JPS63233933A - １−（３−ビニルフエニル）−１−フエニルエチレン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は下記式（Ｉ）で示される１−（３−とニルフェ
ニル）−１−フェニルエチレンに関する。

本発明の１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエ
チレン（式ｒ）は、下記式（Ｉｌｔ）で表されるα−（
３−（１−フェニルエチニル）フェニル）プロピオン酸
またはそのアルキルエステルを経て、消炎剤、鎮痛剤な
どの医薬品として存用な下記式（ｍ）に示されるα−（
３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（商品名二ケト
プロフェン）を安価に製造するための中間体である。

　Ｈｔ （Ｒは、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基）［従
来の技術］ ケトプロフェンは従来から種々の製造法が提案されてお
り、その代表的なものとして次のような方法がある。

１）３−ヘンジイルプロピオフェノンをオルトギ酸メチ
ルの存在下に、硝酸タリウムで反応させることにより、
ケトプロフェンメチルエステルを得る（イギリス特許第
２０１９３９３号公報）、。

２）３−ベンジルアセトフェノンとクロル酢酸エチルを
強塩基の存在下に反応させてグリシド酸エステルとする
。これを水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより
、加水分解・脱炭酸したα−（３−ベンジルフェニル）
プロピオンアルデヒドを得る。更に過マンガン酸カリウ
ムで酸化しケトプロフェンを得る。（特開昭５５−３６
４５０号公報） ［発明が解決しようとする問題点］ モ記１）の方法は反応ステップは短いながら、有毒なタ
リウムを使用すること、原料の合成が容易であるとはい
い難いこと、また２）の方法も原料の入手が容易とはい
い難い。このように１）、２）共に工業的な製法として
はまだ十分とはいえない。

本発明の目的はケトプロフェンを安価に高収率で合成す
るための中間体を提供することにある。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は下記式（Ｉ）で表される１−（３−ビニルフェ
ニル）−１−フェニルエチレンに関する。

　Ｈ２ 式（Ｉ）の１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニル
エチレンは、例えば次のようにして容易に合成すること
ができる。

アセトフェノンを出発物質とする方法を示すと、アセト
フェノンにグリニヤール試薬である臭化・ ｍ−ビニルフェニルマグネシウムを反応させ、１．１−
（３−ビニルフェニル）フェニルエチルアルコール（式
■）（以下、ＶＰＡとする）とする。

しかる後に、該生成物を硫酸水素カリウム存在下におい
て脱水反応させて１−（３−ビニルフェニル）−１−フ
ェニルエチレン（式１）とする。

このグリニヤール付加反応は温度０−１００℃、好まし
くは２０〜８０℃で行う。また、脱水反応は１７０〜２
５０℃、好ましくは１９０〜２３０℃で減圧条件下で行
う。クリニャール試薬はアセトフェノンに対して１．０
〜１．２当量でよい。

（工Ｖ、　ＶＰＡ） （ｒ） このようにして得られた新規反応生成物、１−（３−ビ
ニルフェニル）−１−フェニルエチレンに対して公知の
とドロエステル化反応を施すことにより、式（ＩＩ）で
表されるカルボニル化合物であるα−（３−（１−フェ
ニルエチニル）フェニル）プロピオン酸又はそのアルキ
ルエステルを得ることができる。

（エエ） （ＩＩＩ） （Ｒは水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基）上記の
カルボニル化に使用される貴金属錯体触媒としては、Ｐ
ａ、　Ｒｈ、　Ｔｒ等の貴金属錯体であり、特にＰｄの
錯体である。これら貴金属は、ハロゲン原子、３僅のリ
ン化合物、あるいはカルボニル錯化合物等として一酸化
炭素等を配位子として含有するものが用いられる。貴金
属、例えばパラジウムは、０価から２価のものが使用さ
れる。

触媒の具体例は、ビストリフェニルフォスフインジクロ
ロパラジウム、ビストリブチルホスフィンジクロロパラ
ジウム、ビストリジクロロへキシルホスフィンジクロロ
パラジウム、π−アリルトリフェニルホスフィンクロロ
パラジウム、トリフェニルホスフィンピペリジンジクロ
ロパラジウム、ビスヘンジニトリルジクロロバラジウム
、ビスシクロへキシルオキシムジクロロパラジウム、１
，５゜９−シクロドデカトリエンシクロロバラジウム、
ビストリフェニルホスフィンジカルボニルパラジウム、
ビストリフェニルフォスフインパラジウムアセテート、
ビストリフェニルフォスフインパラジウムナイトレート
、ビストリフェニルフォスフインパラジウムサルフェー
ト、テトラキストリフェニルフォスフインパラジウム等
が挙げられる。

触媒は、錯体として反応系に供給して使用することもで
きる。また、別個に配位子を供給し、反応系において錯
体を生成させて使用することも出来る。

その触媒量は、式（Ｉ）で示される１−（３−ビニルフ
ェニル）−１−フェニルエチレン１モルに対して０．０
００１〜０．５モル、好ましくは０．００１〜０．１モ
ルであり、配位子となり（評る化合物の添加量は、Ｐｄ
、　Ｒｈ、　Ｉｒ等の貴金属１モルに対して０．８〜１
０モル、好ましくは１〜４モルである。

ヒドロエステル化反応は、反応温度は４０〜１５０℃、
好ましくは７０〜１２０℃、−酸化炭素圧３０〜７００
　ｋｇ／ｃｍ２、好ましくは９０〜５００　ｋｇ／ａｍ
２の圧力で行う。また反応を促進する目的で塩化水素、
三弗化ホウ素等の酸を添加してもよい。

該ヒドロエステル化反応において、式（Ｉ）で表される
１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレンを
水の存在下で反応させると、α−（３−（１−フェニル
エチニル）フェニル）プロピオン酸またはそのアルキル
エステルである式（ＩＩ　）のＲが水素原子に相当する
カルボン酸が得られる。また、任意のアルキル基を宥す
るアルコールの存在下で反応させた場合、式（ＩＩ）に
おけるＲが該アルコールのアルキルに相当するエステル
が得られ、例えば、メチルアルコールではメチルエステ
ルか得られる。

アルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、
ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ
−ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコール、ｔａ
ｒｔ−ブチルアルコール及びイソブチルアルコール等の
炭素数１〜４の低級アルコールであるか、好ましくは、
メチルアルコールである。

上記の方法により得られたカルボニル化合物（ＩＩ　）
を酸化剤によって酸化することにより、式（ＩＩＩ）で
表されるケトプロフェン及びそのエステル化物、即ちα
−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸又はそのア
ルキルエステルを容易に得ることができる。エステルを
酸化するときは、酸化に先立ち、通常の加水分解操作に
よって酸の形態に変換しておくこともできる。勿論、エ
ステルをそのまま酸化してもよい。該酸化反応に用いら
れる強酸化剤としては、例えば過マンガン酸塩、重クロ
ム酸塩などが用いられる。反応には、氷酢酸、酢酸、イ
ソオクタン、ヘンセン、クロロホルムなどの単一あるい
は混合溶媒を用い、反応温度は０〜２００℃、好ましく
は３０〜１５０℃で行う。このようにして式（ＩＩＩｒ
）で表されるケトプロフェン及びそのニスデル化物を容
易に生成することができる。

Ｒがアルキルであるケトプロフェンのエステル化物は、
通常の加水分解操作によって容易にケトプロフェンとす
ることができる。

酸化後においては、酸化剤を濾過などにより分離するか
、あるいはベンゼン、酢酸エチル、クロロホルムなどの
有機溶媒で反応混合物を抽出した後、通常の蒸留により
あるいは再結晶により、高純度なケトプロフェンが得ら
れる。

［発明の効果］ 以上詳述したように、本発明おいて提案した新規中間体
である１−（３−ビニルフェニル）−１＝フエニルエチ
レンを利用し、α−（３−（１−フェニルエチニル）フ
ェニル）プロピオン酸またはそのアルキルエステルを経
ることにより、該中間体を経由して容易に高収率で、且
つ安価にケトプロフェンを合成することかできる。また
、本発明の化合物は、そのビニル基がｍ−位に置換して
いるところからこれを中間体として利用すれば特異な消
炎効果を有するケトプロフェンが安価にかつ容易に製造
される。。

［実施例］ 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するか、本
発明はこれらの実施例のみに限定されるもではない。

実施例１ ｌ−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレン（
式Ｉ）の合成 滴下漏斗、還流冷却器、及び攪−拌機付の２１三つロフ
ラスコ中に、金属マグネシウム２５．５　ｇ（１，０５
モル）を入れ、乾燥窒素を流して、十分乾燥し・た後、
モレキュラーシーヴ５Ａで乾燥したテトラヒドロフラン
５０＋ｎｌを入れて激しく攪拌する。しかる後に臭化３
−ビニルベンゼン１８３ｇ（１゜０モル）の乾燥テトラ
ヒドロフラン５００ｍ１溶液を２時間かけて徐々に滴下
した。反応温度は７５℃〜８０℃に保ち、該溶液滴Ｆ終
で後もそのままで更に一時間攪拌を続けた。このように
して得たグリニヤール試薬、臭化３−ビニルベフェニル
マグネシウム溶液中に、更にアセトフェノン１２２．６
　ｇ　（１，０２モル）の乾燥テトラヒドロフラン５０
０Ｉｌｌｌ溶液を２時間かけて徐々に滴下した。

反応温度は７５〜８０℃に保ち、滴下終了後もそのまま
更に１時間攪拌を続けた。：しかる後反応液を塩化アン
モニウム７５ｇの水溶液３ｆＬ中に注入し、２０時間静
置した後油層を分液して回収し、テトラヒドロフランを
留去して１．１−（３−ビニルフェニル）フェニルエチ
ルアルコール（ＶＰＡ：式（■））を収率８９％（アセ
トフェノン基準）で得た。

蒸留塔及び滴下漏斗付き３００ｍ１三つロフラスコに硫
酸水素カリウム８１ｇを入れ、減圧して１５〜２０　ｍ
ｍＨｇにし、該生成アルコールを２時間かけて滴下した
。脱水反応して蒸留塔頂より流出した水及び油分を回収
し、分液して油層中の１−（３−ビニルフェニル）−１
−フェニルエチレンを収率１００％（ＶＰＡ基準）で得
た。脱水反応は反応温度２００〜２５０℃で行った。

生成した１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエ
チレン（式１）の分析結果を以下に示ず。

沸点：　１３４．０〜１３５．５℃／　２．　Ｏ〜３．
０　ｍｍＨｇＩ　Ｒ：　（Ｎｅａｔ）　　ｃｍ−’ ３０５０．１６９０．１４９５． １２６０、９９５、９００． ８１０、　７８０、　７００ ’Ｈ−ＮＭＲ：　（ｃｃｔ４、δｐｐｍ　）７．１０〜
７．７０　　（９Ｈ，多重線）６．６５〜６．８０　　
（ＩＨ１４重線）５．６５〜５．８０　　（ＩＨ，２重
線）５．４５〜５．５０　　（２Ｈ１２重線）５．２０
〜５．３０　　（ＩＨ５２重線）元素分析：（ＣＩ６８
１４として） 計算値　　　　Ｃ：　　９３．２０％ Ｈ：　　　６．８０％ 実測値　　　　Ｃ：　　９３．２４％ Ｈ：　　　　　６．７６％ 実施例２ α−（３−（１−フェニルエチニル） フェニル）プロピオン酸の合成 上で得られた　１−（３−ビニルフェニル）−１−フェ
ニルエチレン４３ｇ、ビスジクロロトリフェニルホスフ
ィンパラジウム５．５ｇ、１０％塩酸水溶液８０ｇ、及
び溶媒としてトルエン８０ｍ１を内容積５００ｍ１の攪
拌機付きオートクレーブに入れ、常温で一酸化炭素によ
り１００　ｋｇ／ｃｍ２まで加圧した後、１２０℃に達
するまで昇温しながら昇圧し、３００　ｋｇ／ｃｍ２ま
で加圧した。反応によって一酸化炭素の吸収が無くなっ
た後、２４時間反応を続けた。

反応終了後、オートクレーブを冷却して反応液を回収し
、分液漏斗で油層と水層を分離し、油層を８％苛性ソー
ダ水溶液５０＋ｎｌで３回抽出し後、抽出水溶液を分液
後の水層と混合し、塩酸を加えてｐＨ２にした。しかる
後にクロロホルム５００ｍ１で３回抽出し、抽出液を減
圧にしてクロロホルムを留去して別記化合物を４４．７
ｇ得た。

精製したα−（３−（１−フェニルエチニル）フェニル
）プロピオン酸の分析結果を以下に示す。

なお、以下の分析結果は、実施例４において得られたα
−（３−（１−フェニルエチニル）フェニル）プロピオ
ン酸メチルエステルを常法に従い加水分解して得られた
α−（３−（１−フェニルエチニル）フェニル）プロピ
オン酸のそれと同一であった。

性状：融点　６９．０〜７１．０℃ Ｉ　Ｒ：　　（Ｎｅａｔ）　　ｃｍ−’３０３０、　２
７５０．２６５０． １７１５、　１６１０．１４２０． １２４０　　１０７０、　９１０ ７８５、　　′７１０゜ ’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＣＣＩ４、δ　ｐｐｍ）１２．２
　　　　　　　（ＩＨｌ−重線）６．８０〜７．５０　
　（９Ｈ，多重線）５．３８　　　　　　（２Ｈ１−重
線）３．４５〜３．９０　　（ＩＨ１四重線）１６３５
〜１．６５　　（３Ｈ１二重線）元素分析：　（ＣＩ７
８Ｉ６０２とし、テ）計算値　　　　Ｃ：　　８０．９
５％ Ｈ：　　　　　６．３５％ ０：　　　１２．７０％ 実測値　　　　Ｃ：　　８０．９１％ Ｈ：　　　　　６．３２％ ０：　　　１１：１７７％ 実施例３ α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプ
ロフェン）の合成（その１）実施例２で得られたα−（
３−（１−フェニルエチニル）フェニル）プロピオン酸
３５ｇをベンゼン２５０ｍ１に溶かし、更に水２５０ｍ
１を加えて激しく攪拌して懸濁させた。しかる後に、２
％過マンガン酸カリウム水溶液２２を徐々に１．５時間
かけて滴下し、滴下終了後、室温で１８時間攪拌を続け
た。反応終了後、濃硫酸を加えて酸性とし、亜硫酸ナト
リウムを３５ｇを加えて処理した後に水５００ｍ１を加
えてエーテル１５０ｍ１で３回抽出した。エーテル溶液
を水洗した後、５％苛性ソーダ水溶液２００ｍ１で３回
抽出し、しかる後に塩酸を加えて酸性にした。これを再
度エーテル１５０ｍ１で３回抽出し、水洗した後に無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してからエーテルを減
圧留去した。最後にベンゼン／石油エーテルから・再結
晶してα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸く
ケトプロフェン）を２０ｇ得た。融点、スペクトル等は
標品と同様であった。

実施例４ α−（３−（１−フェニルエチニル）フェニル）プロピ
オン酸メチルエステルの合成上で得られた１−（３−ビ
ニルフェニル）−１−フェニルエチレン４３ｇ、塩化パ
ラジウム（ｒ［）０．７４ｇ、トリフェニルホスフィン
２．１９ｇ、メチルアルコール１３．４ｇ、及び溶媒と
してトルエン９０ｍ１を５００ａ＋１の攪拌機付きオー
トクレーブに入れ、−酸化炭素によって常温で１５０ｋ
ｇ／ｃ＋ｎ２まで加圧し、更に加熱して１２５℃まで昇
温し、同時に４００　ｋｇ／ｃｍ２まで昇圧した。−酸
化炭素の吸収がなくなった後、１６時間反応を続けた。

反応終了後、反応液を２〜３　ａｕｎＨｇで減圧蒸留し
て、沸点１４４．５〜１４５．５℃のα−（３−（１−
フェニルエチニル）フェニル）プロピオン酸メチルエス
テルを収率８７％（１−（３−ビニルフェニル）−１−
フェニルエチレン基準〕で得た。スペクトル分析の結果
を次に示す。

Ｉ　Ｒ：　（ＮｅａＬ）　ｃｌ！ｌ−’３０４０．２９
９５．２９６０．２８８０．２８５０．１７４０．１６
１０．１５００．１４４５．１３４０．１２６０．１１
９０．１０７５．１０３２、　９０５、　７８５、’Ｈ
−ＮＭＲ：　（Ｃ（：Ｌ、δｐｐｍ）６．７０〜７．３
０　　（９Ｈ５多重線）５．３２　　　　　　（２Ｈ，
１重線）３．２０〜３．７５　　（４Ｈ，多重線）１．
４５〜１．５６　　（３Ｈ１２重ｗ７Ａ）元素分析：　
（Ｃ＋ｓＨ１ｎＯ２として）計算値　　　　Ｃ：　　８
１．２０％ Ｈ：　　　　　６．７７％ ０：　　　１２．０３％ 実測値　　　　Ｃ：　　８１．２０％ Ｈ：６゜８０％ ０：　　　１２．００％ 実施例５ α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプ
ロフェン）の合成（その２）実施例４で得られたα−（
３−（１−フェニルエチニル）フェニル）プロピオン酸
メチルエステル３６ｇをベンゼン２５０ｍ１に溶かし、
水２５０ｍ１を加えて激しく攪拌して懸重させた。しか
る後、２％過マンガン酸カリウム水溶液２２を徐々に１
．５時間かけて滴下し、滴下終了後室温で１８時間攪拌
を続けた。反応終了後、濃硫酸を加えて酸性とし、亜硫
酸ナトリウムを３５ｇ加えて処理した後に、水５００ｎ
＋Ｉを加えてエーテル１５０ａ＋１で３回抽出した。エ
ーテル溶液を水洗した後、５％苛性ソーダ水溶液で抽出
し、この水層を還流温度で５時間加水分解した。冷却後
、エーテルで油層を抽出し、更に水層に塩酸を加えて酸
性にして、こわを再度エーテルで抽出した。エーテル層
を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し
てからエーテルを減圧留去した。最後にベンゼン／石油
エーテルから再結晶させてα−（３−ベンゾイルフェニ
ル）プロピオン酸（ケトプロフェン）を２３ｇ得た。融
点、スペクトル等は標品と同様であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式で表される１−（３−ビニルフェニル）−
   １−フェニルエチレン。 ▲数式、化学式、表等があります▼式（ I ）