JPS63230663A - N−高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体 - Google Patents
N−高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体Info
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は非環式化合物のエステル、特にN−高度不飽和
アシル−α−アミノ酸誘導体に関するものである。
アシル−α−アミノ酸誘導体に関するものである。
(従来の技術)
高度不飽和脂肪酸は、天然油脂中に含まれているので、
これらの油脂を加水分解し酸またはアルコールエステル
の形で分離される。高度不飽和脂肪酸の誘導体には、ア
ルコールエステル化物、トリグリセリド化物、トコフェ
ロールエステル(IJI、3−アミノメチルピリジンア
ミド化物などが知られているが、いずれも油溶性であり
、水溶化には乳化剤や水溶化担体を必要とする。
これらの油脂を加水分解し酸またはアルコールエステル
の形で分離される。高度不飽和脂肪酸の誘導体には、ア
ルコールエステル化物、トリグリセリド化物、トコフェ
ロールエステル(IJI、3−アミノメチルピリジンア
ミド化物などが知られているが、いずれも油溶性であり
、水溶化には乳化剤や水溶化担体を必要とする。
また最近、高度不飽和脂肪酸および高度不飽和脂肪酸含
有油脂をサイクロデキストリン包接により水溶化(特開
昭60−2154号、特開昭60−34156号)する
ことが提案されているが、これらの方法はマイクロカプ
セル化による分散性を利用した方法である。高度不飽和
脂肪酸のうちω−3系脂肪酸であるエイコサベンクエン
酸とドコサヘキサエン酸は、水産動物油脂中に、またω
−6系脂肪酸であるγ−リノレン酸は月見草油中、ジホ
モγ−リノレン酸とアラキドン酸は補乳頻の血液や肝臓
中に存在する事が知られ、それらの単離法は多数提案さ
れている。
有油脂をサイクロデキストリン包接により水溶化(特開
昭60−2154号、特開昭60−34156号)する
ことが提案されているが、これらの方法はマイクロカプ
セル化による分散性を利用した方法である。高度不飽和
脂肪酸のうちω−3系脂肪酸であるエイコサベンクエン
酸とドコサヘキサエン酸は、水産動物油脂中に、またω
−6系脂肪酸であるγ−リノレン酸は月見草油中、ジホ
モγ−リノレン酸とアラキドン酸は補乳頻の血液や肝臓
中に存在する事が知られ、それらの単離法は多数提案さ
れている。
(発明が解決しようとする問題点)
前記高度不飽和脂肪酸は生体内においてプロスタグラン
ジンやロイコトリエン等のオータコイドの前駆体として
有用である。そのため多くの摂取方法が提案されている
。それらの方法はいずれも高度不飽和脂肪酸の脂溶性に
よる特質のため、高度不飽和脂肪酸自体であるかその誘
導体であるかにかかわらず、最終的な摂取方法は、水薄
性担体による可溶化か乳化剤による可溶化を利用してい
る。そのため、高度不飽和脂肪酸の摂取には、大量の担
体や乳化剤の同時摂取を伴い、調製された水分散系の物
性や安定性が問題となる。また高度不飽和脂肪酸自体や
それらの誘導体が常温で液状であるためその取り扱いに
は多くの不便があった。
ジンやロイコトリエン等のオータコイドの前駆体として
有用である。そのため多くの摂取方法が提案されている
。それらの方法はいずれも高度不飽和脂肪酸の脂溶性に
よる特質のため、高度不飽和脂肪酸自体であるかその誘
導体であるかにかかわらず、最終的な摂取方法は、水薄
性担体による可溶化か乳化剤による可溶化を利用してい
る。そのため、高度不飽和脂肪酸の摂取には、大量の担
体や乳化剤の同時摂取を伴い、調製された水分散系の物
性や安定性が問題となる。また高度不飽和脂肪酸自体や
それらの誘導体が常温で液状であるためその取り扱いに
は多くの不便があった。
近年、血液中の各種血球や動脈壁等、各種の部位におい
て構成成分の脂質中の脂肪酸組成、とりわけ高度不飽和
脂肪酸に関するω−3系対ω−6系のバランスの乱れが
各種疾病の要因であることが判明し、これらのバランス
の乱れを早急に改善したり、有効に予防する食品や医薬
品の出現が強く望まれている。
て構成成分の脂質中の脂肪酸組成、とりわけ高度不飽和
脂肪酸に関するω−3系対ω−6系のバランスの乱れが
各種疾病の要因であることが判明し、これらのバランス
の乱れを早急に改善したり、有効に予防する食品や医薬
品の出現が強く望まれている。
本発明者等は鋭意研究した結果、高度不飽和脂肪酸を乳
化剤や担体を使わず直接水に溶解する性質を有するN−
高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体を見つけ出し本
発明を完成するに至った。
化剤や担体を使わず直接水に溶解する性質を有するN−
高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体を見つけ出し本
発明を完成するに至った。
本発明は生理的に有効な脂肪酸として有用な高度不飽和
脂肪酸誘導体、特に高度不飽和脂肪酸とα−アミノ酸と
の反応物を提供することを目的とする。
脂肪酸誘導体、特に高度不飽和脂肪酸とα−アミノ酸と
の反応物を提供することを目的とする。
(問題点を解決するための手段)
本発明は、高度不飽和脂肪酸とα−アミノ酸の反応物で
あるN−高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体である
。
あるN−高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体である
。
高度不飽和脂肪酸は炭素数16〜22であるメチレンイ
ンターラプテッド構造のシス型二重結合を2〜6個含ん
でいることが好ましい。
ンターラプテッド構造のシス型二重結合を2〜6個含ん
でいることが好ましい。
高度不飽和脂肪酸はエイコサ゛ペンクエン酸、ドコサヘ
キサエン酸、γ−リノレン酸、ジホモγ−リノレン酸、
アラキドン酸から選ばれる1種または2種以上であるこ
とが好ましい。
キサエン酸、γ−リノレン酸、ジホモγ−リノレン酸、
アラキドン酸から選ばれる1種または2種以上であるこ
とが好ましい。
α−アミノ酸としては、天然物または合成物のアスパラ
ギン酸、グルタミン酸、バリン、チロシン、メチオニン
、シスチン、トリプトファンおよびフェニルアラニン等
が挙げられるが、C末端を有するオリゴペプチドも対象
となり得る。好ましくはアスパラギン酸やグルタミン酸
の如き二塩基性酸である酸性アミノ酸が水溶化にはより
望ましい。
ギン酸、グルタミン酸、バリン、チロシン、メチオニン
、シスチン、トリプトファンおよびフェニルアラニン等
が挙げられるが、C末端を有するオリゴペプチドも対象
となり得る。好ましくはアスパラギン酸やグルタミン酸
の如き二塩基性酸である酸性アミノ酸が水溶化にはより
望ましい。
本発明のN−高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体は
高度不飽和脂肪酸のカルボキシル基とα−アミノ酸のア
ミノ基とが反応したアミノ・カルボニル結合を有する化
合物である。
高度不飽和脂肪酸のカルボキシル基とα−アミノ酸のア
ミノ基とが反応したアミノ・カルボニル結合を有する化
合物である。
この化合物はα−アミノ酸のカルボキシル基のエステル
化物を有機溶媒中、縮合剤として有機塩基存在下で高度
不飽和脂肪酸クロライドと作用させて、α−アミノ酸の
遊離アミノ基に高度不飽和1肪酸を縮合させた後、α−
アミノ酸のカルボキシル基に結合しているエステル化物
をアルカリの存在下で鹸化することによって得られる。
化物を有機溶媒中、縮合剤として有機塩基存在下で高度
不飽和脂肪酸クロライドと作用させて、α−アミノ酸の
遊離アミノ基に高度不飽和1肪酸を縮合させた後、α−
アミノ酸のカルボキシル基に結合しているエステル化物
をアルカリの存在下で鹸化することによって得られる。
を機溶媒としてはクロロホルム、アセトン、アルコール
類が挙げられる。41合剤としての有機塩基には、NS
N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド、ピリジン、
ジメチルアミノピリジン、2−クロロ−1−メチルピリ
ジニウム−p−)ルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
類が挙げられる。41合剤としての有機塩基には、NS
N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド、ピリジン、
ジメチルアミノピリジン、2−クロロ−1−メチルピリ
ジニウム−p−)ルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
また、親水性溶媒と水からなる混合溶媒を反応溶媒とし
て、α−アミノ酸と高度不飽和脂肪酸クロライドとをア
ルカリ存在下で縮合させる方法でも、本発明のN−高度
不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体が得られる。この場
合に使用される親水性溶媒は、ケトン類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等である。
て、α−アミノ酸と高度不飽和脂肪酸クロライドとをア
ルカリ存在下で縮合させる方法でも、本発明のN−高度
不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体が得られる。この場
合に使用される親水性溶媒は、ケトン類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等である。
本発明のN−高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体の
調製について常に留意した点は、高度不飽和脂肪酸の二
重結合の幾何異性化および位置異性化の防止である。何
故なら高度不飽和脂肪酸が生体内においてその生理活性
を゛発現するためには、その二重結合がメチレンインタ
ーラプテッド構造を有し、なお且つシス型である必要が
あるからである。さらにこれらの高度不飽和脂肪酸がオ
ータコイドの前駆物質として醇素から基質認識を受ける
時は、二重結合のカルボキシル基からの位1も問題とな
る。即ち各合成過程において二重結合のマイグレーショ
ンなく目的物を合成することが重要である。
調製について常に留意した点は、高度不飽和脂肪酸の二
重結合の幾何異性化および位置異性化の防止である。何
故なら高度不飽和脂肪酸が生体内においてその生理活性
を゛発現するためには、その二重結合がメチレンインタ
ーラプテッド構造を有し、なお且つシス型である必要が
あるからである。さらにこれらの高度不飽和脂肪酸がオ
ータコイドの前駆物質として醇素から基質認識を受ける
時は、二重結合のカルボキシル基からの位1も問題とな
る。即ち各合成過程において二重結合のマイグレーショ
ンなく目的物を合成することが重要である。
本発明者らは、α−アミノ酸またはエステル化物と高度
不飽和脂肪酸クロライドの反応温度を反応溶媒の還流温
度より少し下げて、反応時間を長くかけることによりマ
イグレーションなく目的物が得られることを見出した。
不飽和脂肪酸クロライドの反応温度を反応溶媒の還流温
度より少し下げて、反応時間を長くかけることによりマ
イグレーションなく目的物が得られることを見出した。
本発明によればアルカリ鹸化によるマイグレーションは
起こらない。
起こらない。
また、飽和脂肪酸やモノエン酸のクロライドへの変換に
は、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、塩化チオニル
、オキシ塩化リン等との加熱反応による方法が知られて
いるが、高度不飽和脂肪酸に関してはこれらの条件のも
とでは二重結合のマイグレーションは一般には避けがた
いと考えられていた。
は、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、塩化チオニル
、オキシ塩化リン等との加熱反応による方法が知られて
いるが、高度不飽和脂肪酸に関してはこれらの条件のも
とでは二重結合のマイグレーションは一般には避けがた
いと考えられていた。
しかし、本発明者らは、高度不飽和脂肪酸をピリジンや
ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中でオキシ塩化リン
と処理することによって二重結合のマイグレーションな
しに高度不飽和脂肪酸のクロライド化物が得られること
を見出した。
ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中でオキシ塩化リン
と処理することによって二重結合のマイグレーションな
しに高度不飽和脂肪酸のクロライド化物が得られること
を見出した。
高度不飽和脂肪のクロライド化物およびN−高度不飽和
アシル−α−アミノ酸誘導を加水分解によって再度高度
不飽和脂肪酸に戻してから、IR(トランス酸)、UV
(共役酸)、リポキシゲナーゼやシクロオキシゲナーゼ
によるバイオアッセイ(二重結合位りを測定し、さらに
ジアゾメタンでメチル化後にキャピラリーカラムのガス
クロマトグラフィー分析〔アーティファクト(人工生成
物)の生成〕等の手段を用い、最も不飽和度の高いドコ
サヘキサエン酸について構造の安定性を確認した。
アシル−α−アミノ酸誘導を加水分解によって再度高度
不飽和脂肪酸に戻してから、IR(トランス酸)、UV
(共役酸)、リポキシゲナーゼやシクロオキシゲナーゼ
によるバイオアッセイ(二重結合位りを測定し、さらに
ジアゾメタンでメチル化後にキャピラリーカラムのガス
クロマトグラフィー分析〔アーティファクト(人工生成
物)の生成〕等の手段を用い、最も不飽和度の高いドコ
サヘキサエン酸について構造の安定性を確認した。
(発明の効果)
本発明によれば、生理活性を有するN−高度不飽和アシ
ル−α−アミノ酸エズテル誘導体が提供される0本発明
によって提供されるN−高度不飽和アシル−α−アミノ
酸誘導体は新規化合物であって、優れた水溶性を示す。
ル−α−アミノ酸エズテル誘導体が提供される0本発明
によって提供されるN−高度不飽和アシル−α−アミノ
酸誘導体は新規化合物であって、優れた水溶性を示す。
従って、水溶液状態で生理活性を有する高度不飽和脂肪
酸の摂取に有効である。また、その水溶液を噴霧乾燥す
ると、常温で液状の高度不飽和脂肪酸を粉体として取り
扱うことが出来るので、本発明の化合物は医薬、食品分
野に広く利用することが出来る。
酸の摂取に有効である。また、その水溶液を噴霧乾燥す
ると、常温で液状の高度不飽和脂肪酸を粉体として取り
扱うことが出来るので、本発明の化合物は医薬、食品分
野に広く利用することが出来る。
本発明の誘導体は、生体内の各臓器における脂質の構成
脂肪酸のω−3系とω−6系のバランスの乱れから生じ
る疾病に対して、栄養補給、栄養改善、治療薬或いは予
防薬として使用することができる。また輸液用には水溶
性という新しい性能が付与されたので、経口、経管、経
腸で生体内に投与することができる。
脂肪酸のω−3系とω−6系のバランスの乱れから生じ
る疾病に対して、栄養補給、栄養改善、治療薬或いは予
防薬として使用することができる。また輸液用には水溶
性という新しい性能が付与されたので、経口、経管、経
腸で生体内に投与することができる。
(実施例)
以下、実施例および試験例に基づき本発明をさらに具体
的に説明する。
的に説明する。
実施例1
窒素雰囲気下で、α−アミノ酸エステルとじてL−グル
タミン酸ジエチルエステル10.1g (0,05モル
)を脱水ピリジン8−および脱水アセトン40−よりな
る混合溶媒中50℃で加温溶解し、その後5℃以下に冷
却しゆっくりと攪拌しながら、この溶液中に高度不飽和
脂肪酸としてドコサヘキサエン酸クロライド20.8g
(0,06モル)を徐々に滴下し、滴下終了後10分
間攪拌を続けた。さらにこの混合物を50℃まで加温し
て30分間攪拌し続けた後に、室温まで放冷しその後、
水浴中に浸した500m1の水に流し込んだ。直ちに出
現した析出沈澱物を濾別し、この沈澱物を50dのn−
ヘキサンによって3回抽出処理を行った。抽出液中の遊
離の酸を除去するため、0.1規定炭酸ナトリウム溶液
で中和し、生成した塩を水で数回洗浄して遊離の酸や塩
のないことを確認し、無水硫酸ナトリウム層を通して脱
水した。n−ヘキサンを留去してから脱水メタノールを
用いて再結晶を数回繰返し、N−ドコサヘキサエノイル
−L−グルタミン酸ジエチルエステルの微黄色の針状結
晶24gを得た。
タミン酸ジエチルエステル10.1g (0,05モル
)を脱水ピリジン8−および脱水アセトン40−よりな
る混合溶媒中50℃で加温溶解し、その後5℃以下に冷
却しゆっくりと攪拌しながら、この溶液中に高度不飽和
脂肪酸としてドコサヘキサエン酸クロライド20.8g
(0,06モル)を徐々に滴下し、滴下終了後10分
間攪拌を続けた。さらにこの混合物を50℃まで加温し
て30分間攪拌し続けた後に、室温まで放冷しその後、
水浴中に浸した500m1の水に流し込んだ。直ちに出
現した析出沈澱物を濾別し、この沈澱物を50dのn−
ヘキサンによって3回抽出処理を行った。抽出液中の遊
離の酸を除去するため、0.1規定炭酸ナトリウム溶液
で中和し、生成した塩を水で数回洗浄して遊離の酸や塩
のないことを確認し、無水硫酸ナトリウム層を通して脱
水した。n−ヘキサンを留去してから脱水メタノールを
用いて再結晶を数回繰返し、N−ドコサヘキサエノイル
−L−グルタミン酸ジエチルエステルの微黄色の針状結
晶24gを得た。
分析値 I R: v、、X(cm−” ) 1735
.1650゜1190.1300 1050〜940cm−’ トランス酸 痕跡UV:
233mμ 共役ジエン酸 3%268mμ 共役トリ
エン酸0% このN−ドコサヘキサエノイル−し−グルタミン酸ジエ
チルエステル20.5 g (0,04モル)を無水エ
チルアルコール200−に溶解し、10%水酸化バリウ
ム水溶液200−を加えて、水浴上、75℃で1時間加
熱した。室温にまで放冷後、反応液を濾別し、この沈澱
物を5℃以下に冷却した0、1モル塩酸溶液120−中
に入れてバリウム塩を分解後、pH1に調整した。その
後、10%水酸化ナトリウム水溶液を加えることによっ
て沈澱したN−ドコサヘキサエノイル−し−グルタミン
酸塩の粗結晶を濾別し、n−へキサン中で数回、充分に
攪拌洗浄を繰返し、凍結乾燥により脱水してN−ドコサ
ヘキサエノイル−し−グルタミン酸ジナトリウム塩の白
色の粉末状結晶9.2gを得た。
.1650゜1190.1300 1050〜940cm−’ トランス酸 痕跡UV:
233mμ 共役ジエン酸 3%268mμ 共役トリ
エン酸0% このN−ドコサヘキサエノイル−し−グルタミン酸ジエ
チルエステル20.5 g (0,04モル)を無水エ
チルアルコール200−に溶解し、10%水酸化バリウ
ム水溶液200−を加えて、水浴上、75℃で1時間加
熱した。室温にまで放冷後、反応液を濾別し、この沈澱
物を5℃以下に冷却した0、1モル塩酸溶液120−中
に入れてバリウム塩を分解後、pH1に調整した。その
後、10%水酸化ナトリウム水溶液を加えることによっ
て沈澱したN−ドコサヘキサエノイル−し−グルタミン
酸塩の粗結晶を濾別し、n−へキサン中で数回、充分に
攪拌洗浄を繰返し、凍結乾燥により脱水してN−ドコサ
ヘキサエノイル−し−グルタミン酸ジナトリウム塩の白
色の粉末状結晶9.2gを得た。
分析値 I R: v、、、l(cra−’ ) 13
00.1650゜1420、1550 1050〜940cm−’ トランス酸 痕跡UV:
233mμ 共役ジエン酸 4%268mμ 共役ト
リエン酸O% FAB−MS : (M+H) ” 502キャピ
ラリーカラムGC:カーボワックス20M 。
00.1650゜1420、1550 1050〜940cm−’ トランス酸 痕跡UV:
233mμ 共役ジエン酸 4%268mμ 共役ト
リエン酸O% FAB−MS : (M+H) ” 502キャピ
ラリーカラムGC:カーボワックス20M 。
50m、 200℃。
加水分解して得たドコサヘキサエン酸をジアゾメタンで
エステル化した。二重結合に基因するアーティファクト
はなかった。また生成物は水に易溶性であった。
エステル化した。二重結合に基因するアーティファクト
はなかった。また生成物は水に易溶性であった。
実施例2
窒素雰囲気下で、L−アスパラギン酸ジエチルエステル
、 9.5 g (0,05モル)を脱水ピリジン8#
lおよび脱水アセトン40dよりなる混合溶媒中50℃
で加熱溶解し、その後5℃以下に冷却しゆっく・りと攪
拌しながら、この溶液中にエイコサペンタエン酸クロラ
イド19.3g (0,06モル)を徐々に滴下した。
、 9.5 g (0,05モル)を脱水ピリジン8#
lおよび脱水アセトン40dよりなる混合溶媒中50℃
で加熱溶解し、その後5℃以下に冷却しゆっく・りと攪
拌しながら、この溶液中にエイコサペンタエン酸クロラ
イド19.3g (0,06モル)を徐々に滴下した。
滴下終了後10分間反応を続けた。さらにこの混合物を
50℃まで加温し攪拌下、30分間保持した。その後、
室温まで放冷し、水浴中に浸した500 N1の水に流
し込んだ、直ちに出現する析出沈澱物を濾別してから、
この沈澱物をn−へキサン50−で3回抽出した。抽出
液中の遊離の酸を除去するため、0.1規定炭酸ナトリ
ウム溶液で中和してからこの塩を水で数回洗浄して遊離
の酸や塩のないことを確認してから、無水硫酸ナトリウ
ム層に通して脱水した。n−ヘキサンを留去し、その後
脱水メタノールを用いて再結晶を数回繰返し、N〜エイ
コサペンタエノイル−し−アスパラギン酸ジエチルエス
テルの微黄色の針状結晶20gをiた。
50℃まで加温し攪拌下、30分間保持した。その後、
室温まで放冷し、水浴中に浸した500 N1の水に流
し込んだ、直ちに出現する析出沈澱物を濾別してから、
この沈澱物をn−へキサン50−で3回抽出した。抽出
液中の遊離の酸を除去するため、0.1規定炭酸ナトリ
ウム溶液で中和してからこの塩を水で数回洗浄して遊離
の酸や塩のないことを確認してから、無水硫酸ナトリウ
ム層に通して脱水した。n−ヘキサンを留去し、その後
脱水メタノールを用いて再結晶を数回繰返し、N〜エイ
コサペンタエノイル−し−アスパラギン酸ジエチルエス
テルの微黄色の針状結晶20gをiた。
分析値 I R: v、、、 (c+++−’ ) 1
735.1650゜1300、1190 1050〜940cm−’ )ランス酸 痕跡UV:
233w/j 共役ジエン酸 3%268a+μ 共
役トリエン酸0% このN−エイコサペンタエノイル−L−アスパラギン酸
ジエチルエステル19.0g (0,04モル)を無水
エチルアルコール200−に溶解し、10%水酸化バリ
ウム水溶液200−を加えて、水浴上、75℃で1時間
加熱した。室温にまで放冷後、反応液を濾別しこの沈澱
物を5℃以下に冷却した0、1モル塩酸溶液120 M
I中に入れて、バリウム塩を分解後、pH1に調整した
。その後、10%水酸化ナトリウム水溶液を加えること
によって沈澱したN−エイコサペンタエノイル−し−ア
スパラギン酸の粗結晶を濾別し、n−ヘキサン中で数回
、充分に攪拌洗浄を繰返し、凍結乾燥により脱水してN
−エイコサペンタエノイル−し−アスパラギン酸ジナト
リウム塩の白色の粉末状結晶9.8gを得た。
735.1650゜1300、1190 1050〜940cm−’ )ランス酸 痕跡UV:
233w/j 共役ジエン酸 3%268a+μ 共
役トリエン酸0% このN−エイコサペンタエノイル−L−アスパラギン酸
ジエチルエステル19.0g (0,04モル)を無水
エチルアルコール200−に溶解し、10%水酸化バリ
ウム水溶液200−を加えて、水浴上、75℃で1時間
加熱した。室温にまで放冷後、反応液を濾別しこの沈澱
物を5℃以下に冷却した0、1モル塩酸溶液120 M
I中に入れて、バリウム塩を分解後、pH1に調整した
。その後、10%水酸化ナトリウム水溶液を加えること
によって沈澱したN−エイコサペンタエノイル−し−ア
スパラギン酸の粗結晶を濾別し、n−ヘキサン中で数回
、充分に攪拌洗浄を繰返し、凍結乾燥により脱水してN
−エイコサペンタエノイル−し−アスパラギン酸ジナト
リウム塩の白色の粉末状結晶9.8gを得た。
分析値 I R: p□、 (cs+−’ ) 130
0.14201650、1420 1050〜940c+w−鳳 トランス酸 痕跡UV:
233++l 共役ジエン酸 4%268+iμ 共
役トリエン酸0% FAB−MS : CM十H)” 461キャピラ
リーカラムGC:カーボワックス20M。
0.14201650、1420 1050〜940c+w−鳳 トランス酸 痕跡UV:
233++l 共役ジエン酸 4%268+iμ 共
役トリエン酸0% FAB−MS : CM十H)” 461キャピラ
リーカラムGC:カーボワックス20M。
50m、 200℃。
加水分解して得たエイコサペンタエン酸をジアゾメタン
でエステル化した。二°重結合に基因するアーティファ
クトはなかった。また生成物は水に易溶性であった。
でエステル化した。二°重結合に基因するアーティファ
クトはなかった。また生成物は水に易溶性であった。
実施例3
窒素雰囲気下で、L−グルタミン酸14.7 g(0,
1モル)を60%含水アセトン中に溶解した。その溶液
に攪拌下、水酸化ナトリウム8.0 g (0,2モル
)を加えて水冷(2〜5℃)下で反応液が透明な二相に
なるまで反応を行いL−グルタミン酸ジナトリウム塩溶
液とした。次に30%水酸化ナトリウム水溶液20m1
(0,15モル)とアラキドン酸クロライド38.7
g (0,12モル)を各々滴下ロートを通して同時に
約40分かけて滴下した。さらに水冷下で2時間攪拌す
ると白濁し一部結晶が析出した。
1モル)を60%含水アセトン中に溶解した。その溶液
に攪拌下、水酸化ナトリウム8.0 g (0,2モル
)を加えて水冷(2〜5℃)下で反応液が透明な二相に
なるまで反応を行いL−グルタミン酸ジナトリウム塩溶
液とした。次に30%水酸化ナトリウム水溶液20m1
(0,15モル)とアラキドン酸クロライド38.7
g (0,12モル)を各々滴下ロートを通して同時に
約40分かけて滴下した。さらに水冷下で2時間攪拌す
ると白濁し一部結晶が析出した。
次いで50〜60℃で1時間加熱還流し、反応物に水3
00−を加え、6規定塩酸401R1でpH1に調整し
た。
00−を加え、6規定塩酸401R1でpH1に調整し
た。
N−アラキトノイル−し−グルタミン酸エステルを含む
反応液中の澄明なアセトン層を分取し、溶媒を留去して
からこの固形残渣を少量のエタノールに溶解し無水硫酸
ナトリウム層を通してから不溶物を濾別した。この沈澱
物をさらに大量のエタノールに稀釈し、10%水酸化ナ
トリウム溶液でpH11に調整し、沈澱が生じたことを
確認してから、エタノールを留去してN−アラキトノイ
ル−し−グルタミン酸ジナトリウム塩の白色の粉末状結
晶40.7 gを得た。
反応液中の澄明なアセトン層を分取し、溶媒を留去して
からこの固形残渣を少量のエタノールに溶解し無水硫酸
ナトリウム層を通してから不溶物を濾別した。この沈澱
物をさらに大量のエタノールに稀釈し、10%水酸化ナ
トリウム溶液でpH11に調整し、沈澱が生じたことを
確認してから、エタノールを留去してN−アラキトノイ
ル−し−グルタミン酸ジナトリウム塩の白色の粉末状結
晶40.7 gを得た。
分析値 I R: paa* (cm−’ ) 130
(L 142(L1650、1550 1050〜940cm−’ )ランス酸 痕跡UV:
233mμ 共役ジエン酸15%268mμ 共役ト
リエン酸0% FAB−MS : (M+H)” 477キヤピラ
リーカラムGC:カーボワックス20M。
(L 142(L1650、1550 1050〜940cm−’ )ランス酸 痕跡UV:
233mμ 共役ジエン酸15%268mμ 共役ト
リエン酸0% FAB−MS : (M+H)” 477キヤピラ
リーカラムGC:カーボワックス20M。
50m、 200℃。
加水分解して得たアラキドン酸をジアゾメタンでエステ
ル化した。アーティファクトは検出されなかった。また
生成物は水に易溶性であった。
ル化した。アーティファクトは検出されなかった。また
生成物は水に易溶性であった。
実施例4
窒素雰囲気下で、L−アスパラギン酸13.4 g(0
,1モル)を60%含水アセト′ン中に溶解した。
,1モル)を60%含水アセト′ン中に溶解した。
その溶液に攪拌下、水酸化ナトリウム16g (0,4
モル)を加えて水冷(2〜5℃)下で反応させた。
モル)を加えて水冷(2〜5℃)下で反応させた。
反応液が透明な二相になった後、L−アスパラギン酸ジ
ナトリウム塩溶液を得た。次に30%水酸化ナトリウム
水溶液20m1 (0,15モル)とγ−リノレン酸ク
ロライド35.6 g (0,1モル)を各々滴下ロー
トで同時に約40分かけて滴下した。さらに水冷下で2
時間攪拌するとその溶液は白濁し一部結晶が析出した。
ナトリウム塩溶液を得た。次に30%水酸化ナトリウム
水溶液20m1 (0,15モル)とγ−リノレン酸ク
ロライド35.6 g (0,1モル)を各々滴下ロー
トで同時に約40分かけて滴下した。さらに水冷下で2
時間攪拌するとその溶液は白濁し一部結晶が析出した。
次いで50〜60℃で1時間加熱還流し、反応物に水3
00−を入れ、6規定塩M40−でpH1に調整した。
00−を入れ、6規定塩M40−でpH1に調整した。
N−r−リルノイルーし一アスパラギン酸エステルを含
む反応液中の透明なアセトン層を分取し、溶媒を留去し
てからこの固形残渣を少量のエタノールに溶解し無水硫
酸ナトリウム層を通してから不溶物を濾別した。この沈
澱物をさらに大量のエタノールに稀釈してから10%水
酸化ナトリウム溶液でpH11に調整し、沈澱が生じた
ことを確認してからエタノールを留去して、N−γ−リ
ルノイルーし一アスパラギン酸ジナトリウム塩の白色の
粉末状結晶37.3 gを得た。
む反応液中の透明なアセトン層を分取し、溶媒を留去し
てからこの固形残渣を少量のエタノールに溶解し無水硫
酸ナトリウム層を通してから不溶物を濾別した。この沈
澱物をさらに大量のエタノールに稀釈してから10%水
酸化ナトリウム溶液でpH11に調整し、沈澱が生じた
ことを確認してからエタノールを留去して、N−γ−リ
ルノイルーし一アスパラギン酸ジナトリウム塩の白色の
粉末状結晶37.3 gを得た。
分析値 I R’: v、、、 (cm−’ ) 13
00.1420゜1650、1550 1050〜940c+w−’ )ランス酸 痕跡UV
:233aeμ 共役ジエン酸 4%268mμ 共
役トリエン酸0% FAB−MS : (M+H)” 437キヤピラ
リーカラムGC;カーボワックス20M。
00.1420゜1650、1550 1050〜940c+w−’ )ランス酸 痕跡UV
:233aeμ 共役ジエン酸 4%268mμ 共
役トリエン酸0% FAB−MS : (M+H)” 437キヤピラ
リーカラムGC;カーボワックス20M。
50m、 200℃。
加水分解して得たγ−リノレン酸を、ジアゾメタンでエ
ステル化した。アーティファクトは検出されなかった。
ステル化した。アーティファクトは検出されなかった。
また生成物は水に易溶性であった。
試験例
50ミリモルのリン酸カリウム緩衝液(pH7,3)、
1ミリモルの塩化カルシウム、1ミリモルのグルタチオ
ン、2ミリモルのアゾンシントリフオスフェート、5−
リポキシゲナーゼ、および本発明の方法により合成した
25μモルのN−エイコサペンタエノイル=L−アスパ
ラギン酸ジナトリウム塩を総9200111になる反応
液に調整した0反応は3゜℃で5分間行い、氷冷したエ
チルエーテル:メタノ−)L/ : 0.2−t−ルク
エン酸(30:40: 1. v/V)混合液を0.3
d加えて反応を停止し、有機層から反応生成物を抽出
した。低温でシリカゲルの薄層クロマトグラフィーのプ
レートに有機層をスポットして石油エーテル:エチルエ
ーテル:酢酸(15:85:0.1.V/V)の混合溶
媒で冷蔵庫中で展開した。その結果を第1図に示す。図
から明らかなようにアーティファクトは検出されなかっ
た。
1ミリモルの塩化カルシウム、1ミリモルのグルタチオ
ン、2ミリモルのアゾンシントリフオスフェート、5−
リポキシゲナーゼ、および本発明の方法により合成した
25μモルのN−エイコサペンタエノイル=L−アスパ
ラギン酸ジナトリウム塩を総9200111になる反応
液に調整した0反応は3゜℃で5分間行い、氷冷したエ
チルエーテル:メタノ−)L/ : 0.2−t−ルク
エン酸(30:40: 1. v/V)混合液を0.3
d加えて反応を停止し、有機層から反応生成物を抽出
した。低温でシリカゲルの薄層クロマトグラフィーのプ
レートに有機層をスポットして石油エーテル:エチルエ
ーテル:酢酸(15:85:0.1.V/V)の混合溶
媒で冷蔵庫中で展開した。その結果を第1図に示す。図
から明らかなようにアーティファクトは検出されなかっ
た。
第1図は、5−ヒドロキシエイコサペンタエン酸(5−
ヒドロキシEPA)とエイコサペンタエン酸(E P
A)の89クロマトグラフイーの展開図である。 第1図 5−ヒト゛ロキシEPA
ヒドロキシEPA)とエイコサペンタエン酸(E P
A)の89クロマトグラフイーの展開図である。 第1図 5−ヒト゛ロキシEPA
Claims (3)
- (1)高度不飽和脂肪酸とα−アミノ酸との反応物であ
るN−高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体。 - (2)高度不飽和脂肪酸が、炭素数16〜22で、メチ
レンインターラプテッド構造のシス型二重結合を2〜6
個含む特許請求の範囲第1項記載の誘導体。 - (3)高度不飽和脂肪酸が、γ−リノレン酸、ジホモγ
−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、
ドコサヘキサエン酸から選ばれる1種または2種以上で
ある特許請求の範囲第1項記載の誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62064257A JPS63230663A (ja) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | N−高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62064257A JPS63230663A (ja) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | N−高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63230663A true JPS63230663A (ja) | 1988-09-27 |
Family
ID=13252949
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62064257A Pending JPS63230663A (ja) | 1987-03-20 | 1987-03-20 | N−高度不飽和アシル−α−アミノ酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63230663A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990008130A1 (en) * | 1989-01-17 | 1990-07-26 | Folligen Budapest Ltd. | Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament |
EP1527776A1 (de) * | 2003-11-03 | 2005-05-04 | Rainer Dipl.-Chem. Langlotz | Arzneimittel (amid oder Ester einer Omega-polyensäure und einem biogenen Amin oder Alkohol) und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58177953A (ja) * | 1982-04-13 | 1983-10-18 | Eisai Co Ltd | ポリプレニルカルボン酸アミドおよびその製造方法 |
-
1987
- 1987-03-20 JP JP62064257A patent/JPS63230663A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58177953A (ja) * | 1982-04-13 | 1983-10-18 | Eisai Co Ltd | ポリプレニルカルボン酸アミドおよびその製造方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990008130A1 (en) * | 1989-01-17 | 1990-07-26 | Folligen Budapest Ltd. | Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament |
US5216023A (en) * | 1989-01-17 | 1993-06-01 | Folligen Budapest Ltd. | Polyunsaturated fatty acid derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, method for the preparation thereof, and their use as medicament |
EP1527776A1 (de) * | 2003-11-03 | 2005-05-04 | Rainer Dipl.-Chem. Langlotz | Arzneimittel (amid oder Ester einer Omega-polyensäure und einem biogenen Amin oder Alkohol) und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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