCPDs。
8JCヒ4.8 (7)P qw1@を示す(テーブル
6)、最小有効ドーズ量は、1.7mg  Pq/kg
である。にもかかわらず、この化合物の毒性は高いドー
ズ量において初めて見出される。8.2mgPq/kg
の最小毒性ドーズ量において、この化合物は完全治療性
である。治療指数は、Pqのそれ(2,8)よりも大き
い。
L−グルタミン酸またはL−グルタミンの付加によって
、プリマキンの効能が増大する(テーブル7)、これら
のCPDsoの値はそれぞれ。
8.5mg  Pq/kgおよび10mgPq/kgで
ある。Pq積指数それぞれ、2.2および1.9である
。誘導体L−グルタミル−Pqの毒性は低い、MTDは
124mg  Pq/kg (PqのMTDよりも5倍
大きい)であり、LDsoは136mg  Pq/kg
 (PqのLDsoよりも4倍大きい)である。
プリマキンの最後の3種のアミノ酸誘導体、スフシリル
(succiniyl) −L−7ラニルーpq、スク
シニル−L−フェニルアラニル−Pqおよびグルタリル
(glutaryl) −P qは、Pqよりも能力が
著しく低い。
(別表テーブル5) 、(別表テーブル6) (別表テーブル7) (別表テーブル8) [発明の効果] 上記の全ての化合物についてその他の効果を実験した。
上記のどの化合物も、CPDsoおよびE D +oo
 に対応する濃度において、初期血液形態(肝臓の分裂
小体)を阻止する能力を示さなかった。従って、得られ
た治療効果は、肝臓(赤血球外)形態の破壊から生じる
ものであり、真正の原因的予防能力を表わすものである
マラリアモデルで得た結果から明白なことは、ペプチド
結合を介してプリマキンの側鎖にアミノ酸を付加するこ
とによって、プリマキンの治療能力が増大し、しかも急
性毒性が実質的に減少したことである。
Pq積指数基づけば、L−リシル−Pq(4,8) 、
 L−フェニルアラニル−Pq(3,1)、L−アラニ
ル−Pq(3,0)およびL−グルタミル−Pq(2,
2)の場合に最良の治療能力が得られる。他のプリマキ
ン誘導体の治療能力はプリマキンのそれと同様である。
プリマキンおよびその誘導体の急性毒性に関しては、L
−グルタミル−Pq、L−アラニル−PqおJ:びL−
アラニル−ロイシル−Pqの場合に最良の毒性減少が得
られる。L−リシル−Pqの場合は、プリマキンよりも
著しく毒性が高い(3倍)。
これら2つの効果(治療能力および低毒性)を合わせる
と、治療薬としてきわめてすぐれた効果を奏する。特に
治療指数の高い誘導体L−グルタミル−Pq (18,
1) 、 L−アラニル−P q (7,5)およびL
−フェニルアラニル−Pq(5,3)の場合に高い治療
効果が得られる。
プリマキンにf52のアミノ酸を付加することによって
、治療指数が増大し、特に誘導体り一ロイシルーL−7
ラニルーPq(3−7)の場合に治療指数が増大する。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)遊離アミノ基を含み抗マラリア特性を有し、以下
    の式で略示される新規なキノリン誘導体、特にプリマキ
    ン誘導体またはそれらの酸含有加成塩: PQ−X ただし、 PQは、遊離アミノ基を含み抗マラリア特性を有するキ
    ノリン類、特にプリマキンを示し;Xはアミノ酸または
    2〜4のアミノ酸から成るペプチドであり、その1また
    複数のアミノ酸は天然アミノ酸およびこれらの誘導体か
    ら選ばれ、前記1のアミノ酸またはPQに隣接するペプ
    チドの第1アミノ酸はL−ロイシン以外であり;かつP
    Q−X結合は、PQの遊離アミノ基とXの末端カルボキ
    シル基との間の共有ペプチド結合である。
  2. (2)PQがプリマキンおよび他の抗マラリア性8−ア
    ミノキノリンから選ばれ;かつ Xがアミノ酸またはジペプチドである; ことを特徴とする請求の範囲1記載の新規な誘導体。
  3. (3)Xが、D−ロイシン、L−アラニン、D−アラニ
    ン、L−インロイシン、L−フェニルアラニン、L−グ
    ルタミン酸、L−リジン、L−チロジンおよびL−グル
    タミンから選んだアミノ酸である; ことを特徴とする請求の範囲1記載の新規な誘導体。
  4. (4)PQがプリマキンであり;かつ Xが、L−アラニン、L−リジン、L−フェニルアラニ
    ンおよびL−グルタミン酸から選ばれる; ことを特徴とする請求の範囲1記載の新規な誘導体。
  5. (5)PQ−XがL−ロイシル−L−アラニル−PQを
    示し;かつ PQがプリマキンである; ことを特徴とする請求の範囲1記載の新規な誘導体。
  6. (6)請求の範囲1記載の新規な誘導体を製造するため
    の方法であって: アミノ基が選択的に保護されているXを、縮合剤の存在
    下で、PQまたはその遊離アミノ基を含む塩の1つと縮
    合反応させて、PQ−Xペプチド結合を形成する方法。
  7. (7)前記のアミノ基を保護する基が、在来の基であり
    、好ましくは第三ブチルオキシカルボニル基である; ことを特徴とする請求の範囲6記載の方法。
  8. (8)前記アミノ酸またはペプチドの酸性団が、N−ヒ
    ドロキシコハク酸イミドを有するエステルの形態で活性
    化される; ことを特徴とする請求の範囲6記載の方法。
  9. (9)出発材料が、アミノキノリン(PQ)塩、好まし
    くはプリマキン二リン酸塩と、アミノ基が例えば第三ブ
    チルオキシカルボニル基により保護されているアミノ酸
    またはペプチド(X)とであり、以下の諸段階a)〜d
    )から成る請求の範囲6記載の方法: a)Xの酸性団を活性化するN−ヒドロキシコハク酸イ
    ミドを、例えばXのN−第三ブチルオキシカルボニル誘
    導体などのXの保護された誘導体と反応させる段階; b)PQを例えばアンモニア溶液でその塩から遊離させ
    、例えばXの保護された誘導体のN−ヒドロキシコハク
    酸イミドエステルと反応させる段階; c)上記段階で得た粗製生成物をシリカゲル上のクロマ
    トグラフで精製する段階;ならびにd)上記段階で得た
    化合物上の例えば第三ブチルオキシカルボニル基などの
    保護基を、酸、特にトリフルオロ酢酸の存在下で分裂さ
    せて、塩、特にトリフルオロ酢酸塩の形態でPQ−X誘
    導体を得る段階。
  10. (10)前記段階d)で得た生成物を逆相クロマトグラ
    フで精製する; ことを特徴とする請求の範囲9記載の方法。
  11. (11)例えばトリフルオロ酢酸などの酸含有水内のア
    セトニトリルの混合物を溶離剤として用いる;ことを特
    徴とする請求の範囲10記載の方法。
  12. (12)トリフルオロ酢酸塩カウンターアニオンを塩化
    水素酸塩と交換する; ことを特徴とする請求の範囲9記載の方法。
  13. (13)前記塩化水素酸塩を重亜硫酸ナトリウムで処理
    する; ことを特徴とする請求の範囲12記載の方法。
  14. (14)請求の範囲1記載の新規な誘導体またはこれら
    の薬学的に可能な塩を有効成分として含有する薬組成物
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