JPS6296417A - 低級アルキル（ｃ１〜ｃ４）の極性溶媒と共にアミノ酸ポリマ−を含む持効性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 〔発明の分野〕 本発明は、一般的に、徐々にそれらから薬物を放す新規
の持効性製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、眼
中に薬物をゆっくりと分散するために該製剤の使用に関
する。

〔関連する技術の記載〕

医薬的に活性な物質が、長期間にわたってそのよう々物
質を徐々に放すためにヒトロケゞルの水性成分中に溶解
され得ることは元来当業界において知られている。たと
えば、アメリカ特許第３．２２０，９６０号は、薬物、
たとえばホウ酸又は慇ニジリンを放す担体として眼にお
いてヒトロケ゛ルを使用することを記載する。同様に、
アメリカ特許第３，５５１．．５５６．３，６４１，２
３７．４．００３，９９　］及び４，２７１，１４３号
は、１つの形又はもう１つの形の架橋された不溶性ヒド
ロゲルから活性成分をゆっくりと放すことを開示する。

後者の２つの特許に例示された多くの組成物は、長く作
用する粘性ケ゛ル調製物から成り、ここで眼薬の生物学
的活性の延長が前記ゲル表面のゆっくりした侵食からも
たらされる。アメリカ特許第３．５５１，５５６号にお
ける製剤は、経口又は筋肉内適用のために有用である、
粒状で、非イオノケ゛ン性で、中性の不溶性ヒトロケ゛
ルを示す。さらに、多くの特許が、装置内に導入された
薬の効果を延ばす眼用挿入物装置に向けられる。そのよ
うな特許は、アメリカ特許第３，８１１，４４４．３．
８２６，２５８及び３，７８６，８１２号を含む。

これらの薬物の従来の担体は、それらの使用の間、特に
眼薬に関していくつかの難点を与える。

長く作用するグル製剤に関する主な苦情は、かすんだ視
野である。もう１つの難点は、粘性材料が長期間にわた
って点眼され、そして眼の中に残るであろう場合、調整
されたコンタクトレンズを摩耗するという無能性である
。服用挿入物装置はまた、これらの使用に関していくつ
かの欠点を与える。結膜典中に挿入される場合、そのよ
うな装置は、患者に対して強い外来性の体感党及び不快
性を作り出す。その挿入物装置は週１回換えられるべき
である。さらに、その装置は容易に眼から落ちる傾向に
あり、そしてそれらは消毒され得ないので、さらに患者
によって使用され得ない。

同様に、持効性薬物担体を含む従来のコンタクトレンズ
は、実際問題として欠点を有する。それらは、持効性装
置として従来のレンズを不適切で且つ非実用的にする、
不適当に調整され又は延長された放出特徴を達成するこ
とが見出された。薬物溶液中において高い水含有物材料
を飽和する概念が、従来のヒドロキシエチルメククリレ
ート基剤のコンタクトレンズ、たとえば重合された親水
性モノマー又はソフトコンタクトレンズ、たとえばＢａ
ｕｓｃｈ　＆　Ｌｏｍｂによって製造された５ｏｆｌｅ
ｎｓ■に関して用いられて来た。Ｒｕｂｅｎなと、。

Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊ、　０ｐｈｔｈａ１．、５９　：　
４５５（１９７５）を参照のこと。しかしながら、手際
、５ｏｆｌｅｎｓ　　は、役に立たないシステムを提供
し、そして延長された放出特徴のためには不適切な装置
である。実験研究は、Ｓｏｆ　１ｅｎｓ　　が緩衝生理
的食塩水及び蒸留水中においてそれぞれ単に、１．５及
び２５時間ピロカルピン−塩酸塩を１００係放すであろ
うことを示した。

以下余白 〔発明の要約〕 従って、体液中において分解又は劣化を起こさず、そし
てその中で非毒性である、ひじょうに独特の持効性のポ
リマーヒトロケ゛ル剤形を提供することが、本発明の重
要な目的である。

もう１つの目的は、薬物、特に眼薬の局所的、全体的又
は経皮的な投与のために有用である持効性のポリマーヒ
］パロケ゛ル剤形を提供することである。

さらに目的は、主な対象である眼の角膜の形への成形適
性でもって、所望の形に成形できるポリマーマトリック
スを提供することである。

なおさらに目的は、視野に影響を及ぼさず、そして十分
に耐容性がある、眼への投与のための持効性剤形を提供
することである。

さらにもう１つの目的は、視野を調整し、そして同時に
眼に薬物を放すことができる眼用剤形、すなわち美容的
且治療的な価値を刊するコンタクトレンズを提供するこ
とである。

さらに本発明の目的は、本明細書が進むにつれて明らか
になるであろう。

前述の及び他の渚慮中の目的に関して、本明細書におけ
る発明は、架橋重合された親水性ポリマー、アミノ酸ポ
リマー、架橋剤及び場合によっては、１又は複数の疎水
性ポリマー並びに／又は連鎖調整剤、低級アルキル（０
１〜Ｃ４）の極性溶媒、そして治療上有効量の前記薬物
を含有する、薬物の局所的、全体的又は経皮的々投力の
ために有用汝持効性月？リマーヒドロケ８ル剤形を提供
する。

〔好寸しい態様の記載〕

本発明に従えば、持効性剤形として使用される製剤は、
オレフィン結合を有する１又は複数の親水性ポリマー、
ａ−、／）−不飽和力ルボニル変性又は非変性のアミノ
酸ポリマー、架橋剤、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アル
コール及び場合によっては、１又は複数の疎水性ポリマ
ー並びに／又は連鎖調整剤を含む。この製剤は、前記ポ
リマーマトリックスから所望の活性成分の哺乳類への調
整された放出のための薬物を含む。

本発明の２リマーに使用される親水性モノマーは、種々
の量、好ましくは、重合混合物中に存在する合計モノマ
ーの約５０Ｌｌ）〜約９０係彫〜、及びより好捷しくは
約７／１％〜約８４４　ｗ／ｗで存在することができる
。これらのモノマーはオレフィン結合を有する。たとえ
ば、それらは、ヒドロキシアルキルエステル及びアミド
、Ｎ−置換及び置換されていないα−２β−不飽和カル
デン酸、Ｎ−ビニルラクタム及び２−アクリルアミノ−
２−メチルプロパンスルポン酸を含む。本発明に有用な
α−１β−不飽和酸は、アクリル酸、クロトン酸、メタ
クリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、
フマル酸及び同様のものである。

ヒドロキシアルキルエステルを形成する多官能価アルカ
ールハ、クリコール、グリセロール、ゾロピレングリコ
ール、トリメチレングリコール並びに他の多価アルカノ
ール、２〜１２個の炭素原子のジアルキレングリコール
、ポリアルキレングリコール等を含む。ポリアルキレン
グリコールの例ハ、トリエチレングリコール、テトラエ
チレングリコール、Ｋンタエチレングリコール、ヘキサ
エチレングリコール及び同様のものである。好捷しい親
水性モノマーば、ヒドロキシアルキルエステル、特にヒ
ドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）である。

前記の酸の有用なアミドは、ジアセトンアクリルアミド
及びＮ−モノ置換のジアセトンアクリルアミドを含む。

また前記酸の有用なアミンは、たとえばモノ−又はジ−
アルキルアミン置換基である。

本発明のポリマー及びコポリマーの製造において使用さ
れ得る窒素含有性モノマー＠　＋　（ａ）Ｎ−ビニルラ
クタムそれ自体及び（ｂ）他の複素環式Ｎ−ビニルモノ
マーを含むＮ−ビニルラクタムとして便利上言及する。

本発明に使用される例のＮ−ビニルラクタムは、Ｎ−ビ
ニル−２−ピロリドン、Ｎ−（１−メチルビニル）ピロ
リドン、Ｎ−ビニル＋　２−　ピ＜ＩＪトン、Ｎ−ビニ
ル−２−カブロラククン及び同様のものであり、そして
１又は複数の低級アルキル基、たとえばメチル、エチル
又はゾロピルによってラクタム環に置換され得るもの、
たとえばＮ−ビニル−５−メチルピロリドン、Ｎ−ビニ
ル−３，３−ジメチルピロリドン、Ｎ−ビニル−５−エ
チルピロリドン、Ｎ−ビニル−６−メチルビ被りトン等
を含む。本発明のポリマーを製造するのに使用される他
の複素環式Ｎ−ビニルモノマーの例は、Ｎ−ビニルイミ
ダゾール、Ｎ−ビニルスクシンイミド、Ｎ−ビニルジク
リコリルイミド、Ｎ−ビニルグルクルイミド、Ｎ−ビニ
ル−３−モルホリン、Ｎ−ビニル−５−メチル−３−モ
ルホリン、等である。そのラクタムは単独で又は他のラ
クタムモノマーと混合して効果的に使用され、前記の所
望の特徴を有するヒドロダルを与える。

本発明のポリマーの２番目のモノマー成分は、α−２β
−不飽和力ルボニル変性又は非変性アミノ酸モノマー（
１又は複数の）である。この成分は種々の量、好捷しく
は、重合混合物中に存在する合計モノマーの約５％〜約
２７　％　ｗ／ｗ、及びより好ましくは約６係η〜で存
在することができる。

変性又は非変性アミノ酸モノマーは、水中でポリマーの
膨潤に有意に貢献し、そして高い酸素拡散を可能にする
親水性化合物である。

本発明の変性アミノ酸のためのα−９β−不飽和力ルボ
ニル変性剤は、たとえばアクリル酸、クロトン酸、メタ
クリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸及びそれ
らの官能誘導体、たとえば酸塩化物、酸無水物、酸アミ
ド及び酸エステルであり得る。より好ましい変性剤はメ
タクリル酸及び塩化メタクロイルである。

アミノ酸は有機酸であり、この分子は、アルキル、シク
ロアルキル、アリール又は複素環式構造物（該アルキル
、シクロアルキル又は複素環式構造物はオレフィン性不
飽和でない）により結合されるカルがキシル基（ＣＯＯ
Ｉ（）及びアミノ基（ｍ（２）の両者を含む。α−２β
−カルボニル置換基は、アミノ酸の構造に依存して、ア
ミン基又はアミノ酸のヒドロキシ基のいづれかに結合さ
れ得る。さらに、カルボニル置換基は、存在する場合、
アミノ酸中の他の反応基、たとえばチオール（ＳＨ）又
はフェノール性ヒドロキシル基に結合され得る。

本発明の変性酸の製造に■用々アミノ酸は、βン、ニジ
シロン−メチルヒスチジン、カナパニン、ジエンコール
酸、１−アザセリン、γ−メチレングルタミン酸、Ｎ−
メチルチロシン、グリシン、アラニン、セリン、シスチ
ン、システィン、ランチオニン、フェニルアラニン、チ
ロシン、ソヨードチロシン、トリットファン、ヒスチジ
ン、アミノ酪酸、メチオニン、バリン、ノルバリン、ロ
イシン、インロイシン、ノルロイシン、アルギニン、オ
ルニチン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ト
レオニン、ヒドロキシグルタミン酸、ゾロリン、ヒドロ
キシゾロリン、アスパラギン、グルタミン、デスモシン
、インデスモシン、５−ヒドロキシリジン及び同様のも
のを含むが、但しそれだけには限定されない。好ましい
アミノ酸はグリシン、グルタミン酸、デスモシン及びイ
ンデスモシンである。

前記例に示されたアミノ酸を含む、天然に存在する又は
合成的に製造された他のアミノ酸は（たぶん一般的でな
いが）、本発明の請求の範囲内にあることが理解される
べきである。１つの反応部位がα−１β−カルぎニル置
換基によって置換される場合、アミノ酸上の反応部位は
、飽和された非重合性置換基によって部分的にブロック
され得る。

本発明に使用されるポリマーは、当業界において使用さ
れるすべてのタイプの架橋性化合物によって架橋される
。たとえば、アメリカ特許第３．８２２，０８９．４−
．１５２，５０８及び４，４４０，９１９号を参照のこ
と。架橋剤は種々の量、すなわち、存在する合計モノマ
ーの約３重里部〜約３０重量部で使用され得る。架橋剤
の例は、前に挙げられたα−２β−不飽和酸、たとえば
アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、イタコン酸、
マレイン酸、フマル酸、アクリルアミド、メタクリルア
ミド、多ビニル置換ベンゼン、等の多官能価誘導体を含
む。さらに具体的には、これらの架橋剤は次のものを含
む（但し、これだけには限定されない）：エチレングリ
コールジアクリレート又はジメタクリレート、ジエチレ
ングリニ１−ルジアクリレート又はジメタクリレート、
トリエチレングリコールジアクリレート又はジメタクリ
レート、テトラエチレングリコールジアクリレート又は
ジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレ
−１−又はジメタクリレート、トリノチロールゾロノマ
ントリアクリレート又はトリメタクリレート、ビスフェ
ノールＡジアクリレート又はジメタクリレート、エトキ
シ化されたビスフェノールＡジアクリレート又はジメタ
クリレート、ぜンタエリトリトールトリー及びテトラ−
アクリレート又はメタクリレート、テトラメチレンジア
クリレート又はジメタクリレート、メチレンビスアクリ
ルアミド又はメタクリルアミド、ジメチレンビスアクリ
ルアミド又はメタクリルアミド、Ｎ、Ｎ’−ジヒドロキ
シエチレンビスアクリルアミド又はメタクリルアミド、
ヘキサメチレンビスアクリルアミド又はメタアクリルア
ミド、デカメチレンビスアクリルアミド又はメタアクリ
ルアミド、ジビニルベンゼン、ビニルメタアクリレート
、アリルメタアクリレート、等。

他の有用な架橋剤は、アメリカ特許第 ４．１５３．６４　Ｌ号に示されている】、３−ビス（
４−メタクリロイルオキシアルキル）テトラ・クシロキ
ザン及び同様のポリ（オルガノ−シロキサン）モノマー
を含む。もう１つのグループの有用な架橋剤は、共鳴フ
リーのジ（アルキレンｔｅｒｔ−アミン）環式化合物、
たとえば、Ｎ　、　Ｎ’−ノビニルエチレンエリアであ
り、そしてアメリカ特許第４．４３６，８８７号に開示
されている。もう１つのグループは、二価又は多価アル
コールのジー又はポリビニルエーテル、たとえばエチレ
ングリコールジビニルエーテルテアル。

本発明の製剤は斗だ、ポリで−の粘度を調整するために
、低級アルキル（０１〜Ｃ４）の極性溶媒、好寸しくは
高い水可溶性パラメーターを示す揮発物、たとえば低級
アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコール、非変性又は変性ケ
トン及び同様のものを含む。

適切な溶媒は斗だ、任意の割合での変性及び非変性ケト
ンの混合物及び任意の割合での低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ
４）アルコール及び水の混合物を含む。

溶媒の例は、メタノール、エタノール、ゾロノＰノール
、ブタノール、イソゾ「ノ／Ｐノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン、ヒドロキシアセトン等である。典型的
には、等しい部の溶媒及び線状重合ポリマーがこの製剤
の調製に使用される。しかしながら、一般的にほとんど
便利的ではないが、異なった量の溶媒がポリマー使用さ
れ得る。本発明の方法が進行する場合、溶媒の残留物が
、反応条件、たとえば時間及び温度に依存１〜て種々の
量で製剤中に残存する。好脣しくに、微量の残留物は眼
用のために存在し、そして多量の残留物は経皮用のため
に存在する。

場合によっては、特定のモノマー−溶媒の組合せが必要
である場合、連鎖調整剤又は連鎖移動剤を添加すること
ができる。たとえば、溶媒、たとえばブタノールを含む
組合せは、生成物中に所望とされない多量のブタノール
を必要とする。もし連鎖調整剤が添加されるなら、少量
のブタノールが使用されるであろう。

パ連鎖調整剤″なる用語は、重合の間、ポリマーの分子
量を調整する化学物質である。連鎖調整剤は、場合によ
っては、種々の量、好捷しくは約０．０１係彫４〜約０
．５係彫癒で使用される。連鎖調整剤の例は、ドデカネ
チオール、イソプロピルメルカプタン、デカネチオール
及び同様のものを含む。特に好ましい連鎖調整剤はドデ
カネチオールである。

いくつかの出願に関して、土の親水性モノマー、変性又
ｄ、非変性アミノ酸モノマー、架橋剤低級アルキル（Ｃ
１〜Ｃ４）アルコール及び任意の連鎖調整剤から形成さ
れた重合物は、目的とする物理的な取扱適性を欠いてい
る。上のポリマー中に１又は複数の疎水性モノマーを種
々の量、好脣しくば、存在する合計モノマーの約８ｔ＄
〜約２０循罵〜で導入することが、そのような状況にお
いて本発明のもう１つの観点である。より好ましくは、
疎水性モノマーは、存在する合計モノマーの約１０ｑ６
φで存在するであろう。特に、疎水性モノマーはモジュ
ラス変性剤として有用である。

たとえばモジ−ラス変性剤は、シクロアルキルエステル
、ｔｅｒｔ　　−ブチルスチレン、多環式アクリレート
又はメタクリレート、及び同様のもの並びにその混合物
であり得る。より具体的には、多環式変性剤は、インボ
ロニルアクリレート、インボロニルメタクリレート、ジ
シクロペンタンジェニルアクリレート、ジシクロ４ンタ
ンジエニルメタクリレート、アダマンチルアクリレート
、アダマンチルメタクリレート、インピノカンフイルア
クリレート、インピノカンフイルメタクリレート等及び
その混合物であり得る。これらのシクロアルキル変性剤
の例は、メチルメタクリレート、メチルアク＋）　レ−
）　、　　ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルメタクリレ
ート、イソへキシルシクロインチルアクリレート、メチ
ルイソペンチルシクロオクチルアクリレート及び同様の
ものである。シクロアルキルエステル変性剤は次の式（
Ｉ）： 以下余白 〔式中、Ｄは分枝の又は標準の、３〜６個の炭素原子の
アルキルであり、ＥはＨ又はＣＨ３であり、ＺはＨ又は
ＣＨ３であり、そしてｎは３〜８の整数である〕である
。

モジュラス変性剤の他に、他の良く知られている疎水性
モノマーが、本発明のポリマー及びコポリマーの製剤に
使用され、特定の適用にその性質をさらに合わせること
ができる。本発明の疎水性モノマーは、その組成物の一
部として少なくとも１つのシリコン原子又は弗素原子を
含むモノマーを含む。疎水性モノマーは、アルキル、シ
クロアルキル及びアリールアクリレート及びメタクリレ
ート並びに−又は二置換のイタコネート、スチレン及び
その誘導体、アクリロニトリル、ビニルエステルたとえ
ば酢酸ビニル又はビニルペンタセチルグルコネート、ビ
ニルエーテルたトエハビニルブチルエーテル、アリルエ
ステルたとえば酢酸アリル、グルコネート又はブチレー
ト、弗素含有モノマーたとえばオクタフルオロインチル
メタクリレート及びシリコン含有モノマー、たとえば１
．１．１−）す（トリメトキシシロキシ）−３−メタク
リロキシーゾロビルシラン又はヘゾタメチルトリシロキ
サニルエチルアクリレートを含む。

親水性モノマー、変性又は非変性アミノ酸モノマー、場
合によっては疎水性モノマー、架橋剤、低級アルキル（
０１〜Ｃ４）アルコール及び場合によっては連釦調整剤
を含有するモノマー混合物は一般的に、種々の粘度の透
明で、無色の液体である。これらのモノマー混合物は重
合されるが、しかし室温で紫外線により架橋されない。

本発明の方法に従って、薬物を、紫外線及び／又は加熱
によって架橋され得る、この線状重合ポリマー中に溶解
する。架橋が起こる前に、その線状ポリマーは、メタノ
ール及びイソゾロノｆノール中に溶解することによって
特徴づけられる。架橋後、不溶性ポリマーを形成する。

その重合を行なうための触媒として、種々の量、典型的
には、重合性モノマー混合物の約０．０５４〜３　％　
ｗ／ｗの範囲で遊離基触媒（開始剤）を使用することが
できる。好ましい触媒の量は、存在する合計モノマーの
０．１ｑり〜２．５係ψである。普通、触媒は初めにモ
ノマーに添加され、そして次にその重合過程が完結され
る。本発明に適切な遊離基型開始剤は、ペルオキシド、
アゾ化合物、酸化−還元系及び文献に記載されている同
類の開始剤を含む。典型的な触媒は、ベンゾインメチル
エーテル、　ｔｅｒｔ−ブチル−ベルオクトエート、ベ
ンゾイルペルオキシド、インプロピルイルカーゴネート
、メチルエチルケトンペルオキシド、クメンヒドロペル
オキシド、ジクミルペルオキシド、ビス（イソゾロビル
）ペルオキシシカ−？ネート、２．２′−アゾビス〔イ
ンブチロニトリル〕、アセチルペルオキシド、ラウロイ
ルイルオキシド、デカノイルペルオキシド、２，２′−
アゾビス〔２，４−ジメチルバレロニトリル〕、過酸化
フタル酸、ジェトキシアセトフェノン、　　ｔｅｒｔ−
ブチルイルオキシビパレート及び同様のものを含む。熱
触媒、可視光線又は照射たとえば紫外線又はン・線が斗
／４−１重合を触媒するために使用され得ろ。重合は２
０’〜】５０℃、普通４０°〜９０℃で行なわれ得る。

薬物を添加ｊ〜又はポリマーを架橋する前に、モノマー
混合物のゾレポリマーライゼーションを、室温で、普通
２０〜２８℃で行ない、線状１合ポリマーを作り出す。

架橋を、加熱することによって、典型的には６５〜７５
℃で行々うことかできる。

触媒の選択は、明らかに、反応のために所望される温度
に依存する。

水溶性希釈剤を前記７１？リマーと共に使用し、これら
のポリマーの物理的性質を変性することができる。さら
に具体的に目１、その希釈剤は、ポリマーの機械加工性
及び膨張性を改良することに１１利である。典型的には
、希釈剤の［６−は、使用される合計モノマーの５０重
量係以下、好ましくは、３０重重量上りも多くないであ
ろう。特定のポリマー系においては、限定喰の希釈剤が
モノマー系における希釈剤の溶解性である。従って、希
釈剤と初めのモノマー混合物との間に相分離が存在する
べきでない。さらに、過剰量の希釈剤は、その装置が水
和化される、すなわち水によって希釈剤を置換する場合
、完成した生物医学的な装置の気泡構造の破壊をもたら
すであろう。希釈剤の最大量は、提案された希釈剤中に
おいて希釈剤不含ポリマーを膨潤し、そしてその膨潤度
を測定することによって容易に確かめられる。溶媒溶性
希釈剤（ここで該溶媒はレンズポリマーに影響を−匂え
ない）を用いる場合の比較結果を得る。希釈剤は、エチ
レングリコール、グリセリン、液体ポリエチレングリコ
ール、ブタノール、ブタノール／水混合物、１．０００
〜５，０００の分子量をＭするエチレンオキシド／プロ
ピレンオキシドブロックコポリマー、５００〜１０，０
００の分子量をイ■する線状ポリ（ビニルピロリドン）
、低分子量の線状ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレ−
））、乳酸のグリコールニスデル、ホルムアミド、ツメ
チルホルムアミド、メチルエチルケトン、ジメチルスル
ポギシド及び同様のものヤ含む。完成した生物医学的装
置においては、すべての希釈剤を水溶液と交換すること
が必要であろう。コンタクトレンズに関しては、ポリマ
ー組成物の最終水含４ｆ量は、典型的には、約２５％〜
約７０％φの範囲である。もちろん、そのコンタクトレ
ンズは、水性媒体として生理的食塩水を含む。

当業界において良く知られている方法を用いて、本発明
の持効性製剤を、それから得られるべき最終用途及び所
望の結果に依存１−で、種々の形状に形成することがで
きる。眼用のためには、ポリマーヒトロケ゛ルは、眼と
の直接的な接触を維持するためのいづれかの形状を有す
るであろう。剤形が単に、眼中に連続的な流れで眼薬を
しみ適寸せるために使用される場合、全角膜をおおうこ
とは必要でない。ヒトロケ゛ルがまた、視力を調整する
ために使用される場合、光学的型（０ｐｔｉｃａｌ　ｍ
ｏｌｄ）上にポリマーをギヤストすることが所望される
。

例によって、上に記載されている親水性モノマー、変性
又は非変性アミノ酸モノマー、架橋剤、遊離基開始剤及
び場合によっては疎水性モノマーの混合物を調製する。

所望により、連釦調整剤をこの混合物に添加する。次に
、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールを添加する。

室温で紫外線によって線状重合ポリマーを形成し、そし
て該ポリマーを加熱及び必要なら紫外線により架橋する
ことによる二段階法を行なう。

本発明は、持効性ポリマーヒドロ剤形（そのポリマーマ
トリックスによって薬物が保持され、そして組織との接
触後、該組織中にしだいに薬物を放す）を製造するだめ
の種々の方法を企図する。

薬物を直接的に非架橋性線状、＋９１Ｊマー中に溶解す
ることができる。薬物は、粒状物質として残存するより
もむしろ前リマーマＩ・リノクス中に十分に混合される
。続く架橋が該薬物と該ポリマーとの共重合を防止し、
組織接触の後、該薬物の回復を可能にする。その薬は、
副作用を排除又は減じながら長期間にわたって局所的又
は全身的な効果を組織中にゆっくりと放すであろう。こ
れらの剤形の製造に使用される薬物の量は、選択された
薬物の生理化学的特性及び達成されるべき目的の治療効
果に依存して異なるであろう。典型的には、薬物は当量
、すなわち線状重合ポリマーに対する薬物の当量に基づ
いて添加される。薬物及び線状重合ポリマーの理論当量
数が好寸しいが、他の量もまた使用することができる。

ピロカルピン塩酸塩の例として、剤形に、導入するため
に、種々の濃度、すなわち線状ポリマーの重量に対する
ピロカルピン塩酸塩約５％〜約１５　％　ｗ／ｗ、好ま
しくは９１’１６　ｗ／ｗを用いることができる。

本発明のポリマー組成物は、薬物を適切に時間放すこと
を提供する。ポリマーマトリックスからの薬物の放出速
度は、架橋密度及びポリマー遮断システムのタイプによ
り異なる。さらに、その放出速度は、極性の揮発性溶媒
、たとえば低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールの添
加によって調整される非架橋線状ポリマーの粘度に依存
する。

放出速度を定量化するために、薬物を含む及び含まない
レンズを、既知量の放出媒体（蒸留水又は緩衝生理的食
塩水）中に置き、そして磁気攪拌機により攪拌すること
ができる。種々の時間で、そのレンズを新しい媒体に移
し、そして前の媒体の吸光度を、紫外分光法によって測
定することができる。薬物レンズを含む媒体の吸光度は
、非薬物レンズを含む媒体の吸光度によって減じられる
。

濃度に対する吸光度に関係する検量線の使用は、薬物の
濃度の決定を可能にする。その検量線は、放出媒体中に
おいて既知濃度の薬物の吸光度を測定することによって
展開される。薬物の濃度（ｔｔｇ／ｍｌ　）及び放出媒
体の体積（ｍｌ）が既知である場合、放出された薬物の
量（μｇ）を計算することができる。媒体への露出時間
によって割られたこの値は、時間に対してプロットされ
る放出速度（μ！１／時）を与える。

本発明において使用されるポリマーから製造されたコン
タクトレンズは酸素透過性である。レンズ下の臨界酸素
圧及び流れは、それぞれ約１０ｗｎＨｇ及び２μｌ／（
ｃｒｎ２・時）であるべきであり、それ以下で角膜膨化
が生じる。Ｄｏｌｓｅ及びａｎ’ｄ　Ｖｉｓｕａｌ　　
５ｃｉｅｎｃｅ、１８：ＩＦ１８（１９７９）を参照の
こと。これらの必要条件を満たすために、レンズ材は、
適切な酸素透過性を有するべきである。

これらのより好ましいコンタクトレンズは少なくとも約
２４　Ｘ　１０−”　ｃｍ３ｃｍ／　（秒・ｃｒｎ２關
Ｈｇ）の酸素透過性を有し、加水分解に対して安定し、
生物学的に不活性でありそして透明である。良く知られ
ているポリヒドロキシエチルメタクリレートのコンタク
トレンズポリマーは、本発明のポリマーの約１／３の酸
素透過性値を有する。

さらに、これらのレンズは加水分解に対して安定してい
る。すなわち、コンタクトレンズが水溶液（たとえば、
眼上に）中に置かれる場合、又は消毒段階（すなわち、
水＋加熱）の間、そのレンズは化学組成物に変化を起こ
さないであろうことを意味する。熱湯中で１２０分間加
熱した後、本発明の典型的なポリマーは３係又はそれよ
りも少ない水含有率の損失を示す。本発明において有用
な最っとも好ましいレンズ／ポリマーは、１俤以下の変
化を示す安定した水含有率を示す。従って、本明細書に
開示されているポリマー及びコポリマーを煮沸し、そし
て／又は損傷を与えないと水中でオートクレーブするこ
とができ、それによって、殺菌消毒を行なうことができ
る。さらに、殺菌消毒を、γ−照射、紫外線照射及びエ
チレンオキシドへの暴露によって行なうことができる。

本発明に使用されるポリマー及びコポリマー（弾性で且
つ引き裂きにくい）は、コンタクトレンズを含む生物医
学的装置を創造するために十分に適切であり、そしてそ
れは長期間にわたって、ポリマーマトリックスから薬物
を放す能力を有する。ソフトコンタクトレンズの消耗が
、レンズの取扱い土耕けられないであろうことは良く知
られている。一部のクリーニング及びすすぎ方法は、お
のおののレンズをこすることであり、そして裂けは従来
技術のレンズに関心をもたせる。本発明に使用されるポ
リマー及びコポリマーは、５ｇ／簡厚さまでの裂は始め
強さくＡＳＴＭＤ−１９３８）を有する。

開示されたポリマー及びコポリマーから形成された製品
は、哺乳類への薬物の投υのために使用され得、ここで
生組織又は粘膜と適合できる製品が所望される。゛′生
物医学的装置”なる用語は、この明細書に開示されてい
る月料が生組織、血液及び粘膜との長い接触のために適
切な、非毒性で非刺激な生理化学的特性を有することを
意味する。

たとえば、血液は人工的な表面と接触する場合、急速に
損害を受けることが知られている。血液に対して抗トロ
ンがケン性で且つ非溶血性である合成的な表面の設計が
、血液と共に使用される薬投与装置、特に移植された又
は経被的な装置のために必要である。本発明目的のため
に使用された。ｊ５リマー及びコポリマーは生組織と適
合できる。

本発明は、治療的に有効な量の薬物と共に上記のポリマ
ーマトリックスを含んで成る、局所的、全体的又は経皮
的な薬物の膜力のためにイイ用な新規持効性ポリマーヒ
トロケ゛ル剤形を提供する。本発明の新規方法に従って
製造される場合１．ｊ？　ｌ）マーマトリックスは、放
出期間を延長しながら、徐々に、入念に調整された速度
で活性成分の連続的な放出を可能にする。さらに、本発
明は、治療的に有効な量の薬物を、長期間にわたって該
薬物の必要な哺乳類に投−リする方法に関（−１そして
ここで、一定の治療効果を得るために十分な時間、持効
性ポリマーヒドロゲル剤形と前記哺乳類の組織とを接触
することを含んで成る。通常の分解時間と比べると、持
効性薬物投与は、治療効果を早め、そして組織及び血液
レベルを一定に維持することによって多くの所望１〜な
い副作用を減少せしめる。

ポリマーヒトロケ゛ル剤形は、手術による移植の後、活
性成分の持効性活性を提供するであろう生物医学的装置
を製造することに使用され得る。移植位置に依存して、
治療効果は局所的又は全身的であろう。その剤形は？ｆ
、た、経［」又は局所的な（すなわち皮膚上で活性を局
所化する）、薬剤の調整された投与を提供することがで
きる。さらに、その剤形は、経皮的な薬物の調整された
投与のために使用され得る。すなわち、その装置は、全
体的な効果のために血液中に薬物を経皮的に吸収せしめ
るために皮膚と接触される。皮膚との接触は、当業界で
良く知られている方法、たとえば装置内又は装置上に接
着剤を導入し、バンドエージ型製品等の内部に又は上部
に該装置を粘着することによって達成され得る。

さらに、剤形ば、局所的又は全体的な治療効果のいづれ
かのために眼への薬物の投入に有用であることができる
。パ全身的な薬物の眼への膜力”なる用語は、販路によ
る哺乳類への薬物の投与を定義し、それによって、該薬
物は治療的に作用し、全身効果を引き起こす。局所的又
は全体的な活性を引き起こす薬物の眼への投与のために
、ポリマー組成物を、眼への接触のための便利な形状に
成形することができる。正確な視野が必要でない場合、
その剤形は全角膜をおおう必要はない。他方、ポリマー
ヒトロケ゛ルは、それが眼に薬物を投与する他に正確な
視野を所望される場合、光学的型でコンタクトレンズに
成形され得る。

薬物を含むポリマーヒトロケ゛ル装置と哺乳類の組織と
を接触するための時間の長さは、おのおのの場合の個人
の状況に依存する。一定の治療効果を得るための十分な
時間は、所望する最適な治療効果により異なる。もちろ
ん、治療の期間は、治療される又は一時的に和らげられ
る疾患又は医学的問題次第である。同様に、特定の薬物
の治療上の有効量は、治療必要条件及び活性化合物の生
物物理的特性によって決定される。たとえば、コンタク
トレンズに関して、本発明は毎日の使用又は長期の使用
、典型的には１力月１での使用を企画する。眼への感染
を防ぐために、抗生物質又は抗ウィルス剤を含むコンタ
クトレンズを目に１〜２週間保持することが望ましいで
あろう。他方、緑内障を治療するためには、眼内圧を減
じるための薬を含むコンタクトレンズを、長期使用コン
タクトレンズが眼中に残存することができる最大の期間
、使用することが望ましいであろう。

゛剤形″なる用語は、哺乳類のための単位投与量として
適切な物理的に離散性の単位（おのおのの単位は所望の
治療効果を生ぜしめるために計算された予定量の活性酸
物を含む）を意味する。本発明の新規持効性剤形は、そ
の活性成分及び特定の治療効果の物理的又は化学的特徴
によって示される。

°′薬物”なる用語は、疾病又は健康状態を治療又は改
善するのに使用される物質を意味する。本発明のための
゛°薬物”ｉｄ　ｉ？　ＩＪママ−ドロゲルのアミノ酸
成分に結合されるべき能力をイアする薬剤を意味する。

すなわち、好都合な方法でアミノ酸と相互作用する、極
性の任意の薬剤又はその塩が本発明に使用されるであろ
う。薬物の例は、抗生物質、抗ウィルス剤、抗−炎症剤
、ステロイド、被ゾチド、ポリペプチド、強心剤、抗高
血圧剤、抗アレルギー剤、α−アドレナリン遮断剤、β
−アドレナリン遮断剤、抗白内障剤、眼薬、眼の潤滑剤
、眼の局部的な又は部分的な麻酔薬、等を含むが、しか
しそれだけには限定されない。眼薬又は他の薬物は、ピ
ロカルピン、イドクスウリジン、カルバコール、ベタネ
コール、チモロール、テトラサイクリン、エピネフリン
、フェニレフリン、エセリン、ホスホリン、デメカリウ
ム、シクロベントレート、ホマトロビン、スコポラミン
、ニトログリセリン、クロルテトラサイクリン、バシト
ラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、
オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ケゞ
ンタマイシン、ペニシリン、エリスロマイシン、スルフ
アセタミド、ポリミキシンＢ。

トブラマイシン、イソフルロフェート、フルロメタロン
、デキサメタシン、ヒドロコルチゾン、フルロジノロン
、メトリシン、プレドニゾロン、メチルゾレドニゾロン
、ペタメタシン、トリアムシノロン、インターフェロン
、クロモリン、スヘてのｔｒａｎ８−レチン酸（ビタミ
ンＡ）非毒性で医薬的に許容されるその塩及び同様のも
のを含む。眼の潤滑剤のカテゴリイは、自然な涙液分泌
を含む又は人工的な涙液分泌を作り出すことができるそ
れらの薬剤に関し、そしてたとえば、ポリビニルアルコ
ール、セルロースポリマ−１：えばヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリラクタムたとえばポリビニルピ
ロリジン及び他の涙透発剤又は置換体を含む。眼の手術
又は他の眼の処置の間、有用である、局所的又は部分的
な麻酔剤は、リドカイン、コカイン、ベノキシネート、
ジブカイン、プロノやコカイン、子トラカイン、エチド
カイン、ゾロカイン、ヘキシルカイン、プビパカイン、
メビパカイン、プリロ力イン、クロロプロカイン、等を
含む。

′°医薬的に許容される塩”なる用語は、親化合物の医
薬的性質（たとえば、毒性、効率、等）に有意に又は逆
に影響を及ぼさない親化合物の塩を意味する。医薬的に
許容される本発明の塩は、クロライド、ヨージＰ、プロ
ミド、塩酸塩、酢酸塩、硝酸塩、ステアリン酸塩、リン
酸塩、硫酸塩、等を含む。塩基化合物の水溶性又は極性
を増大するであろう、活性成分の適切な塩形を使用する
ことが好ましい。

医学的使用の他に、上に記載されたポリマーヒトロケ゛
ルは、家畜治療用物質及び農業用化学物質、たとえば殺
虫剤、除草剤及び同様のものとして有用である。たとえ
ば、ポリマー中に導入された殺虫剤は肥料と共に混合す
ることができる。噴霧した後、アルコールが蒸発し、生
物分解できるであろうフィルムが残存する。

次の例は１本発明のいくつかの観点を例示する。

しかしながら、これらの例は例示的であって、本発明の
条件及び特許請求の範囲に関して完全に限定するもので
はないことを意味することが理解されるべきである。こ
の明細書に言及されているすべての部及びパーセントは
、重量に基づき、そしてすべての温度は、特にことわら
ないかぎり℃で表わされる。典型的な反応条件（たとえ
ば、温度、反応時間）が与えられている場合、これらの
規定された範囲以上及び以下である条件も使用され得る
（一般的にほとんど便利的では々いが）こともまた認め
られるべきである。

さらに本発明は次の非限定的な例から理解され得る。こ
れらの例は、室温（約り３℃〜約２８℃）及び大気圧で
行なわれた。

例１ 製造 エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）０
．１？％を含む２−ヒドロギシエチルメタクリレート（
■（ＥＭＡ）７４５ｇ、イソｌポルニルメタクリレ−）
　（ｒｎｏＭＡ）　］　Ｏｇ、メククロイルグリシン（
ＭＧ）６．！９、村ンゾインメチルエーテル（ＢＭＥ　
）２゜５．９及び２，２′−アゾビス〔イソブチロニト
リル］　Ｏ，１ｇを混合することに、しって混合物を製
造する。その混合物に、アリルメタクリレート５ｇを添
加する。前記混合物５ｇにメタノール５ｇを添加する。

次に、この混合物を窒素によりノＰ−ジし、そして室温
で２時間紫外線（ＵＶ　）下で攪拌することにより重合
を行なう。蜂蜜のような粘度が進行する時、ピロカルピ
ン塩酸塩０．２０５．！９を、透明な溶液が形成する線
状ポリマー４ｇに添加する。室温で３０分間そして次に
７０℃で３０分間ＵＶに照射することによって、前記溶
液を架橋する。

例２ 製造 例１の方法をくり返Ｉ〜、ヒドロゲルポリマーを製造す
る。但し、混合物にアリルメタクリレートを添加した後
、ドデカンチオール０．０１　ｇ　ｋ　添加する追加段
階を有する。

例３ 製造 例１の方法をくり返し、ヒトロケ８ルポリマーを製造す
る。但し、混合物にアリルメタクリレートを添加した後
、ドデカンチオールｏ、ｏ２．ｌ添加する追加段階を■
する。

例４ 製造 例１の方法をくり返し、ヒトロケ゛ルポリマーを製造す
る。但し、混合物にアリルメタクリレートを添加した後
、ドデカンチオール０．２５　ｇヲ添加する追加段階を
有する。

例５ 製造 例１の方法をくり返し、ヒトロケ゛ルポリマーを製造す
る。但し、混合物にアリルメタクリレートを添加した後
、ドデカンチオール０．５９を添加する追加段階を有す
る。

例６ 造 本発明のヒトロケ゛ルポリマーを、例１の方法に従って
製造する。但し、ピロカルピン塩酸塩の代わりにニトロ
グリセリン０．０２５，９を使用する。

例７ 本発明のヒトロケゞル＞ｊ？　ＩＪママ−、例１の方法
に従って製造する。但し、ピロカルピン塩酸塩０代わり
にスコポラミン０．２ｇを使用する。

前記においては、例示的ではあるが限定的でない本発明
の好捷しい態様の詳しい説明が提供されている。この開
示に基づいて当業者にとって明らかな他の変法、他の分
枝法及び他の同等の方法を、本発明の請求の範囲内で行
なうことができることが理解されるべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物の局所的、全体的又は経皮的な投与のために有
   用な持効性のポリマーヒドロゲル剤形であって、架橋重
   合された親水性ポリマー、アミノ酸ポリマー、及び架橋
   剤並びに低級アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）の極性溶媒そ
   して前記薬物を治療上有効量含有する持効性剤形。 ２、前記剤形がその中に疎水性ポリマーを含む特許請求
   の範囲第１項記載の持効性剤形。 ３、前記アミノ酸ポリマーを、脂肪族モノカルボン酸、
   脂肪族ジカルボン酸、芳香族ジカルボン酸、芳香族トリ
   カルボン酸又は芳香族テトラカルボン酸から由来する特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の持効性剤形。 ４、前記アミノ酸ポリマーを、メタクロイルグリシン、
   メタクロイルグルタメート、メタクロイルデスモシン又
   はメタクロイルイソデスモシンから由来する特許請求の
   範囲第１項又は第２項記載の持効性剤形。 ５、前記極性溶媒が低級アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）ア
   ルコール、非変性ケトン、変性ケトン、任意の割合での
   低級アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコールと水との混
   合物又は任意の割合での非変性ケトンと変性ケトンとの
   混合物である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の持
   効性剤形。 ６、前記薬物が、抗生物質、抗ウィルス剤、抗−炎症剤
   、ステロイド、ペプチド、ポリペプチド、強心剤、抗高
   血圧剤、抗アレルギー剤、α−アドレナリン遮断剤、β
   −アドレナリン遮断剤、抗白内障剤、眼薬、眼の潤滑剤
   又は眼の麻酔薬である特許請求の範囲第１項又は第２項
   記載の持効性剤形。 ７、前記薬物を、ピロカルピン、イドクスウリジン、カ
   ルバコール、ベタネコール、チモロール、テトラサイク
   リン、エピネフリン、フェニレフリン、エセリン、ホス
   ホリン、デメカリウム、シクロペントレート、ホマトロ
   ピン、スコポラミン、ニトログリセリン、クロルテトラ
   サイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシ
   ン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラム
   フェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン、エリスロ
   マイシン、スルファセタミド、ポリミキシンＢ、トブラ
   マイシン、イソフルロフェート、フルロメタロン、デキ
   サメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルロシノロン、メド
   リゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタ
   メタリン、トリアムシノロン、インターフェロン、クロ
   モリン、すべてのｔｒａｎｓ−レチン酸及び非毒性で医
   薬的に許容されるその塩から成る群から選択する特許請
   求の範囲第１項又は第２項記載の持効性剤形。 ８、前記薬物がポリビニルアルコール、セルロースポリ
   マー及びポリラクタムから成る群から選択された眼の潤
   滑剤である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の持効
   性剤形。 ９、前記薬物が眼の麻酔薬である特許請求の範囲第１項
   又は第２項記載の持効性剤形。 １０、前記剤形を、全身薬、眼薬又は眼の潤滑剤の眼へ
   の投与のためのコンタクトレンズ又は眼球挿入物として
   成形する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の持効性
   剤形。 １１、前記剤形を、全身薬、眼薬又は眼の潤滑剤の眼へ
   の投与のためにコンタクトレンズとして成形し、そして
   視力を補正する能力を保持する特許請求の範囲第１項又
   は第２項記載の持効性剤形。 １２、ポリマーヒドロゲルを、重合可能な親水性モノマ
   ー５０％〜９０％ｗ／ｗ、アミノ酸モノマー５％〜２７
   ％ｗ／ｗ、架橋剤３％〜３０％ｗ／ｗ及び疎水性モノマ
   ー８％〜２０％ｗ／ｗ（該重量パーセントは該ポリマー
   ヒドロゲルの合計重量に基づく）から製造する特許請求
   の範囲第２項記載の持効性剤形。 １３、局部的な又は全身的な効果のために薬物を必要と
   する哺乳類に長期にわたって治療学的に有効な量の薬物
   を投与する方法であって、特許請求の範囲第１項又は第
   ２項記載の持効性剤形と前記哺乳類の組織とを接触せし
   めることを含んで成る方法。 １４、薬物を必要とする哺乳類に長期にわたって治療学
   的に有効な量の眼薬（前記薬物が眼薬である）を投与す
   る方法であって、特許請求の範囲第１項又は第２項記載
   の持効性剤形と前記哺乳類の眼の組織とを接触せしめる
   ことを含んで成る方法。 １５、薬物を必要とする哺乳類に長期にわたって治療学
   的に有効な量の眼の潤滑剤（前記薬物が眼の潤滑剤であ
   る）を投与する方法であって、特許請求の範囲第１項又
   は第２項記載の持効性剤形と前記哺乳類の眼の組織とを
   接触せしめることを含んで成る方法。 １６、眼の麻酔を必要とする哺乳類に長期にわたって治
   療学的に有効な量の眼の麻酔薬（前記薬物が眼の麻酔薬
   である）を投与する方法であって、特許請求の範囲第１
   項又は第２項記載の持効性剤形と前記眼の組織とを接触
   せしめることを含んで成る方法。 １７、緑内障を有する哺乳類における緑内障の治療方法
   であって、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の持効
   性剤形（該薬物が長期間、眼内圧を減じるための薬であ
   る）と前記哺乳類の眼組織とを接触せしめることを含ん
   で成る方法。 １８、緑内障を有する哺乳類における緑内障の治療方法
   であって、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の持効
   性剤形（該薬物が長期間、チモロール、ピロカルピン又
   は非毒性で医薬的に許容されるその塩である）と前記哺
   乳類の眼組織とを接触せしめることを含んで成る方法。 １９、不十分な涙液分泌を有する哺乳類において自然な
   涙液分泌を刺激する又は人工的な涙液分泌を作り出す方
   法であって、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の持
   効性剤形（該薬物が眼の潤滑剤である）と前記哺乳類の
   眼組織とを接触せしめることを含んで成る方法。 ２０、特許請求の範囲第１項記載の持効性剤形の製造方
   法であって、親水性モノマー、アミノ酸モノマー、架橋
   剤及び低級アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）の極性溶媒を混
   合し、室温で重合し、薬物を添加し、そして架橋するこ
   とを含んで成る方法。 ２１、特許請求の範囲第２項記載の持効性剤形の製造方
   法であって、親水性モノマー、アミノ酸モノマー、架橋
   剤、疎水性モノマー及び低級アルキル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）の極性溶媒を混合し、室温で重合し、薬物を添加し、
   そして架橋することを含んで成る方法。 ２２、触媒を使用する特許請求の範囲第２０項又は２１
   項記載の方法。 ２３、連鎖調整剤を添加する特許請求の範囲第２０項又
   は２１項記載の方法。 ２４、触媒を使用し、そして連鎖調整剤を添加する特許
   請求の範囲第２０項又は２１項記載の方法。