JPS63174931A - 抗アレルギ−剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、気管支喘息、アレルギー性鼻炎などの各種ア
レルギー性疾患の予防または治療剤に関する。

〔従来の技術〕

メタノール資化性菌のメタノール脱水酵素の補酵素とし
て４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ
（２，３−ｆ）キノリン−２，７゜９−トリカルボン酸
（以下、ＰＱＱと略することもある。）が１９７９年に
発見されて以来、精力的に研究が進められ、その結果、
生体内においてアルコール、アルデヒド、グルコースお
よびアミン類の酸化反応を司っていること、哺乳動物の
血液中にも含まれていること、細菌による合成高分子、
ポリビニルアルコールの分解、資化過程で必須の役割を
果たしていること、および微生物、植物もしくは動物の
細胞増殖促進作用を有すること（特開昭６１−５８５８
４号公報）が知られ始め、その生理作用が注目されてき
ている。

また、ＰＱＱによるアミン類の酸化的脱アミノ化反応、
アルコール類の酸化反応など化学反応性についても明ら
かにされている。

このＰＱＱは、化学的合成法〔たとえば、ジャーナル・
オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ４　　（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ）第１０３Ｓ５５９９ペ
ージ（１９８１年）〕のほかに乳酸菌、酵母、糸状菌、
放線菌および不完全菌に属する微生物を培養することに
より、大量かつ経済的に供給される方法（特開昭５９−
１１３８９６号公報）により生産される。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、有用な医薬を開発することを目的として
、ＰＱＱに注目して、その薬理学的作用について鋭意研
究を重ねた。

〔問題を解決するための手段〕

その結果、ＰＱＱがすぐれた抗アレルギー作用を有する
ことを見出し、本発明を完成させるに至った。

本発明は、４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ
−ピロロ（２，３−ｆ）キノリン−２゜７．９−トリカ
ルボン酸またはその塩類を含有することを特徴とする抗
アレルギー剤に関する。

ＰＱＱの塩類としては、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウムなどとの金属塩また
はリジンなどのアミノ酸との塩があげられるが、本発明
の目的からみて製薬上許容されうるちのが好ましい。

本発明に用いられるＰＱＱは上記したように化学的合成
法のほかに発酵法によっても生産され、その塩類は常法
により製造することができる。

〔作用および発明の効果〕

ＰＱＱの抗アレルギー作用は実験動物を用いた薬理実験
、たとえば受動皮膚アナフィラキシ−に対する作用、腹
膜腔からのヒスタミン遊離に対する作用、アナフィラキ
シ−の遅反応性物質（ＳＲ３−Ａ）遊離に対する作用な
どにより確認することができる。

本発明の抗アレルギー剤は気管支喘息、アレルギー性鼻
炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性ショックなどの
各種アレルギー性疾患の予防または治療に用いることが
できる。

本発明の抗アレルギー剤は、通常有効量のＰＱＱまたは
その塩類と製薬上常套の医薬添加剤（担体、賦形剤、希
釈剤、溶解補助剤、噴射剤など）とを混合して、錠剤、
顆粒、散剤、カプセル剤、注射剤、点滴用剤、軟膏剤、
エアゾール荊などの形態で処置を要する患者に安全に投
与することができる。

投与量は患者の症状、体重、年齢などにより変わりうる
が、通常成人−日当たり、１０〜５００■の範囲が好ま
しい。

以下、薬理実験例により、本発明の抗アレルギー剤の作
用を具体的に説明する。

薬理実験例１　受動皮膚アナフィラキシ−（ＰＣＡ）に
対する作用 抗卵白アルブミンラット血清を生理食塩液で２０倍に希
釈し、体重１８０ｇ前後の雄性ウィスター系ラットの剪
毛した背部の正中線の両側に、それぞれ０．１ｍｌあて
２点ずつ計４点皮内注射して受動的に感作させた。４８
時間後にＰＱＱを生理食塩水に溶かした溶液を腹腔的投
与し、３０分後に卵白アルブミン２５■／ｋｇおよびエ
バンスブルー（Ｅｖａｎｓ　ｂｌｕｅ　）　１２．５　
ｔｒｉ／　ｋｇを生理食塩水に溶かした溶液５ｍｌ／ｋ
ｇを静脈内投与して受動皮膚アナフィラキシ−を惹起さ
せた。３０分後に実験動物を撲殺し、皮膚を剥離して反
応部位の青染円の長径および短径を測定した。これをブ
ース（Ｇｏｏｓｅ）らの評点法〔イムノロシイ（Ｌｗｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ）第１６巻７４９ページ（１９６９年）
〕によって０〜４点に採点し、平均スコアを求める。

受動皮膚アナフィラキシ−に対する抑制率（％）を次式
によって求める。

対照群の平均スコア この結果、ＰＱＱ　３０＋＋＋＋ｒ／　ｋｇを投与した
ときの受動皮膚アナフィラキシ−の抑制率は１００％で
あった。

薬理実験例２　ヒスタミン遊離に対する作用へナエ（Ｉ
（ａｎａｈｏｅ　）らの方法〔ジャーナル・オブ・ファ
ーマシイ・アンド・ファーマコロジイ　（（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ　）第２４巻　６６６ページ（１９７２年
）〕によった。

体重２００〜２２０ｇの雄性ウィスター系ラットにＰＱ
Ｑを生理食塩水に溶かした溶液または対照として生理食
塩水のみをそれぞれ５ｍｌ／ｋｇずつ各群に腹腔的投与
し、３０秒後にデキストラン溶液１８　ｍｇ／ｍｌ／　
１００　ｇを腹腔内投与した。５分後に実験動物を撲殺
し放置後、開腹して腹水を採取した。これを回転数２０
００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清１ｍｌに４規定過
塩素酸を加え、蛋白を除いた。得られた上清について、
螢光法〔中面ら、薬学雑誌　第９１巻９２１ページ（１
９７１年）〕によりヒスタミン量を測定した。

対照群に対する抑制率を求めたところ、ＰＱＱＯ，１ｎ
Ｗ／　ｋｇ投与では４９％であった。一方、気管支喘息
、アレルギー性鼻炎治療に用いられているクロモグリク
酸はｌｎｖ／ｋｇ投与で８０％の抑制率を示した。

本発明に用いられるＰＱＱは低毒性であり、ｄｄ系雄性
マウスに１０００■経口投与して５日間観察したところ
死亡例は見当らなかった。

−以下余白− 〔実　施　例〕 本発明の抗アレルギー剤の製剤例の一部を以下に示す。

製剤例１　５０暉錠 ＰＱＱ　　　　　　　　　　　　　　５０　　Ｎラクト
ース　　　　　　　　　　　３６　■コーンスターチ　
　　　　　　　　３０　隊ステアリン酸カルシウム　　
　　　　　１　■ヒドロキシプロピルセルロース　　　
１　■タルク　　　　　　　　　　　　　　　２　■１
２０　■ 本錠剤は常法により糖衣錠、フィルムコート錠とするこ
とができる。

製剤例２　５０ｍｇカプセル剤 ＰＱＱ　　　　　　　　　　　　　　　　５０　　■コ
ーンスターチ　　　　　　　　　　３０　■ラクトース
　　　　　　　　　　　　５７．３■ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　０．７　ｍｇヒドロキシプロピル
セルロース　　　　１＋ｎｇ微粉末シリカ　　　　　　
　　　　　　ＩＩＩｆ１４０　■ 上記組成をカプセルに充填してカプセル剤とする。

製剤例３１％ゴアゾール ＰＱＱ　　　　　　　　　　　　　　　　１　　％ソル
ビタントリオレエート　　　　　　　０．１％トリクロ
ロトリフルオロエタン　　　１３．９％トリクロロフル
オロメタン　　　　　　１９．５％ジクロロジフルオロ
メタン　　　　　４６　％クリオフルオラン　　　　　
　　　　　１９．５％１００　％ 製剤例４１％軟膏剤 ＰＱＱ　　　　　　　　　　　　　　　　１　　％精製
水　　　　　　　　　　　　　　３５．３％白色ワセリ
ン　　　　　　　　　　　　４０　％セタノール　　　
　　　　　　　　　１８　％ソルビタンセスキオレート
　　　　　　５　％ラウリル酸ポリエチレングリ コールエステル　　　　　　　　　　　０．５％ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エチル　　　　０．１％ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸ブチル　　　　０．１％１００　％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ〔
   ２，３−ｆ〕キノリン−２，７，９−トリカルボン酸ま
   たはその塩類を含有することを特徴とする抗アレルギー
   剤。