JPS63250368A - ３−アルコキシ−５−アミノ−１ｈ−ピラゾ−ル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は、３−アルコキシ−５−アミノ−１Ｈ−ビラゾ
ール類の製造方法に関し、詳しくはシアノ酢酸ヒドラジ
ド類または５−アミノ−３−ヒドロキシピラゾール類を
出発原料として好収率に−工程で３−アルコキシ−５−
アミノ−１Ｈ−ピラゾール類を製造する方法に関するも
のである。

（従来技術） ３−アルコキシ−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール類は銀
塩カラー写真用カプラーなどとして有用な１Ｈ−ピラゾ
ロ［ｉ、ｓ−ｂ］−１，２，４−トリアゾール類や医薬
品の合成原料として重要な化合物である。この３−アル
コキシ−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール類の合成法とし
ては、次のような方法が知られている。

第一番目の合成法は、特公昭４５−２２３２８号に記載
されている下記反応スキーム（Ｉ）によるものである。

反応スキーム（Ｉ） （Ａ） Ｍ−Ｎａ、　に この合成法では、出発原料であるβ、β−ジクロロアク
リロニトリル（Ａ）の合成が難しい。すなわちβ、β−
ジクロロアクリロニトリルは、ジャーナル・オブ・オー
ガニックケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、）　、
３５巻、８２８頁（Ｉ９７０年）に記載された非常な高
温（９００°Ｃ）を必要とする熱反応またはテトラヘト
０　ン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　、　２３巻、１１
４５頁（Ｉ９６５年）に記載されたシアン化水素（青酸
ガス）使用する反応により合成しなければならない。従
って、この合成法により３−アルコキシ−５−アミノ−
１Ｈ−ピラゾールを大量生産することは容易ではないと
考えられる。

第二番目の合成法は、武田研究所報（Ｊ、Ｔａｋｅｄａ
Ｒｅｓ、Ｌａｂ、　）　、　３０巻、４７５頁（Ｉ９７
１年）に記載された下記反応スキーム（２）によるもの
である。

反応スキーム（２） しかしながらこの場合も、出発原料であるクロロ。

シアノアセチレン（Ｂ）はジャーナル・オブ・オーガニ
ックケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）　、　
３５巻。

６７５　（Ｉ９７０年）に記載された非常な高温（９０
０°Ｃ）を必要とする熱反応により合成しなければなら
ないため、この合成法により３−アルコキシ−５−アミ
ノ−１Ｈ−ピラゾールを工業的に生産することは容易で
はないと考えられる。

以上これまで述べてきたように、従来から知られていた
３−アルコキシ−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾールの合成
法は工業的な製造法としては不十分なものであった。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的の第一は、容易に入手できる安価な原料を
使用する、工程の簡略な３−アルコキシ−５−アミノ−
１Ｈ−ピラゾール類の製造方法を提供することにある。

本発明の目的め第二は、種々のアルコキシ基を３位に導
入することができミニ程の簡略な３−アルコキシ−５−
アミノ−１Ｈ−ピラゾール類の製造方法を提供すること
に・ある。

（問題点を解決するための手段） 本発明の上記目的は、下記一般式（！Ｉ）で表されるシ
アノ酢酸ヒドラジド類または下記一般式（■Ｉ）で表さ
れる５−アミノ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール類
と下記一般式（ＩＶ　）で表されるアルコール類とを強
酸の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（
Ｉ）で表される３−アルコキシ−５−アミノ−１Ｈ−ピ
ラゾール類の製造方法によって達成された。

一般式（Ｉ） 一般式（Ｉ１） 一般式（ＩＩＩ　） ｈ 一般式（ＩＶ） Ｒ１−○Ｈ （式中、Ｒ１はアルキル基を表し、Ｘは水素原子または
置換基を表す。） 以下、本発明を具体的に説明する。

本発明において出発原料として用いられる一般式（ＩＩ
　）で表されるシアノ酢酸ヒドラジド類は、例えばベリ
ヒテ（Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）　、　　２７巻、６８５頁（
Ｉ８９４年）に記載された方法で合成できる。

すなわち、対応するシアノ酢酸誘導体をメタノール、エ
タノールなどのアルコール類やアセトニトリルなどの溶
媒中で無水ヒドラジンまたは抱水ヒドラジンと反応させ
ることにより得られる。

−４９式（ＩＩ　）のＸは好ましくは水素原子、ハロゲ
ン原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アルコ
キシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アルキ
ルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、アミノ基
、アニリノ基、シアノ基、ニトロ基等を表す。更に詳し
くは、Ｘは水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原
子、塩素原子等）、アルキル基（例えば、メチル基、エ
チル基、１−ブチル基等）、アリール基（例えば、フェ
ニル基等）、ヘテロ環基（例えば、４−ピリジル基、１
−ピラゾリル基等）、アルコキシ基（例えば、メトキシ
基、エトキシ基等）、アリールオキシ基（例えば、フェ
ノキシ基、ｐ−クレジル基、ｐ−メトキシフェノキシ基
等）、ヘテロ環オキシ基（４−ピリジルオキシ基等）、
アルキルチオ基（例えば、ブチルチオ基、オクチルチオ
基環ン、アリールチオ基（４−ドデシルオキシフェニル
チオ基、２−ブトキシ−５−ｔ−オクチルフェニルチオ
基等）、ヘテロ環チオ基（Ｉ−フェニルテトラゾリル−
５−チオ基、２−メチルチオチアジアゾール−５−チオ
基等）、アミノ基（Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ基等）、ア
ニリノ基（Ｎ−メチルアニリノ基等）、シアノ基、ニト
ロ基等を表わす。本願明細書においてアルキル基（ま九
はその残基）、アリール基（またはその残基）、ヘテロ
環基Ｃまたはその残基）、アミノ基（またはその残基）
はその置換体本含む意味で用いられている。

前記一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物の代表的具体例
を表−７に示すが、本発明はこれらによって隈定される
ものではない。

表−１ ＮＨｚ　ＮＨ−Ｃ−ＣＨ−ＣＮ 一般式（ＩＩＩ）で表される５−アミノ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ピラゾール類は、例えばジャーナル・オプ・
ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ４　（Ｊ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、　　７１巻、９８３頁（Ｉ
９４９年）に記載されている方法等により合成すること
が出来る。すなわち、対応する一般式（ＩＩ　）で表さ
れるシアノ酢酸ヒドラジド類をナトリウムメトキシドと
共にメタノール中で加熱還流したのち中和すること等に
より得られる。また一般式（１Ｈ）で表される５−アミ
ノ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール類は、対応する
一般式（Ｉりで表されるシアノ酢酸ヒドラジド類を酸の
存在下に加熱することによっても得られる。

一般式（■りのＸは前記一般式（ＩＩ　）のＸと同義で
ある。

次に、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の代表的
具体例を表−２に示すが、本発明はこれらによって限定
されるものではない。

一般式（Ｎ）で表されるアルコール類にお−て、Ｒ１は
好ましくは炭素原子数ｌ〜３ｏの鎖状、分岐または環状
のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、ｌ−ブチル基、ｌ−堅ンチル基、ｌ−ヘキシ
ル基、ノーヘプチル基、ｌ−オクチル基、／−ノニル基
、ｌ−デシル基、／−クンデシル基、ｌ−ドデシル基、
ｉ　−）リゾシル基、ｌ−テトラデシル基　／　−７＜
クンデシル基、／−ヘキサデシル基、／−ヘプタデシル
基、ｌ−オクタデシル基、／−ノナデシル基、ｌ−エイ
コシル基、−一プロビル１ａ−−／チル基、λ−ペンチ
ル基、３−ペンチル基、ｔ−ブチル基、１−（２−エチ
ル）ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等を表す。また
、Ｒ１は更に一つ以上の置換基を有していてもよく、当
該置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素原子、塩素原子等）、アリール基（例えば、フェニ
ル基、ｐ−トリル基、４−ニトロフェニル基、４−エト
キシフェニル基、１−ナフチル基等）、ヘテロ環基（例
えば、４−ピリジル基、２−フリル基等）、ヒドロキシ
ル基、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基
、１−ブトキシ基等）、アリールオキシ基（例えば、フ
ェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、４−ニトロフ
ェノキシ基、３−ブタンスルホンアミドフェノキシ基、
２，５−ジー１−アミルフェノキシ基、２−ナフトキシ
基等］、ヘテロ環オキシ基（例えば、２−フリルオキシ
基等）、アシルオキシ基（例えば、アセトキシ基、ピパ
ロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ドデカノイルオ
キシ基等）、アルコキシカルボニルオキシ基（エトキシ
カルボニルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基
く　２−エチル−１−ヘキシルオキシカルボニルオキシ
基等）、アリールオキシカルボニルオキシ基（例えば、
フェノキシカルボニルオキシ基等）、カルバモイルオキ
シ基（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基
、Ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基等）、スルファモイ
ルオキシ基（例えば、Ｎ、Ｎ−ジエチルスルファモイル
オキシ基、Ｎ−プロピルスルファモイルオキシ基等）、
スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ基等）、アシル基（例え
ば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等）、ア
ルコキシカルボニル基（例えば、エトキシカルボニル基
等）。

アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカル
ボニル基等）、カルバモイル基（例えば、Ｎ、Ｎ−ジブ
チルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−オクチルカルバ
モイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基等）、アミノ基
（例えば、アミノ基、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジ
オクチルアミノ基等）、アニリノ基（例えば、Ｎ−メチ
ルアニリノ基等）、ヘテロ環アミノ基（例えば、４−ピ
リジルアミノ基等）、アミド基（ｒＲえば、アセトアミ
ド基、ベンズアミド基等）、ウレタン基（例えば、Ｎ−
ヘキシルウレタン基、Ｎ、Ｎ−ジブチルウレタン基等）
、ウレイド基（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルウレイド基、
Ｎ−フェニルウレイド基等；、スルホンアミド基（例え
ば、ブタンスルホンアミド基、ｐ−トルエンスルホンア
ミド基等）、アルキルチオ基（例えば、エチルチオ基、
オクチルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニ
ルチオ基、４−ドデシルフェニルチオ基等）、・ヘテロ
環チオ基、スルフィニル基（例えば、ベンゼンスルフィ
ニル基等）、スルホニル基（例えば、メタンスルホニル
基、オクタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基
等）、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。

次に、ｉ般式（ＩＶ　）で表される化合物の代表的具体
例を表−３に示すが、本発明はこれらによって限定され
るものではない。

表−３ Ｒ’−ＯＨ 本発明の反応は以下に示した反応スキーム（３により表
される。

反応スキーム（３） （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（Ｉ）（式中、ＹＨ
は酸を表す。） 上記の一般式（ＩＩ　）または一般式（■■）で表され
る化合物と一般式（ＩＶ　）で表される化合物との強酸
の存在下における反応は、無溶媒で行ってもよいし、適
当な溶媒に溶解または分散して行ってもよい。本発明の
反応に用いることの出来る代表″的溶媒としては、アセ
トニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、スル
ホラン、ベンゼン、トルエン、・１，２−ジメトキシエ
タン等のエーテル系溶媒、１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素などが好ましい。これらの溶媒は単
一で使用してもよいし、２種類以上を混合して使用して
もよい。溶媒は一般式（ＩＩ）または一般式（Ｉ１１）
で表される化合物１重量部当り１〜１０００重量部、好
ましくは１〜１００重量部の割合で使用される。

一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩＩ）で表される化合
物と一般式（ＩＶ）で表され志アルコール類は１：１〜
１：　１０００のモル比、で用いられ、無溶媒で反応す
る場合には好ましくは１：１〜１：１０００モル比で、
また先に述べたような溶媒を用いて反応する場合には好
ましくは１；１〜１：１０のモル比で使用される。

本発明の反応で使用することが出来る強酸としては、塩
化水素ガス、濃硫酸、メタンスルホン酸やｐ−トルエン
スル央ン酸等のスルホン酸類、燐酸、ポリリン酸類が挙
げられ、濃硫酸またはスルホン酸類が特に好ましい。

１１２式（ＩＩ　）または一般式（ＩＩＩ）で表される
化合物と前記の強酸類は１：１〜に１０のモル比で使用
され、好ましくは１：１〜１：５、さらに好ましくは１
：　ｉ、５〜１：３のモル比で使用される。

反応温度は、酸として塩化水素ガスを使用する場合には
２０〜１５０°Ｃが好ましい。また、その他の場合には
５０〜２００℃が好ましく、１００〜１６０℃が特に好
ましい。

反応時間は、反応温度が１００〜２００″Ｃの場合には
通常０．１〜２０時間で反応が終結するが、反応温度が
１００°Ｃ以下の場合には数日間を要する場合もある。

本発明の上記反応をスムーズに進行させるためには、反
応中に生成する水を反応系から除いてやることが望まし
い。すなわち、高沸点の一般式（ＩＹ）で表されるアル
コール類を用いて無溶媒で反応を行う場合には、反応を
１０〜２００關Ｈｇの減圧下で水を留去しながら行うこ
とが望ましい。

また溶媒を用いる場合には、ベンゼン、トルエンまたは
ハロゲン化炭素な・どの水と混和しない溶媒を用いて、
水分離器により水を除きながら反応を行うことが望まし
い。

反応の後処理は次に示すような方法で行うことが出来る
。先ず第１番目の方法は、本発明の反応を行った後、室
温以下に冷却した反応液に適当な有機溶媒または水を加
え、析出する結晶または沈澱をろ取する方法である。こ
の方法では一般式（■）で表される３−アルコキシ−５
−アミノ−１Ｈ−ピラゾールと使用した強酸との塩が得
られる。

第２番目の方法は、本発明の反応を行った後、室温以下
に冷却した反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムなど
の塩基を用いて中和した後に酢酸エチル等の有機溶媒で
抽出して遊離の一般式ＣＩ）で表される３−アルコキシ
−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾールを得る方法である。得
られた３−アルコキシ−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール
はシリカゲル等を担体としたカラムクロマトグラフィー
法または再結晶法により精製することが出来る。また、
一度遊離の形で得た３−アルコキシ−５−アミノ−１Ｈ
−ピラゾールをメタノール、エタノール、酢酸エチル、
アセトニトリル等の適当な溶媒に溶解または分散し、こ
れに塩化水素ガス、濃硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などを加
えてこれらの酸との塩として単離することも出来る。こ
れらの酸との塩にすることによって結晶性が向上し取扱
が容易になる場合がある。こうして得られる３−アルコ
キシ−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾールと酸との塩の組成
比は２：　１〜１：２の範囲であることが多い。

本発明の反応の原料としてもちいる一般式（ＩＩ）また
は一般式（ＩＩ［）で表される化合物は無機または有機
の酸と組成比が１：２〜２：１の塩を形成していても良
く、その場合には反応に用いる強酸の五を減することも
出来る。一般式（ＩＩ）または一般式（ｍ）で表される
化合物と酸との塩で好ましいものは塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩などである。

本発明の方法によれば下記一般式（Ｉ）で表される３−
アルコキシ−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール類が得られ
る。

一般式（Ｉ） Ｒ１およびＸは先に一般式（ｌり、一般式（ＩＩＩ）及
び一般式（Ｉ’／）の説明で述べたＲ１およびＸと同義
である。

次に一般式（Ｉ）で表される３−アルコキシ−５−アミ
ノ−１Ｈ−ピラゾール類の代表的具体例を以下に示すが
、本発明はこれらによって限定されるものではない。

Ａ−ＯＣＨ２ＣＨ２０ＣＨａ Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（ＣＨａ）３ 本発明の方法によって得られる一般式（Ｉ，）で表され
る３−アルコキシ−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール類は
結晶または油状物であり、一般に無色または淡黄色であ
る。

（発明の効果） 本発明の方法を使用する；、とによって安価で容易に大
量入手可能な原料から、簡単な反応操作で工業的に有用
な３−アルコキシ−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾールを得
ることが出来る。

（実施例） 以下に本発明の具体的実施例を示すが、本発明はこれら
によって限定されるものではない。

実施例１（例示４４合物Ｉ−１の合成）シアノアセトヒ
ドラジド９．９１ｇおよびメタンスルホン酸２１．　１
ｇ４エタノール５０ｃｃ中に加え、２０時間加熱還流し
た。減圧下にエタノールを留去したのち、水５０ｍ１を
加えて溶解し、炭酸水素ナトリウムで中和した。この溶
液を３０■１の酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル
層を合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後濃縮
し、微褐色の結晶を得た。これをヘキサン−酢酸エチル
の混合溶媒から再結晶して純粋な５−アミ。

ノー３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール８．　２４ｇ（収
率６５％ンを得た。

実施例２（例示化合物Ｉ−９の合成） シアノアセトヒドラジド９．９１ｇ、メタンスルホン酸
２１．１ｇおよび２−メトキシエタノール５０ｍ１を混
合し、撹拌下に３時間加熱還流した。

減圧下に２−メトキシエタノールを留去したのち、水６
５ｍ１を加えて溶解した。この溶液を炭酸水素ナトリウ
ムで中和した後３０ｍ１の酢酸エチルで５回抽出した。

酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥
しｆ＝１ｋｍ縮し、褐色の油状物を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム
／メタノール）にて精製し、５−アミノ−３−（２−メ
トキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール８．８３ｇ（収率
５６％）を淡黄色の油状物として得た。

実施例３（例示化合＃ｌ−１２の合成）シアノアセトヒ
ドラジド１９８ｇ、濃疏ｒＭ！３０３ｇおよび２−フェ
ノキシエタノール８２９ｇの混合物を水流アスピレータ
−で反応容器内を減圧にしながら、１４０°Ｃのオイル
パスで加熱し、２時間撹拌した。冷却した浚、水１００
０ｉ＋１を加えて分散し、トルエン１０００脂ｌで２回
抽出した。

水層を炭酸水素ナトリウム５０４ｇで中和したのち、酢
酸エチル８００　ｍｌで２回抽出した。酢酸エチル層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮した。得ら
れた赤褐色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、濃縮して微褐色の結晶を得た。これを
ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、５−ア
ミノ−３−（２−フェノキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾ
ール２０９ｇ（収率４７．７％）を無色の結晶として得
た。

実施例４＜例示化合物Ｉ−４の合成） ５−アミノ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール１９．
８ｇおよび濃硫酸４３．２ｇを１−ブタノール８０　ｍ
ｌ中に加え、撹拌下に３時間加熱還流した。減圧下に１
−ブタノールを留去したのち、水１００１＋１１を加え
てから炭酸水素ナトリウムで中和した。この溶液を酢酸
エチル８０■１で３回抽出し、酢酸エチル層を合わせて
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。これを濃縮したの
ちシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、５
−アミノ−３−ブトキシ−１Ｈ−ピラゾール９．１９ｇ
（収率６２％）を淡赤褐色の油状物として得た。

実施例５（例示化合物Ｉ−６の合成） ５−アミノ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール１９．
８ｇＳ濃疏酸４３．２ｇおよびネオペンチルアルコール
５２．９ｇの混合物を撹拌下４゜５時間加熱還流した。

減圧下にネオペンチルアルコールを留去したのち、水１
００ｍ１を加えてから炭酸水素ナトリウムで中和した。

この溶液を酢酸エチル８０　ｍｌで３回抽出し、酢酸エ
チル層を合わせて無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。

この溶液を濃縮して得た赤褐色の結晶をヘキサン−酢酸
エチルの混合溶媒から再結晶し、５−アミノ−３−（２
，２−ジメチル−１−プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール
９．３８ｇ（収率５３％）を無色の結晶として得−ｆｉ
−０ 実施例で合成した化合物の物性値およびスイクトルデー
タを表−！に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記一般式（II）で表されるシアノ酢酸ヒドラジド類ま
   たは下記一般式（III）で表される５−アミノ−３−ヒ
   ドロキシ−１Ｈ−ピラゾール類と下記一般式（IV）で表
   されるアルコール類とを強酸の存在下に反応させること
   を特徴とする下記一般式（ I ）で表される３−アルコ
   キシ−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール類の製造方法。 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ 一般式（IV） Ｒ＾１−ＯＨ （式中、Ｒ＾１はアルキル基を表し、Ｘは水素原子また
   は置換基を表す。）