JPS63119686A - クリサンセモ−ル，ラバンデュロ−ルおよび類似アルコ−ルの酸への微生物酵素的変換 - Google Patents

クリサンセモ−ル，ラバンデュロ−ルおよび類似アルコ−ルの酸への微生物酵素的変換

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JPS63119686A
JPS63119686A JP62200739A JP20073987A JPS63119686A JP S63119686 A JPS63119686 A JP S63119686A JP 62200739 A JP62200739 A JP 62200739A JP 20073987 A JP20073987 A JP 20073987A JP S63119686 A JPS63119686 A JP S63119686A
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JP
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stereoisomer
acid
trans
cis
stereoisomers
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JP62200739A
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パトリック・ジェイ・デーヴィス
マームド・ミスキ
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Original Assignee
University of Texas System
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Publication date
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/002—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by oxidation/reduction reactions

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はクリサンセミツク酸および類似酸のいくつかの
立体異性体の、クリサンセモールおよび類似アルコール
からの微生物的合成に関するものである。このアルコー
ル基質は微生物源の酸化性酵素により酸へ立体選択的に
変換される。
（従来技術） 植物のいくつかの菌種の構成成分は１９世紀初期以来、
殺昆虫剤として用いられてきた。米国特許／％４，５２
５．４５５を参照されたい。その活性成分、例えばピレ
トリン■およびピレトリン■は、＋ＩＪ　　アルコール
類であるビレトロロン、シネロロンまたはジャスモロン
と（２）　　酸類であるクリサンセミツク酸（２，２−
ジメチル−３−（２−メチル）−プロペニル））−シク
ロプロパンカルボン酸）およびビレトリック酸（３−（
２−メトキシ−カルボニル）−７’ロペニル）−２，２
−ジメチル）−シクロプロパンカルボン酸）とのそれぞ
れのエステルである。
天然のクリサンセミツク酸エステルの合成的類似体が最
近開発され、それはその卓越した殺虫活性と光安定性が
顕著である。ビレトロイドと命名されるこれらの合成的
類似物はクロロブロノ（ンカルボン酸から生じ、その酸
中に（ま３員環が２個の双頭メチル基とＢ置換ビニル基
とを含んでいる。
重要なビレトロイド酸は、クリサンセミツク酸（Ｘ−Ｙ
　−−ＣＨ，）とビレトリック酸（ｚ−−ＣＯＯＣＨ，
、Ｙ−−ＣＨ，）のほかに、ジクロロクリサンセミツク
酸（Ｘ−Ｙ−−ＣＬ）およびジブロモクリ丈ンセミツク
酸（Ｘ−Ｙ−−Ｅデ）を言み、それらは式 によって示される。
トランス−クリサンセミツクエステルおよび、特に、（
１Ｒ，３Ｒ）（＋）Ｈ−トランス構造をもつ立体異性体
のすぐれた活性は古くから知られている。
例えば、最も大きい殺虫活性は、天然のビレトロイドア
ルコール成分であるビレトロロン、シネロロンおよびジ
ャスモロンと組合せたクリサンセミツクエステルの（１
Ｒ，３Ｒ）−トランス異性体並びにビオアレスリ／（ア
ルコール−′Ｌ５またはトランスーアレスロレン）およ
びテトラメトリン（アルコールーネオピナミノール）の
ような合成りリサンセメートの中に見出されろ。活性対
立体化学構造の類似の関係が見出された。もう一つの例
として、デカメトリン（Ｋ−オルトリン）は、酸成分と
して（ＩＲ９３Ｒ）−シス−３−（２゜２−ジブロモビ
ニ／ｌ／　）　−２、２−ジメチル）−シクロプロパン
力ルボンｅ＜すなわち、デカメトリニック酸またはジブ
ロモクリサンセミツク酸）を含む。クリサンセミツク酸
またはその類似体のさらに他の立体異性体も酸成分とし
て好ましい。
一般式 のラバンデュリツク酸およびその誘導体の特定の立体異
性体もまた殺虫活性をもつことが知られており、エリオ
ツドらのＰａａｔｔｃ、Ｓｃｉ、　　１４　：　１−８
（１９８３）、およびアヤドらのＪ、Ａｇｒｉａ。
Ｆｏｏｄ、Ｃｈａｍ、　３２　：　８５　９２　（１９
８４）により報告されているとおりである。
殺虫剤成分としてのそれらの用途のほかに、ビレトロイ
ド酸およびラバンデュリツク酸の誘導体のいくつかはあ
る種の立体化学的梅漬において広い工業的用途をもって
いる。
立体化学的構造対殺虫剤的活性の関係または他の工業的
用途の故に、立体化学的に均一なビレトロイド酸の製造
性の開発に主な努力がなされてぎた。これらの努力のい
くつかは、Ｄ、アールトらのＡＮＧＥＷＡＮＤＴＥ　Ｃ
ＨＥＭＩＥ）ｓｔａｒｔｓａｔｉｏｎａｌ工心すｌｉリ
エ互生リすｏｎ、２０巻、／ｆ６９．７０３−８１８頁
（１９８１年９月）に１とめられている。
しかしこれらの努力にもかかわらず、ビレトロイド酸お
よびラパンデュリック酸の誘導体のコスト的に有効な立
体選択的および光学対掌還択的な合成方法を求める必要
性が実際問題として感じられている。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明はいくつかの微生物がクリサンセモールおよび類
似アルコールをそれらの相当ビレトロイド酸の立体選択
的に変換し得る一つまたは一つより多くの酵素を含有す
るという発見に関係している。このように、例えば（１
Ｒ，３Ｒ）…−Σ２乙ｌ−クリサンセモールのような天
然産植物代謝物は、（１Ｒ，３Ｒ）（＋１−トランスー
クリスサンセミツク酸へ変換されることができ、その際
そのアルコール立体異性体の実質上すべてが相当する酸
の立体異性体へ変換される。これは、そのアルコールの
（１４，３Ｒ）山−トランス立体異性体がそのアルコー
ルの他の立体異性体の混合物中に會１れていても、ある
いはそのアルコールが立体化学的に均一であり、すなわ
ち、その特定の立体異性体のみを含む場合でも、達成で
きる。例えば、（１Ｒ，３Ｒ）（＋ｌ−乙王一ジブロモ
クリサンセモールのような合成的に製造される立体化学
的に均゛　−なアルコール、あるいは立体化学的混合物
中に含まれる同アルコールは、（１Ｒ，３Ｒ）（＋）…
−と五−ジブロモクリサンセミツク酸へ変換させること
ができる。最後に、アルコールの立体異性体混合物は、
そのアルコールのあ１り望ましくない立体異性体を未変
換のま！で残しながら所望の立体異性体を選択的に変換
する酵素の使用によって、その酸の特定の立体異性体ま
たは所望の立体異性体へ分割することができる。その酵
素変換から生ずる酸立体異性体は、未変換アルコール立
体異性体から既知の方法によって分離することができる
。
（問題点を解決するための手段） 従って、本発明は式 ％式％ の酸の微生物的合成方法に関するものであり、その場合
、それぞれ式 のアルコール基質と微生物起源の一つまたは一つより多
くの＃素とを一緒に添加し、酸化性条件下で培養するも
のであり、ここに、 Ｒ８は水素原子、−ＣＨｌ、−ＣＨ，ＣＨ，、−ＱＨ，
ＣＨ，ＣＨ，、およびハロゲン原子から成る群から選ば
れ； Ｒ２は水素原子、−ＣＨ３，−ＣＩｌ、ＣＨ，、−ＣＨ
，ＣＨ，ＣＨ，、およびハロゲン原子から成る群から選
ばれ； そして、上記の左側の式に示されろ化合物について、 Ｒ５は−ＣＨ，、−ＣＨ，ＣＨ，、−ＣＨｔＣＨ，ＣＨ
，、−ＣＨ，ＣＨｔＣＨ，ＣＨ，、−ＣＨ，ＣＨｔＣＨ
，ＣＨ，ＣＨ，およびハロゲン原子から成る群から選ば
れ；Ｒ３は−ＣＨ，、−ＣＨ２０Ｍ、　、ＣＨ，ＣＨ，
ＣＨ，、−ＣＨｔＣＨ，ＣＨ，ＣＨｌ、−ＣＨｔＣＨ，
ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ８およびハロゲン原子、および−ＣＯ
ＯＣＨ，から成る群から選ばれる。
その酵素によって触媒される、アルコールの酸への変換
は脱水素反応、酸化反応またはその他によるものであっ
てよい。
アルコール基質は例えば、次の立体異性体３Ｖ− Ｒ，Ｒ。
の全部（立体化学的完全混合物）、一つ（立体化学的に
均一なアルコール）または一つより多く（立体化学的部
分混合物）、から成る。
上記立体異性体のどれがアルコール基質中に存在するか
、そして、存在するどれが酵素によって立体化学的類似
酸へ変換されたかに応じて、次のビレトロイド酸の一つ
筐たは一つより多くが生成される。
ヘー 尚、ハロゲン化ヒレトロイドアルコールおよび酸の絶対
構造（ａｂｓｏｌｕｔｅ　ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔイ０外
）は上記の各構造式で以て示されるとおりである。しか
し、鞄対構造の星漫（すなわち、Ｒ対Ｓ）は、もしＲ１
および／またはＲ１がハロゲンである場合にはＣ１に８
いて逆転し、Ｒ８および／またはＲ４がハロゲンである
場合にはＣ３において逆転する。
例えばＲ，−Ｒ，−Ｒ，−Ｒ４＝＝ＣＨ３ｆ）場合ノ１
−Ｈ（Ｌ２７２）−クリサンセミツク酸は１Ｒ，３Ｒと
命名され、−万、Ｒ１−Ｒ２−／％　ロゲン、Ｒ，−Ｒ
，−ＣＨ。
の場合の出ｋｊ−乙？−酸はｌｓ、３Ｒと命名される。
同様に、ＲｌｍＲ，ｍ　Ｃ１ｌ、　、Ｒ，ｍＲ４ｍ　ハ
ロゲンである田トランスー酸は、かりにこれらの化合物
の三つのすべてが…トラ／スクリサンセミック酸につい
て示されるものと同じ絶対立体化学構造をもっとしても
、１Ｒ，３Ｓと命名される。
本発明は、ラバンデュロールおよび類似アルコールもま
たクリサンセミルアルコールについて上述したのと同じ
く、それらの相当酸へ立体選択的に変換され得るという
発見に関係している。従って、本発明は式 の酵虐生物的会成方法に関するものであり、その場合、
式 のアルコール基質と微生物起源の１個または１個より多
くの酵素とを一緒に添加し、酸化性条件下で温置（イン
キュベート）するものであり、式中、ＲＩｌは−ＣＨ，
、水素原子およびハロゲン原子から成る群から選ばれ； Ｒ６は−ＣＨｓ、水素原子およびハロゲン原子から成る
群から選ばれ； Ｒ１は−ＣＨ３、水素原子およびハロゲン原子から成る
群から選ばれ； Ｒ，は水素原子、−ＣＨ，および−ＣＨ２ＣＩＩ、から
成る群から選ばれ； Ｒｏは水素原子および一〇Ｈ，から成る群から選ばれ； ＲＩｏは−ＣＲ３、ＣＨ２ＣＨｓ　ｓ　　イソプロピレ
ン基、イソプロピル基、二級ブチル基、インブチル基、
三級ブチル基、シクロペンチに基、シクロプロピル基か
ら成る邸から選ばれる。
酵素によって触媒される、アルコールの酸への変換は脱
水素反応、酸化反応あるいはその他であってよい。
そのアルコール基質は例えば、次に示すラバンデュロー
ル（Ｒ，−Ｒ，）＝Ｉ　ＣＨ，、Ｒ，＝ｓＲ，−Ｒ，−
水素原子；Ｒ１゜−イソプロピレン基）の立体異性体の
両刀（完全な立体化学的混合物）または一方（立体化学
的均一アルコール）から成る。
／２−ｔ）−ラバンデュロール　　　Ｓ−（ト）−ラバ
ンデュロール上記異性体のどれが゛アルコール基質中に
存在するか、存在するどれか酵素によって立体化学的混
合物へ転化されるかに応じて次の酸の一万または両刃が
生成する。
同、本明細書および「特許請求の範囲」の全体にわたっ
て、ラバンデュロールおよびラバンデュリツク酸のＲ−
（）およびＳ−十訪導体への言及は、Ｃ−２（すなわち
、−ＣＨ，ＯＨおよび−ＣＯＯＨがそれぞれ結合してい
る炭素）の周りの構造のことをいう。Ｒ８および／また
はＲｏとして各種の基の付加はＣ−３において第二の不
斉炭素中心をつくり出すが、その種の付加はＣ−２にお
ける絶対構造を変えるものではない。
一般的には、アルコール基質の立体異性体のいくつかの
みがビレトロイドまたはラバンデュロール酸の立体化学
的類似立体異性体へ痕跡量をこえる量で変換される場合
には、アルコールの立体化学的混合物は酸への変換によ
って実際上分割される。それらの立体異性体は残留する
未変換アルコールｖ体異件体から既知の方法によって分
離することができる。
アスペルギルス（Ａｓｐａｒｇｉｌ１％ａ）属の中で、
アルコール基質を相当酸へ変換する三つの種が発見サレ
タ。アスペルギルス・オクラセウス（ｏｃｈｒａａａ−
ｓａ）（ＡＴＣＣ１８５００）、アスペルギルス・フラ
ビペス（ｆｌａｖｉｐａａ）（ＡＴＣＣ１０３・０）、
およびアスペルギルス・フラビペス（ＡＴＣＣ１１０１
３）である。これらの微生物はアルコールを相当酸へ、
恐らくは解毒機構として変換する一つまたは一つより多
くの酵素を含む。これらの微生物はそれらにこれらの酵
素を発現させる遺伝子を含む。これらの酵素をコードす
る遺伝子を分離すれば、他の微生物を既知の手段によっ
て同一または実質上同一　（ｈｏｍｅｌｏｇ％Ｓ）の酵
素を発現するよう形質転換できろ。
活性機生物の細胞系は、連続工程で使用できるより安定
で半減期がより長い生体反応器（バイオリアクター）系
を提供するために固定化されてもよい。細胞は各種の方
式で固定化することができ、その方式は、細胞の共有結
合釣果ａ結分、固体支持体への共有結合、支持体への非
共有（例えばイオン）結合、不活性支持体の周囲上への
成長による非共有結合、ゲル状マドＩＪツクス中への細
胞の包み込み、あるいはマイクロカプセル化を含む。
合成ポリマー（ポリウレタン、ポリアクリルアミド）、
Ｈよび天然ポリマー（寒天、カラギーナン、セルロース
）の中への包みこみが最もよく行なわれる方法を代表す
る。細胞の懸濁体を合成モノマー物質と混合し、そして
重合をおこさせるか、あるいは天然ポリマーを可溶化し
て細胞と混合し。
次に細胞の周りに析出（、凝結）させる。細胞を次に、
充填床反応器、連続供給撹拌タンク反応器、流動床反応
器、あるいは中空繊維反応器を含めた、多数の笑験室生
体反応器形態として反応器に詰めることができる。変換
は基質溶液を生体反応器の触媒（細胞）床の上または中
に通し、連続的に生成物を収穫することによって行なわ
れる。
あるいはまた、−旦酵素活性が微生物培養によって示さ
れろと、細胞を崩壊させることによって無細胞系を形成
させてよい。無細胞系中に含まれる醇累を精製し単離す
ることができる。細胞の崩壊は、研磨剤と一緒の細胞磨
砕、ブラウンホモジナイサ−（あるいは衝零ホモジナイ
ザー）の使用、超廿波処理、あるいは冷凍または解凍の
繰返し、によって行ない得る。例えば、米国特許Ａ４，
５２５．４５５を参照されたい。はじめの粗精製はしば
しば硫酸アンモニウム分画化によつ℃達成することがで
きる。この活性画分は矢にゲルクロマトグラフイ、電気
泳動、および／またはアフィニティクロマトグラフイに
よってハ！１１製される。純酵素は、単一成分から成る
ものと仮定すれば、一定の比活性（単位時間あたりで蛋
白質１■あたりに転換される基質のミ’）モル数）と電
気泳動時の単一バンドを生ずるものと期待される。理想
的にはその蛋白質は結晶性であってよい。酵素はまた固
体支持体上で固定化されてよい。
（１１クリサンモールをその酸へ酸化する能力について
の微生物的選別 これらの研究に使用した培養体はすべてサブロー−マル
トース寒天（ミシガン州デトロイトのディフコ・ラボラ
トリーズ）の冷凍（４℃）斜面上で維持し、６ケ月毎に
移植して生存能力を維持させた。培養体の人手源は次の
とおりであった：ＡＴＣＣ（メアリーランド州ロックビ
ル）：ＮＲＲＬ（イリノイス州ベオリア）　：　Ｕｌ、
Ｊ、Ｐ、Ｒｏａｏａｔｚａ。
アイオワ大学薬学部（アイオワ市）：ＣＢＳ。
Ｃｅｓｔｒａａｌｂｓｒｇａｓ　　Ｖｏｏｒ　　Ｓｈｉ
ｍｍｇｌ　ｅｓｌ　ｔｓｒ＊ａ、（オランダ、バールｙ
　）　：　ＮＣＹＣ、ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｌｌａｃｔ
ｔｏ％ｏｆ　Ｙｅａｓｔ　Ｃｕ１ｔｕｒｅｓ、醸造工業
研究基金（ナツトフィールド、サリー、英国）。これら
の研究において使った醗酵培地は次の組成から成る：Ａ
−デキストロース、２０？；大豆粉末（２０メツシュ；
テキサス州オースチンのキャピタル・フイーヅ）：５ｆ
：塩化ナトリウム、５２；燐酸カリウム（二塩基性）、
５ｔ；酵母抽出物（ディフコ）、５２；蒸溜水、１．０
００ｄ：ｌ／１１ＣＬｒニア、０へ調節したｐＨｏ　Ｂ
−デキストロース、２０？；アシディカーゼ（ａｅｉｄ
ｉｃａｓｇ）ペプトン（ＥＢＬ　　ＭｉｃｒｏｂｉｏＬ
ｏｇｙ　Ｓｙｔｔｔａｍａ＊　メアリーランド州コック
スビル）、５９；燐酸カリウム（二塩基性）、５ｆ；蒸
溜および脱塩水、Ｌ　０００ｍｌ：６Ｎ　ｌＩＣ１で７
．０へ調節したｐＨ０Ａ、　Ｅの両培地は個別フラスコ
中で１２１℃で１５分間滅菌した。
培養は２５０　ｒｐｍで２７℃において操作されろＮＢ
ＳモデルＧ−２５Ｒエンバイロンメンタル（Ｂ＠ｇｉｒ
６ｎｍａｎｔａｌ　）振とう機上の、２５ｆｆ＋７の培
地を含む１２５１のペルコ・プロング（Ｂａ１ｌｅ。
Ｄａｌｏｎｇ）培養フラスコの中で実施した。
各検討培養物について、第一段フラスコは寒天が１面上
の表面増殖物または胞子をフラスコ中に含１れる培地の
一部の中に懸濁し、その懸濁体をその１２５Ｎフラスコ
へ無菌状態下で移すことによって開始させた。７２時間
培養後、この第一段培養物の２１１１ｔの部分を使って
同組成の第二段階フラスコへ接種し、培養を２４時間継
続させた。
第二段階に２いて２４時間後、基質を添加し、＠置（イ
ンキュベーション）を継続させた。試料（１＋＋＋ｌ）
を無菌的に採取した。試料をｌ　ｍｌのクラーク緩衝Ｉ
ＶＬ（０，２Ｍ　　ＫＣｌの２５Ｎと０．２　Ｍ　ＨＣ
ｌ１７）　６．５　ｍ／！０１００　ｍｌへＷ＆釈、ｐ
Ｈ２，０）と混合し、栓付き管の中で５１Ｌｔのエーテ
ルに抽出した。管は３０分間、１８　ｒｐｍで混合し、
５分間遊心分離にかげた（１５００Ｘｆ）。有機層は真
望下低温で乾個させ、Ｑ、２ｍ６のエーテルでもどした
。試料は、後述するとおりにジアゾエタンでの誘導体合
成後にガスクロマトグラフィによって分析した。
表１に示す菌および酵母の２５ｙ！の異なる種による、
（＋／−）−−／：５／）ランスークリサンセモールの
相当クリサンセミツク酸への微生物酸化を検討した。
三種のアスペルギルスがクリサンセメートの立体異性体
混合物をクリサンセミツク酸へ変ｉ−するこ１１０１３
はこの変換を基質添加後７２時間で開始した。アスペル
ギルス・オクラセウス　ＡＴＣＣ１８５００は所望の酸
化を基質象加後直ちに開始した。Ａ、オクラセウス（Ａ
ＴＣＣ１８５００）は最大の酸化に４８時間を必要とし
、一方、二種のＡ、フラビペス釉は最大の酸化に９６）
２０時間を必要とした。
（２）微生物選別の際に用いたガスクロマトグラフ法 ガスクロマトグラフ分析は島津ＧＣ−４ＣＭクロマトグ
ラフで実施したが、それは、５　ｍ　Ｘ内径３ｎの「シ
ラン化」ガラスカラムをもち、クロモソーフＧ　ＨＰ・
６０／８０メツシユ（コネチカット州ノースヘプンのフ
ォックス・アナラボ）上の１０重推賞ＱＦ）で充填され
ていた。フレーム・アイオニゼーション検出器を使用し
、窒素をキャリヤーガスとした。次の保持時間（分で）
が１８５℃、キャリヤーガス（ＣＧ）流速１４ｗ１ｔ／
分、の特定条件下において観察されたニラセミ体乞？−
クリサンセモール、１３．３分；ラセミ体トランスーク
リサンセモール、１２．４分；ラセミ体シス−クリサン
セミツク酸エチルエステル、１５．５分；ラセミ体トラ
ンス−クリサンセミツク酸エチルエステル、１６．８分
；ラセミ体シスークリサンセミルアルデヒド、２０．２
分；ラセミ体トランスークリサンセミルアルデヒド、１
８．２分。
＋３１　　（＋／−）　−−ｉ−＜／　トランス゛−ク
リサンセモールの調製 （＋／−）−シス／トランス−エチルクリサンセメート
（２ｆ）を乾燥エーテル（６０ｍ／り中に溶かし、水素
化リチウムアルミニウム（５００〜）を小部分に分けて
溶液へ象加した。次に、混合物を４時間還流させた。過
剰の試桑を飽和塩化アンモニウム溶液の滴状添加によっ
て失活させた。沈澱を濾過したのち、溶剤を減圧下で蒸
発させた。
合計１．４５１の（±／−）−ヱ乙／トランスークリサ
ンセモールがさらに異性化を行うことなく得られた。
＋４３　　（＋／−）−ｙ、ｚ／）ランス−クリサンセ
ミツク酸のジアゾエタンによる誘導体合成。
（＋／−）−ｙ−ｚ／　トランス−クリサンセミツク酸
１０ｑ）を１−の乾燥エーテル中に溶かした。
エーテル中の新しく調製したジアゾエタン（１−エチル
−３−ニトロ）−ニトロソグアニジンから）をこの溶液
へ添加した。５分後溶剤を蒸発させて、２１．５ｎ９の
エチルクリサンセメート混合物が得られた（定量的収Ｊ
ｉｋ）。この方法によって化成したエチルクリサンセメ
ートをガスクロマトグラフ分析用の標準物質としてかつ
代謝結果の確認に使用した。同じ方法をＧＣ分析に先立
つ微生物抽出物の誘導体合成にも使用した。
（５１Ｒ−（−）−２−オクタツールによる誘導体合成
に続く、個々のクリサンセミツク酸立体異性体のガスク
ロマトグラフ分析。
（＋／−）−シス／トランス−クリサンセミツクｒＲ（
５０Ｉｎ９）を２−の乾燥ベンゼン中に浴かした。
新たに蒸溜したチオニルクロライド（７８，４９）とピ
リジン（乾燥、２３．５■）とをひき続いて添加し、Ｍ
、エリオツドらのＰｏｅｔｉｃ、　Ｓｅｔ、　１１巻、
ｐ、　５１３　（１９８０）およびＣ，ブルツクスらの
Ａｓａｌ　、　Ｃｈｍｎｈ、　４５巻、ｐ、８９６（１
９７３）、の方法に従い、撹拌して、相当する酸クロラ
イドを形成させた。次にＲ−（−）−２−オクタツール
（３Ｂ、７ｔ／）とピリジン（乾燥、２３．５■）をこ
の溶液へ添加し、室温でさらに２６時間撹拌した。
溶剤を除去した後、Ｒ−（−）−２−オクタツール・ク
リサンセメートのジアステレオマー混合物が黄色油とし
て得られた。この油の一部を上述のとおりＧＣ分析にか
けた。各ジアステレオマーの保持時間（分）は次のとお
りであった： Ｃ−）−／δ−Ｒ−（−）−２−オフ　　６３．８゜タ
ノール・クリサンセメート （＋）−トランス−Ｒ−（−）−２−７６，９゜オクタ
ツール・クリサンセメート （６）培地変更実験 （ＡＴＣＣ１８５００）がクリサンセメートをクリサン
セミツク酸へ変換できたことを示している。
次にこれらの変換を最適化するために研究を行ない、以
下の因子と成分をその段階で１１水準において変更また
は付加した： ■　微結晶性セルロースまたはセライ）（！Ｍ’／ｌ）
を培養体へ添加してペレット形成の核を捉供することに
より最適増殖を求めた。
■　Ａ、フラビペス（ＡＴＣＣ１０３０）ｂよびＡ、オ
クラセウスＣＡＴＣＣ１８５００）による変換中に、培
養体のｐＨをより塩基性ｐＨ（８，４まで）の方へずら
した。このようにして、初期ｐＨ調節の効果なＡ、フラ
ビペス（ＡＴＣＣ１０３０）、Ａ、フラビペス（ＡＴＣ
Ｃ１１０１３）お：びＡ、オクラセウスＣＡＴＣＣ１８
５００）で検討した。この目的に対して、５個の異なる
初期ｐＨ値（４，５，６，７および８）を用いた。
■　変換中の強い光の存在の効果を検討した。
■　培地中の異なる糖水率の効果を検討（また。
調節は４水準にわたっていた（　２０　ｔ／ｌの正規培
地組成のほかに、正規の糖貴の、α：０．５倍；６：１
．５倍二〇：２倍、およびｄ；４倍）。
これらの実験の各々は１２５ｍ／（培養体２５７）の第
二段フラスコ中で実施した。偏置後３６時間の時点にお
いて、基質（（＋／−）−トランス／工？−クリサンセ
モール混合物６５：３５）（５０培養体アリコートを採
取した。各試料について抽出、誘導体合成およびＧＣ分
析を上述のとおりに実施した。
検討した変更の中で、微結晶性セルロースによる核形成
はすべての培養体に関してきわめて積極的な結果を示し
、例えば、沈戯物粒径の小さい均質で」厚な増殖を提供
し、そして、（恐らくは良好増殖と関連して）変換所要
時間が約３短縮した。
さらに、初期ｐＨ４への調節はＡ、フラビペスＣＡＴＣ
Ｃ１０３０）の変換速度を劇的に増し、合計の変換時間
を９６）２０時間から約５０時間へ減らした。糖量の増
減は変換の遅れをおこさせ、我々の初期水準が最適であ
ることを示している。その他の変更は変換にほとんどま
たは全く影響をもたなかった。
（７）　　クリサンセモールのその酸への立体選択的変
換。
Ａ、オクラセウス（ＡＴＣＣ１８５００）およびＡ、フ
ラビペス（ＡＴＣＣ１０３０）の８個の１２５ゴ第二段
階フラスコを上述のとおりにつくった。
基’ｊｌ　（＋／−）　−ｙ、＜／　トランスークリサ
ンセモールを２４時間目において添加し、変換過程をＧ
Ｃによって追跡した（１８５℃等温カラム温度、Ｎ、（
ＣＧ）流速１４ゴ／分；抽出試料はジアゾエタンで誘導
体化した）。基質だ５加後９６時間で、各培養体を収穫
し、クラーク緩衝液の等容積で酸性化し、次いでエーテ
ルで抽出した。溶剤を減圧下低温で注意深く除き、残留
物をＡ・ムラノのＡｇｒ、　Ｂｔｏｌ　、　Ｃｈａｍ、
　３６巻、２２０３頁（１９７２）に従って誘導体化し
た：残留物を１−の乾燥トルエン中に再溶解し、４０Ｉ
Ｉ＋！７＋のピリジン、１６８〜の５ｏｃｔ、および４
６０〜のＲ−（−）−２−オクタツール（各々、ＩＷＩ
ｌの乾燥トルエン中）を添加した。この混合物を１００
℃において２０分間加熱し、反応物を次に水中に注入し
た。この混合物を分液漏斗中に入れ、有機層を水で洗い
、次［５％＃ａＨＣＯｓ溶液で洗い、有機層を無水Ｍｇ
５ｏ４上で乾燥した。溶剤を減圧下で低温において除い
た。残留物を上述のとおりＧＣ分析にかけ（５惰Ｘ３鰭
。
クロモソーブＧＨＰ　６０／８０　　メツシュ上の１゜
％ＱＦ））、その際、プログラム化温度は、Ｑ）１７５
（初期）−２１０℃（１℃／分）、または６）１７０−
２１０℃（２℃／分）でめった。
保持時間は次の通りであった（プログラム化温度条件は
括弧内に特定されている）。
（−）−Ｒ−オクタニル−（−）−シス−クリサンセメ
ート：　４４．５（ａｌ　、　３５−６（ｂｌ。
（−）−Ｒ−２−オクタニル−（＋）−シスークリサ７
　＊）　−）　：　４６．５ｔａｌ　、　３７．７１ｂ
１゜（−）−４−２−オクタニル−（−）−）ランス−
クリサンセメ−）　：　４７．９＋ｊＫ１　、３９．７
ｔ６１゜（−）−７？−２−オクタニル−（＋）−トラ
ンス−クリサンセメート：　５０．０（ａｔ　、　４１
．７（６１゜Ａ、オクラセウス（ＡＴＣＣ１８５００）
による生物学的変換結果のＧＣ分析は、この菌が（＋）
−シス−お工び（＋）−トランスークリサンセモールを
相当する（＋）−シス−および（＋）ｉランス−クリサ
ンセミツク酸へ高立体選択率で以て変換したことを明ら
かに示している（第１図）。痕跡蓋のみ、すなわち重量
で１０％以下の（−）−シス−および（−）−）ランス
−クリサンセミツク酸が生成した。同様に、類似の立体
退択性がＡ、フラビ５２（ＡＴＣＣ１０３０）　により
（＋）−７乙−クリサンセモールについて観察された（
第２図）。
９６時間目において、（＋）−トランスおよび（−）−
トランス−アルコールは既に酸へ変換されていた。
（８１アスペルギルス・オクラセウスによるクリサンセ
モールの調製規模のα化。
対掌性８専体化−ＧＣ手法以外の方法によりＡ。
オクラセウス（ＡＴＣＣ１８５００）　　の生物学的変
換立体選択性を示すために、変換生成物と残留囚双の各
々を単離し、それらの個々のスペクトル的性質によって
十分に特性つけた。
（＋／−）−）５ンスークリサンセモールと（＋／−）
−シス−クリサンセメートとの純粋なラセミ体混合物が
、Ｋ、ウェダらの手法、Ｔａｔｒα−ｈａｄｒｏｎ、　
２７巻、２７７１頁、（１９７１）、を修正することに
よって得られた。１５２の（＋／−）−シス／トランス
−クリサンセミツク酸が、商業的に入手できるエチルエ
ステル混合物のアルカリ加水分解によって得られた。こ
れを乾燥ベンゼン３１ｏｏｍ）中に溶かし、１．５ｄの
ＢＦ、−エーテレート錯体を添加後、−晩窒素雰囲気下
で撹拌した。反応を氷水混合物の２０ｍを添加すること
によって停止し、２時間撹拌を続けた。上／ｉ９ｉ＜ベ
ンゼン）を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧
下で溶剤を蒸発後、（＋／−）−−７２−クリサンセミ
ツクトン（存在するｚ３異性体から）および（＋／−）
−トランス−クリサンセミツク酸との１３、Ｅｌ’の混
合物が生成した。この混合物をエーテル中のジアゾエタ
ンの過剰量と反応させて、遊離の（＋／−）　−）ラン
ス−クリサンセミツク酸をそのエチルエステルへ転化さ
せた。このエステル化に続いて、エーテルを減圧下で除
き、油状残留物をヘキサン中に再溶解し、５％ＮａＯＨ
水溶液で抽出した。この分配中に、ラクトン環が開き、
次にそのナトリウム塩として水性層中に溶解した。
ヘキサン層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧
下で蒸発させて、純（＋／−）　−）ランス−エチルク
リサンセメート（１０，５９）（純度約９９％）が得ら
れた。この化合物は上述のとおり乾燥エーテル中でＬＡ
Ｈ還元により（＋／−）　−トランスークリサンセモー
ルヘ直接に転化された（収量８．６ｒ）。
純（＋／−）−／−’（−クリサンセミツク酸は９５％
のシス富化クリサンセミツク酸混合物をＢｔＯＡ。
から分別結晶化することによって得られ、次に上述のと
おりＬＡＨ還元によって（＋／−）　−＆ルークリサン
セモールへ転化された。
通常の第一段階に続き、１０ｔの第二段階フラスコ（２
００−培地）を各基質変換に使用した。
第二段階フラスコ培賽後３６時間の時点において、１０
０Ｉｎ９の基質（（＋／−）−７２−または（＋／−）
−トランスークリサンセモールのいずれか。０．４ｄ　
Ｄ　Ｍ　Ｆ中）を各フラスコへ添加した。２４時間毎に
、２−の培養体を無菌的に収穫して上述のとおりＧＣに
よって生物学的変換を追跡し、基質添加後７２時間で変
換が完了したことを示した。各培養体についてのフラス
コ内容物を収穫し、一つに合せ、クラーク緩衝液の等容
積の添加によって酸性化し、エーテル（３Ｘ３００ｍ／
）で抽出した。
エーテル層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下低温で
注意深く蒸発させた。油状残留物をヘキサン（２００ｍ
／）中で再溶解し、分液漏斗中でＮａＯＨ５％水溶液で
抽出した。この抽出は変換されたクリサンセミツク酸か
らの未変換クリサンセメートの分離を可能にする（前者
がナトリウム塩として塩基性水性層中へ抽出される）。
ヘキサン層を分離し、無水ＭＱＳＯ，上で乾燥し、減圧
下低温で注意深く蒸発させて残留クリサンセメートを得
た。６ＮＩＩＣ１で水性層を酸性化したのち、抽出ラニ
ーチルで行ない、エーテル層を分離および乾燥し、溶剤
を減圧下低温で蒸発させてクリサンセミツク酸生成物が
得られた。抽出物はともに緑黄色油状混合物であった。
これらの混合物の各々を、可動相としてヘキサン中の１
０％ＥｔＯＡａを使って、シリカゲルカラム（１，５ｘ
１５ｃｆＩＬ、１００−２００メツシユ）上で精製した
。クリサンセメート（６るいはクリサンセミツク酸）を
含む画分な組合せ、溶剤を減圧下低温で注意深く蒸発さ
せた。精製された化合物な旋光性、ＮＭＲおよびＩＲ分
光測定、および質量分光測定により次のとおり特性つけ
た。
生成物（＋）−）ランス−クリサンセミツク酸：収ｉ９
４！ｎｇ；旋光性＋１１．８　（ｃｍ６．１　ｘｉ’ノ
ール中）；光学的純度８３．４％（文献＋１４．１６に
基づく：メルクインデックス、１０版、ｐ、２２３１）
；Ｉ　Ｒ（ＮａＣ１：　ｃｍ−’　）　３０００．２９
５０．２９２０．２８９５．２８４０．２６４０．２５
３０．１６７５．１４２５．１３６３．１３３５．１３
１０．１２７０．１２２８．１２００．１１７０．１１
３５．１０９８．１０７０．１０５２．１００２．９４
０．８４０，８１０．６９０　；　９０　）、ｆＨｔＮ
ＭＥ　（ＣＤＣｌ３　：　ｐｐｍ：多重度；帰属）　４
．８９　（ＩＩＩ　、　ｄｑ　Ｊ　＝１および７，８、
オレフィン性−Ｈ）、２．１８　（ｉＨ，ｄｄ、Ｊ＝６
ま、・よび７．８、Ｃ３−Ｉり、１．６９（６ＩＩ、ｇ
、ビニルＣＨ，）、１．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．Ｃ１
−ＩＩ＞、１，２８および１．１２（６Ｈ，２ｇ　、双
頭ＣＨｓ）　：　７０　ｍＶにおけるＥ　Ｉ−ＭＳ（ｍ
／　ｔ　、％ｒａｔ、　ａｂｕ％ｄ、　）、Ｍ”＝１６
８（１９，８）、１５３（２２，５）、１３５　（６）
、１２３（９８，９）、１０７（５１，４）、９５（２
５，２）、９１（３９，４）、８１（１００）。
残留（−）−）ランスークリサンセモール：収量３２ｍ
９：旋光性−３９，２（ｃｍ１．０７、シクロヘキサン
中）；光学的純度、７８．９％（（＋）−異性体につい
て＋４９．７と報告されている文献値に基づく、ニアレ
キサンダーとエプスタイン、Ｊ、Ｏｒｇ。
ＣＲ−偽、、　４０、２５７６（１９７６））；７　Ｒ
（ＮａＣＬ：　ａｎ−’　）　３３３０．２９４０．２
９００．２８３０．２７２０．１４４０．１３６５．１
１５０．１１１２、１０１２．９８０，９５５．８４２
　；　９０Ｍ１１ｇ　ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３　；　ｐｐｍ
　；多重度；帰属）４．８６（１１１、ｄｑ、　、／＝
１１？よび７．８Ｈｇ、オレフィン性−Ｉｆ　）、３．
６５　（２Ｈ、ＡＢＸ系のＡＢ中心、Ｊ−６，８，４Ｐ
よび１２　ＩＩ　ｇ　、　−ＣＨ２−ＯＲ）、１．６５
　（６Ｈ。
８、ビニル性ｃｉ１ｓ）、１．１８および１．（１６（
６Ｈ，２ｇ。
双頭ＣＨｓ）；　７０　ｍＶにおけるＥｌ　−ＭＳ　（
Ｍ／　ｇ　、％ｒｇ１．　ａｂｘｎｄ、　）、Ａｒ＋１
５４　（９）、１２３（１００）、１１１（１Ｓ，２）
、９５（１０）、３（１２，１）、９１（９，５）、８
１　（６７，８＞。
生成物（＋）−シス−クリサンセミツク酸：収量８９Ｉ
ｎ９；旋光性＋３１．２　（６＝４．４　、　エタノー
ル中）；文献＋３９．６９（マツイおよびホリチ、に基
いて、光学的純度７８．６％；　ＩＲ（ＮａＣ１：ｃｒ
ｆ’）３０３０．２９４０．２９００．２８４０．２６
５０．２５５０．１６８５．１４２８．１３７０．１３
２８．１２９２．１２２９．１２１５．１１４８．１１
１２．１０７８．１０５５．９９５．９２７．８４０．
７１０；Ｎｕ　Ｒ（ＣＤＣ４；　ｐ　ｐ惜；多重度；帰
属）５．３５（１１１、ｂｙ　ｄ　、　Ｊ＝７．５　、
オレフィン性−Ｈ）、１．９２（ＩＨ，ｔ　、Ｊ＝７．
５．Ｃ３−ＩＩ）、１．７０および１．６８（６Ｈ，２
ｇ、ビニル性ＣＢ３）、１．２０および１．１７（６Ｈ
，２ｇ、双頭ＣＨｓ）　：　７０　ｍＶにおけるＥｌ−
ＭＳ（上記の（＋）−トランス−クリサンセミツク酸と
同等）。
残留（−）−２２−クリサンセモール：収′１１７２■
；旋光性−３３，４（ｅ＝４．８　、ジクロロメタン中
）　：　ＩＲ（ＮａＣ１：ＣＲ−’　）　３３２５．２
９６０．２８９５．２８５５．２８３５．２７２０．１
４４２．１４２０．１３６８．１２５０，１１３０．１
（１６０．１０１０．８３８　；　ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、
　；　ｐｐｔ１＆；多重度；帰属）　４．９３　（ＩＨ
，ｂｙ　ｄ　、　Ｊ＝７．８　、オレフィン性−Ｈ）、
３．６　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．９　、−ＣＭ、−０
Ｈ）、１．６５（６Ｈ，ｓ、オレフィン性ＣＨ８）、１
．３２（ＩＨ。
ｔ、Ｊ＝７．６．Ｃ３−Ｈ）、１．０８および０．９８
（６Ｈ。
２ｇ、双頭ＣＩ！、）　；　７０　ｅＶにおけるＥＸ−
ＭＳ（上記の（−）−トランスークリサンセモールト同
等）。
１０３０によるクリサンセモールの相当クリサンセミツ
ク酸への微生物的酸化の時間的過程の研究。
研究１ クリサンセモール基質の時間依存性のジアステレオ選択
的酸化（すなわち、ｐ−立体異性体の前のトランス−立
体異性体の酸化、あるいはその逆）が存在するかどうか
を決定するために時間的過程研究を実施した。
アスペルギルス・オクラセウス　ＡＴＣＣ１８５００お
よびＡ、フラビペスＡＴＣＣ１０３０を、寒天斜面上の
異面増殖体また胞子を、次の醗酵培地の２５ｍの中で無
葭的に懸ｌ蜀させることによって開始させた１２５一第
一段階フラスコ中で培養した： 酵母抽出物（ディフコ）　　　　　５ｔ；ＮａＣ１−５
？　： に、ＨＰｏ、　　　　　　　　　　　　　５　ｔ　：デ
キストロース　　　　　　　　　２０？；蒸溜水　　　
　　　　　　　１，０ＯＯｄ；６、ＯＮ　ＨＣｌ　テ以
テロ−０ヘＡ節した７３Ｈ０７２時間培養後、各々の第
一段階フラスコの内容物全体を使って、同組成の１を第
二段階フラスコに接種した。第二段階フラスコを４８時
間培養した。上記セクション３に従ってつくられた０、
　４　ｍｌのＤＭＦ中のクリサンセモール混合物の１０
０９を各フラスコへ添加した。両方の菌培養体の第一の
全フラスコ試料を、基質添加１時間後に収穫し、クリサ
ンセモールの初期変換を次に、クリサンセミンク酸形成
をはじめに検出した後６時間毎に各フラスコから２ｄの
培養体アリコートを収獲することによって追跡し、全フ
ラスコは、アスペルギルス・オクラセウス　ＡＴＣＣ１
８５００については１０時間間隔で終υ、Ａ、フラビペ
スＡＴＣＣ１０３０については１６時間間隔で終った。
各培養体の２０ｍを１２５ｍのエルレンマイヤー・フラ
スコへ移し、それを次に１０−のクラーク緩衝液で酸性
化し、ボルネオール（ｂａｒ％ａｏｌ　）のＤＭＦ溶液
を添加した（５０μを中で１０〜；すなわち、２〇−試
料中のクリサンセモールークリサンセミツク酸の合計混
合物の理論量）。試料をホモゲナイザーにかけ、エーテ
ルで抽出した。
各エーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ３上で乾燥し、濾過し
、溶剤を水アスピレータ−によってつくられる減圧下で
低温で注意深く蒸発乾個した。上記のセクション４に記
載のとおり、ジアゾエタンで各試料の誘導体合成ヲ行な
ったのち、試料を上記セクション５に記載のとおりにＧ
Ｃによって分析した。
アスペルギルス・オクラセウスＡＴＣＣ１ｓｓｏｏによ
るクリサンセモールの個々のジアステレオマーの微生物
的変換は第３図に示され、セしてＡ、フラビペスＡＴＣ
Ｃ１０３０によるものは第４図に示される。
この研究によると、トランス−アルコールの酸化がまず
はじまシ、シス−アルコールの著しい酸化がはじまる前
に事実上完了することが示された。
トランス−アルコールの酸化はＡ、オクラセウスおよび
Ａ、フラビペスについて、それぞれ約３５時間および５
０時間で完了する。シス−アルコールの酸化はＡ、オク
ラセウスおよびＡ、フラビペスについてそれぞれ約３０
時間および５０時間まではじまらない。トランス−アル
コールはシス−アルコールの前に酸化されるので、培養
を中断して、トランス−酸を上記セクション１に記載の
とおシ培養混合物から抽出することができろ。培養を次
に継続してシス−酸を生成させることができる。
結果として、本発明の方法は事実上立体化学的に均質な
Ｚ？−酸またはトランス−酸をアルコール基質のラセミ
体混合物から生成させるために使用できる。
研究２ （＋／−）−と２．ｈランスークリサンセモールを上記
セクション１に記載のとおり基質として用い、試料を１
２０時間にわたって２４時間間隔で収獲した。試料は上
記セクション４に従って誘導体合成を行ない、上記セク
ション５に記載のとおりＧＣによって分析した。残留ク
リサンセモールと生成物（エチルエステルとしてのクリ
サンセミツク酸）の分析は、トランス−立体異性体がヱ
？−立体異性体忙先立って代謝されることを明らかに示
している。特に、２４時間および４８時間におけるＡ、
フラビペスＡＴＣＣ１０３０の検討は、トランスークリ
サンセモール酸化のみがおこり、それは７２時間で完了
した（すなわち、この培養体は両方のトランスークリサ
ンセモール立体異性体を代謝するので、残留するトラン
ス−アルコールが残留しない）。Ｚヱークリサンセモー
ル酸化は７２時間においてはじめて明らかであり、９６
時間で事実上完了した（この微生物は（＋）−７，（−
クリサンセモールのみを酸化するので期待される５０％
まで反応した）。
Ａ、オクラセウスＡＴＣＣ１８５００に関しては、２４
時間分析はトランスークリサンセモールの酸化が完了し
くすなわち、（＋）−）ランスークリサンセモールのみ
が酸化されるので５０％の程度まで）、名♂−立体異性
体の酸化がないことを示した。４８時間においては、シ
スークリサンセモールの酸化が完了する（すなわち、（
＋）−シスークリサンセモールのみが酸化されるので、
５０％の程度まで）。
これらのデーターは上記の研究１におしする発児を確証
するものであり、アルコール基質のラセミ体混合物が本
発明の方法によって立体化学的に純粋ｔｇ　ｙ　ｘ−ま
たはトランス−酸に分割され得ることを示している。
別の具体化 アルコール基質（ジプロモクリサンセモールとジクロロ
クリサンセモール）がデカメトリンおよびパーメ）　Ｉ
Ｊンから次の手続によって得られた。
５？のデカメトリン（またはパーメトリン）を５％エタ
ノール性ＮａＯＨ（１００ｄ　）中で溶かし、室温で一
晩窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液を５００艷の氷水
混合物中へ注入し、２００−のヘキサン（×３）で分液
漏斗中で抽出した（この溶剤は加水分解物の非酸性部分
を抽出する）。この水性層を６ＮＨＣ１で注意深く酸性
化し、エーテル（３ｘ２００ｍ）で抽出し、エーテル相
を次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸
発乾個した。収率は次のとおりであった二デカメトリッ
ク酸（２，４Ｆ）、およびパーメトリック酸（２，３ｒ
）。これらの酸を上述のとおり乾燥エーテル中のＬＡＨ
で還元して、ジブロモクリサンセモール（２）？）およ
びパーメトロール（ジクロロクリサンセモール）（２−
ＩＰ）が得られた。
シフロモーアルコールおよびジクロロ−アルコールの微
生物的変換をＡ、オクラセウス（ＡＴＣＣ１８５００）
およびＡ、フラビペス（ＡＴＣＣ１０３０）を用い、各
培養体についての２個の１２５ゴ第二段階フラスコを使
用する培養体スクリーニングによって、上述のとおり実
施した。試料は上述のそれらのエチルエステルとしてガ
スクロマトグラフィによって分析した。ジブロモ−およ
びジクロロアルコールは第５図〜第８図において示され
るとおり、それらの相当する酸へ変換された。
ラバンデュロールのラセミ体混合物の微生物的変換を次
のとおシ実施した。アスペルギルス・オクラセウス（Ａ
ＴＣＣ１８５００）６個の１を第二段階増殖培養体が上
記セクション９の研究１に記載のとおり生成された。３
６時間培養後、基質、ＲＥ−ラバンデュロールをフラス
コ６た。ｂ８０！ｖの水準へ添加した（４０μｔＤＭＦ
中で）。クロマトグラフ分析が約５０％の転化を示すと
きに培養を止めた。培養体を酸性化し、エーテルで徹底
的に抽出し、粗精製抽出物を、シクロヘキサン：ジクロ
ロメタン：エタノール（７：４：１）で溶離するセファ
デックスＬＨ−２０の上でカラムクロマトグラフィにか
けた。はとんど純粋な生成物、ラバンデュリツク酸、を
表わす画分な合わせ、重炭酸ナトリウム５％水溶液とペ
ンタンとの間に分配させて未変形基質、ラバンデュロー
ル、の痕跡を除いた。単離された酸（３７ＩＮｉ）は薄
層クロマトグラフィーによシ均質であシ、ラバンデュリ
ック酸の（−）−光学対掌体、〔α）　２２Ｄ＝−２２
，８（ｃ＝３．７．クロロホルム）の実質的富化を示す
旋光性が生じた。
【図面の簡単な説明】
第１図はＡｌ−り）ｙセウ、＜　（ＡＴＣＣ１８５００
）によるクリサンセモールの立体異性体の生物学的変換
のガスクロマトグラム図を示している。 第２図は１．７ラビペス（ＡＴＣＣ１０３ｏ）によるク
リサンセモールの立体異性体の生物学的変換のガスクロ
マトグラム図を示している。 第３図はＡ、オクラセウ７．（ＡＴＣＣ１８５００）に
よるクリサンセモールの立体異性体の時間依存的な生物
学的変換を説明するグラフである。 第４図はＡ、７；７ビペス（ＡＴＣＣ１０３０）による
クリサンセモールの立体異性体の時間依存的な生物学的
変換を説明するグラフである。 第５図はＡ、オクラセウス（ＡＴＣＣ１８５００）によ
るジブロモクリサンセモールの立体異性体の生物学的変
換のガスクロマトグラム図を示す。 第６図はＡ、フラビペス（ＡＴＣＣ１０３０）によるジ
ブ、ロモクリサンセモールの立体異性体の生物学的変換
のガスクロマトグラム図を示す。 第７図はＡ、オクラセウス（ＡＴＣＣ１８５００）によ
るジクロロクリサンセモールの立体異性体の生物学的変
換のガスクロマトグラム図を示す。 第８図はＡ、フラビペス（ＡＴＣＣ１０３０）によるジ
クロロクリサンセモールの立体異性体の生物学的変換の
ガスクロマトグラム図を示している。 （外４名） 図面の；簑書（内容に変更なし） 葬４図 １２図 時　藺　（時） 時ＦＪ　　Ｉ時） 集う凹 爲ろ凹 氷７盟 Ａλクラπつ７！、　／１３５００ぺ！リノぐ一ノ■ロ
ールＣ卦り彎的者１空生氏％ｒｅｃクロマ１ゲウムネ８
７　　千 ユ

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸の製造方法であって、 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルコール基質と、 ２）微生物起源の一つまたは一つより多くの酸化性酵素
    と を一緒に添加し、かつ酸化条件下で温置（インキュベー
    ト）することから成り、 Ｒ＿１が水素原子、−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿３、
    −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３、およびハロゲン原子から
    成る群から選ばれ； Ｒ＿２が水素原子、−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿３、
    −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３およびハロゲン原子から成
    る群から選ばれ； Ｒ＿３が−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２
    ＣＨ＿２ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿
    ３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３、お
    よびハロゲン原子から成る群から選ばれ；そして Ｒ＿４が−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２
    ＣＨ＿２ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿
    ３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３およ
    びハロゲン原子、およびＣＯＯＣＨ＿３から成る群から
    選ばれる； 製造方法。
  2. （２）アルコール基質が（１Ｒ，３Ｒ）（＋）−￥トラ
    ンス￥立体異性体、（１Ｓ，３Ｓ）（−）−￥トランス
    ￥立体異性体、（１Ｓ，３Ｒ）（＋）−￥シス￥立体異
    性体、および（１Ｒ，３Ｓ）（−）−￥シス￥立体異性
    体から選ばれる一つまたは一つより多くの立体異性体か
    ら成り； 酸が、一つまたは一つより多くのアルコール基質立体異
    性体の少くとも一つがその酸の立体化学的類似の立体異
    性体へ変換されるよう、一つまたは一つより多くのアル
    コール基質立体異性体の一つと立体化学的に類似である
    立体異性体から成る、特許請求の範囲第１項に記載の方
    法。
  3. （３）Ｒ＿１とＲ＿２が−ＣＨ＿３であり； Ｒ＿３が−ＣＨ＿３、塩素原子および臭素原子から成る
    群から選ばれ； Ｒ＿４がＲ＿３と同一である； 特許請求の範囲第２項に記載の方法。
  4. （４）アルコール基質が上記アルコール基質立体異性体
    の少くとも二つから成り；そして酸がアルコール立体異
    性体の少くとも二つの一つまたは一つより多くとそれぞ
    れ立体化学的に類似である一つまたは一つより多くの立
    体異性体から成ることにより、そのアルコール基質立体
    異性体の少くとも二つの一つまたは一つより多くがその
    酸の立体化学的類似の立体異性体へ変換される特許請求
    の範囲第２項に記載の方法。
  5. （５）酸が、アルコール基質の立体異性体のいくらかだ
    けがその酸の立体化学的類似の立体異性体へ痕跡量を超
    える量で変換されるよう、アルコール基質のすべてでは
    ないがいくらかと立体化学的に類似である立体異性体か
    ら成る、特許請求の範囲第４項に記載の方法。
  6. （６）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が−ＣＨ＿
    ３であり、 アルコール基質が（１Ｒ，３Ｒ）（＋）−￥トランス￥
    立体異性体、（１Ｓ，３Ｓ）（−）−￥トランス￥立体
    異性体、（１Ｓ，３Ｒ）（−）−￥シス￥立体異性体お
    よび（１Ｒ，３Ｓ）（＋）−￥シス￥立体異性体から成
    り、 酸が（１Ｒ，３Ｒ）（＋）−￥トランス￥立体異性体お
    よび（１Ｒ，３Ｓ）（＋）−￥シス￥立体異性体と、多
    くて痕跡量の（１Ｓ，３Ｓ）（−）−￥トランス￥立体
    異性体および（１Ｓ，３Ｒ）（−）−￥シス￥立体異性
    体とから成る、 特許請求の範囲第５項に記載の方法。
  7. （７）一つまたは一つより多くの酵素が、アルコール基
    質中に含まれる（１Ｒ，３Ｒ）（＋）−￥トランス￥立
    体異性体（もし存在するならば）および（１Ｒ，３Ｓ）
    （＋）−￥シス￥立体異性体（もし存在するならば）の
    実質的部分を相当する酸へ変換するが、しかし、アルコ
    ール基質中に含まれる（１Ｓ，３Ｓ）（−）−￥トラン
    ス￥立体異性体（もし存在するならば）あるいは（１Ｓ
    ，３Ｒ）（−）−￥シス￥立体異性体（もし存在するな
    らば）を多くても痕跡量をこえては相当する酸へ変換す
    ることがない、特許請求の範囲第５項に記載の方法。
  8. （８）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、およびＲ＿４が−ＣＨ
    ＿３であり、 アルコール基質が（１Ｒ，３Ｒ）（＋）−￥トランス￥
    立体異性体、（１Ｓ，３Ｓ）（−）−￥トランス￥立体
    異性体、（１Ｓ，３Ｒ）（−）−￥シス￥立体異性体、
    および（１Ｒ，３Ｓ）（＋）−￥シス￥立体異性体から
    成り、 酸が（１Ｒ，３Ｒ）（＋）−￥トランス￥立体異性体お
    よび（１Ｓ，３Ｓ）（−）−￥トランス￥立体異性体と
    、多くて痕跡量の（１Ｓ，３Ｒ）（−）−￥シス￥立体
    異性体および（１Ｒ，３Ｓ）（＋）−￥シス￥立体異性
    体とから成る、特許請求の範囲第５項に記載の方法。
  9. （９）一つまたは一つより多くの酵素が、アルコール基
    質中に含まれる（１Ｒ，３Ｒ）（＋）−￥トランス￥立
    体異性体（もし存在するならば）および（１Ｓ，３Ｓ）
    （−）−￥トランス￥立体異性体（もし存在するならば
    ）の実質的部分を相当する酸へ変換するが、しかし、ア
    ルコール基質中に含まれる（１Ｓ，３Ｓ）（−）−￥シ
    ス￥立体異性体（もし存在するならば）または（１Ｒ，
    ３Ｓ）（＋）−￥シス￥立体異性体（もし存在するなら
    ば）を多くても痕跡量をこえては相当する酸へ変換する
    ことがない、特許請求の範囲第５項に記載の方法。
  10. （１０）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、およびＲ＿４が−Ｃ
    Ｈ＿３であり、微生物が￥アスペルギルス・フラビペス
    ￥（￥Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｌａｖｉｐｅｓ￥）（
    ＡＴＣＣ１０３０）である、特許請求の範囲第９項に記
    載の方法。
  11. （１１）上記の温置を約４５時間から約５５時間後に中
    断する、特許請求の範囲第１０項に記載の方法。
  12. （１２）上記の温置を約６５時間から約７５時間後に中
    断する、特許請求の範囲第１１項に記載の方法。
  13. （１３）上記酸の上記（１Ｒ，３Ｒ）（＋）−￥トラン
    ス￥立体異性体（もし存在するならば）および上記（１
    Ｓ，３Ｓ）（−）−￥トランス￥立体異性体（もし存在
    するならば）を抽出し； その抽出後において上記（１Ｓ，３Ｒ）（−）−￥シス
    ￥立体異性体（もし存在するならば）および上記（１Ｒ
    ，３Ｓ）（＋）−￥シス￥立体異性体（もし存在するな
    らば）から成る酸を生成するよう、上記温置を継続する
    ； ことからさらに成る、特許請求の範囲第１０項または第
    １１項に記載の方法。
  14. （１４）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、およびＲ＿４が−Ｃ
    Ｈ＿３であり、 アルコール基質が（１Ｒ，３Ｒ）（＋）−￥トランス￥
    立体異性体であり、 酸が（１Ｒ，３Ｒ）（＋）−￥トランス￥立体異性体と
    、多くて痕跡量の（１Ｒ，３Ｓ）（＋）−￥シス￥立体
    異性体とから成る、 特許請求の範囲第９項に記載の方法。
  15. （１５）微生物が￥アスペルギルス・オクラセウス￥（
    ￥Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｏｃｈｒａｃｅｕｓ￥）（
    ＡＴＣＣ１８５００）である、特許請求の範囲第１４項
    に記載の方法。
  16. （１６）上記温置を約２０時間から約３０時間後に中断
    する、特許請求の範囲第１５項に記載の方法。
  17. （１７）上記温置を約３０時間から約４０時間後に中断
    する、特許請求の範囲第１６項に記載の方法。
  18. （１８）上記酸の上記（１Ｒ，３Ｒ）（＋）−￥トラン
    ス￥立体異性体を抽出し、そして、その抽出後において
    、上記（１Ｒ，３Ｓ）（＋）−￥シス￥立体異性体の実
    質的部分から成る酸を生成させるよう、上記温置を継続
    することからさらに成る、特許請求の範囲第１６項また
    は第１７項に記載の方法。
  19. （１９）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、およびＲ＿４が−Ｃ
    Ｈ＿３であり、 アルコール基質が（１Ｓ，３Ｒ）（−）−￥シス￥立体
    異性体と（１Ｒ，３Ｓ）（＋）−￥シス￥立体異性体と
    から成り、 酸が（１Ｒ，３Ｓ）（＋）−￥シス￥立体異性体と、多
    くて痕跡量の（１Ｓ，３Ｒ）（−）−￥シス￥立体異性
    体とから成る、 特許請求の範囲第５項に記載の方法。
  20. （２０）アルコール基質中に含まれる（１Ｒ，３Ｒ）（
    ＋）−￥トランス￥立体異性体（もし存在するならば）
    と（１Ｓ，３Ｓ）（−）−￥トランス￥立体異性体（も
    し存在するならば）との実質上すべてが一つまたは一つ
    より多くの酵素によって変換されてしまうまで、酸の（
    １Ｒ，３Ｓ）（＋）−￥シス￥立体異性体が痕跡量より
    大きい量では生成されない、特許請求の範囲第１９項に
    記載の方法。
  21. （２１）微生物が￥アスペルギルス・オクラセウス￥（
    ＡＴＣＣ１８５００）である、特許請求の範囲第２項に
    記載の方法。
  22. （２２）微生物が￥アスペルギルス・フラビペス￥（Ａ
    ＴＣＣ１０３０）である、特許請求の範囲第２項に記載
    の方法。
  23. （２３）微生物が￥アスペルギルス・フラビペス￥（Ａ
    ＴＣＣ１１０１３）である、特許請求の範囲第２項に記
    載の方法。
  24. （２４）微生物が上記の一つまたは一つより多くの酵素
    を含むように形質転換される、特許請求の範囲第２項に
    記載の方法。
  25. （２５）一つまたは一つより多くの酵素が上記温置中に
    固定化されている、特許請求の範囲第２項に記載の方法
    。
  26. （２６）１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルコール基質と、２）微生物起源の一つまたは一つ
    より多くの酸化性酵素とを一緒に添加し、かつ酸化性条
    件下で温置することから成る、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸の製造方法であって、 ここに、Ｒ＿１が水素原子、−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２Ｃ
    Ｈ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３、およびハロゲン
    原子から成る群から選ばれ、 Ｒ＿２が水素原子、−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿３、
    −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３およびハロゲン原子から成
    る群から選ばれる、 製造方法。
  27. （２７）アルコール基質が（１Ｒ，３Ｒ）（＋）−￥ト
    ランス￥立体異性体、（１Ｓ，３Ｓ）（−）−￥トラン
    ス￥立体異性体、（１Ｒ，３Ｓ）（＋）−￥シス￥立体
    異性体、および、（１Ｓ，３Ｒ）（−）−￥シス￥立体
    異性体から成る群から選ばれる一つまたは一つより多く
    の立体異性体から成り、 酸が、一つまたは一つより多くのアルコール基質立体異
    性体の少くとも一つが酸と立体化学的に類似の立体異性
    体へ変換されるよう、一つまたは一つより多くのアルコ
    ール基質立体異性体の一つと立体化学的に類似である立
    体異性体から成る、特許請求の範囲第２６項に記載の方
    法。
  28. （２８）Ｒ＿１とＲ＿２が−ＣＨ＿３である、特許請求
    の範囲第２７項に記載の方法。
  29. （２９）１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルコール基質と、２）微生物起源の一つまたは一つ
    より多くの酸化性酵素とを一緒に添加し、かつ酸化性条
    件下で温置することから成る、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の酸の製造方法であって、 ここに、Ｒ＿５が−ＣＨ＿３、水素原子およびハロゲン
    原子から成る群から選ばれ、 Ｒ＿６が−ＣＨ＿３、水素原子およびハロゲン原子から
    成る群から選ばれ、 Ｒ＿７が水素原子、ハロゲン原子および−ＣＨ＿３から
    成る群から選ばれ、 Ｒ＿８が水素原子、−ＣＨ＿３および−ＣＨ＿２ＣＨ＿
    ３から成る群から選ばれ、 Ｒ＿９が水素原子および−ＣＨ＿３から成る群から選ば
    れ、 Ｒ＿１＿０が−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＿３、イソプ
    ロピレン基、イソプロピル基、二級ブチル基、イソブチ
    ル基、三級ブチル基、シクロペンチル基、シクロプロピ
    ル基から成る群から選ばれる、 製造方法。
  30. （３０）アルコール基質がＲ−（−）立体異性体とＳ−
    （＋）立体異性体とから成る群から選ばれる一つまたは
    一つより多くの立体異性体から成り、 酸が、一つまたは一つより多くのアルコール基質立体異
    性体の少くとも一つが酸の立体化学的類似の立体異性体
    へ変換されるよう、一つまたは一つより多くのアルコー
    ル基質立体異性体の一つと立体化学的に類似である立体
    異性体から成る、 特許請求の範囲第２９項に記載の方法。
  31. （３１）Ｒ＿５とＲ＿６が−ＣＨ＿３であり、 Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿９が水素原子であり、 Ｒ＿１＿０がイソプロピレン基である、 特許請求の範囲第３０項に記載の方法。
JP62200739A 1986-08-11 1987-08-11 クリサンセモ−ル，ラバンデュロ−ルおよび類似アルコ−ルの酸への微生物酵素的変換 Pending JPS63119686A (ja)

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