JPH02101041A - α−（３−（１−フエニルエチル）フェニル）プロピオン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はα−（３−（１−フェニルエチル）フェニル）
プロピオン酸に関するものである。

本発明の化合物は、消炎剤、鎮痛剤などの医薬品として
有用なα−（３−ヘンジイルフェニル）プロピオン酸（
商品名：ケトプロフェン）を安価に製造するための中間
体として有効である。

２）３−ベンジルアセトフェノンとクロル酢酸エチルを
強塩基の存在下に反応させてグリシド酸エステルとする
。これを水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより
、加水分解・脱炭酸し、α（３−ベンジルフェニル）プ
ロピオンアルデヒドを得る。更にこれを過マンガン酸カ
リウムで酸化しケトプロフェンを得る（特開昭５５−３
６４５０号公報）。

に関するものである。

［発明が解決しようとする課題］ 上記１）の方法は反応ステップは短いながら、有毒なタ
リウムを使用すること、原料の合成が容易であるとはい
い難い。また、２）の方法も原料の入手か容易であると
はいい難い。このように、１）、２）の方法共、工業的
な製法としては未だ十分とはいえない。

本発明の目的は、ケトプロフェンを安価に高収率で合成
するための新規な中間体を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明は下記式（Ｉ）で表されるα−（３（１−フェニ
ルエチル）フェニル）プロピオン酸上記式（Ｉ）のα−
（３−（１−フェニルエチル）フェニル）プロピオン酸
は、例えば、次のようにして容易に合成することができ
る。

（１−塩化エチル）ベンゼン〔式（ＩＩ））に対して塩
化ニッケル（ＩＩ　）ジホスフィン錯体触媒の存在下て
、臭化３−ビニルフェニルマグネシウム（クリニャール
試薬）〔式（■））を反応させるカップリング反応によ
って、１−フェニル−１（３−ビニルフェニル）エタン
（弐■）か得られる。

反応は窒素雰囲気下に、常圧で反応温度０〜８０℃て行
ない、（ＩＩ）／（Ｉ［［）のモル比は１．０〜１．５
程度でよい。

（ｒＶ） このようにして得られた１−フェニル−１〜（３−ビニ
ルフェニル）エタン（式（ＩＶ）に対して公知のヒドロ
カルボニル化反応を施すことにより、前記式（Ｉ）で表
される新規化合物であるα−（３−（１−フェニルエチ
ル）フェニル）プロピオン酸またはそのアルキルエステ
ルを得ることがてきる。アルキルエステルは公知の方法
により加水分解することによって酸が得られる。

（ＲＨまたは低級アルキル基） 上記のヒドロカルボニル化に使用される貴金属錯体触媒
としては、Ｐｄ、　Ｒｈ、　Ｉｒ等の貴金属錯体であり
、特にＰｄの錯体である。これらの貴金属は、ハロゲン
原子、３価のリン化合物あるいはカルボニル錯化合物等
として一酸化炭素等を配位子として含有するものが用い
られる。貴金属、例えばパラジウムは０価から２価のも
のが使用される。

触媒の具体例は、ビストリフェニルホスフィンジクロロ
パラジウム、ビストリブチルホスフィンジクロロパラジ
ウム、ビストリジクロロへキシルホスフィンジクロロパ
ラジウム、π−アリルトリフェニルホスフィンクロロパ
ラジウム、トリフェニルホスフィンピベリジンシクロロ
バラシウム、ビスベンゾニトリルジクロロバラシウム、
ビスシクロへキシルオキシムジクロロパラジウム、１．
５．９−シクロドデカトリエン−ジクロロパラジウム、
ビストリフェニルホスフィンジカルボニルパラジウム、
ビストリフェニルホスフィンパラジウムアセテート、ビ
ストリフェニルホスフィンパラジウムシナイトレート、
ビストリフェニルホスフィンパラジウムサルフェート、
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどが挙
げられる。

触媒は、錯体として反応系に供給して使用することもで
きる。また、別個に配位子を供給し、反応系において錯
体を生成させて使用することもできる。

その触媒量は、１−フェニル−１−（３−ビニルフェニ
ル）エタンの１モルに対して０．０００１〜０．５モル
、好ましくは０００１〜０．１モルであり、配位子とな
り得る化合物の添加量は、Ｐｄ、　Ｒｈ、Ｉｒ等の貴金
属１モルに対して、０．８〜１０モル、好ましくは１〜
４モルである。

ヒドロカルボニル化反応は、反応温度は４０〜１５０℃
、好ましくは７０〜１２０℃、−酸化炭素圧３０〜７０
０　ｋｇ／ｃｍｊ、好ましくは９０〜５００　ｋｇ／ｃ
ｍ２の圧力で行なう。また、反応を促進する目的で、塩
化水素、三弗化ホウ素等の酸を添加してもよい。

該ヒドロカルボニル化反応において、１−フェニル−１
−（３−ビニルフェニル）エタンを水の存在上で一酸化
炭素と共に反応させると、式（Ｉ）の新規化合物α−（
３−（１−フェニルエチル）フェニル）プロピオン酸が
得られる。また、任意のアルキル基を有するアルコール
の存在下で、同じく一酸化炭素と共に反応させた場合、
相当するアルキルエステルが得られ、例えば、メチルア
ルコールではメチルエステルが得られる。

アルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、
ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ
−ブチルアルコール、５ｅｃ−ブチルアルコール、Ｌｅ
ｒｔ−ブチルアルコールおよびイソブチルアルコールな
どの炭素数１〜４の低級アルコールであるが、好ましく
はメチルアルコールである。

これらのアルキルエステルは、公知の方法により、酸あ
るいは塩基の存在下に加水分解することにより容易に高
収率で式（Ｉ）の新規化合物が得られる。

上記の方法により得られた新規化合物（Ｉ）を例えば強
酸化剤によって酸化することにより、下記式（Ｖ）で表
されるケトプロフェン（商品名）、すなわちα−（３−
ヘンジイルフェニル）プロピオン酸を容易に得ることが
できる。

該酸化反応に用いられる強酸化剤としては、例えば、過
マンガン酸塩、無水クロム酸などが用いられる。反応に
は、氷酢酸、酢酸、イソオクタン、ベンゼン、クロロホ
ルムなどの単一あるいは混合溶媒を用い、反応温度は０
〜２００℃、好ましくは３０〜１５０℃で行なう。この
ようにして式（Ｖ）で表わされるケトプロフェンを容易
に生成することができる。

酸化後においては、酸化剤を濾過などにより分離するか
、あるいは、ベンゼン、酢酸エチル、クロロホルムなど
の有機溶媒で反応混合物を抽出した後、通常の蒸留によ
りあるいは再結晶により、高純度のケトプロフェンが得
られる。

［発明の効果コ 以上詳述したように、本発明おいて提案した新規中間体
であるα−（３−（１−フェニルエチル）フェニル）プ
ロピオン酸を利用し、酸化反応を経由して、容易に高収
率で、かつ安価にケトプロフェンを合成することができ
る。

［実施例］ 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例のみに限定されるもではない。

参考製造例１ １−フェニル−１−（３−ビニルフェニル）エタンの合
成 ５００ｍ１の滴下潴斗、還流冷却器および攪拌機付きの
２Ｉｔ三つロフラスコ中に金属マグネシウム２８ｇ（１
，１５モル）を入れ、乾燥窒素を流して十分乾燥した後
、モレキュラーシーブ５Ａで乾燥したテトラヒドロフラ
ン５０ｍ１を滴下して、室温で激しく攪拌しておく。し
かる後に３−臭化ビニルト、ンセン１Ｂ３ｇ（１，０モ
ル）を乾燥済みのテトラヒドロフラン５００ｍ１と混合
した溶液を徐々に２時間かけて滴下した。滴下開始後、
温度は８０℃とし、滴下終了後もそのままの温度で更に
１時間攪拌を続け、グリニヤール試薬（臭化３−ビニル
フェニルマグネシウム）を得た。次に該試薬を（１−塩
化エチル）ベンゼン９４ｇ（０，６７モル）および１．
３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン配位塩化ニ
ッケル（ＩＩ　）触媒５．４ｇを５００ｍ１乾燥エーテ
ルに混合し、攪拌している中へ２時間かけて徐々に滴下
した。滴下中は容器内を０℃に保持し、滴下終了後、温
度を３５℃にしてそのまま２４時間攪拌を続けた。しか
る後に、反応液を氷水（氷１０００ｇ、水５ｏｏｇ）中
に投入し、分液して油層を回収した後に、エーテルおよ
びテトラヒドロフランを減圧留去して１−フェニル−１
−（３−ビニルフェニル）エタンを収率７４％で得た。

生成物の分析結果は次の通りである。

沸点＋　１２３．５〜１２５．０℃７０．５〜１．　Ｏ
ｍｍＨｇＩ　　Ｒ：　　（Ｎｅａｔ）　　ｃｍ−’２９
６０、１６００、１４９０． １４５０、　　９９０、　　９１０． ７９０、　　７００ ’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ｃｃｔ４、δｐｐｍ　　）６．８
０〜７．８０　　（９Ｈ１多重線）６．３５〜６．７５
　　（１８１４重線）５４５〜５．７５　　（１８１２
重線）５．００〜５．２０　　（１８５２重線）３．８
５〜４．３５　　（１８１４重線）１．５０〜１．８５
　　（３Ｈ１２重線）実施例１ α−（３−（１−フェニルエチル） フェニル）プロピオン酸の合成 参考製造例１で得られた１−フェニル−１（３−ビニル
フェニル）エタン４３．０ｇ、塩化パラジウム（ＩＩ）
０．７４ｇ、トリフェニルホスフィン２．１９ｇ、メチ
ルアルコール１３．４ｇおよび溶媒としてトルエン９０
ｍ１を５００ｍ１の攪拌機付きオートクレーブに入れ、
−酸化炭素によって常温で１５０　ｋｇ７ｃｍ２まで加
圧し、更に加熱して１２５℃まで昇温し、同時に４００
　ｋｇ／ｃｍ２まで昇圧した。

酸化炭素の吸収がなくなった後１６時間反応を続けた。

反応終了後、反応液を１〜２　ｍｍＨｇで減圧蒸留して
、沸点１４８〜１５３℃の留分［α−（３−（１−フェ
ニルエチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステルを
４７６ｇ得た。この留分を分析したところ次の通りであ
った。

ＩＨ−ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１３、δｐｐｍ　）６．８０
〜７．５０　　（９Ｈ，多重線）４．００〜４．３０　
　（１８１４重線）３．５５〜３．８０　　（４Ｈ１多
重線）１４０〜１．７０　　（６Ｈ，４重線）Ｉ　Ｒ：
　　（Ｎｅａｔ）　　ｃｍ−’３０３０．２９８０．１
７３５． １６０５．１４９２．１４５３． ９００、　７６５、　７０５ 元素分析：　（ＣＩ８Ｈ２００２として）計算値　　　
Ｃ：　　　８０．５７％ Ｈ・　　　　　７．５１％ ０：　　　　　１１．９２％ 実測値　　　Ｃ・　　８０５３％ Ｈ：　　　　　　７．５０％ ０：　　　　　１１．９７％ この留分に５％苛性ソーダ水溶液１５０ｇを加え、還流
温度で５時間加水分解した。冷却後、クロロホルムで油
層を抽出し、更に水層に塩酸を加えて酸性にして、これ
を再度クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してから
クロロホルムを減圧留去し、無色透明で粘稠な液体であ
るα（３−（１−フェニルエチル）フェニル）フロヒ。

オン酸３８．２　ｇを得た。

’ＨＮＭＲ：　　（ＣＤＣ１３，δｐｐｍ　）１１．３
０　　　　　　（ＩＨ，１重線）６．８０〜７．５０　
　（９Ｈ１多重線）４．００〜４．３０　　（ＩＨ，４
重線）３．５５〜３．８０　　（ＩＨ，４重線）■、４
０〜１．７０　　（６Ｈ１４重線）Ｉ　　Ｒ：　　（Ｎ
ｅａｔ、）　　ｃｎ＋２９８０、１７１０、１６０５． １４９２、１４５３、１４１５． ７６０、　　７０５ 元素分析　（ＣＩ７Ｈ１８０２として）計算値　　　　
Ｃ：　　８０．２９％ Ｈ：　　　７．１３％ ０：　　　１２．５８％ 実測値　　　　Ｃ：　　８０．２５％ Ｈ：　　　　　７．１２％ ０：　　　　１２．６３％ 参考製造例２ α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸くケトプ
ロフェン）の合成 実施例１で得られたα−（３−（１−フェニルエチル）
フェニル）プロピオン酸１２．７ｇと氷酢酸２００ｍ１
の混合液を５０℃て攪拌しておく。

次に無水クロム酸２０ｇ、水１６ｍ１および酢酸１００
ｍ１の混合液を温度５０℃て徐々に滴下した。

更に１時間反応温度を５０℃に保った。

溶液を冷却した後、メタノールを加え過剰のクロム酸を
分解した。反応液は次に大過剰の氷水の中に投入した後
、ベンゼンで抽出した。ベンゼン層は硫酸マグネシウム
で乾燥した後、蒸留によりベンゼンと酢酸を除いた。

最後にベンゼン／石油エーテルから再結晶して白色結晶
２．１ｇを得た。このものの融点、スペクトル等はα−
（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプロフ
ェン）の標品と同様であった。

実施例２ α−（３−（１−フェニルエチル） フェニル）プロピオン酸の合成 参考製造例１で得られた１−フェニル−１−（３−ビニ
ルフェニル）エタン４３．０ｇ、ビスジクロロトリフェ
ニルホスフィンパラジウム５，５ｇ、１０％塩酸水溶液
８０ｇおよび溶媒としてトルエン８０ｍ１を、内容積５
００ｍ１の攪拌機付きオートクレーブに入れ、常温で一
酸化炭素により１００ｋｇ／ｃｍ２まで加圧した後、１
２０℃に達するまで昇温しながら昇圧し、３００　ｋｇ
／ｃｍ２まで加圧した。

反応によって一酸化炭素の吸収がなくなった後、２４時
間反応を続けた。

反応終了後、オートクレーブを冷却して反応液を回収し
、分液漏斗で油層と水層を分離し、油層を８％苛性ソー
ダ水溶液５０ｍ１で３回抽出した後、抽出水溶液を分液
接水層と混合し、塩酸を加えてｐＨ２にした。しかる後
に、クロロホルム５００ｍ１で３回抽出し、抽出液を減
圧してクロロホルムを留去し、連記化合物のα−（３−
（１−フェニルエチル）フェニル）プロピオン酸を４２
．５　ｇ得た。

このもののスペクトルなどの物性値は、前記実施例１で
得られたものと同一であった。

特許出願人　日本石油化学株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（ I ）で表されるα−（３−（１−フェ
   ニルエチル）フェニル）プロピオン酸。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I ）