JP2006521284A - 抗マラリア薬としての環置換8−アミノキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
の2−アルキル−4,5−二置換−6−メトキシプリマキン類似体、およびその薬理学上許容される塩(ここで、塩を形成する酸は本質的に有機であっても無機であってもよい)の合成に関する。キノリン環のC−2位における独特かつ直接的な誘導体化によって得られるこれらの8−アミノキノリン種の化合物は、宿主の血液、組織、または血液と組織に存在し得る原虫に対してそれらの生物活性を示すことにより、マラリアの治療において既存の化学療法アプローチに改良を与えるものと考えられる。このような広域活性を有するこれら化合物の抗マラリア薬としての開発により、あらゆる種のヒトマラリア感染の抑制ならびに根治的治癒のための単一薬物治療を提供し得る分子が得られるであろう。
の2−アルキル−4,5−二置換−6−メトキシプリマキン類似体、およびその薬理学上許容される塩(ここで、塩を形成する酸は本質的に有機であっても無機であってもよい)の合成に関する。キノリン環のC−2位における独特かつ直接的な誘導体化によって得られるこれらの8−アミノキノリン種の化合物は、宿主の血液、組織、または血液と組織に存在し得る原虫に対してそれらの生物活性を示すことにより、マラリアの治療において既存の化学療法アプローチに改良を与えるものと考えられる。このような広域活性を有するこれら化合物の抗マラリア薬としての開発により、あらゆる種のヒトマラリア感染の抑制ならびに根治的治癒のための単一薬物治療を提供し得る分子が得られるであろう。
の環置換8−アミノキノリン類似体が提供される。
の環置換8−アミノキノリン類似体、およびその薬理学上許容される塩の製造方法であって、ここで、塩を形成する酸は本質的に有機であっても無機であってもよく、
a.8−ニトロキノリンとアルキルカルボン酸とを、非プロトン性溶媒中、硫酸、硝酸銀および過硫酸アンモニウムの存在下、還流温度にて5分〜1時間の範囲の時間反応させて、反応混合物から環置換8−アミノキノリンを単離すること;
b.工程(a)で得られた環置換8−アミノキノリンと貴金属触媒および水素とを加圧下で反応させて環置換8−ニトロキノリンを得ること;
c.環置換8−アミノキノリンと2−(4−ブロモペンチル)−1,3−イソインドリンジオンおよびトリエチルアミンとを、100〜140℃の範囲の温度で3〜21時間の範囲の時間反応させてイソインドリンジオン誘導体を得ること;
d.工程(c)で得られたイソインドリンジオン誘導体とヒドラジン水和物とをアルコール系溶媒中で反応させて環置換N8−(4−アミノ−1−メチルブチル)−8−キノリンアミンを得ること;
e.工程(d)で得られたN8−(4−アミノ−1−メチルブチル)−8−キノリンアミンとN−保護アミノ酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドとを、クロロアルカン溶媒中、10〜50℃の範囲の温度で反応させ、環置換保護アミノ酸キノリン誘導体を単離した後、その分子のアミノ酸部分を脱保護して式1の化合物を得ること
を含んでなる方法が提供される。
の環置換8−アミノキノリン類似体、およびその薬理学上許容される塩の製造方法であって、ここで、塩を形成する酸は本質的に有機であっても無機であってもよく、
a.8−ニトロキノリンとアルキルカルボン酸とを、非プロトン性溶媒中、硫酸、硝酸銀および過硫酸アンモニウムの存在下、還流温度にて5分〜1時間の範囲の時間反応させて、反応混合物から環置換8−アミノキノリンを単離すること;
b.工程(a)で得られた環置換8−アミノキノリンと貴金属触媒および水素とを加圧下で反応させて環置換8−ニトロキノリンを得ること;
c.環置換8−アミノキノリンと2−(4−ブロモペンチル)−1,3−イソインドリンジオンおよびトリエチルアミンとを、100〜140℃の範囲の温度で3〜8時間の範囲の時間反応させてイソインドリンジオン誘導体を得ること;
d.工程(c)で得られたイソインドリンジオン誘導体とヒドラジン水和物とをアルコール系溶媒中で反応させて環置換N8−(4−アミノ−1−メチルブチル)−8−キノリンアミンを得ること;
e.工程(d)で得られたN8−(4−アミノ−1−メチルブチル)−8−キノリンアミンとN−保護アミノ酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドとを、クロロアルカン溶媒中、10〜50℃の範囲の温度で反応させ、環置換保護アミノ酸キノリン誘導体を単離した後、その分子のアミノ酸部分を脱保護して式1の化合物を得ること
を含んでなる方法が提供される。
表1:マウスにおけるP. berghei感染に対する化合物のin vivo血液殺シゾント活性。
表2:マウスにおけるクロロキンおよびメフロキン薬剤耐性P. yoelii nigeriensis株に対する化合物のin vivo血液殺シゾント活性。
表3:スイスマウスにおける急性毒性研究(5、50、150、450mg/kg)。
表4:慣用プリマキンと2−tert−ブチルプリマキンのメトヘモグロビン毒性の比較。
表5:熱帯熱マラリア原虫に対する2−tert−ブチルプリマキンのin vitro抗マラリアデータ。
マウスにおけるPlasmodium berghei(感受性株)およびP. yoelii nigeriensis(耐性株)感染に対する可能性のある抗マラリア化合物の血液殺シゾント活性の評価
試験手順:第「0」日に、各6匹のマウス群にドナーマウスからの感染赤血球1×107を腹膜内接種した。4時間後、マウスに試験化合物/クロロキンプリマキン/ビヒクルを経口投与した。第「0」日、D+1日、D+2日およびD+3日に、計4回の投与を行った。第D+4日およびD+7日に血液塗抹標本を作製し、ギムザで染色し、顕微鏡観察した。第D+4日およびD+7日に寄生虫血を完全に抑制した最小用量を「最小有効量(MED)」または「抑制量」とし、28日までに寄生虫血を浄化した最小量を「治癒量」とした。合成された化合物の血液殺シゾント活性の結果を表1に示す。
最も有効な化合物に対してメトヘモグロビン毒性研究を行った。用いたプロトコールは次の通りである:初期に報告されているプロトコール(Srivastava, P., Singh, S., Jain, G.K., Puri, S.K., Pandey, V. C. Ecotox. Environ. Safety. 2000, 45, 236-239)を用い、迅速齧歯類動物モデルMastomys couchaでin vivo MetHb誘導特性評価を行った。要するに、両性、2〜3ヶ月齢、体重40〜50gの間の各群6個体を本研究に用いた。薬剤を1日/連続3日、種々の用量で腹膜内(ip)または経口投与した。試験の標準薬としてプリマキンを用いる。プリマキンは胃腸管から容易に吸収され、3時間以内にピーク血漿濃度に達し、見かけの半減期6時間内に低下することが知られている。上記の薬物動態特性を念頭に置いて、薬物投与から4時間後に血液サンプルを採取し、MetHbの増加率%を算出した。
プロトコール:種々の薬剤希釈液[試験化合物およびクロロキン(陽性対照)]を完全RPMI(RPMI1640培地+10%AB+ヒト血清;CRPMI)で調製した。各希釈液50μlをマイクロタイタープレートの個々のウエルに三反復で移した。寄生赤血球(PE;主として環状;4%寄生虫血;5%ヘマトクリット)を各穴に加えた。各ウエルの容量をCRPMIで200μLとした。これらのプレートをキャンドルジャーにて37℃でインキュベートした。インキュベーション24〜48時間後、各ウエルからの薄層塗抹標本を作製し、ギムザで染色した。PE/10,000細胞の数を数えた。対照(薬剤を含まないウエル)と比べた場合の薬剤による阻害率(%)を、薬物の個々の対数濃度に対してプロットした。次に、非線形回帰分析を用い、試験化合物のIC50を算出した。
実施例1
2−tert−ブチル−6−メトキシ−8−ニトロキノリンの合成
6−メトキシ−8−ニトロキノリン(1mmol)(スキーム1)を、反応混合物を70℃まで温めながら、CH3CN(5mL)に溶解した。次に、この反応混合物に硝酸銀(0.6mmol)、トリメチル酢酸(2.5mmol)、および10%H2SO4(10mL)を加えた。新しく調製した水(10mL)中、過硫酸アンモニウム(3mmol)の溶液を、この予め加熱した(70℃)混合物に10分かけて滴下した。次に、熱源を取り去り、反応は二酸化炭素の発生を伴って進行した。10分後、反応混合物を氷上に注ぎ、得られた混合物を、30%NH4OHを添加してアルカリ性とした。酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、合わせた抽出物をNaCl溶液(2×10mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、真空下で溶媒を除去して油状物を得、これをシリカゲル(230〜400メッシュ)でフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、2−tert−ブチル−6−メトキシ−8−ニトロキノリンを良好な収率で得た。
収率: 62%; IR (KBr): 1529 および 1362 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.03 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 2.7 Hz) 7.58 (d, 1H, 7-Ar-H, J= 8.8 Hz), 7.23 (d, 1H, 5-Ar-H, J= 2.5 Hz), 3.96 (s, 3H, OCH3), 1.41 (s, 9H, 3 x CH3) 13C NMR (CDCl3): δ 155.5, 134.65, 128.10, 120.2, 115.4, 109.1, 56.1, 38.3, 29.8; MS (EI): m/z 260 (M+).
2−tert−ブチル−5,6−ジメトキシ−8−ニトロキノリン
収率: 65%; IR (KBr): 1528 cm-1 および 1349 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9 Hz), 7.89 (s, 1H, 7-Ar-H), 7.60 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 9 Hz), 4.07 (s, 3H, 5-OCH3), 4.02 (s, 3H, 6-OCH3), 1.42 (s, 9H, 3xCH3); HRMS (ESI): 291.2 (M+1).
2−シクロヘキシル−5,6−ジメトキシ−8−ニトロキノリン
収率: 57%; IR (KBr): 1540 および 1375 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.94 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9 Hz), 7.75 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.93 (d, 1H, 3-Ar-H, .J= 9.Hz), 3.98 (s, 3H, 5-OCH3), 3.97 (s, 3H, 6-OCH3), 2.92 (m, 1H, CH), 1.25 (s, 10H, 5xCH2); MS (EI): m/z 316 (M+).
2−イソプロピル−5,6−ジメトキシ−8−ニトロキノリン
収率: 55%; IR (KBr): 1565 および 1340 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.87 (dd, 1H, 4-Ar-H, J= 8.9 Hz), 7.65 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.86 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.9 Hz), 4.08 (s, 3H, 5-OCH3), 4.02 (s, 3H, 6-OCH3), 3.12 (m, 1H, CH), 1.25 (s, 6H, 2xCH3), MS (EI): m/z 276 (M+).
2−tert−ブチル−4−エチル−5−ペントキシ−6−メトキシ−8−ニトロキノリン
この化合物は上記の手順と、出発材料としての4−エチル−5−ペントキシ−6−メトキシ−8−ニトロキノリンをトリメチル酢酸の存在下で用いて合成した。
収率: 42%; IR (KBr): 1550, 1345 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.47 (s, 1H, 7-Ar-H), 7.18 (s, 1H, 3-Ar-H), 4.03 (t, 2H, OCH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.18 (q, 2H, CH2), 1.80 (m, 4H, 2xCH2), 1.33 (m, 2H, CH2), 1.32 (s, 3H, 3xCH3), 0.82 (t, 3H, CH3); MS (APCI): m/z 375 (M+1).
2−tert−ブチル−4−エチル−5−オクトキシ−6−メトキシ−8−ニトロキノリン
この化合物は上記の手順と、出発材料としての4−エチル−5−オクトキシ−6−メトキシ−8−ニトロキノリンをトリメチル酢酸の存在下で用いて合成した。
収率: 35%; IR (KBr): 1522 および 1345 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.75 (s, 1H, 7-Ar-H), 7.33 (s, 1H, 3-Ar-H), 4.10 (t, 2H, OCH2), 3.98 (s, 3H, OCH3), 3.25 (q, 2H, CH2), 1.64 (m, 2H, CH2), 1.52 (m, 6H, 3xCH2), 1.31 (s, 9H, 3xCH3), 0.88 (t, 3H, CH3); MS (APCI): m/z 417 (M+1).
2−tert−ブチル−4−メチル−5,6−ジメトキシ−8−ニトロキノリン
この化合物は上記の手順と、出発材料としての4−メチル−5,6−ジメトキシ−8−ニトロキノリンをトリメチル酢酸の存在下で用いて合成した。
収率: 45%; IR (KBr): 1525 および 1340 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.74 (s, 1H, 7-Ar-H), 7.29 (s, 1H, 3-Ar-H), 4.00 (s, 3H, 5-OCH3), 3.96 (s, 3H, 6-OCH3), 2.87 (s, 3H, CH3), 1.38 (s, 9H, 3xCH3), MS (APCI): m/z 305 (M+1).
2−アダマンチル−6−メトキシ−8−ニトロキノリンの合成
6−メトキシ−8−ニトロキノリン(1mmol)(スキーム1)を、反応混合物を70℃まで温めながら、CH3CN(5mL)に溶解した。次に、この反応混合物に硝酸銀(0.6mmol)、1−アダマンタンカルボン酸(2mmol)、および10%H2SO4(10mL)を加えた。新しく調製した水(10mL)中、過硫酸アンモニウム(3mmol)の溶液を、この予め加熱した(70℃)混合物に10分かけて滴下した。次に、熱源を取り去り、反応は二酸化炭素の発生を伴って進行した。10分後、反応混合物を氷上に注ぎ、得られた混合物を、30%NH4OHを添加してアルカリ性とした。酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、合わせた抽出物をNaCl溶液(2×10mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、真空下で溶媒を除去して油状物を得、これをシリカゲル(230〜400メッシュ)でフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、2−アダマンチル−6−メトキシ−8−ニトロキノリンを良好な収率で得た。
収率: 70%; IR (Br): 1527 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.04 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.7 Hz), 7.61 (d, 1H, 7-Ar-H, J= 2.2 Hz), 7.56 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.7 Hz), 7.23 (d, 1H, 5-Ar-H, J= 2.4 Hz), 3.95 (s, 3H, OCH3), 2.12 (m, 15H, 12xCH2 および CH); 13C NMR (CDCl3): δ 168.92, 155.49, 134.58, 128.19, 119.84, 115.31, 109.04, 56.11, 41.57, 39.97, 36.74, 28.67; HRMS (ESI): 339 (M+1).
6−メトキシ−8−ニトロキノリン(1mmol)(スキーム1)を、反応混合物を70℃まで温めながら、CH3CN(5mL)に溶解した。次に、この反応混合物に硝酸銀(0.6mmol)、1−アダマンタンカルボン酸(2.5mmol)、および10%H2SO4(10mL)を加えた。新しく調製した水(10mL)中、過硫酸アンモニウム(3mmol)の溶液を、この予め加熱した(70℃)混合物に10分かけて滴下した。次に、熱源を取り去り、反応は二酸化炭素の発生を伴って進行した。10分後、反応混合物を氷上に注ぎ、得られた混合物を、30%NH4OHを添加してアルカリ性とした。酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、合わせた抽出物をNaCl溶液(2×10mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、真空下で溶媒を除去してモノおよびジシクロペンチル誘導体の混合物を得、これをシリカゲル(230〜400メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、5−シクロペンチル−6−メトキシ−8−ニトロキノリンおよび2,5−ジシクロペンチル−6−メトキシ−8−ニトロキノリンを得た。
5−シクロペンチル−6−メトキシ−8−ニトロキノリン
収率: 52%; IR (KBr): 1535 および 1215 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.82 (d, 1H, 2-Ar-H, J= 4.1 Hz), 8.06 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.3 Hz), 7.42 (m, 1H, 3-Ar-H), 7.14 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.98 (s, 3H, OCH3), 3.15 (m, 1H, CH), 1.64 (m. 8H, 4xCH2) MS (EI): m/z 272 (M+).
2,5−ジシクロペンチル−6−メトキシ−8−ニトロキノリン
収率: 10%; IR (KBr): 1545, 1388 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.09 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8 Hz), 7.47 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8 Hz), 7.17 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.98 (s, 3H, OCH3), 2.82 (m, 2H, 2xCH), 1.74 (m, 16H, 8xCH2); MS (EI): m/z 340 (M+).
以下に挙げた実施例は、上記のプロトコールを用い、6−メトキシ−8−ニトロキノリンとそれぞれイソ酪酸およびシクロヘキサンカルボン酸とを反応させることにより製造される。
5−イソプロピル−6−メトキシ−8−ニトロキノリン
収率: 47%; IR (KBr): 1540 および 1388 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.79 (d, 1H, 2-Ar-H, J= 4.1 Hz), 8.07 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.2 Hz), 7.4 (dd, 1H, 3-Ar-H, J= 8.2 Hz), 7.14 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.19 (m, 1H, CH), 1.43 (d, 6H, 2xCH3); 13C NMR (CDCl3): δ 156.97, 149.81, 134.32, 132.13, 128.01, 122.74, 118.86, 106.61, 56.27, 30.19, 20.69; MS (EI): m/z 246 (M+).
2,5−ジイソプロピル−6−メトキシ−8−ニトロキノリン
収率: 12%; IR (KBr): 1545 および 1395 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.09 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.4 Hz), 7.47 (d, 1H, 3-Ar-H, .J= 8 Hz), 7.19 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.99 (s, 3H, OCH3), 3.22 (m, 1H, 2xCH), 1.52 (d, 6H, 2xCH3), 1.48 (d, 6H, 2xCH3); MS (El): m/z 288 (M+).
5−シクロヘキシル−6−メトキシ−8−ニトロキノリン
収率: 43%; IR (KBr): 1533 および 1386 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.79 (d, 1H, 2-Ar-H, J= 4 Hz), 8.05 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.3 Hz), 7.43 (dd, 1H, 3-Ar-H, J= 8.2 Hz), 7.13 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.99 (s, 3H, OCH3), 2.82 (m, 1H, CH), 1.67 (m, 10H, 5xCH2); 13C NMR (CDCl3): δ 156.37, 128.76, 127.54, 122.29, 106.23, 71.72, 55.87, 40.69, 29.63, 27.65, 26.71, 25.73, 19.09; MS (EI): m/z 286 (M+).
2,5−ジシクロヘキシル−6−メトキシ−8−ニトロキノリン
収率: 11%; IR (KBr): 1537 および 1382 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.09 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.2 Hz), 7.49 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.2 Hz), 7.12 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.94 (s, 3H, OCH3), 2.87 (m, 1H, 2xCH), 1.77 (m, 20H, 10xCH2); MS (EI): m/z 368 (M+).
95%エタノール(20mL)中、環置換8−ニトロキノリン(5mmol)の溶液を、Parr水素化装置にて、ラネーニッケル(T1グレード)上で約6時間45psiで水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、油状物として環置換8−キノリンアミンを得、これをさらに精製することなく次の反応工程に付した。
2−tert−ブチル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 86%; IR (KBr): 3480 および 3375 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.84 (d, 1H, 4-Ar-H; J= 8.6 Hz), 7.41 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.6 Hz), 6.54 (d, 1H, 7-Ar-H, J= 2.5 Hz), 6.43 (d, 1H, 5-Ar-H, J= 2.5 Hz), 4.98 (bs, 1H, NH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 1.42 (s, 9H, 3xCH3); HRMS (ESI): m/z 231 (M+1).
2−アダマンチル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率:94%; IR (KBr): 3445-3353 cm -1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.89 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.41 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.6 Hz), 6.55 (d, 1H, 7-Ar-H, J= 2.2 Hz), 6.45 (s, 1H, 5-Ar-H, J= 2.1 Hz), 5.21 (bs, 2H, NH2), 3.75 (s, 1H, OCH3) 2.29-1.75 (m, 15H, 12xCH2 および CH); 13C NMR (CDCl3): δ 163.30, 158.85, 145.86, 134.90, 130.89, 128.82, 118.38, 96.27, 91.65, 55.19, 42.10, 39.30, 37.81, 36.94, 31.94, 29.71, 28.89, 22.71, 14.64, 14.16; HRMS (APCI):m/z 309 (M+1).
5−シクロペンチル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 92%; IR (KBr): 2958 および 2928 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.58 (d, 1H, 2-Ar-H), 7.90 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.26 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.51 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.09 (bs, 2H, NH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.57 (m, 1H, CH) 1.88 (m, 8H, 4xCH2); MS (EI): m/z 242 (M+).
5−イソプロピル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 95%; IR (KBr): 3330 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.71 (d, 1H, 2-Ar-H), 7.54 (d, 1H, 4-Ar-H), 6.76 (1H, d, 3-Ar-H), 6.53 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.13 (bs, 2H, NH2), 4.22 (s, 3H, OCH3), 3.07 (m, 1H, CH), 1.39 (d, 6H, 2xCH3); MS (EI): m/z 216 (M+).
5−シクロヘキシル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 82%; IR (KBr): 3008 および 2926 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.59 (d, 1H, 2-Ar-H, J= 4 Hz), 7.92 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.4 Hz), 7.26 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.2 Hz), 6.50 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.1 (bs, 2H, NH2), 3.89 (s, 3H, CH3O) 3.10 (m, 1H, CH), 1.69 (m, 10H, 5xCH2); MS (EI): m/z 256 (M+).
2,5−ジシクロペンチル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 90%; IR (KBr): 2930 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.92 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.23 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.57 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.09 (bs, 2H, NH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.29 (m, 1H, 2xCH) 1.94 (m, 16H, 8xCH2); MS (EI): m/z 310 (M+).
2,5−ジイソプロピル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 88%; IR (KBr): 3333 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.67 (d, 1H, 4-Ar-H), 6.90 (1H, d, 3-Ar-H), 6.77 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.17 (bs, 2H, NH2), 4.15 (s, 3H, OCH3), 3.17 (m, 2H, 2xCH), 1.42 (d, 6H, 2xCH3), 1.37 (d, 6H, 2xCH3); MS (EI): m/z 258 (M+).
2,5−ジシクロヘキシル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 88%; IR (KBr): 3030 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.28 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.58 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.14 (bs, 2H, NH2), 3.84 (s, 3H, OCH3) 3.23 (m, 2H, 2xCH), 1.77 (m, 20H, 10xCH2); MS (EI): m/z 338 (M+).
2−tert−ブチル−5,6−ジメトキシ−8−キノリンアミン
収率: 100%; IR (KBr): 3461 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.32 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9 Hz), 7.52 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 9 Hz), 6.81 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.1 (bs, 2H, NH2), 3.95 (s, 3H, 5-OCH3), 3.88 (s, 3H, 6-OCH3) 1.51 (s, 9H, 3xCH3); HRMS (ESI): 261.2 (M+1).
2−シクロヘキシル−5,6−ジメトキシ−8−キノリンアミン
収率: 80%; IR (KBr): 3230 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.33 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9.4 Hz), 7.51 (d, 1H, 7-Ar-H, J= 9.5 Hz), 6.81 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.17 (bs, 2H, NH2, D2Oで交換可能), 3.95 (s, 3H, 5-OCH3), 3.88 (s, 3H, 6-OCH3), 3.1 (m, 1H, CH), 1.45 (m, 10H, 5xCH2); MS (EI): m/z 286 (M+).
2−イソプロピル−5,6−ジメトキシ−8−キノリンアミン
収率: 100%; IR (KBr): 3355 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.70 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.23 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.82 (s, lH, 7-Ar-H), 5.71 (bs, 2H, NH2), 4.14 (s, 3H, 5-OCH3), 4.12 (s, 3H, 6-OCH3), 3.1 (m, 1H, CH), 1.2 (s, 6H, 2CH3x); MS (El): m/z 246 (M+).
2−tert−ブチル−4−エチル−5−ペントキシ−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 95%; IR (KBr): 3350 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.28 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.92 (s, 1H, 7-Ar-H), 4.06 (t, 2H, OCH2), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.27 (q, 2H, CH2), 1.85 (m, 4H, 2xCH2), 1.39 (m, 2H, CH2), 1.40 (s, 3H, 3xCH3), 0.94 (t, 3H, CH3); MS (APCI):m/z 345 (M+1).
2−tert−ブチル−4−エチル−5−オクトキシ−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 93%; %; IR (KBr): 3355 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.33 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.97 (s, 1H, 7-Ar-H), 4.1 (t, 2H, OCH2), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.29 (q, 2H, CH2), 1.67 (m, 2H, CH2), 1.57 (m, 6H, 3xCH2), 1.41 (s, 9H, 3CH3x), 0.98 (t, 3H, CH3); MS (APCI): m/z 375 (M+1)
2−tert−ブチル−4−メチル−5,6−ジメトキシ−8−キノリンアミン
収率: 90%; IR (KBr): 3358 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.39 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.99 (s, 1H, 7-Ar-H), 4.00 (s, 3H, 5-OCH3), 3.96 (s, 3H, 6-OCH3), 2.89 (s, 3H, CH3), 1.42 (s, 9H, 3xCH3), MS (APCI): m/z 275 (M+1).
環置換8−キノリンアミン(6mmol)、2−(4−ブロモペンチル)−1,3−イソインドリンジオン(6.0mmol)およびトリエチルアミン(6mmol)の混合物を3時間攪拌しながら120℃で加熱した。さらなる量の2−(4−ブロモペンチル)−1,3−イソインドリンジオン(6mmol)およびトリエチルアミン(6mmol)を加え、加熱しながら4時間攪拌を続けた。3回目の等量の2−(4−ブロモペンチル)−1,3−イソインドリンジオン(6mmol)およびトリエチルアミン(6mmol)を加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。次に、この反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、濾過した。濾液を2N NaOH溶液で塩基性とし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して暗色の残渣を得、これを、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサンを用い、シリカゲル(230〜400メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、環置換2−[4−(6−メトキシ−8−キノリンアミノ)ペンチル]−1,3−イソインドリン−ジオンを得た。
2−[4−(2−tert−ブチル−6−メトキシ−8−キノリンアミノ)ペンチル]−1,3−イソインドリンジオン
収率: 83%; IR (KBr): 3387 cm-1 (NH2), 1713 (C=0); 1H NMR (CDCl3): δ 7.83 (d, 1H, 4-Ar-H; J= 8.5 Hz), 7.80 (m, 4H, Ar-H), 7.41 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.5 Hz), 6.27 (d, 1H, 7-Ar-H, J= 2.43 Hz), 6.24 (d, 1H, 5-Ar-H, J= 2.4 Hz), 6.13 (bs, 1H, NH), 3.75 (t, 2H, N-CH2), 3.62 (bs, 1H, N-CH), 1.86-1.61 (m, 4H, 2xCH2), 1.41 (s, 9H, 3xCH3), 1.29 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 168.39, 163.33, 158.81, 144.71, 134.97, 133.98, 133.50, 132.11, 132.07, 127.27, 123.16, 118.77, 96.75, 91.64, 55.18, 50.53, 47.99, 38.07, 37.97, 37.68, 37.17, 33.98, 30.25, 27.02, 26.46, 25.31, 20.59; MS (EI): m/z 445 (M+).
2−[4−(5−シクロペンチル−6−メトキシ−8−キニルアミノ)ペンチル]−1,3−イソインドリンジオン
収率: 44%; IR (KBr): 1712 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.56 (d, 1H, 2-Ar-H, J= 2.8 Hz), 7.81 (m, 4H, Ar-H), 7.91 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 7.8 Hz), 7.21 (m, 1H, 3-Ar-H), 6.65 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.12 (bs, 1H, NH), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.69 (m, 3H, N-CH および N-CH2) 3.46 (m, 1H, CH), 2.02 (m, 4H, 2xCH2), 1.69 (m, 8H, 4xCH2), 1.22 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 457 (M+).
2−[4−(2−アダマンチル−6−メトキシ−8−キノリルアミノ)ペンチル]−1,3−イソインドリンジオン
収率: 56%; IR (KBr): 3363 cm-1 (NH), 1711 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.81 (m, 4H, Ar-H), 7.38 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.4 Hz), 6.27 (d, 1H, 7-Ar-H), 6.25 (d, 1H, 5-Ar-H), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.69 (m, 3H, N-CH および N-CH2) 1.91 (m, 15H, 12xCH2 および CH), 1.6 (m, 4H, 2xCH2), 1.31 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 168.39, 163.18, 158.78, 144.97, 134.85, 133.91, 127.58, 123.16, 118.39, 96.51, 91.54, 69.48, 55.17, 47.89, 42.05, 39.29, 38.79, 38.01, 37.82, 36.94, 34.001, 33.17, 28.88, 27.98, 25.31, 24.60, 20.66, 19.93; HRMS (APCI): 524 (M+1).
2−[4−(5−イソプロピル−6−メトキシ−8−キノリルアミノ)ペンチル]−1,3−イソインドリンジオン
収率: 53%; IR (KBr): 3433 cm-1 (NH), 1709 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.57 (d,
1H, 2-Ar-H, J= 3.0 Hz), 8.10 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 7.9 Hz), 7.83 (m, 4H, Ar-H), 7.37 (dd, 1H, 3-Ar-H, J= 8.0 Hz), 6.84 (s, 1H, 7-Ar-H), 4.81 (bs, 1H, NH), 3.86 (s, 3H, OCH3) 3.52 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 1.70 (m, 2H, CH2), 1.46 (m, 2H, CH2), 1.32 (d, 6H, 2xCH3), 0.98 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): 167.76, 158.49, 145.49, 143.41, 138.41, 138.43, 134.47, 134.21, 131.26, 127.27, 127.05, 122.87, 121.08, 98.27, 54.41, 37.06, 34.06, 34.51, 27.86, 23.90, 20.55; MS (El): m/z 431 (M+).
2−[4−(5−シクロヘキシル−6−メトキシ−8−キニルアミノ)ペンチル]−1,3−イソインドリンジオン
収率: 63%; IR (KBr): 3387 cm-1 (NH), 1713 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.57 (d, 1H, 2-Ar-H), 7.84 (m, 4H, Ar-H), 7.81 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 6 Hz), 7.26 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 6 Hz), 6.64 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.68 (t, 2H, N-CH2) 3.32 (m, 1H, N-CH), 3.18 (m, 1H, CH), 2.22 (m, 4H, 2xCH2), 1.5 (m, 10H, 5xCH2), 1.1 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 501 (M+).
2−[4−(2,5−ジシクロペンチル−6−メトキシ−8−キニルアミノ)ペンチル]−1,3−イソインドリンジオン
収率: 89%; IR (KBr): 1715 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 7.9 Hz), 7.85 (m, 4H, Ar-H), 7.27 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.69 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.12 (bs, 1H, NH), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.65 (m, 3H, N-CH および NCH2-) 3.44 (m, 2H, 2xCH), 2.07 (m, 4H, 2xCH2), 1.62 (m, 16H, 8xCH2), 1.21 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 525 (M+).
2− [4−(2,5−ジイソプロピル−6−メトキシ−8−キノリルアミノ)ペンチル]−1,3−イソインドリンジオン
収率: 77%; IR (KBr): 3400 cm-1 (NH), 1715 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.80 (m, 4H, Ar-H), 7.35 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.87 (s, 1H, 7-Ar-H), 4.82 (bs, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, OCH3) 3.53 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 3.10 (m, 2H, 2xCH), 1.73 (m, 2H, CH2), 1.49 (m, 2H, CH2), 1.39 (d, 6H, 2xCH3), 1.32 (d, 6H, 2xCH3), 0.98 (d, 3H, CH3); MS (El): m/z 473 (M+).
2−[4−(2,5−ジシクロヘキシル−6−メトキシ−8−キニルアミノ)ペンチル]−1,3−イソインドリンジオン
収率: 88%; IR (KBr): 3360 cm-1 (NH), 1713 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 7.88 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.23 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.67 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.65 (t, 2H, N-CH2) 3.33 (m, 1H, N-CH), 3.15 (m, 2H, 2xCH), 2.22 (m, 4H, 2xCH2), 1.65 (m, 20H, 10xCH2), 1.17 (d, 3H, CH3); MS (El): m/z 553 .
2−[4−(2−tert−ブチル−5,6−ジメトキシ−8−キノリルアミノ)ペンチル]−1,3−イソインドリンジオン
収率: 56.4%; IR (KBr): 3382 cm-1 (NH), 1712 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.20 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9 Hz), 7.82 (m, 4H, Ar-H), 7.46 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 9 Hz), 6.38 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.02 (bs, 1H, NH), 3.96 (s, 3H, 5-OCH3), 3.84 (s, 3H, 6-OCH3) 3.69 (t, 2H, N-CH2), 3.64 (m, 1H, N-CH), 1.73 (m, 4H, 2xCH2) 1.41 (s, 9H, 3xCH3), 1.31 (d, 3H, CH3); HRMS (ESI): 476.2 (M+1).
2−[4−(2−シクロヘキシル−5,6−ジメトキシ−8−キニルアミノ)ペンチル]−1,3−イソインドリンジオン
収率: 70%; IR (KBr): 3350 cm-1 (NH2), 1720 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.22 (d, 1H, 4-Ar-H, .J= 9.2 Hz), 7.75 (m, 4H, Ar-H), 7.46 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 9.2 Hz), 6.39 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.0 (bs, 1H, NH), 3.96 (s, 3H, 5-OCH3), 3.84 (s, 3H, 6-OCH3) 3.69 (t, 2H, N-CH2), 3.64 (m, 1H, CH), 1, 75 (m, 4H, 2xCH2) 1.41 (m, 10H, 5xCH2), 1.35 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 501 (M+) 469.
2−[4−(2−イソプロピル−5,6−ジメトキシ−8−キノリルアミノ)ペンチル]−1,3−イソインドリンジオン
収率: 49%; IR (KBr): 3260 cm-1 (NH2), 1720 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.10 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 7.9 Hz), 7.82 (m, 4H, Ar-H), 7.40 (m, 5H, Ar-H), 7.37 (dd, 1H, 3-Ar-H, J= 8.0 Hz), 6.84 (s, 1H, 7-Ar-H), 4.81 (bs, 1H, NH), 3.97 (s, 3H, 5-OCH3), 3.86 (s, 3H, 6-OCH3) 3.52 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 1.70 (m, 2H, CH2), 1.46 (m, 2H, CH2), 1.32 (d, 6H, 2xCH3), 0.98 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 462 (M+).
2−[4−(2−tert−ブチル−4−エチル−6−メトキシ−5−ペントキシ−キノリン−8−イルアミノ)−ペンチル]−イソインドール−1,3−ジオン
収率: 67%; yellow oil; IR (KBr): 3379 cm-1 (NH2), 1712 (C=O); 1H NMR (CDCl3): 7.82 (m, 2H, Ar-H), 7.71 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 4.4 Hz), 6.44 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.07 (bs, 1H, NH), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.87 (t, 2H, OCH2, J= 6.9 Hz), 3.75-3.67 (m, 3H, N-CH, および N-CH2), 3.24 (m, 2H, CH2), 1.85-1.41 (m, 10H, 5 xCH2), 1.34 (s, 9H, 3xCH3), 1.3 (m, 6H, 2 x CH3), 0.95 (t, 3H, CH3, J= 7.9 Hz); HRMS (APCI): m/z 560 (M+1).
2−[4−(2−tert−ブチル−4−エチル−6−メトキシ−5−オクトキシ−キノリン−8−イルアミノ)−ペンチル]−イソインドール−1,3−ジオン
収率: 75%; yellow oil; IR (KBr): 3407 cm-1 (NH2), 1713 (C=O); 1H NMR (CDCl3): 7.82 (m, 2H, Ar-H), 7.71 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 4.4 Hz), 6.44 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.07 (bs, 1H, NH), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.87 (t, 2H, OCH2, J= 6.9 Hz), 3.75-3.67 (m, 3H, N-CH, および N-CH2), 3.25 (m, 2H, CH2), 1.89-1.61 (m, 16H, 8 xCH2), 1.37 (m, 9H, 3xCH3), 1.30 (m, 6H, 2 xCH3), 1.04 (t, 3H, CH3., J= 7.9 Hz); HRMS (APCI): m/z 602 (M+1).
2−[4−(2−tert−ブチル−5,6−メトキシ−4−メチル−キノリン−8−イルアミノ)−ペンチル]−イソインドール−1,3−ジオン
収率: 87%; yellow oil; IR (KBr): 3410 cm-1 (NH2), 1713 (C=O); 1H NMR (CDCl3): 7.85 (m, 2H, Ar-H), 7.75 (m, 2H, Ar-H), 7.13 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 4.4 Hz), 6.49 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.03 (bs, 1H, NH), 4.01 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.63 (m, 3H, N-CH, および N-CH2), 2.59 (t, 2H, CH2), 1.60 (m 4H, 2xCH2), 1.34 (s, 9H, 3xCH3), 1.23 (m, 3H, CH3); HRMS (APCI): m/z 504 (M+1).
95%エタノール(20mL)中、環置換2−[4−(6−メトキシ−8−キノリンアミノ)ペンチル]−1,3−イソインドリンジオン(4mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(100mmol)を加え、反応混合物を還流しながら6時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水(20mL)で希釈した。この反応混合物を8N NaOH溶液で塩基性とし、クロロホルム(3×20mL)で抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、環置換N8−(4−アミノ−1−メチルブチル)−6−メトキシ−8−キノリンアミン(14)を油状物として得、これをエーテル性塩酸で処理すると、環置換N8−(4−アミノ−1−メチルブチル)−6−メトキシ−8−キノリンアミン塩酸塩が得られた。
N 8 −(4−アミノ−1−メチルブチル)−2−tert−ブチル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 90%; IR (KBr): 3393 cm-1 (NH), 3019-2968 cm-1 (アミン); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 7.84 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.42 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.5 Hz), 6.30 (dd, 1H, 7-Ar-H, J= 2.3 Hz), 6.25 (dd, 1H, 5-Ar-H, J= 2.2 Hz), 6.16 (bs, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.61 (bs, 1H, N-CH), 2.73 (t, 2H, N-CH2), 1.59 (m, 4H, 2xCH2), 1.42 (s, 9H, 3xCH3), 1.31 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 163.36, 158.83, 144.86, 134.96, 133.56, 127.48, 118.80, 96.71, 91.60, 55.19, 47.93, 41.22, 40.59, 37.70, 33.95, 30.28, 29.69, 27.67, 26.66, 20.72, 20.63; HRMS (ESI): m/z 316 (M+1).
N 8 −(4−アミノ−1−メチルブチル)−5−シクロペンチル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 62%; IR (KBr): 3294cm-1 (NH); 2953-2864 cm-1 (アミン); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 8.59 (d, 1H, 2-Ar-H), 7.94 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.26 (m, 1H, 3-Ar-H), 6.67 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.71 (m. 1H, N-CH) 3.48 (m, 2H, N-CH2) 3.12 (m, 1H, CH), 2.64 (m, 4H, 2xCH2) 1.75 (m, 8H, 4xCH2), 1.11 (d, 1H, CH3); MS (EI): m/z 327 (M+).
N 8 −[4−アミノ−1−メチルブチル]−2−アダマンチル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 88%; IR (KBr): 3384 cm-1 (アミン); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 7.86 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.39 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.6 Hz), 6.29 (d, 1H, 7-Ar-H), 6.26 (d, 1H, 5-Ar-H), 6.17 (bs, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.59 (m, 1H, N-CH), 2.75 (m, 2H, N-CH2), 1.97 (m, 15H, 12xCH2 および CH) 1.32 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 163.18, 158.84, 45.10, 134.90, 133.86, 127.63, 118.41, 96.43, 91.38, 69.94, 55.19, 48.10, 42.11, 39.30, 38.86, 36.95, 36.56, 34.19, 33.24, 30.17, 29.71, 28.89, 28.01, 20.69, 19.97; HRMS (ESI): 394 (M+1).
N 8 −(4−アミノ−1−メチルブチル)−5−イソプロピル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 61%; IR (KBr): 3422 cm-1 (NH); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 8.61 (d, 1H, 2-Ar-H), 8.1 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.61 (dd, 1H, 3-Ar-H), 7.11 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.49 (s, 3H, OCH3), 3.25 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 2.71 (m, 1H, CH), 1.52 (d, 6H, 2xCH3), 1.15 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 301 (M+).
N 8 −(4−アミノ−1−メチルブチル)−5−シクロヘキシル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 59%; IR (KBr): 3417 cm-1 (NH); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 8.47 (d, 1H, 2-Ar-H), 7.97 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.24 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.68 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.73 (m. 1H, N-CH) 3.48 (m, 2H, N-CH2) 3.12 (m, 1H, CH), 2.64 (m, 4H, 2xCH2) 1.75 (m, 10H, 5xCH2), 1.11 (d, 1H, CH3); MS (El): m/z 341 (M+).
N 8 −(4−アミノ−1−メチルブチル)−2,5−ジシクロペンチル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 75%; IR (KBr): 3300 cm-1 (NH); 2955 cm-1 (アミン); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 7.98 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.22 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.61 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.71 (m. 1H, N-CH) 3.45 (m, 2H, N-CH2) 3.15 (m, 2H, 2xCH), 2.65 (m, 4H, 2xCH2) 1.79 (m, 16H, 8xCH2), 1.2 (d, 1H, CH3); MS (El): m/z 395 (M+).
N8−(4−アミノ−1−メチルブチル)−2,5−ジイソプロピル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 79%; IR (KBr): 3430 cm-1 (NH); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 8.15 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.65 (d, 1H, 3-Ar-H), 7.18 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.45 (s, 3H, OCH3), 3.29 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 2.73 (m, 2H, 2xCH), 1.55 (d, 6H, 2xCH3), 1.54 (d, 6H, 2xCH3), 1.19 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 343 (M+).
N 8 −(4−アミノ−1−メチルブチル)−2,5−ジシクロヘキシル−6−メトキシ−8−キノリンアミン
収率: 55%; IR (KBr): 3400 cm-1 (NH); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.28 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.75 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.71 (m. 1H, N-CH) 3.42 (m, 2H, N-CH2) 3.05 (m, 2H, 2xCH), 2.62 (m, 4H, 2xCH2) 1.78 (m, 20H, 10xCH2), 1.15 (d, 1H, CH3); MS (El): m/z 423 (M+).
N8−(4−アミノ−1−メチルブチル)−2−tert−ブチル−5,6−ジメトキシ−8−キノリンアミン
収率: 96%; IR (KBr): 3388 cm-1 (NH), 2958 cm-1 (アミン); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ .23 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9 Hz), 7.48 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 9Hz), 6.40 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.03 (bs, 1H, NH), 3.97 (s, 3H, 5-OCH3), 3.86 (s, 3H, 6-OCH3) 3.62 (m, 1H, N-CH), 2.78 (t, 2H, N-CH2), 1.78 (m, 4H, 2xCH2), 1.42 (s, 9H, 3xCH3), 1.33 (d, 3H, CH3); MS (EI): 345 (M+).
N8−(4−アミノ−1−メチルブチル)−2−シクロヘキシル−5,6−ジメトキシ−8−キノリンアミン
収率: 67%; IR (KBr): 3310 cm-1 (NH2); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 8.21 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9.2 Hz), 7.49 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 9 Hz), 6.41 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.03 (bs, 1H, NH), 3.97 (s, 3H, 5-OCH3), 3.86 (s, 3H, 6-OCH3) 3.62 (m, 1H, N-CH), 2.78 (t, 2H, N-CH2), 1.78 (m, 4H, 2xCH2), 1.42 (m, 10H, 5xCH2), 1.31 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 368 (M+).
N 8 −(4−アミノ−1−メチルブチル)−2−イソプロピル−5,6−ジメトキシ−8−キノリンアミン
収率: 95%; IR (KBr): 3330 cm-1 (NH), 2900 cm-1 (NH2); 1H NMR (遊離塩基,CDCl3 ): δ 8.18 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 7.8 Hz), 7.35 (m, 1H, 3-Ar-H), 6.87 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.95 (s, 3H, 5-OCH3), 3.82 (s, 3H, 6-OCH3) 3.55 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 1.70 (m, 2H, CH2), 1.46 (m, 2H, CH2), 1.32 (d, 6H, 2xCH3), 0.98 (d, 3H, CH3); HRMS (ESI): m/z 331 (M+1).
N 8 −(4−アミノ−1−メチルブチル)−2−tert−ブチル−4−エチル−6−メトキシ−5−ペントキシ−8−キノリンアミン
収率: 98%; 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 6.91 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.43 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.94 (s, 3H, 5-OCH2), 3.73 (s, 3H, OCH3) 2.70 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 2.60 (m, 2H, CH2), 1.50 (m, 6H, 3xCH2), 1.34 (s, 9H, 3xCH3), 1.30 (m, 4H, 2xCH2), 1.23 (m, 3H, CH3), 0.96 (m, 3H, CH3); HRMS (ESI):m/z 430 (M+1).
N 8 −(4−アミノ−1−メチルブチル)−2−tert−ブチル−4−エチル−6−メトキシ−5−オクトキシ−8−キノリン−アミン
収率: 99%; 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 6.95 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.49 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.97 (s, 3H, 5-OCH2), 3.75 (s, 3H, OCH3) 2.72 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 2.61 (m, 2H, CH2), 1.53 (m, 10H, 5xCH2), 1.35 (s, 9H, 3xCH3), 1.31 (m, 6H, 3xCH2), 1.21 (m, 3H, CH3), 0: 99 (m, 3H, CH3); HRMS (ESI): m/z 472 (M+1).
N 8 −(4−アミノ−1−メチルブチル)−2−tert−ブチル−5,6−メトキシ−4−メチル−8−キノリンアミン
収率: 89%; 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 6.99 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.49 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.73 (s, 6H, 2xOCH3) 2.79 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 2.37 (s, 3H, CH3), 1.53 (m, 4H, 2xCH2), 1.35 (s, 9H, 3xCH3), 1.23 (m, 3H, CH3); HRMS (ESI): m/z 360 (M+1).
ジクロロメタン(15mL)中、環置換N8−(4−アミノ−1−メチルブチル)−6−メトキシ−8−キノリンアミン[(遊離塩基),1mol]および適宜N保護されたアミノ酸(1.1mol)の氷冷攪拌溶液に、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.1mol)を加えた。反応混合物を室温に戻し、さらに4時間攪拌を続けた。この反応混合物を冷蔵庫で一晩維持し、分離した1,3−ジシクロヘキシル尿素(DCU)を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残渣に酢酸エチルを加え、分離したさらなる量のDCUを再び濾去した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×10mL)、次いで水(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して粗生成物を得、これを、クロロホルム中2%メタノールを用い、シリカゲル(230〜400メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
{4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−[2−tert−ブチル−6−メトキシ−キノリン−8−イルアミノ]−ペンチル−カルバモイル}−ブチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
収率: 98%; IR (KBr): 3430 cm-1 (NH), 1714 cm-1 (エステル), 1666 cm-1 (アミドカルボニル); 1H NMR (CDCl3): δ 7.85 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.42 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.34 (m, 10H, Ar-H), 6.44 (bs, 1H, NH), 6.29 (s, 3H, 7-Ar-H), 6.24 (s, 1H, 5-Ar-H), 6.12 (bs, 1H, NH), 5.56 (bs, H, NH), 5.50 (bs, 1H, NH), 5.08 (m, 4H, 2xOCH2Ph), 4.36 (bs, 1H, N-CH), 4.23 (bs, 1H, N-CH), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.72 (s, 4H, 2xN-CH2), 3.56 (bs, 1H, N-CH), 3.21 (m, 4H, 2xCH2), 1.55 (m, 4H, 2xCH2), 1.42 (s, 9H, 3xCH3), 1.26 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 172.61, 171.59, 163.35, 158.73, 156.95, 156.40, 155.90, 144.80, 136.22, 134.99, 133.53, 128.22, 128.22, 128.12, 118.83, 96.61, 91.48, 55.16, 53.50, 52.50, 47.84, 40.43, 39.66, 37.67, 33.83, 29.91, 29.58, 26.05, 25.89, 20.59, 14.19; HRMS (APCI) m/z 698 (M+1).
{1−4−[2−tert−ブチル−6−メトキシ−キノリン−8−イルアミノ]−ペンチルカルバモイル}−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
収率: 93%; IR (KBr): 3293 cm-1 (NH), 1647 (アミドカルボニル); 1H NMR (CDCl3): δ 7.88 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.5 Hz), 7.44 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.33 (m, 5H, Ar-H), 6.32 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.27 (s, 1H, 5-Ar-H), 5.88 (bs, 1H, NH), 5.34 (bs, 1H, NH), 5.08 (s, 2H, OCH2Ph), 3.87 (s, 4H, OCH3 および N-CH), 3.59 (s, 1H, N-CH), 3.30 (s, 2H, N-CH2), 1.66 (m, 4H, 2xCH2), 1.42 (s, 9H, 3xCH3), 1.31 (d, 3H, CH3), 0.91 (m, 6H, 2xCH3); 13C NMR (CDCl3): δ 171.03, 158.81, 135.09, 128.17, 118.86, 96.90, 91.63, 67.03, 60.63, 55.20, 48.02, 39.49, 37.70, 33.84, 30.26, 26.08, 25.62, 24.94, 20.57, 19.83, 19.26, 17.71, 14.21; HRMS (ESI) m/z 549 (M+1).
{5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−[4−(2−tert−ブチル−6−メトキシ−キノリン−8−イルアミノ)−ペンチル−カルバモイル]−ペンチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
収率: 91%; IR (KBr): 3304 cm-1 (NH), 1719 cm-1 (エステル), 1690 cm-1 (アミドカルボニル); 1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.43 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.31 (m, 10H, Ar-H), 6.31 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.25 (s, 1H, 5-Ar-H), 6.15 (bs, 1H, NH), 5.50 (bs, 1H, NH), 5.07 (s, 4H, 2xOCH2Ph), 4.82 (bs, 1H, NH), 4.13 (m, 1H, CH), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 1H, N-CH), 3.27 (s, 2H, N-CH2), 3.12 (s, 2H, N-CH2), 1.67 (m, 10H, 5xCH2), 1.41 (s, 9H, 3xCH3), 1.25 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 171.52, 163.44, 158.7, 156.63, 156.34, 144.76, 136.59 136.18, 135.07, 133.55, 128.07, 127.53, 118.86, 96.76, 91.63, 67.05, 55.19, 53.50, 47.95, 40.23, 39.48, 33.79, 31.88, 30.26, 29.38, 26.07, 22.31, 20.59, 14.20; HRMS (ESI) m/z 712 (M+1).
{1−[4−(2−tert−ブチル−6−メトキシ−8−イルアミノ)−ペンチルカルバモイル]−2−メチル−プロピル}−カルバミン酸)tert−ブチルエステル
収率: 100%; IR (KBr): 3394 cm-1 (NH), 1712 (エステル), 1655 (アミドカルボニル); 1H NMR (CDCl3): δ 7.87 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.5 Hz), 7.43 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.3 Hz), 6.31 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.25 (s, 1H, 5-Ar-H), 6.20 (bs, 1H, NH), 5.04 (bs, 1H, NH), 4.13 (m, 1H, N-CH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.60 (m, 1H, N-CH), 3.30 (m, 2H, N-CH2) 1.68 (m, 4H, 2xCH2), 1.42 (s, 9H, 3xCH3), 1.39 (s, 9H, 3xCH3), 1.31 (d, 4H, 2xCH2); 13C NMR (CDCl3): δ 172.55, 163.35, 158.7, 155.55, 144.84, 135.00.133.58, 127.49, 118.49, 118.80, 96.66, 91.50, 60.41, 54.74, 50.83, 50-18, 49.14, 47.93, 39.44, 37.69, 33.95, 32.66, 31.71, 30.27, 28.30, 29.38, 26.18, 25.62, 25.51, 25.36, 21.05, 20.64, 18.61, 14.20; HRMS (ESI) m/z 487 (M+1).
メタノール(20mL)中、環置換ベンジルエステル(0.5mmol)、氷酢酸(1mL)および10%Pd−C(0.1g)の混合物に水素ガスを1時間通した。触媒を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、油性シロップとして生成物を得た、これをエーテル性HCl溶液で処理すると、対応する塩酸塩誘導体が得られた。
N 1 −[4−(2−tert−ブチル−6−メトキシ−8−キノリルアミノ)ペンチル]−(2S)−2,5−ジアミノペンタンアミド
収率: 99%; IR (KBr): 3018 cm-1 (NH2); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 8.92 (bs, 4H, 2xNH2), 7.85 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.42 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.30 (bs, 1H, 7-Ar-H), 6.23 (s, 1H, 5-Ar-H), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 1H, N-CH), 3.44 (s, 1H, N-CH), 3.25 (s, 4H, 2xN-CH2), 2.95 (m, 4H, 2xCH2), 1.40 (s, 9H, 3xCH3), 1.26 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 177.38, 170.11, 163.32, 158.79, 144.85, 134.99, 133.57, 127.47, 118.79, 96.61, 91.46, 55.13, 52.68, 49.67, 47.82, 41.74, 39.78, 39.74, 37.66, 34.11, 33.67, 30.24, 28.90, 25.85, 24.85, 22.98, 22.16, 20.73; HRMS (ESI) m/z 429 (M+1).
N 1 −[4−(2−tert−ブチル−6−メトキシ−8−キノリルアミノ)ペンチル]−(2S)−2−アミノ−3−メチル−ブタンアミド
収率: 94%; IR (KBr): 3243 cm-1 (NH2), 1663 cm-1 (CONH); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 7.86 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.5 Hz), 7.61 (bs, 1H, NH), 7.43 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.5 Hz), 6.31 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.26 (s, 1H, 5-Ar-H), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.62 (s, 1H, N-CH) 3.35 (m, 2H, N-CH2), 2.72 (s, 1H, N-CH), 1.68 (m, 4H, 2xCH2), 1.41 (s, 9H, 3xCH3), 1.29 (d, 3H, CH3), 0.945 (m, 6H, 2xCH3); 13C NMR (CDCl3): δ 176.68, 171.63, 163.34, 158.86, 144.89, 134.98, 133.6, 127.49, 118.79, 96.69, 91.50, 67.47, 55.17, 47.90, 43.02, 39.24, 37.69, 34.16, 33.74, 30.80, 30.27, 26.16.25.56, 24.87, 21.50, 20.65, 19.39, 18.90, 18.23, 16.57, 13.94; HRMS (ESI) m/z 414 (M+1).
N 1 −[4−(2−tert−ブチル−6−メトキシ−8−キノリルアミノ)ペンチル]−(2S)−2−6−ジアミノヘキサンアミド
収率: 100%; IR (KBr): 3435 cm-1 (NH2), 1667 cm-(アミドカルボニル); 1H NMR (fiee base, CDCl3): δ 7.85 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.5 Hz), 7.42 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.5 Hz), 6.29 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.24 (s, 1H, 5-Ar-H), 5.64 (bs, 4H, 2xNH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 1H, N-CH), 3.24 (m, 4H, 2xN-CH2), 2.87 (bs, 1H, N-CH), 1.63 (m, 10H, 2xCH2), 1.41 (s, 9H, 3xCH3), 1.24 (d, 3H, CH); HRMS (ESI) m/z 444 (M+1).
N 1 −[4−(2−tert−ブチル−6−メトキシ−8−キノリルアミノ)ペンチル]−(2S)−2−アミノプロパンアミド
収率: 98%; IR (KBr): 3018 cm-1 (NH2), 1710 cm-1 (アミドカルボニル); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 7.86 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.65 (d, 1H, 3-Ar-H), 7.15 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.81 (s, 1H, 5-Ar-H), 5.48 (bs, 1H, NH), 4.3 (bs, 1H, NH), 3.99 (m, 1H, N-CH), 3.71 (m, 1H, N-CH), 1.84 (m, 4H, 2xCH2), 1.50 (s, 9H, 3xCH3), 1.25 (d, 6H, 2xCH3); HRMS (ESI) m/z 387 (M+1).
1.この化合物は再発性マラリアの治療に奏功することが分かっている。
2.この分子は合成が容易で、製造コストも高くつかない。
3.8−アミノキノリン類似体はヒトマラリアの生活周期の血液期および組織期を含む、総ての段階に対して活性を示す。
4.この分子は熱帯熱マラリア原虫の薬剤耐性株に対して有効である。
5.最も有効な分子はまた、従来8−アミノキノリン種の抗マラリア薬に付随していたメトヘモグロビン毒性もない。
Claims (46)
- 式1の化合物が、10〜100mgの範囲の用量で約4日間、Plasmodium berghei感染に対して有効である、請求項1に記載の環置換8−アミノキノリン類似体。
- 式1の化合物が、10〜100mgの範囲の用量で約4日間、Plasmodium yoelii感染に対して有効である、請求項1に記載の環置換8−アミノキノリン類似体。
- 式1の化合物のLD50が約400mg/体重kgである、請求項1に記載の環置換8−アミノキノリン類似体。
- 式1の化合物のIC50が約39.06ng/mlである、請求項1に記載の環置換8−アミノキノリン類似体。
- 前記類似体がメトヘモグロビン(MetHb)毒性を含まないものである、請求項1に記載の環置換8−アミノキノリン類似体。
- 前記類似体が、マラリア原虫の血液期、組織期に対して広域の抗マラリア活性を有するものである、請求項1に記載の環置換8−アミノキノリン類似体。
- 前記類似体がヒトマラリア原虫の耐性株に対して有効なものである、請求項1に記載の環置換8−アミノキノリン類似体。
- 医薬上許容される添加剤が、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロース、スクロース、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムもしくは類似の性質の他のいずれかの成分、またはその好適な組合せの群から選択される許容される希釈剤、トラガカントガム、アラビアガム、メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプンもしくは類似の性質の他のいずれかの成分、またはその好適な組合せの群から選択される結合剤、寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ケイ酸塩、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモタピオカデンプン、プリモゲルもしくは類似の性質の他のいずれかの成分、またはその好適な組合せの群から選択される賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステオロート、タルク、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたは類似の性質の他のいずれかの成分の群から選択される滑沢剤、アセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルもしくは他のいずれかの医薬上許容されるフレーバー、またはその好適な組合せの群から選択される湿潤剤、カオリン、ベントナイトクレーもしくは他のいずれかの医薬上許容されるフレーバー、またはその好適な組合せの群から選択される吸収剤、ワックス、パラフィンもしくは他のいずれかの医薬上許容されるフレーバー、またはその好適な組合せの群から選択される遅延剤である、請求項10に記載の抗マラリア組成物。
- 前記組成物が、マラリア原虫の血液期、組織期に対して広域の抗マラリア活性を有するものである、請求項10に記載の抗マラリア組成物。
- 前記組成物がヒトマラリア原虫の耐性株に対して有効なものである、請求項10に記載の抗マラリア組成物。
- 式1の化合物のIC50が約39.06ng/mlである、請求項10に記載の抗マラリア組成物。
- 式1の環置換8−アミノキノリン類似体が、10〜100mgの範囲の用量で約4日間、P. berghei感染に対して有効である、請求項10に記載の抗マラリア組成物。
- 式1の環置換8−アミノキノリン類似体が、10〜100mgの範囲の用量で約4日間、P. yoelii感染に対して有効である、請求項10に記載の抗マラリア組成物。
- 式1の化合物のLD50が約400mg/体重kgである、請求項10に記載の抗マラリア組成物。
- 式1の環置換8−アミノキノリン類似体がメトヘモグロビン(MetHb)毒性を含まないものである、請求項10に記載の抗マラリア組成物。
- シロップ剤、錠剤、カプセル剤、散剤または注射剤の形態である、請求項10に記載の組成物。
- 式1:
の環置換8−アミノキノリン類似体、および薬理学上許容される添加剤を製造する方法であって、ここで、塩を形成する酸は本質的に有機であっても無機であってもよく、
a.8−ニトロキノリンとアルキルカルボン酸とを、非プロトン性溶媒中、硫酸、硝酸銀および過硫酸アンモニウムの存在下、還流温度にて5分〜1時間の範囲の時間反応させて、反応混合物から環置換8−アミノキノリンを単離する工程、
b.工程(a)で得られた環置換8−アミノキノリンと触媒および水素とを加圧下で反応させて環置換8−ニトロキノリンを得る工程、
c.得られた環置換8−ニトロキノリンと2−(4−ブロモペンチル)−1,3−イソインドリンジオンおよびトリエチルアミンとを、100〜140℃の範囲の温度で3〜8時間の範囲の時間反応させてイソインドリンジオン誘導体を得る工程、
d.工程(c)で得られたイソインドリンジオン誘導体とヒドラジン水和物とをアルコール系溶媒中で反応させて環置換N8−(4−アミノ−1−メチルブチル)−8−キノリンアミンを生成する工程、ならびに
e.工程(d)で得られたN8−(4−アミノ−1−メチルブチル)−8−キノリンアミンとN−保護アミノ酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドとを、クロロアルカン溶媒中、10〜50℃の範囲の温度で反応させ、環置換保護アミノ酸キノリン誘導体を単離した後、その分子のアミノ酸部分を脱保護して式1の化合物を得る工程
を含んでなる、方法。 - 前記アルキルカルボン酸が、トリメチル酢酸、イソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、および1−アダマンタンカルボン酸からなる群から選択されるものである、請求項21に記載の方法。
- 前記8−ニトロキノリンが、6−メトキシ−8−ニトロキノリン、5,6−ジメトキシ−8−ニトロキノリン、4−エチル−5−ペントキシ−6−メトキシ−8−ニトロキノリン、4−エチル−5−オクトキシ−6−メトキシ−8−ニトロキノリン、および4−メチル−5,6−ジメトキシ−8−ニトロキノリンから選択されるものである、請求項21に記載の方法。
- 前記還元工程(b)に用いる触媒がラネーニッケルである、請求項21に記載の方法。
- 前記還元が、Parr水素化装置にて40〜50psiの範囲の圧力で行われる、請求項21に記載の方法。
- 前記アルコール系溶媒がエチルアルコールである、請求項21に記載の方法。
- 前記クロロアルカン溶媒がジクロロメタンである、請求項21に記載の方法。
- 工程(e)における分子のアミノ酸部分のベンジルエステルの脱保護が、水素ガスの存在下、メタノール中、Pd−Cの存在下で行われる、請求項21に記載の方法。
- t−Boc保護アミノ酸の脱保護がメタノール性HClの存在下で行われる、請求項21に記載の方法。
- 式1の化合物が、10〜100mgの範囲の用量で4日間、P. berghei、P. yoelii感染に対して有効である、請求項20に記載の方法。
- 式1の化合物のLD50が約400mg/体重kgである、請求項20に記載の方法。
- 前記環置換8−アミノキノリン類似体がメトヘモグロビン(MetHb)毒性を含まないものである、請求項20に記載の方法。
- 式1の化合物のIC50が約39.06ng/mlである、請求項21に記載の方法。
- マラリア感染に対してそれを必要とする被験体を治療するための単一薬物による方法であって、医薬上有効な用量の、請求項1で定義した式1の環置換8−アミノキノリン類似体を、医薬上許容される塩、担体または添加剤とともに哺乳類に投与することによる、方法。
- 前記被験体が哺乳類、好ましくはヒトである、請求項35に記載の方法。
- 式1の化合物が、10〜100mgの範囲の用量で4日間、P. bergheiおよびP. yoelii感染に対して有効である、請求項35に記載の方法。
- 式1の化合物のLD50が約400mg/体重kgである、請求項35に記載の方法。
- 前記組成物が、マラリア原虫の血液期、組織期に対して広域の抗マラリア活性を有するものである、請求項35に記載の方法。
- 前記組成物がヒトマラリア原虫の耐性株に対して有効なものである、請求項35に記載の方法。
- 請求項1で定義した式1の環置換8−アミノキノリン類似体の使用であって、医薬上有効量の前記類似体を被験体に投与することを含んでなる、使用。
- 前記被験体が哺乳類、好ましくはヒトである、請求項41に記載の使用。
- 式1の化合物が、10〜100mgの範囲の用量で4日間、P. bergheiおよびP. yoelii感染に対して有効である、請求項41に記載の使用。
- 式1の化合物のLD50が約400mg/体重kgである、請求項41に記載の使用。
- 前記組成物が、マラリア原虫の血液期、組織期に対して広域の抗マラリア活性を有するものである、請求項41に記載の使用。
- 前記組成物がヒトマラリア原虫の耐性株に対して有効なものである、請求項41に記載の使用。
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