KR101492206B1 - 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체의 합성에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 7,10-다이하이드록시-8(E)-옥타데세노산(DOD)과 글리세롤로부터 리파아제를 이용하여 하이드록시 지방산-모노글리세라이드로 합성하여 제조되는 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 항균활성이 있는 하이드록시 지방산을 이용하여 더욱 향상된 항균활성을 갖는 신규한 물질을 개발하고자 하였으며 그 결과, DOD를 기질로 이용하여 새로운 형태의 DOD-모노글리세라이드를 생산함으로써 DOD의 항균활성을 증가시키고 그 산업적 적용에 대한 유용성을 향상시켰다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 항균활성이 있는 하이드록시 지방산을 이용하여 더욱 향상된 항균활성을 갖는 신규한 물질을 개발하고자 하였으며 그 결과, DOD를 기질로 이용하여 새로운 형태의 DOD-모노글리세라이드를 생산함으로써 DOD의 항균활성을 증가시키고 그 산업적 적용에 대한 유용성을 향상시켰다.
Description
본 발명은 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체의 합성에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 7,10-다이하이드록시-8(E)-옥타데세노산(DOD)과 글리세롤로부터 리파아제를 이용하여 하이드록시 지방산-모노글리세라이드로 합성하여 제조되는 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
하이드록시 지방산(Hydroxy fatty acid, HFA)은 일반 지방산의 중심사슬에 1개 이상의 하이드록실 기를 갖고 있는 형태로 자연계에서 주로 식물체에서 극미량으로 발견되고 있지만 지방산 사슬에 추가적으로 붙어있는 하이드록실 기에 의해 지방산으로 하여금 높은 점성이나 반응성 등 특이한 성질을 갖도록 만들어 준다 (edited by R.C. Cambie, Ellis Horwood Ltd Press , Chichester, pp 301-317). HFA 중 7,10-다이하이드록시-8(E)-옥타데세노산(7,10-dihydroxy-8(E)-octadecenoic acid, DOD)은 올레산이나 식물성 기름으로부터 미생물에 의해 쉽게 생산된다 (Hou, C. T. et al., J. Ind. Microbiol. 1991, 7, 123-130; Min-Jung Suh et al., Applied Micrbiology and Biotechnology 2011, 89:1721-1727). 최근의 보고에 의하면, DOD가 다양한 병원성 세균에 대해 항균활성을 나타내는 것으로 알려져 있다 (Hye-Ran Sohn, et al., Biocatalysis and Agricultural Biotechnology, 2012 (DOI : 10.1016/j.bcab.2012.08.004); http://dx.doi.org/10.1016/j.bcab.2012.08.004).
리파아제를 이용한 지방산의 모노글리세라이드 합성에 대해 몇몇 지방산이 이용되고 있으나, 리파아제의 기질 특이성으로 인해 지방산의 길이에 따라 리파아제에 의한 에스테르 결합의 생성 효율에서 차이가 나타날 뿐만 아니라 (Torres et al., Eur . J. Lipid Sci . Technol. 105 (2003) 614623), 기질인 지방산이 하이드록시 지방산으로 바뀌었을 때 그 지방산 분자의 구조 및 극성의 차이로 인해 그 작용 효과를 예측하기 어렵기 때문에, 아직까지 하이드록시 지방산을 기질로 하여 하이드록시 지방산-모노글리세라이드를 생산하는 연구는 한 번도 시도되지 않았다. 하이드록시 지방산 중 이미 항균활성이 확인된 DOD를 기질로 이용하여 새로운 DOD-모노글리세라이드를 생산할 수 있다면 DOD의 항균활성을 증대시킨 새로운 물질의 개발과 이들의 산업적 이용에 있어 매우 유용하리라 판단된다. 이에 본 발명에서는 리파아제를 이용하여 DOD와 글리세롤로부터 DOD-모노글리세라이드를 생산하는 방법을 개발하고자 하였다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 하이드록시 지방산이 갖는 특성 및 항균활성을 향상시킨 신규한 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체를 함유하는 항균용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체를 제공한다. 본 발명의 신규한 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체는 하이드록시 지방산이 갖는 특이한 성질이나 우수한 항균 효과를 더욱 향상시킨 새로운 물질이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 7,10-다이하이드록시-8(E)-옥타데세노산(DOD)과 글리세롤로부터 리파아제를 이용하여 하이드록시 지방산-모노글리세라이드로 합성하는 것을 특징으로 하는 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체 제조방법을 제공한다.
상기 하이드록시 지방산은 기존 지방산에 비해 상대적으로 높은 점성이나 반응성 등 특이한 성질을 갖거나 우수한 항균 효과를 나타내는 것으로 잘 알려져 있어 산업적으로 매우 유용한 물질이다. 그러나 리파아제를 이용한 지방산의 모노글리세라이드 합성 연구는 보고되어 있지만, 현재까지 하이드록시 지방산이 갖는 특이한 성질이나 우수한 항균 효과를 더 향상시키기 위해 하이드록시 지방산을 리파아제를 이용하여 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체로 전환시키려는 시도는 없었다. 왜냐하면, 하이드록시 지방산은 일반 지방산과 달리 중심사슬에 1개 이상의 하이드록실 기를 갖고 있어서 구조 차이 및 극성 변화를 나타내는데, 리파아제의 기질 특이성으로 인해 지방산 대신 하이드록시 지방산으로 기질을 바꾸었을 때 작용 효과를 예측하기 어렵고, 또한 지방산의 길이에 따라 리파아제에 의한 에스테르 결합의 생성 효율에서 차이가 나타나기 때문이다 (Torres et al., Eur . J. Lipid Sci . Technol. 105 (2003) 614623). 본 발명자들은 항균활성을 증대시킨 새로운 물질의 개발과 이들의 산업적 이용에 있어 매우 유용하리라는 판단 하에, 리파아제를 이용하여 DOD와 글리세롤로부터 DOD-모노글리세라이드를 생산하는 방법을 고안하였다.
본 발명에서, 상기 7,10-다이하이드록시-8(E)-옥타데세노산(7,10-dihydroxy-8(E)-octadecenoic acid, DOD)은 하이드록시 지방산의 일종으로 탄소수 18개의 지방산 사슬 위에 7번 탄소와 10번 탄소에 각각 1개씩 총 2개의 하이드록실기를 가지며 8번 탄소와 9번 탄소 사이에 1개의 트랜스이중결합을 포함하고 있는 구조를 가지고 있으며, 하기 화학식 2로 표시된다.
또한 본 발명에서 상기 DOD는, 올레산이나 올리브오일 등 다양한 식물성 기름으로부터 당업계에 공지된 방법으로 용이하게 제조된 것을 사용하거나 상업적으로 정제된 형태로 입수한 것을 사용하거나 또는 화학적으로 합성된 것을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 예들 들어, DOD는 올리브오일을 미생물을 이용하여 생산하는 방법 (Applied Micrbiology and Biotechnology 2011, 89:1721-1727), 트리올레인을 미생물을 이용하여 생산하는 방법 (Appl Microbiol Biotechnol 2008, 78:581586)에 따라 제조된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 DOD는 상술한 바와 같이, 다양한 소스로부터 얻은 것을 사용 가능하지만, 바람직하게는 올리브오일을 기질로 하여 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa) PR3 균주로 생물전환 시켜 제조된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 리파아제는 지방산과 글리세롤의 에스테르유도체 합성에 이용될 수 있는 리파아제라면 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 칸디다 안탁티카(Candida antarctica) 유래 리파아제, 써모마이세스 라누지노사(Thermomyces lanuginosa) 유래 리파아제 또는 리조뮤코 마이헤이(Rhizomucor miehei) 유래 리파아제를 사용할 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 칸디다 안탁티카 유래 리파아제로서 Novozyme 435 (Novozyme, Bagsvaerd, Denmark)를 이용하여 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체 제조하였다.
본 발명에 있어서, 상기 하이드록시 지방산-모노글리세라이드는 DOD의 카르복실기와 글리세롤의 1번 또는 3번 하이드록실기 사이에 에스테르 결합으로 연결된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 하이드록시 지방산-모노글리세라이드의 합성에 사용되는 반응액의 구성은 DOD, 글리세롤, 유기용매, 리파아제 등이며, DOD의 양은 전체 반응액의 0.1 내지 80 중량%이고, 글리세롤의 양은 사용되는 DOD 양의 1/10 내지 20 배이고, 유기용매의 양은 전체 반응액의 0.1 내지 99 중량%이고, 리파아제의 양은 전체 반응액의 0.1 내지 99 중량%, 사용되는 유기용매는 DOD를 용해시킬 수 있는 어떤 용매도 사용될 수 있으나 바람직하게는 t-부탄올, 2-메칠-2-부탄올 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 하이드록시 지방산-모노글리세라이드의 합성을 위한 반응조건은 반응온도는 5 내지 70℃ 이고, 반응시간은 1 내지 240시간이고, 반응액의 혼합속도는 10 내지 1000 rpm이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체를 함유하는 항균용 조성물을 제공한다.
최근의 보고에 의하면, 하이드록시 지방산의 하나인 DOD가 다양한 병원성 세균에 대해 항균활성을 나타내는 것으로 알려져 있다 (Hye-Ran Sohn, et al., Biocatalysis and Agricultural Biotechnology, 2012). 이에 따르면, DOD는 대장균(Escherichia coli), 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium), 리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes), 스타필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) 등에 대해 항균활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
이와 비교하면, 본 발명의 항균용 조성물에 함유되는 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체는 하이드록시 지방산에 비해 상대적으로 높은 항균활성을 나타낸다.
본 발명의 실시예에서는, 대표적인 병원성세균인 스타필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus) KCTC 1621에 대한 DOD-모노글리세라이드의 항균활성을 고체배지를 이용하여 DOD와 비교하여 조사하였고, 또한 동일한 균주를 포함한 4종의 그람양성 혹은 그람음성 세균에 대해 DOD-모노글리세라이드의 미생물성장 억제정도를 액체배지를 이용하여 DOD와 비교하여 조사하였다. 그 결과, 대상 미생물에 대한 DOD-모노글리세라이드의 항균활성이 DOD에 비해 4-8배 크게 향상됨을 확인하였다 (표 1 참조). 따라서 본 발명의 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체는 다양한 세균에 대하여 우수한 항균활성을 나타내므로, 항균용 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 항균용 조성물은 지방산이 갖는 세포막의 파괴에 기인한 항균활성(H Thormar et al., Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1987, 31:42:27-31)과 마찬가지로, 세포막을 가진 모든 세균에 대해서 비특이적으로 항균활성을 나타낼 수 있기 때문에, 대장균, 살모넬라를 포함한 그람음성 세균과, 리스테리아, 스타필로코커스를 포함한 그람양성 세균 모두에서 우수한 항균활성을 나타낸다. 따라서 이들 세균들에 대해 항미생물 용도로서 다양한 제형, 예컨대 소독제, 멸균제, 방부제, 항균용 식품첨가제 등으로 제조되어 사용될 수 있다.
상기 항균용 조성물이 소독제 또는 멸균제로 이용되기 위해서는, 목적하는 용도에 따라 적당한 용매 또는 희석제를 사용하여 적절한 농도로서 희석하여 사용할 수 있으며, 용액, 현탁액, 에멀절, 스프레이 등의 형태로 제조하여 사용될 수 있다.
상기 항균용 조성물이 약학 조성물로 이용되기 위해서는, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 임의의 대상 조성물 또는 성분을 하나의 기관, 또는 신체의 부분으로부터 다른 기관, 또는 신체의 부분으로의 운반 또는 수송하는 것에 관여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 제약상 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭하며, 본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 스테아린산 마그네슘 및 광물유를 들 수 있다.
또한 본 발명의 항균용 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
뿐만 아니라, 본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있으며, 병원성 세균에 대한 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 항균용 조성물은 성인을 기준으로 할 때 하루 10 내지 200 ㎎ 정도이다. 또한, 상기 조성물에서 DOD-모노글리세라이드의 함유량은 조제약 종류에 따라 질병종류에 따라 다르지만 보통은 5 내지 200 ㎎ 범위에서 결정될 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 발명의 투여 경로 또한 제한이 없으나, 바람직하게는 비경구로 투여될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 피하 주사 방법으로 투여될 수 있다.
이하, 본 발명의 제조방법으로 생산된 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체의 구조 및 항균활성 확인 과정을 단계별로 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명에서는 상기의 방법을 통해 생산된 산물의 구조를 확인하기 위하여 박층 크로마토그래피와 가스 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피/질량분석기 등을 이용하여 구조를 확인한다. 박층 크로마토그래피 분석은 유리기판 위에 실리카젤(silica gel)로 코팅된 것을 사용하며 산물의 분리를 위한 용매는 클로로포름:메탄올:물:암모니아(47:20:2.5:0.25, v/v/v/v)의 혼합물을 이용한다. 산물 분리 후 산물의 확인은 황산 50% 용액을 기판위에 분무한 뒤 100℃에서 10분 이상 가열하여 나타난 스팟(spot)으로 확인한다. 가스 크로마토그래피 분석은 분석하고자 하는 시료 10 mg에 다이아조메탄(diazomethane) 1 ml을 넣어준 후 5분간 실온에 방치한다. 질소 가스를 이용해 다이아조메탄을 제거한 후, TMSI+피리딘(1:4, v/v)를 1 ml 넣고 40분간 방치한다. 질소 가스를 이용해 잔류 용매를 제거한 후, 가스 크로마토그래피를 위한 용액(dichrolomethane:methanol = 95:5, v/v)을 200 μl 넣어준다. 이렇게 만들어진 최종 시료를 가스 크로마토그래피 분석기에 1μl 주입한다. 이 때 사용된 칼럼은 소수성 칼럼을 이용하고 분석온도 조건은 100 에서 300℃ 범위에서 시행하며 분석시간은 1시간 이내로 한다. 가스 크로마토그래피/질량분석기의 분석은 상기 가스크로마토그래피 방법에 준하여 실시하되 칼럼의 길이를 30m 이상의 것을 사용하며 분리된 분자의 디텍터(detector)에 질량분석기를 설치하여 수행한다. 상기의 방법에 의해 확인된 산물의 구조는 7,10-다이하이드록시-8(E)-옥타데세노산-모노아크릴 글리세롤로서, DOD의 카르복실기와 글리세롤의 1번 (또는 3번) 하이드록실기 사이에 에스테르 결합으로 연결된 형태이다.
본 발명에서 DOD-모노글리세라이드의 항균활성을 확인하는 방법은, YDP 배지에 1.5%의 포테이토 아가를 첨가하여 멸균한 뒤 플라스틱 페트리 디쉬에 20 ml 정도를 부어 굳힌 아가 플레이트(agar plate)를 사용한다. 항균활성을 확인하고자 하는 대상 미생물을 107 cfu/ml 정도로 희석한 뒤 500 μl 정도를 아가 플레이트 위에 고르게 분산시킨다. 미생물을 접종한 아가 플레이트 위에 준비된 직경 5mm 정도의 필터페이퍼를 올려놓은 뒤 DOD-모노글리세라이드를 여러 농도로 희석하여 필터페이퍼 위에 접종하여 30℃에서 2-3일 동안 배양한 뒤 나타나는 필터페이퍼 주위의 저지대(clear zone)의 크기를 측정하여 항균활성 정도를 확인한다.
본 발명에서 DOD-모노글리세라이드에 의한 미생물의 생장억제효과 확인은, 24-웰 디쉬에 YDP 배지를 1ml 정도씩 분주한 뒤 확인하고자 하는 적당한 정도의 농도로 DMSO에 희석된 DOD-모노글리세라이드를 100 μl 이하의 부피로 각 웰에 첨가한다. DOD-모노글리세라이드가 첨가된 각 웰에 항균활성을 확인하고자 하는 미생물을 100 μl 정도 접종하여 배양을 시작한다. 배양시작 후 적당한 시간에 각 웰로부터 배양액을 회수하여 원심분리를 통해 배지성분은 제거하고 증류수를 이용하여 2회 세척한 후 600 nm에서 흡광도를 측정하여 미생물 성장정도를 측정한다. 측정된 미생물의 양을 그래프로 나타내어 미생물이 성장하지 않는 DOD-모노글리세라이드 농도를 최소제한농도로 결정한다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면 하이드록시 지방산은 항균활성이 있는 것으로 알려져 있으나 항균활성을 더욱 향상시킨 새로운 물질의 개발에 대한 관심이 높아지고 있다. 본 발명은 항균활성이 확인된 DOD를 기질로 이용하여 새로운 형태의 DOD-모노글리세라이드를 생산함으로써 DOD의 항균활성을 증가시키고 그 산업적 적용에 대한 유용성을 향상시켰다.
도 1은 리파아제를 이용하여 하이드록시 지방산(DOD)과 글리세롤의 에스테르-유도체를 합성하는 과정과 가능한 산물의 예상구조를 나타낸 것이다.
도 2는 상기 도 1에 따라 실제 합성된 생산물을 박층 크로마토그래피로 분석한 사진이다.
도 3은 상기 도 2에서 생산된 산물을 가스 크로마토그래피로 분석한 사진이다.
도 4는 상기 도 3에서 화살표로 표시된 산물을 가스 크로마토그래피/질량분석기로 분석한 사진이다.
도 5는 본 발명에서 시간에 따른 DOD-모노글리세라이드(DOD-MG) 생산량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명에서 반응액에 사용된 글리세롤의 사용량 변화에 따른 DOD-MG 생산량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에서 반응에 사용된 효소의 사용량에 따른 DOD-MG 생산량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 DOD-MG의 항균활성을 고체배지를 이용하여 확인한 사진이다.
도 9는 본 발명에 따른 DOD-MG의 처리농도에 따른 미생물 생장저해 정도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 상기 도 1에 따라 실제 합성된 생산물을 박층 크로마토그래피로 분석한 사진이다.
도 3은 상기 도 2에서 생산된 산물을 가스 크로마토그래피로 분석한 사진이다.
도 4는 상기 도 3에서 화살표로 표시된 산물을 가스 크로마토그래피/질량분석기로 분석한 사진이다.
도 5는 본 발명에서 시간에 따른 DOD-모노글리세라이드(DOD-MG) 생산량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명에서 반응액에 사용된 글리세롤의 사용량 변화에 따른 DOD-MG 생산량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에서 반응에 사용된 효소의 사용량에 따른 DOD-MG 생산량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 DOD-MG의 항균활성을 고체배지를 이용하여 확인한 사진이다.
도 9는 본 발명에 따른 DOD-MG의 처리농도에 따른 미생물 생장저해 정도를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1. DOD의 제조
슈도모나스 에어루지노사 PR3 균주(Pseudomonas aeruginosa NRRL strain B-18602)는 미국 플로리다에 있는 USDA/NCAUR의 Dr. Ching T. Hou로부터 제공받았다. 상기 균주는 (리터당) 4 g 글루코오스, 4 g K2HPO4, 1 g (NH4)2HPO4, 1 g 효모추출물, 0.014 g ZnSO4, 0.1 g FeSO47H2O, 및 0.01 g MnSO47H2O로 구성된, SM6 배지에서 배양하였다.
상기 PR3 시드를 50 ml의 SM6 배지에서 24시간 동안 27℃에서 호기성으로 배양한 다음 새로운 배지(1:5,v/v)에 접종하고, 5 ml의 금속 이온과 함께 250 ml의 신선한 SM6 배지를 포함하는 500 ml 플라스크를 이용하여 150 rpm으로 진탕배양기(VS-848005R, Vision Scientific Co., LTD)에서 배양하고, 27℃에서 24시간 동안 배양하였다. 기질로서 5 ml의 올리브오일을 배지에 첨가하고 48시간 동안 배양하였다. 배양 후, 5N HCL를 사용해서 생물전환 반응을 종료시키고 이어서 배양물을 동량의 에틸아세테이트(v/v)로 추출하였다. 용매는 50 ml의 테스트 튜브에 맞는 용량이 될 때까지 증발시킨 다음 즉시 2000 rpm으로 10분간 원심분리 하고, 상등액을 50 ml 유리 테스트 튜브에 옮겨 -20℃ 이하에서 밤새 결정화하였다. 결정화 후, 에틸아세테이트를 버리고 분리된 DOD 결정을 헥산으로 여러 번 세척한 후 다시 -20℃ 이하에서 24시간 동안 에틸아세테이트에 보관하였다. 결정화와 세척 단계는 DOD 결정 분말이 순도 95%가 될 때까지 여러 번 반복하였다.
실시예 2. DOD와 글리세롤로부터 리파아제를 이용하여 새로운 산물의 생산 및 특성 조사
상기 실시예 1에서 제조된 DOD를 이용하여, 도 1에서 보여준 것처럼, 예상되는 DOD-글리세라이드 생산 과정을 따라 DOD와 글리세롤로부터 리파아제를 이용하여 DOD-모노글리세라이드를 생산할 수 있는지를 확인하였다. 구체적으로, 5 ml 용량의 유리병에 DOD(10 mg), 글리세롤(150 μl), t-부탄올(2 ml), 리파아제(100 mg)를 넣은 뒤 30℃, 200 rpm 조건하에서 24시간 반응시켰다. 반응물을 추출하여 박층 크로마토그래피로 분석한 결과, 도 2에서 보여주는 것처럼, 사용된 모든 리파아제의 경우 DOD 이외에 새로운 스팟(물음표로 표시된 부분)이 나타났다. 1-3번 줄은 서로 다른 리파아제를 사용한 산물이고 4번 줄은 DOD 표준시료이다. 1번 줄: Novo-435 (Candida antarctica에서 생산된 리파아제), 2번 줄: TLIM (Thermomyces lanuginosa에서 생산된 리파아제), 3번 줄: RMIM (Rhizomucor meihei에서 생산된 리파아제)를 나타낸다. Novo-435를 사용하여 생산된 산물을 가스 크로마토그래피로 분석하여 본 결과, 도 3에서 보여주는 바와 같이, 내부표준(Internal standard; I.S로 표시된 것), DOD 외에 새로운 피크(물음표로 표시된 것)가 나타나고 있음을 알 수 있다. 이 결과로부터 도 2의 새로운 스팟(물음표로 표시된 것)이 도3의 새로운 피크(물음표로 표시된 것)에 해당되는 것을 알 수 있다.
실시예 3. 생성된 새로운 산물의 구조 확인
상기 실시예 2에서 생성된 산물의 구조를 확인하였다. 도 3의 새로운 스팟에 대해 메틸화(methylation)와 TMSI(trimethylsilyl) 유도과정을 거쳐 가스 크로마토그래피/질량분석기로 분석한 결과, 도 4에서 보여주는 것과 같이, DOD의 카르복실기가 글리세롤의 하이드록실기에 에스테르 결합으로 연결된 DOD-모노글리세라이드 구조를 나타내고 있음을 확인하였다. 따라서 도 1에서 보여준 것처럼, DOD와 글리세롤로부터 리파아제를 이용하여 새로운 구조의 DOD-모노글리세라이드를 생산할 수 있음을 확인하였다.
실시예 4. DOD-모노글리세라이드의 생산을 위한 최적 반응시간 조사
본 발명의 DOD-모노글리세라이드 생산에 미치는 반응시간의 효과를 알아보기 위하여, 반응시간 경과에 따른 DOD-모노글리세라이드 생산량과 에스테르화 정도를 알아보았다. 촉매로는 리파아제는 Novo-435 (Novozyme, Bagsvaerd, Denmark))를 사용하였다. 에스테르화가(degree of esterification)는 기질로 사용되는 DOD와 글리세롤 사이의 에스테르 결합 정도를 나타내는 것으로서, DOD-모노글리세라이드 생산을 평가하는 지표로 사용될 수 있다. 도 5에서 보여주는 바와 같이, 반응시간이 경과함에 따라 생산되는 DOD-모노글리세라이드의 양이 크게 증가하였고 반응시간 9시간 경과부터는 포화상태를 나타내었다. 따라서 DOD-모노글리세라이드의 최적생산을 위해 반응시간은 최소 9시간 이상을 유지해야 할 것으로 판단되었다. 에스테르화가도 생산되는 DOD-모노글리세라이드 양의 변화와 같은 경향을 나타내었다. 따라서 이후의 실시예에서는 DOD-모노글리세라이드 생산량을 직접 분석하지 않고 에스테르화가를 구하여 DOD-모노글리세라이드 생산을 위한 최적조건으로 확인하였다.
실시예
5.
DOD
-
모노글리세라이드의
생산에 미치는 글리세롤 사용량의 영향분석
본 발명의 DOD-모노글리세라이드 생산에 기질로 사용되는 DOD와 글리세롤 중 기질의 농도가 높아지면 생성물의 생산효율이 높아질 수 있으므로 글리세롤의 사용량을 변화시키며 DOD-모노글리세라이드 생산에 미치는 영향을 알아보았다. 촉매로는 리파아제는 Novo-435를 사용하였다. 도 6에서 보여주는 바와 같이, 사용된 DOD (100 mg)의 2-5배까지 글리세롤 사용량을 증가시켰을 때 에스테르화가가 점차 증가하는 것을 볼 수 있다. 글리세롤 500 μl의 경우 대조구인 150 μl에 비해 47% 정도가 증가하였다.
실시예
6.
DOD
-
모노글리세라이드의
생산에 미치는 리파아제 사용량의 영향분석
본 발명의 DOD-모노글리세라이드 생산에 촉매로 사용되는 리파아제는 단백질효소로서 사용량에 따라 촉매 효율이 달라질 수 있으므로 효소 사용량에 따른 에스테르화가를 확인하였다. 촉매로는 리파아제는 Novo-435를 사용하였다. 도 7에서 보여주는 바와 같이, 리파아제의 사용량이 증가함에 따라 에스테르화가가 크게 증가하였지만 75 mg 이상에서는 더 이상 증가하지 않았다. 이러한 결과에 따라 리파아제의 사용량은 사용되는 DOD 기질 사용량의 75% 이상이 되어야 할 것으로 판단되었다.
실시예
7.
DOD
-
모노글리세라이드의
항균활성 확인
지방산의 모노글리세라이드 형태가 지방산에 비해 항균활성을 크게 향상시킬 수 있으므로, 본 발명의 새로운 산물인 DOD-모노글리세라이드의 항균활성을 DOD와 비교하여 확인하여 보았다. 대상미생물의 한 예로서 스타필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus) KCTC 1621에 대한 DOD-모노글리세라이드의 항균활성을 고체배지를 이용하여 조사하여 보았다. 시료의 농도를 50 ~ 400 μg의 농도로 처리한 후 아가 플레이트 상에 나타나는 저지대(clear zone)의 크기를 확인하였다. 도 8에서 보여주는 바와 같이, 처리 농도가 증가함에 따라 저지대의 크기가 점차 증가하는 것을 볼 수 있다. 도 8의 왼쪽은 DOD-모노글리세라이드를 처리한 것이고 오른쪽은 DOD를 처리한 것이다. DOD-모노글리세라이드에 의해 만들어진 저지대의 크기가 DOD의 경우에 비해 100 μg을 처리했을 때 대략 5배 정도 크게 나타났다. 이러한 결과로 미루어 DOD-모노글리세라이드가 DOD에 비해 항균활성이 크게 증가하였다는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 DOD-모노글리세라이드가 DOD에 비해 항균 활성이 크게 증가하였다는 것을 확인한 후, 동일한 미생물에 대해 DOD-모노글리세라이드의 항균활성정도를 액체배지를 이용하여 미생물 성장 최소억제농도(Minimum inhibitory concentration, MIC)의 결과를 확인하였다. 도 9에 보여주는 바와 같이, DOD-모노글리세라이드의 경우 최소억제농도(MIC90)가 31.25 ppm으로 나타났고 DOD의 경우 250 ppm으로 나타남에 따라 DOD-모노글리세라이드가 DOD에 비해 8배 정도 높은 항균활성을 나타내었다.
또한, 병원성 세균에 대해 비특이적으로 항균활성을 나타내는지 확인하기 위하여, 대상 미생물을 확대하여 그람음성 세균 2종(E. coli , S. typhimurium), 그람양성 세균 2종(L. monocytogenes , S. aureus)에 대한 DOD-모노글리세라이드의 항균활성 정도를 액체배지를 이용하여 확인하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타난 바와 같이, 그람 양성 및 그람 음성 세균 모두에서 DOD에 비해 DOD-모노글리세라이드의 항균활성이 4 ~ 8배 정도 크게 증가한 것을 확인하였다.
균 명 | MIC90 (μg/ml) | |
DOD | DOD-MG | |
Escherichia coli ATCC 8739 (gram -) | 250 | 62.5 |
Salmonella typhimurium KCTC2515 (gram-) | 500 | 125 |
Listeria monocytogenes ATCC 19111 (gram+) | 250 | 62.5 |
Staphylococcus aureus KCTC 1621 (gram+) | 250 | 31.2 |
Claims (7)
- 7,10-다이하이드록시-8(E)-옥타데세노산(DOD)과 글리세롤로부터 리파아제를 이용하여 하이드록시 지방산-모노글리세라이드로 합성하는 것을 특징으로 하는 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체 제조방법.
- 제 2항에 있어서, 상기 7,10-다이하이드록시-8(E)-옥타데세노산(DOD)은 올리브오일을 기질로 하여 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa) PR3 균주로 생물전환 시켜 제조된 것을 특징으로 하는 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체 제조방법.
- 제 2항에 있어서, 상기 리파아제는 칸디다 안탁티카(Candida antarctica) 유래 리파아제, 써모마이세스 라누지노사(Thermomyces lanuginosa) 유래 리파아제 또는 리조뮤코 마이헤이(Rhizomucor miehei) 유래 리파아제인 것을 특징으로 하는 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체 제조방법.
- 제 2항에 있어서, 상기 하이드록시 지방산-모노글리세라이드는 DOD의 카르복실기와 글리세롤의 1번 또는 3번 하이드록실기 사이에 에스테르 결합으로 연결된 것을 특징으로 하는 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체 제조방법.
- 삭제
- 제 1항에 따른 하이드록시 지방산의 글리세롤유도체를 함유하는 항균용 조성물.
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