JPS63196859A - 全自動溶出試験装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ゛〔産業上の利用分野〕 本発明は、錠剤、カプセル剤などの医薬品固形製剤から
の主成分の溶出程度を自動的に測定するための全自動溶
出試験装置に関するものである。

〔従来の技術〕

医薬品固形製剤を開発するにあたって、その処方設計、
試作品の評価、品質管理及び安定性試験において、溶出
試験が繁用されているばかりでなく、バイオアベイラビ
リティ（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ。

生物学的有用性）の予測手段としても近年その重要性が
高まってきている。

溶出試験とは、固形製剤を試験液に浸し、溶出した主成
分を分光光度計などで定量し、その値を時間に対比して
グラフ化することによって、主成分の溶出挙動を把握し
ようとするものである（たとえば・第十−改正日本薬局
方解説書、１９８６、参照）。

、この溶出試験は従来、手動または半自動で行われてい
たため、多くの時間と手間を要し、その自動化のための
研究が進められてきている０手動溶出試験においては、
予め加温しておいた試験液を溶出試験容器内に注入し、
温度を確認した上で試料を容器内に投入し、サンプリン
グ、濾過・吸光度測定を速やかに行った後、試験液を廃
棄して次の測定の準備を行うことや、また溶出パターン
を確認するためには１試料について少なくとも３回の測
定を行うことなどの必要がある。この単純な繰り返し作
業を自動化する試みが行われてきており、オートサンプ
ラーを装備してサンプリングと濾過とを自動化した装置
及びフローセルを用いてサンプリングをな（し、濾過及
び吸光度測定を連続的に行う装置が知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、これら装置も一部を自動化したに留まり
、依然として測定に手間と時間を要しており、たとえば
無人運転も可能な完全自動化溶出試験装置の出現が望ま
れていた。

（問題点を解決するための手段〕 そこで、本発明者らは溶出試験装置の完全自動化による
無人運転を目標にして鋭意研究を重ねた結果、本発明を
゛完成させるに至った。すなわち、本発明は試料供給装
置、液量レベルセンサー、温度センサー、試験液濾過フ
ィルター、排液ポンプ、排液ノズル、並びに液系各部を
プログラム制御し、温度及びｍｌのモニタリングを行い
、かつ溶出液を自動分析し、その結果を記憶する自動制
御手段を有することを特徴とする全自動溶出試験装置に
関する。

〔実施例〕

本発明の全自動溶出試験装置を図面と共に以下に具体的
に説明する。

本発明の溶出試験装置は、その構成要素としては例えば
第１図に示したように、溶出試験器１、試料供給装置２
、試験液加温器３、恒温槽４、試験液循環ポンプ５、分
析器としての分光光度計６、並びに自動制御手段を構成
するシステムコントローラ７、Ｉ１０ボート８、インタ
ーフェースバス９、シーケンスコントローラ１０、ＸＹ
プロッタ１１、およびＣＲＴディスプレイ１２により構
成されている。

溶出試験器１の構造を第２図に示す、溶出試験器１にお
いて、攪拌機１３はこの内部に設けられているモータ（
図示せず）によって試験容器（具体的にはたとえばフラ
スコやビー力などでよい）３１内に落下させた製剤試料
を試験液中で攪拌すべく容器３１内に位置する耐酸性の
攪拌翼（パドル）２１を回転させるためのもので、モー
タの駆動力は回転軸３０によりパドル２１に伝達される
。攪拌［１３は第二エレベータ２３により上下動可能に
設定されている。溶出試験後の不要な試験液を排出する
ために排液ポンプ２４に連通されている流路の一端は排
液ノズル２９を形成して容器３１内に位置し、他端は排
水口２７を形成している。容器３１内の試験液及び洗浄
水の量を一定に調整する液量レベルセンサー１８、及び
試験液の液温を一定に維持するための温度センサー１９
が容器３１内に位置しており、図からも明らかなように
、液量レベルセンサー１８並びに排液ノズル２９はアー
ムに固定して一体化し、試験液や洗浄液の注入及び排出
時或いは溶出試験開始時に第一エレベータ１４によって
自動的に上下動するように設定するのが好ましい、さら
に容器３１内に位置する試験液濾過フィルター２０は、
たとえばステンレス製管にフィルターを結合させたカー
トリッジ式フィルターであり、口径は１〜５０戸のもの
がよ（、目的に応じて２．５または１（ＪＰ−のちのが
用いられる。試験液濾過フィルター２０で濾過された試
験液は、試験液循環ポンプ５によ−って試験液中の試料
の溶出度合を分析する分析器としての分光光度計６のフ
ローセル２６に導引され、フローセル２６を通過後に再
び容器３１内に回収される。試験液は試験液加温器３に
おいて加温・貯蔵され、試験液電磁弁１７を介して容器
３１内に導かれるようになっている。また溶出試験後の
不要な試験液を排水した後に、容器３１．フローセル２
６、及びそれらに関連する流路などを洗浄するために用
いる洗浄水２８（水道水でよい）が洗浄水濾過フィルタ
ー２５により濾過され、洗浄水電磁弁１６を介し試験液
濾過フィルター２０を経て容器３１内に注入され、その
後に試験液循環ポンプ５によってフローセル２６に導引
され、再び容器３１内に送出されるようになっている。

恒温槽４には水などが充填されており、この水は加温器
としてたとえばヒーター２２により加温されて容器３１
内の試験液を所定温度に保つ役割をも果たす。また、恒
温槽４内の底部にスター子−（図示せず）を設けて試験
液の加温を促進させることもできる。このスターラーは
回転駆動機構を設けて作動させることができる。なお、
試験液濾過フィルター２０とフローセル２６とを連結す
る管路には試験液循環ポンプ５のほかに、流路切替用バ
ルブを設けることもできる。

容器３１の上方に位置する試料投入口１５は試料供給装
置２に設けられた溶出試料を容器３１内に導くためのも
ので、試料供給装置２としては、第３図に示されている
ように、たとえば２４検体をそれぞれの試料穴３３に設
置することが可能な試料投入用ターンテーブル３２が用
いられ、各検体に対する溶出試験の開始時に自動的にタ
ーンテーブル３２をモータ３７によって回転させ、各試
料穴３３に入れである試料検体を容器３１内に逐次落と
すことによって、連続的に溶出試験を実施することがで
きる。ターンテーブル３２の位置制御は、ターンテーブ
ル３２の各試料穴３３に対応してその外周寄りの位置に
形成された位置検出穴３４をフォトセンサー３５によっ
て検知し、この信号に基づいてマイクロスイッチ３６を
開閉してモータ３７を作動させ、各溶出試験の度にター
ンテーブル３２を所定角度（２４検体の場合は１５度）
だけ回転させることにより行われる。

第４図に本発明の溶出試験装置の概略を模式的に示す、
溶出試験器１を稼動させることにより、試料供給装置２
によって容器３１内の試験液中に落下され溶出した医薬
品固形製剤の主成分は、試験液循環ポンプ５によって試
験液濾過フィルター２０を通じて吸引され、分光光度計
６のフローセル２６を通過後、溶出試験器１の容器３１
内に再び回収される。溶出試験終了後の容器３１内の廃
液は排液ポンプ２４によって排液ノズル２９から排水口
２７を通じて廃棄される。廃棄後に洗浄水電磁弁１６を
操作し、通常の洗浄水濾過フィルター２５を通じて微粒
子などが除去された洗浄水（水道水でよい）２８が、試
験液濾過フィルター２０を逆洗浄して容器３１内に導入
され、さらに洗゛浄水２８は撹拌機１３の作動によって
攪拌されつつ、試験液循環ポンプ５の作動によって試験
液濾過フィルター２０から吸引されて分光光度計６のフ
ローセル２６を洗浄後、容器３１内に再び回収される。

洗浄後の不要な洗浄水は試験液と同様に排液ポンプ２４
によって排出される。なお洗浄水２８は洗浄水電磁弁１
６によってその流れが制御される。

一方、自動制御手段の作動については、まずシステムコ
ントローラ７に入力された一連のパラメーター信号をイ
ンターフェースバス９を経て、Ｉ１０ポート８内部のＩ
１０バッファ３８でレベル変換した後、ンーケンスコン
トローラ１０を介して液系各部、丁なわち排液ポンプ２
４、試験液循環ポンプ５、洗浄水電磁弁１６、試験液電
磁弁１７、攪拌機１３内部のモータ、第一エレベータ１
４、並びに試料供給装置２のターンテーブル３２などの
制御が行われると同時に、容器３１内の試験液に対して
温度センサー１９や液量レベルセンサー１８によるモニ
ターが行われる０分光光度計６によって検出された試験
液中の試料の溶゛出度合の分析データ信号は、■１０ボ
ート８内部のＡ／Ｄ変換器３９によってデジタル化され
、インターフェースバス９を経て、システムコントロー
ラ７の磁気ディスク、磁気ドラム、または磁気テープな
どの補助記憶装置（図示せず）に記憶され、これと並行
してＣＲＴディスプレイ１２の画面上にグラフとして表
示され、リアルタイムで溶出パターンを確認することが
でき、溶出試験終了と同時にＸＹプロッタ１１にて出力
される。

〔作用〕

本発明の全自動溶出試験装置の操作は全てＣＲＴディス
プレイ画面上で対話形式で行うことができるため、熟練
した技術者以外の者でも容易に操作することができる。

すなわち、オペレータがシステムコントローラ７の電源
を入れると、周辺機器の電源入力のメツセージがＣＲＴ
ディスプレイ１２の画面上に順次表示され、その後各種
パラメータ、すなわちタイトルパラメータ（たとえば、
オペレータ名、溶出試験器１の攪拌機１３の回転数、試
験戒名、分光光度計６の測定波長、−試料に対する測定
回数など）及び溶出パラメータ（サンプル名、溶出条件
など）の入力から溶出試料のセントまでのメツセージが
次々に画面上に表示され、溶出試験終了後のデータはＸ
Ｙプロッタ１１により自動的に出力される。

以下に自動制御手段による溶出試験を実行するフローチ
ャートを第５図に示すと共に、その制御の流れを具体的
に説明する。なお図中のＳＴ　１−５Ｔ９はフローチャ
ートの各ステップを示す。

まず、ＳＴＩではシステムコントローラ７の電源を入れ
ると、周辺機器の電源入力のメツセージがＣＲＴディス
プレイ１２の画面上に表示され、続いて対話形式で各種
パラメータを順次入力する。また同時にＳＴ２で排液ポ
ンプ２４を作動させて、容器３１内の不要な液を排液ノ
ズル２９から吸引し、排水口２７から排出する。そして
ＳＴ３で洗浄水電磁弁１６を調整し、洗浄水２８として
たとえば水道水を洗浄水濾過フィルター２５で濾過し、
試験液濾過フィルター２０を経て容器３１内に導入する
と共に、水道水によって試験液濾過フィルター２０及び
容器３１を逆洗し、液量レベルセンサー１８により水道
水の液量を所定レベルに調整した後、第一エレベータ１
４を作動させて液量レベルセンサー１８を上昇させる。

次の段階としてＳＴ４では、容器３１内の水道水を攪拌
機１３によりバドル２１で攪拌すると同時に、試験ＷＬ
循環ポンプ５を作動させて試験液濾過フィルター２０を
介して水道水を吸引し、分光光度計６のフローセル２６
を洗浄して再び容器３１内に回収する。

この循環洗浄を行った後、第一エレベータ１４を作動さ
せて排液ノズル２９を下降させる。その後、再びＳＴ２
に戻り、排液ポンプ２４により容器３１内の水道水を排
水する。Ｓ７２〜Ｓ↑４を設定回数（任意の回数でよい
）だけ繰り返すことによって溶出試験に影響のないよう
に試験に要する液系各部を洗浄する。

ＳＴ５で設定回数に達したなら、ＳＴ６において試験液
電磁弁１７を作動させることにより、試験液を適当な温
度に加温・貯蔵しである試験液加温器３から試験液を容
器３１内に導入すると共に、液量レベルセンサー１８に
よって試験液の液量レベルを感知して試験液を所定量だ
け入れた後、第一エレベータ１４を作動させて液量レベ
ルセンサー１８を上昇させる０次にＳＴ７において、容
器３１内の試験液を攪拌すると共に、試験液循環ポンプ
５を作動させて試験液を試験液濾過フィルター２０、分
光光度計６のフローセル２６、容器３１の順に循環させ
る。なお試験液の循環中は、温度センサー１９により試
験液の温度を感知し、試験液を所定温度（たとえば３７
℃）に達するまで恒温槽４のヒーター２２により加温す
る。そして試験液が所定温度に達すると同時に、ＳＴ８
で試料供給袋Ｍ２を作動させて、すなわち試料供給装置
２において、モータ３７を作動させて、ターンテーブル
３２を回転させ、第一番目の溶出試料を試料投入口１５
から容器３１内の試験液中に落下させて溶出試験を開始
する。溶出試料の落下と同時に、分光光度計６により試
験液中の試料の溶出度合を連続して分析し、その分析デ
ータ信号を自動制御手段、すなわちＩ１０ボート８のＡ
／Ｄ変換器３９（第４図参照）に伝送する。予め設定し
た溶出試偵時間（たとえば２０分）経過後、不要な試験
液を排出すぺ＜ＳＴ２に戻ってＳＴ３及びＳＴ４を実行
し、第二番目以降の溶出試料についてＳＴ６〜ＳＴ８を
実行して同様の溶出試験を繰り返す。

ＳＴ９では全て（前記ターンテーブル３２では第二十四
番目）の溶出試料について溶出試験が終了した場合に、
最後の溶出試験に使用した試験液を排出すべく　ＳＴ　
２に戻り、ＳＴ３及びＳＴ４を実行して溶出試験を完了
する。

次に、溶出試験に対する装置全体の制御についてその流
れを示す第６図のフローチャートを参照して簡潔に述べ
る。

溶出試験を開始するために、まず５ＴＩＯでオペレータ
が本体の電源であるシステムコントローラ７をＯＮにし
、ＣＲＴディスプレイ１２の画面を見ながらタイトルパ
ラメータ及び溶出試験の条件としての溶出パラメータを
入力しく５ＴＩＩ、５Ｔ１２）　、５Ｔ１３でＸＹブロ
ック１１にそれらの項目が入力されると同時にＸＹブロ
ック１１にてプロットされる。そして５Ｔ１４で溶出試
料である固形製剤を試料供給装置２にセットした後、全
自動化による試験が開始される。まず５Ｔ１５で容器３
１内の試験液の温度が確認され、設定温度に達していれ
ば、５Ｔ１６で試験液中に試料が供給されると同時に、
溶出試験が開始され（溶出試験自体の実行に関しては第
５図のフローチャート参照）、５１１７でその溶出度合
が分光光度計６により分析され、得られた分析データ信
号に基づいて溶出パターンを示すグラフがＣＲＴディス
プレイ１２に表示される（ＳＴ１８）　、それと並行し
て指定時間後における溶出率（％）（例えばＤｓ分、Ｄ
１０分、Ｄ□分）及び溶出率が７５％に到達した時の経
過時間、すなわちＤＩ、Ｄ２、Ｄ３．７７５％が計算さ
れ（ＳＴ１９）　、その値がＣＲＴディスプレイ１２に
表示される（ＳＴ２０）　、その後、予め設定した溶出
試験時間に到達すると同時に、ＸＹプロッタ１１により
溶出パターン及びＤｌ、Ｄ２、Ｄ３．７７５％の値がプ
ロットされ（ＳＴ２１．　ＳＴ２２）、それら溶出デー
タは補助記憶装置に記憶・保存される（ＳＴ２３）　、
全ての溶出試料について溶出試験が終了すると、５Ｔ２
４でシステムコントローラ７により周辺機器の゛電源の
ＯＦＦ信号が周辺機器に伝送され、全ての周辺機器の電
源をＯＦＦにした（ＳＴ２５）後、最後にシステムコン
トローラ７の電源が自動的にＯＦＦになり（ＳＴ２６）
　、溶出試験が完了する。

第７図にプレドニゾロン５１１１ｒ錠について試験液と
して水９００ｍ１を用いて、溶出試験器１の攪拌機１３
の回転数を１１００ｒｐ、分光光度計６の測定波長を２
４２ｎｍにして本発明の全自動溶出試験装置にて溶出試
験をおこなうことによってＸＹブロック１１に出力され
た溶出試験データの一例を示す、これによると、試験条
件、溶出曲線７７５％及び指定時間後（ここでは５分、
１０分、２０分）における溶出率（ＤＳ分、Ｄ、。分、
Ｄ、。分）が表示される。

さらに、本発明の自動制御手段に編集機能を付加するこ
とによって、一旦補助記憶装置に記憶させた複数のデー
タを利用目的に応じた形式（たとえばロット間や銘柄間
の比較など）で同一グラフ上に出力でき、任意のデータ
の比較を行うことが可能となる。

次に、本発明の装置を用いてプレドニゾロンの溶出試験
を行い、その結果を従来の手動方式による測定結果と比
較した。測定回数は１０回とし、５分、１０分及び２０
分後の平均溶出率（％）並びに標準偏差値を算出したと
ころ、第１表のような結果が得られた。

（以下余白） 第１表の結果から明らかなように、本発明の自動溶出試
験装置による測定成績は、手動の場合と同様であり、信
鯨性は極めて高い。

〔発明の効果〕

本発明の全自動溶出試験装置は完全自動化による無人運
転が可能であり、このことによって単純な繰り返し作業
からの解放、夜間運転をおこなうことによる試験処理能
力の増大などが達せられ、また、補助記憶装置への記憶
及び再編集が可能であり、その結果、各種データの同一
グラフ上での比較、または任意の時間における溶出率の
打ち出しができ、さらに、コンピュータとの対話形式に
よるシステム化が行われているため、操作が簡単となり
、特殊な技術を要しないなど多数の利点を有し、医薬品
固形製剤を開発するにあたっての溶出試験に非常に有用
である。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の全自動溶出試験装置の一実施例の全体
構成図、第２図は本発明の装置のうち溶出試験器の概略
断面図、第３図は本発明の装置のうち試料供給装置の一
部省略概略図、第４図は本発明の装置の液系及び電気系
についての略ブロック図、第５図は自動制御手段により
溶出試験を制御するためのソフトウェアを説明するフロ
ーチャート、第６図は本発明の装置全体を制御するため
のソフトウェア−を説明するフローチャート、第７図は
本発明の装置を使用して溶出試験を行った結果の溶出試
験データの一例を示すグラフである。 ｌ　　　　　　：溶出試験器 ２　　　　　：試料供給装置 ３　　　　　：試験液加温器 ４　　　　　：恒温槽 ５　　　　　：試験液循環ポンプ ６　　　　　：分光光度計 ７　　　　　　ニジステムコントローラ８　　　　　　
　：ｒ１０ポート ９　　　　　　：インターフェースバス１０ニジーケン
スコントローラ １１　　　　　　　：ＸＹプロフタ １２　　　　　　　：ＣＲＴディスプレイ１８：液量レ
ベルセンサー １９：温度センサー ２０：試験液濾過フィルター ２４：排液ポンプ ２９：排液ノズル ３１：試験容器

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）試料供給装置、液量レベルセンサー、温度センサ
   ー、試験液濾過フィルター、排液ポンプ、排液ノズル、
   並びに液系各部をプログラム制御し、温度及び液量のモ
   ニタリングを行い、かつ溶出液を自動分析し、その結果
   を記憶する自動制御手段を有することを特徴とする全自
   動溶出試験装置。
2. （２）溶出試験容器内に位置する排液ノズルに連通され
   、容器内の不要な試験液を容器外に排出するための排液
   ポンプと、容器内の試験液の液量を感知する液量レベル
   センサーと、容器内の試験液の温度を感知する温度セン
   サーと、容器内の試験液に溶出試料を供給するための試
   料供給装置と、容器内に位置する試験液濾過フィルター
   と、該フィルターに連通され、フィルターを経て送られ
   てくる試験液中の試料の溶出度合を分析する分析器と、
   複数の試料について各試料の溶出度合を分析器により順
   次分析し、その分析結果を記憶するよう液系及び電気系
   を制御する自動制御手段とを有することを特徴とする特
   許請求の範囲第（１）項記載の全自動溶出試験装置。