JPS6293250A - β−ツヤプリシン(ヒノキチオ−ル)の製造法 - Google Patents
β−ツヤプリシン(ヒノキチオ−ル)の製造法Info
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- JPS6293250A JPS6293250A JP23188785A JP23188785A JPS6293250A JP S6293250 A JPS6293250 A JP S6293250A JP 23188785 A JP23188785 A JP 23188785A JP 23188785 A JP23188785 A JP 23188785A JP S6293250 A JPS6293250 A JP S6293250A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
産業上の利用分野
本発明は、抗菌・抗カビ作用と、細胞賦活作用を有する
ことから発毛・育毛剤、歯J!膿漏の治療薬、歯磨、基
礎化粧品に配合諮れるβ−ツヤプリジン(ヒノキチオー
ル)の製造方法に関するものである。 またこのヒノキチオールは、メラニン色素生成阻害作用
から美白化粧品の成分としても注目されている。さらに
また衣類の防虫剤、材木のシロアリ防除剤としても応用
きれている。 従 来 技 術 ヒノキチオールは、当初タイワンヒノキ等の心材精油か
ら抽出していた。しかしながら、近年その需要の増大に
伴い安価な合成法が望まれていた。 そこで、1−イソプロピルシクロペンタ−1,3−;エ
ンとブハロケテンとを付加反応させ、1−イソプロピル
シクロペンタ−1,3−ジエンジハロケテン付加体を合
成し、得られたジハロケテン付加体を低級カルボン酸(
炭素数1〜3)とそのアルカリ金属塩を用いてβ−ツヤ
プリジンを製造することを特徴とするβ−ツヤプリジン
の製造方法が発明諮れている(特公昭5l−33901
)。 発明が解決しようとする問題点 しかしながらこの方法は原料と成る、1−イソプロピル
シクロペンター1.3−ジエンをシクロペンタレニンか
ら合成する工程が必ずしも容易ではないといった不都合
があった。 そこで本発明は、原料と成る物質が容易に入手出来、且
つ合成反応が簡単なβ−ツヤプリジンの製造方法を提供
することにある。 問題を解決するための手段 すなわち本発明は、かかる従来技術の欠点に鑑み合成反
応が7Elな方法を錘意検討した結果カルボン(car
vone )を過酸化水素で酸化して得られる2、3−
エポキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル)シ
クロヘキサノンを用いた合成方法で、以下に示す工程よ
りなる。 ■〉クロヘキサンのエポキシ化合物をアセタール化する
ことにより、シクロヘキサンのアセタール化合物を得る
工程。 ■シクロヘキサンのアセタール化合物を加水分解するこ
とにより、シクロヘキサンのジヒドロキン化合物を得る
工程。 ■シクロヘキサンのジヒドロキシ化合物を酸化開裂する
ことによりケトアルデヒドのジアルコキシ化合物を得る
工程。 ■ケトアルデヒドのジアルコキシ化合物をアルドール縮
合することによりシクロヘプタノンのヒドロキシ化合物
を得る工程。 ■シクロヘプタノンのヒドロキシ化合物ヲエステル化す
ることによりシクロヘプタノンのエステル化合物を得る
工程。 ■シクロヘプタノンのエステル化合物から酸を除去しシ
クロへブテノン化合物を得る工程。 ■シクロへブテノン化合物を加水分解することによりβ
−ツヤプリジン(ヒノキチオール)を得る工程。 とからなるβ−ツヤプリジンの製造方法である。 またもうひとつのものは、 ■シクロヘキサンのエポキシ化合物をアセタール化する
ことにより、シクロヘキサンのアセタール化合物を得る
工程。 ■シクロヘキサンのアセタール化合物を加水分解するこ
とにより、シクロヘキサンのジヒドロキシ化合物を得る
工程。 ■シクロヘキサンのジヒドロキシ化合物を酸化開裂する
ことによりケトアルデヒドのジアルコキシ化合物を得る
工程。 ■ケトアルデヒドのジアルコキシ化合物をアルドール縮
合することによりシクロヘプタノンのにドロキシ化合物
を得る工程。 ■/シクロヘプタノンヒドロキシ化合物を脱水すること
によりシクロへブテノン化合物を得る工程。 ■ンクロヘブ千ノン化合物を加水分解することによりβ
−ツヤプリジン(ヒノキチオール)を得る工程。 とからなるβ−ツヤプリジンの製造方法である。 具体的には、本発明ではカルボン(carvon @)
(I)を過酸化水素で酸化して得られる2、3−エポキ
シ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル)シクロヘ
キサノン(II)のカルボニル基をアセタール化し、1
゜1−、>アルコキシ−2,3−エポキシ−2−メチル
−5−(1−メチルエチニル)シクロヘキサン(I[I
>を得る。ここで使用するアルコールは、アセタールを
生成するものであればその種類は問わないが、L2−エ
タン7オール、1.3−プロパンジオール、2.2−ジ
メチル−1,3−プロパンジオールが適当である。 次に1.1−ジアルコキシ−2,3−エポキシ−2−メ
チル−5−<1−メチルエチニル)シクロヘキサン(I
II)ヲ加水分解し、1.1−シアルフキシー2,3−
ジヒドロキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル
)シクロヘキサン(IV)を得る。 次に1.1−ジアルコキシ−2,3−ジヒドロキジー2
−メチル−5−(1−メチルエチニル〉シクロヘキサン
(IV)を酸化的に開裂し、5.5−ジアルコキシ−3
−(1−メチルエチニル)−6−オキツヘブタナール(
V)を得る。 酸化剤としては、公知のものを広く使用出来、例えばメ
タ過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛が挙げられる。 次に5.5−’、’アルコキシー3−(1〜メチルエチ
ニル)−6−オキツヘブタナール(V)のアルドール縮
合によって2.2−ジアルコキシ−6−ヒドロキシ−4
−(1−メチルエチニル)シクロヘプタノン(VI)、
7.7−ジアルコキシ−5−(1−メチルエチニル)−
2−シクロへブテノンく■)、3.3−’ジアルコキシ
−2−ヒドロキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチ
ニル)シクロベンクンカルバルデヒド(IX)および3
.3−ジアルコキシ−2−メチルー5−(1−メチルエ
チニル〉−1−シクロペンテンカルバルデヒド(X)を
得る。 従来この種の化合物のアルドール縮合では、主生成物と
して五員環化合物が生じることが報告されているが、本
発明においては、アルドール縮合を行なう際の触媒の種
類・量及び溶媒の種類・量を種々検討し、七員環化合物
(■〉(■)および五員環化合物(IX )(X )の
生成比をコントロールすることに成功した。 2.2−ジアルフキン−6−ヒドロキジ−4−(1−メ
チルエチニル)シクロヘプタノン(Vl)及び7.7−
シアルフキシー5−(1−メチルエチニル)−2−シク
ロへブテノン(■〉はともにβ−ツヤプリジン(ヒノキ
チオール)へ導くことができる。 また3、3−シアルフキシー2−ヒドロキシ−2−メチ
ル−5−(1−メチルエチニル)シクロペンタンカルバ
ルデヒド(IX)、3.3−ジアルコキシ−2−メチル
−5−(1−メチルエチニル)−1−シクロペンテンカ
ルバルデヒド(X)は、他の天然有機化合物の合成中間
体として利用することが可能である。そのひとつの例と
してダラム陽性菌・陰性菌に抗菌活性をもつ抗生物質と
して知られるメチレノマイシンが挙げられる。メチレノ
マイシンの構造式は次にかかげる。 2.2−シアルフキシー6−ヒドロキシ−4−(1−メ
チルエチニル)シクロヘプタノン(VI)をエステル化
シ得られたエステル(■)を塩基で処理して7.7−ジ
アルコキシ−5−(L−メチルエチニル)−2−シクロ
へブテノン(■)へ導く、このエステル化は酸無水物ま
たは酸塩化物を用いる通常の方法で行なえる。 またエステル(■〉と反応させる塩基としては、広く公
知のものを使用出来るが、特にトリエデルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、1.8−ジアサヒシクロ[5
,4,0]ウンデス−7−エンなどの3級アミンが使用
される。 次に7.7−ジアルフキシー5−(1−メチルエチニル
)−2−シクロへブテノン(■)を酸で処理すると、α
−ジケトンを経てさらに1−メチルエチニル基の二重結
合が七員環内に異性化し、β−ツヤプリジン(ヒノキチ
オール)を得る。ここで用いる酸の種類は問わないが、
塩酸、硫酸、リン酸などが用いられる。 本発明では、(r)から(■)の各化合物を必ずしも順
次繰る必要はなく、より短い工程でβ−ツヤブリ/ンを
製造することも出来る。すなわち先に述べたように、5
.5−シアルフキシー3−(L−メチルエチニル)−6
−オキツヘブタナール(v)のアルドール縮合と脱水反
応とを同時に起こし、1段階で(■)に導くことが可能
である。また(VI)から〈■)を単離することなしに
1段階で(■〉を得ることも出来る。 尚本発明のアルコキシ基は、アルキル基又はアルキレン
基のものを指す。 実 施 例 以下に本発明を実施例に従って詳細に説明する。 実施例−1 「カルボン(1)からβ−ツヤプリジンの合成」(イ)
2−カルボン(1−carvona)(1)10.
510gを87m1のメタノールに溶かし、かきまぜな
がら30%過酸化水素水12.3mlを加え氷冷した後
、6規定の水酸化ナトリウム水溶液5.8mlをゆっく
り滴下した。滴下終了後さらに3時間かきまぜた後、反
応液を水で希釈しノクロロメタンで抽出し、有機層を1
0%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順
次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去して、粗2.3−エポキシー2−メ1ルー5−(1−
メチルエチニル)シクロヘキサノン<ff)を得た。 (ロ) 次にこの粗2,3−エポキシー2−メチル−5
〜(1−メチルエチニル)シクロヘキサノン(II)の
全量を無水ベンゼンLOOmlに溶かし、エチレングリ
フール3.9ml 、 p−トルエンスルホン酸66m
gを加え、Dean−5tark トラップを用い、生
じる水を留去しながら、窒素気流下4時間加熱還流した
。冷却後エーテルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去し、粗1.1−二チレンジオ
キシ−2,3−エポキシ−2−メチル−5−(1−メチ
ルエチニル)シクロヘキサン(i>を得た。 (ハ)次にこの粗1,1−エチレンジオキシ−2,3−
エポキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル)シ
クロヘキサン(j)の全量を260m1のりメチルスル
ホキシドに溶かし、15%水酸化カリウム水溶液150
m1を加え、110℃に加熱し2日間かきまぜた。反応
終r後、反応液を氷水中に注ぎ、ヘキサン・ジエチルエ
ーテル混液(2:1)可溶部を除去し、水層をジクロロ
メタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し粗1.
1−エチレンジオキシ−2,3−/ヒドロキシー2−メ
チルー5−(1−メチルエチニル)・シクロヘキサン(
iv>を得た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、無色結晶の1.1−エチレンジオキ
シ−2,3−ジヒドロキシ−2−メチル−5−(1−メ
チルエチニル)シクロヘキサン(〜)8.85gを得た
。!−カルボン(1−carvone)(I )から3
段階で55.4%の収率である。 (ニ) 次に1.1−エチレンジオキシ−2,3−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル)シ
クロヘキサン〈〜)232mgのテトラヒドロフラン溶
液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム435mgの水溶液を加
え、室温で1時間かきまぜた。生じる沈殿を濾別し、濾
液を水で希釈後ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、
飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を加温することなく減圧留去し粗5.5−エチレ
ンジオキシ−3−(1−メチルエチニル)−6−オキツ
ヘブタナール(1)を得た。 (ホ) 次にこの粗5.5−エチレンジオキシ−3−(
1−メチルエチニル)−6−オキツヘブタナール(V)
の全量を54mgのナトリウムメトキシドを含む50m
1の無水メタノールに溶かし、窒素気流下0〜4℃に保
ち2日間かきまぜた。 反応終了後水で希釈し、希塩酸を加え酸性としジクロロ
メタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、
粗2.2−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシ−4−(
L−メチルエチニル)シクロヘプタノン(−)を得た。 さらにノリ力ゲル薄層グロマトグラフィーによって2.
2−エチレンブ才キジ−6−ヒドロキシ−4−(1−メ
チルエチニル)シクロヘプタノン(vi )126mg
ヲ!1111iした。1.1−エチレンジオキシ−2
,3−ジヒドロキノー2−メチル−5−(1−メチルエ
チニル)シクロヘキサン(1v)より2段階で58%の
収率である。 (へ) 次に2.2−エチレンジオキシ−6−ヒドロキ
シ−4−(1−メチルエチニル〉シクロヘプタノン(■
) 823mgをピリジン4mlに溶かし、窒素気流下
かきまぜながら無水酢酸2mlを加え、室温で12時間
かきまぜた。反応終了後、反応液を0℃に冷却し、メタ
ノール2.5mlを加え室温で20分間かきまぜた後、
塩化iチレンで希釈し、氷冷しながら希塩酸。 水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去して粗6−アセトキシー2.2−
エチレンジオキン−4−(1−メチルエチニル)シクロ
ヘプタノン〈vi)を得た。 (ト)次にこの粗6−アセトキシー2.2−エチレンジ
オキシ−4−(1−メチルエチニル)シクロヘプタノン
く■)の全量をトリエチルアミン20m1に溶かし、窒
素気流下17時間加熱還流した。 反応終了後反応液を水で希釈し希塩酸を加えて酸性とし
ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して粗7.7−ニチレンジオキシー5−(1−メチ
ルエチニル〉−2−シクロへブテノンを得た。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより7,7−ニチレンジ
オキシー5−(1−メチルエチニル)−2−シクロへブ
テノンを563mg単離精製した。 2.2−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシ−5−(1
−メチルエチニル)シクロへブタノン(vi)より2段
階で74%の収率である。 (チ) 次に7.7−ニチレンジオキシー5−(1−メ
チルエチニル)−2−シクロへブテノン(i )436
mgをジオキナン62m1に溶かし、かきまぜながら塩
酸6.2mlを加え100〜110℃に加熱し29時間
かきまぜた。 反応液を冷却後水で希釈し、酢酸エチルで抽出し有機層
を10%水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出した
水層を氷冷しながら希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し粗β−ツヤ
プリジン(ヒノキチオール) 263mgを得た。 及1五ニュ 「7.7−ニチレンジオキシー5−(1−メチルエチニ
ル)−2−シクロへブテノン(A)の合成。 (イ)1.1−エチレンジオキシ−2,3−ジヒドロキ
シ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル)シクロヘ
キサン(iv )500mgを10m1の無水ベンゼン
に溶かし、90%四酢酸鉛1188mgを加え室温で3
0分間かきまぜた。 反応液をアルミ士ショートカラムに通し、溶媒を加熱す
ることなく減圧留去し、粗5.5−エチレンジオキシ−
3−(1−メチルエチニル)−6−オキツヘブタナール
(V)を得た。 (ロ) 次にこの粗5.5−エチレンジオキシ−3−(
1−メチルエチニル)−6−オキツヘプタナール(V)
の全量を少量のメタノールに溶かし、約−10℃に冷却
した1%水酸化カリウム、メタノール−水(2: 1)
溶液中に滴下し、かきまぜながら約90分間で0℃f寸
近まで徐々に温度を上昇許せた後、希塩酸を加え酸性と
して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
して、粗2,2−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシ−
4−(1−メチルエチニル)シクロヘプタノン(vi)
を得た。 (ハ) 次にこの粗2.2−エチレンジオキシ−6−ヒ
ドロキシ−4−(1−メチルエチニル)シクロヘプタノ
ン(■)の全量を4mlのピリジンに溶かし、かきまぜ
ながら塩化p−)ルエンスルホニル682mgヲ加、t
、室温で12時間かきまぜた。反応終了後、反応液をジ
クロロメタンで希釈し、氷冷しながら希塩酸で数回洗い
、さらに飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去し、粗rトルエンスルホン酸エ
ステル(vi’)ヲ得た。 (ニ)次にこの粗p−トルエンスルホン酸エステルの全
量を無水ジクロロメタン4mlに溶かし、トリエチルア
ミン1mlを加え室温で5時間かきまぜた。 反応終了後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーによって、7.7−ニチレンジオキシー
5−(l−メチルエチニル)−2−シクロへブテノン(
た) 152mgを単離した。 1.1−エチレンジオキシ−2,3−ジヒドロキシ−2
−メチル−5−(1−メチルエチニル)シクロヘキサン
(iv)より4段階で33%の収率である。 及1ヱニ」 r7.7−ニチレンジオキシー5−(1−メチルエチニ
ル)−2−シクロへブテノン(A)の合成」 (イ) 塩化p−t−ルエンスルホニル51mgトド
’)エチルアミン0.18m1の混合物を0℃に保ち、
これニ2゜2−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシ−4
−(1−メチルエチニル)シクロヘプタノン(■)30
mgの無水ジク
ことから発毛・育毛剤、歯J!膿漏の治療薬、歯磨、基
礎化粧品に配合諮れるβ−ツヤプリジン(ヒノキチオー
ル)の製造方法に関するものである。 またこのヒノキチオールは、メラニン色素生成阻害作用
から美白化粧品の成分としても注目されている。さらに
また衣類の防虫剤、材木のシロアリ防除剤としても応用
きれている。 従 来 技 術 ヒノキチオールは、当初タイワンヒノキ等の心材精油か
ら抽出していた。しかしながら、近年その需要の増大に
伴い安価な合成法が望まれていた。 そこで、1−イソプロピルシクロペンタ−1,3−;エ
ンとブハロケテンとを付加反応させ、1−イソプロピル
シクロペンタ−1,3−ジエンジハロケテン付加体を合
成し、得られたジハロケテン付加体を低級カルボン酸(
炭素数1〜3)とそのアルカリ金属塩を用いてβ−ツヤ
プリジンを製造することを特徴とするβ−ツヤプリジン
の製造方法が発明諮れている(特公昭5l−33901
)。 発明が解決しようとする問題点 しかしながらこの方法は原料と成る、1−イソプロピル
シクロペンター1.3−ジエンをシクロペンタレニンか
ら合成する工程が必ずしも容易ではないといった不都合
があった。 そこで本発明は、原料と成る物質が容易に入手出来、且
つ合成反応が簡単なβ−ツヤプリジンの製造方法を提供
することにある。 問題を解決するための手段 すなわち本発明は、かかる従来技術の欠点に鑑み合成反
応が7Elな方法を錘意検討した結果カルボン(car
vone )を過酸化水素で酸化して得られる2、3−
エポキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル)シ
クロヘキサノンを用いた合成方法で、以下に示す工程よ
りなる。 ■〉クロヘキサンのエポキシ化合物をアセタール化する
ことにより、シクロヘキサンのアセタール化合物を得る
工程。 ■シクロヘキサンのアセタール化合物を加水分解するこ
とにより、シクロヘキサンのジヒドロキン化合物を得る
工程。 ■シクロヘキサンのジヒドロキシ化合物を酸化開裂する
ことによりケトアルデヒドのジアルコキシ化合物を得る
工程。 ■ケトアルデヒドのジアルコキシ化合物をアルドール縮
合することによりシクロヘプタノンのヒドロキシ化合物
を得る工程。 ■シクロヘプタノンのヒドロキシ化合物ヲエステル化す
ることによりシクロヘプタノンのエステル化合物を得る
工程。 ■シクロヘプタノンのエステル化合物から酸を除去しシ
クロへブテノン化合物を得る工程。 ■シクロへブテノン化合物を加水分解することによりβ
−ツヤプリジン(ヒノキチオール)を得る工程。 とからなるβ−ツヤプリジンの製造方法である。 またもうひとつのものは、 ■シクロヘキサンのエポキシ化合物をアセタール化する
ことにより、シクロヘキサンのアセタール化合物を得る
工程。 ■シクロヘキサンのアセタール化合物を加水分解するこ
とにより、シクロヘキサンのジヒドロキシ化合物を得る
工程。 ■シクロヘキサンのジヒドロキシ化合物を酸化開裂する
ことによりケトアルデヒドのジアルコキシ化合物を得る
工程。 ■ケトアルデヒドのジアルコキシ化合物をアルドール縮
合することによりシクロヘプタノンのにドロキシ化合物
を得る工程。 ■/シクロヘプタノンヒドロキシ化合物を脱水すること
によりシクロへブテノン化合物を得る工程。 ■ンクロヘブ千ノン化合物を加水分解することによりβ
−ツヤプリジン(ヒノキチオール)を得る工程。 とからなるβ−ツヤプリジンの製造方法である。 具体的には、本発明ではカルボン(carvon @)
(I)を過酸化水素で酸化して得られる2、3−エポキ
シ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル)シクロヘ
キサノン(II)のカルボニル基をアセタール化し、1
゜1−、>アルコキシ−2,3−エポキシ−2−メチル
−5−(1−メチルエチニル)シクロヘキサン(I[I
>を得る。ここで使用するアルコールは、アセタールを
生成するものであればその種類は問わないが、L2−エ
タン7オール、1.3−プロパンジオール、2.2−ジ
メチル−1,3−プロパンジオールが適当である。 次に1.1−ジアルコキシ−2,3−エポキシ−2−メ
チル−5−<1−メチルエチニル)シクロヘキサン(I
II)ヲ加水分解し、1.1−シアルフキシー2,3−
ジヒドロキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル
)シクロヘキサン(IV)を得る。 次に1.1−ジアルコキシ−2,3−ジヒドロキジー2
−メチル−5−(1−メチルエチニル〉シクロヘキサン
(IV)を酸化的に開裂し、5.5−ジアルコキシ−3
−(1−メチルエチニル)−6−オキツヘブタナール(
V)を得る。 酸化剤としては、公知のものを広く使用出来、例えばメ
タ過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛が挙げられる。 次に5.5−’、’アルコキシー3−(1〜メチルエチ
ニル)−6−オキツヘブタナール(V)のアルドール縮
合によって2.2−ジアルコキシ−6−ヒドロキシ−4
−(1−メチルエチニル)シクロヘプタノン(VI)、
7.7−ジアルコキシ−5−(1−メチルエチニル)−
2−シクロへブテノンく■)、3.3−’ジアルコキシ
−2−ヒドロキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチ
ニル)シクロベンクンカルバルデヒド(IX)および3
.3−ジアルコキシ−2−メチルー5−(1−メチルエ
チニル〉−1−シクロペンテンカルバルデヒド(X)を
得る。 従来この種の化合物のアルドール縮合では、主生成物と
して五員環化合物が生じることが報告されているが、本
発明においては、アルドール縮合を行なう際の触媒の種
類・量及び溶媒の種類・量を種々検討し、七員環化合物
(■〉(■)および五員環化合物(IX )(X )の
生成比をコントロールすることに成功した。 2.2−ジアルフキン−6−ヒドロキジ−4−(1−メ
チルエチニル)シクロヘプタノン(Vl)及び7.7−
シアルフキシー5−(1−メチルエチニル)−2−シク
ロへブテノン(■〉はともにβ−ツヤプリジン(ヒノキ
チオール)へ導くことができる。 また3、3−シアルフキシー2−ヒドロキシ−2−メチ
ル−5−(1−メチルエチニル)シクロペンタンカルバ
ルデヒド(IX)、3.3−ジアルコキシ−2−メチル
−5−(1−メチルエチニル)−1−シクロペンテンカ
ルバルデヒド(X)は、他の天然有機化合物の合成中間
体として利用することが可能である。そのひとつの例と
してダラム陽性菌・陰性菌に抗菌活性をもつ抗生物質と
して知られるメチレノマイシンが挙げられる。メチレノ
マイシンの構造式は次にかかげる。 2.2−シアルフキシー6−ヒドロキシ−4−(1−メ
チルエチニル)シクロヘプタノン(VI)をエステル化
シ得られたエステル(■)を塩基で処理して7.7−ジ
アルコキシ−5−(L−メチルエチニル)−2−シクロ
へブテノン(■)へ導く、このエステル化は酸無水物ま
たは酸塩化物を用いる通常の方法で行なえる。 またエステル(■〉と反応させる塩基としては、広く公
知のものを使用出来るが、特にトリエデルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、1.8−ジアサヒシクロ[5
,4,0]ウンデス−7−エンなどの3級アミンが使用
される。 次に7.7−ジアルフキシー5−(1−メチルエチニル
)−2−シクロへブテノン(■)を酸で処理すると、α
−ジケトンを経てさらに1−メチルエチニル基の二重結
合が七員環内に異性化し、β−ツヤプリジン(ヒノキチ
オール)を得る。ここで用いる酸の種類は問わないが、
塩酸、硫酸、リン酸などが用いられる。 本発明では、(r)から(■)の各化合物を必ずしも順
次繰る必要はなく、より短い工程でβ−ツヤブリ/ンを
製造することも出来る。すなわち先に述べたように、5
.5−シアルフキシー3−(L−メチルエチニル)−6
−オキツヘブタナール(v)のアルドール縮合と脱水反
応とを同時に起こし、1段階で(■)に導くことが可能
である。また(VI)から〈■)を単離することなしに
1段階で(■〉を得ることも出来る。 尚本発明のアルコキシ基は、アルキル基又はアルキレン
基のものを指す。 実 施 例 以下に本発明を実施例に従って詳細に説明する。 実施例−1 「カルボン(1)からβ−ツヤプリジンの合成」(イ)
2−カルボン(1−carvona)(1)10.
510gを87m1のメタノールに溶かし、かきまぜな
がら30%過酸化水素水12.3mlを加え氷冷した後
、6規定の水酸化ナトリウム水溶液5.8mlをゆっく
り滴下した。滴下終了後さらに3時間かきまぜた後、反
応液を水で希釈しノクロロメタンで抽出し、有機層を1
0%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順
次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去して、粗2.3−エポキシー2−メ1ルー5−(1−
メチルエチニル)シクロヘキサノン<ff)を得た。 (ロ) 次にこの粗2,3−エポキシー2−メチル−5
〜(1−メチルエチニル)シクロヘキサノン(II)の
全量を無水ベンゼンLOOmlに溶かし、エチレングリ
フール3.9ml 、 p−トルエンスルホン酸66m
gを加え、Dean−5tark トラップを用い、生
じる水を留去しながら、窒素気流下4時間加熱還流した
。冷却後エーテルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去し、粗1.1−二チレンジオ
キシ−2,3−エポキシ−2−メチル−5−(1−メチ
ルエチニル)シクロヘキサン(i>を得た。 (ハ)次にこの粗1,1−エチレンジオキシ−2,3−
エポキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル)シ
クロヘキサン(j)の全量を260m1のりメチルスル
ホキシドに溶かし、15%水酸化カリウム水溶液150
m1を加え、110℃に加熱し2日間かきまぜた。反応
終r後、反応液を氷水中に注ぎ、ヘキサン・ジエチルエ
ーテル混液(2:1)可溶部を除去し、水層をジクロロ
メタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し粗1.
1−エチレンジオキシ−2,3−/ヒドロキシー2−メ
チルー5−(1−メチルエチニル)・シクロヘキサン(
iv>を得た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、無色結晶の1.1−エチレンジオキ
シ−2,3−ジヒドロキシ−2−メチル−5−(1−メ
チルエチニル)シクロヘキサン(〜)8.85gを得た
。!−カルボン(1−carvone)(I )から3
段階で55.4%の収率である。 (ニ) 次に1.1−エチレンジオキシ−2,3−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル)シ
クロヘキサン〈〜)232mgのテトラヒドロフラン溶
液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム435mgの水溶液を加
え、室温で1時間かきまぜた。生じる沈殿を濾別し、濾
液を水で希釈後ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、
飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を加温することなく減圧留去し粗5.5−エチレ
ンジオキシ−3−(1−メチルエチニル)−6−オキツ
ヘブタナール(1)を得た。 (ホ) 次にこの粗5.5−エチレンジオキシ−3−(
1−メチルエチニル)−6−オキツヘブタナール(V)
の全量を54mgのナトリウムメトキシドを含む50m
1の無水メタノールに溶かし、窒素気流下0〜4℃に保
ち2日間かきまぜた。 反応終了後水で希釈し、希塩酸を加え酸性としジクロロ
メタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、
粗2.2−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシ−4−(
L−メチルエチニル)シクロヘプタノン(−)を得た。 さらにノリ力ゲル薄層グロマトグラフィーによって2.
2−エチレンブ才キジ−6−ヒドロキシ−4−(1−メ
チルエチニル)シクロヘプタノン(vi )126mg
ヲ!1111iした。1.1−エチレンジオキシ−2
,3−ジヒドロキノー2−メチル−5−(1−メチルエ
チニル)シクロヘキサン(1v)より2段階で58%の
収率である。 (へ) 次に2.2−エチレンジオキシ−6−ヒドロキ
シ−4−(1−メチルエチニル〉シクロヘプタノン(■
) 823mgをピリジン4mlに溶かし、窒素気流下
かきまぜながら無水酢酸2mlを加え、室温で12時間
かきまぜた。反応終了後、反応液を0℃に冷却し、メタ
ノール2.5mlを加え室温で20分間かきまぜた後、
塩化iチレンで希釈し、氷冷しながら希塩酸。 水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去して粗6−アセトキシー2.2−
エチレンジオキン−4−(1−メチルエチニル)シクロ
ヘプタノン〈vi)を得た。 (ト)次にこの粗6−アセトキシー2.2−エチレンジ
オキシ−4−(1−メチルエチニル)シクロヘプタノン
く■)の全量をトリエチルアミン20m1に溶かし、窒
素気流下17時間加熱還流した。 反応終了後反応液を水で希釈し希塩酸を加えて酸性とし
ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して粗7.7−ニチレンジオキシー5−(1−メチ
ルエチニル〉−2−シクロへブテノンを得た。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより7,7−ニチレンジ
オキシー5−(1−メチルエチニル)−2−シクロへブ
テノンを563mg単離精製した。 2.2−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシ−5−(1
−メチルエチニル)シクロへブタノン(vi)より2段
階で74%の収率である。 (チ) 次に7.7−ニチレンジオキシー5−(1−メ
チルエチニル)−2−シクロへブテノン(i )436
mgをジオキナン62m1に溶かし、かきまぜながら塩
酸6.2mlを加え100〜110℃に加熱し29時間
かきまぜた。 反応液を冷却後水で希釈し、酢酸エチルで抽出し有機層
を10%水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。抽出した
水層を氷冷しながら希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し粗β−ツヤ
プリジン(ヒノキチオール) 263mgを得た。 及1五ニュ 「7.7−ニチレンジオキシー5−(1−メチルエチニ
ル)−2−シクロへブテノン(A)の合成。 (イ)1.1−エチレンジオキシ−2,3−ジヒドロキ
シ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル)シクロヘ
キサン(iv )500mgを10m1の無水ベンゼン
に溶かし、90%四酢酸鉛1188mgを加え室温で3
0分間かきまぜた。 反応液をアルミ士ショートカラムに通し、溶媒を加熱す
ることなく減圧留去し、粗5.5−エチレンジオキシ−
3−(1−メチルエチニル)−6−オキツヘブタナール
(V)を得た。 (ロ) 次にこの粗5.5−エチレンジオキシ−3−(
1−メチルエチニル)−6−オキツヘプタナール(V)
の全量を少量のメタノールに溶かし、約−10℃に冷却
した1%水酸化カリウム、メタノール−水(2: 1)
溶液中に滴下し、かきまぜながら約90分間で0℃f寸
近まで徐々に温度を上昇許せた後、希塩酸を加え酸性と
して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
して、粗2,2−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシ−
4−(1−メチルエチニル)シクロヘプタノン(vi)
を得た。 (ハ) 次にこの粗2.2−エチレンジオキシ−6−ヒ
ドロキシ−4−(1−メチルエチニル)シクロヘプタノ
ン(■)の全量を4mlのピリジンに溶かし、かきまぜ
ながら塩化p−)ルエンスルホニル682mgヲ加、t
、室温で12時間かきまぜた。反応終了後、反応液をジ
クロロメタンで希釈し、氷冷しながら希塩酸で数回洗い
、さらに飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去し、粗rトルエンスルホン酸エ
ステル(vi’)ヲ得た。 (ニ)次にこの粗p−トルエンスルホン酸エステルの全
量を無水ジクロロメタン4mlに溶かし、トリエチルア
ミン1mlを加え室温で5時間かきまぜた。 反応終了後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲル薄層クロ
マトグラフィーによって、7.7−ニチレンジオキシー
5−(l−メチルエチニル)−2−シクロへブテノン(
た) 152mgを単離した。 1.1−エチレンジオキシ−2,3−ジヒドロキシ−2
−メチル−5−(1−メチルエチニル)シクロヘキサン
(iv)より4段階で33%の収率である。 及1ヱニ」 r7.7−ニチレンジオキシー5−(1−メチルエチニ
ル)−2−シクロへブテノン(A)の合成」 (イ) 塩化p−t−ルエンスルホニル51mgトド
’)エチルアミン0.18m1の混合物を0℃に保ち、
これニ2゜2−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシ−4
−(1−メチルエチニル)シクロヘプタノン(■)30
mgの無水ジク
【fロメタン溶液を加え、40℃で5時
間かきまぜた。 反応終了後反応液をジクロロメタンで希釈し、希塩酸、
水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去し、シリカゲル薄層クロマトグラ
フィーによって、7.7−ニチレンジオキシー5−(1
−メチルエチニル)−2−シクロヘプテノン(Vj>1
8mgを得た。 2.2−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシ−4−(1
−メチルエチニル)シクロヘプタノン(vi)より1段
階で65%の収率である。 寒】口九二」− 15,5−エチレンジオキシ−3−(1−メチルエチニ
ル)−6−オキツヘプタナール(V)のアルドール縮合
。 5.5−エチレンジオキシ−3−(1−メチルエチニル
)−6−オキツヘブタナール(v)のアルドール縮合を
触媒、溶媒の種類・量を変えて繰り返した。 反応生成物として主に2.2−エチレンジオキシ−6−
ヒドロキシ−4−(1−メチルエチニル)シクロヘプタ
ノン(vi )、 3.3−エチレンジオキシ−2−ヒ
ドロキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル)−
1−シクロペンタンカルバルデヒド(板)および3.3
−エチレンジオキシ−2−メチル−5−(1−メチルエ
チニル)−1−シクロペンテンカルバルデヒド(X)が
得られた。 それらの反応条件及び(■)、 (ix >、 (X
)の収率を表−1に示す。 またこれら(■>、 (ix )、 (x )からなる
反応生成物から各成分を単離することなく混合物のまま
アセチル化を行なったところ、6−アセトキシ−2,2
−エチレンジオキシ−4−(1−メチルエチニル)シク
ロヘプタノン(vi ) 、 (’rx )および(X
)を得た。 アセチル化の後に単11i精製した(vi)、(ix>
、(x)の収率を表−2に示す。 これらの実施例−1,2,3及び4で得られた(I[)
、(i )、(iv )、(v )、(vi )、(v
i )、(i )及びβ−ツヤプリジンの各化合物は先
に同様の方法で合成し単離精製の後に同定されている標
品と同一であることを薄層クロマトグラフィーにより確
認した。 またβ−ツヤプリジンはIR,NMRのスペクトルが標
品のものと一致する事を確認した。 各化合物の標品については、IR,NMRのスペクトル
によって図面に示した構造式をもつものであることを確
認した。
間かきまぜた。 反応終了後反応液をジクロロメタンで希釈し、希塩酸、
水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去し、シリカゲル薄層クロマトグラ
フィーによって、7.7−ニチレンジオキシー5−(1
−メチルエチニル)−2−シクロヘプテノン(Vj>1
8mgを得た。 2.2−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシ−4−(1
−メチルエチニル)シクロヘプタノン(vi)より1段
階で65%の収率である。 寒】口九二」− 15,5−エチレンジオキシ−3−(1−メチルエチニ
ル)−6−オキツヘプタナール(V)のアルドール縮合
。 5.5−エチレンジオキシ−3−(1−メチルエチニル
)−6−オキツヘブタナール(v)のアルドール縮合を
触媒、溶媒の種類・量を変えて繰り返した。 反応生成物として主に2.2−エチレンジオキシ−6−
ヒドロキシ−4−(1−メチルエチニル)シクロヘプタ
ノン(vi )、 3.3−エチレンジオキシ−2−ヒ
ドロキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチニル)−
1−シクロペンタンカルバルデヒド(板)および3.3
−エチレンジオキシ−2−メチル−5−(1−メチルエ
チニル)−1−シクロペンテンカルバルデヒド(X)が
得られた。 それらの反応条件及び(■)、 (ix >、 (X
)の収率を表−1に示す。 またこれら(■>、 (ix )、 (x )からなる
反応生成物から各成分を単離することなく混合物のまま
アセチル化を行なったところ、6−アセトキシ−2,2
−エチレンジオキシ−4−(1−メチルエチニル)シク
ロヘプタノン(vi ) 、 (’rx )および(X
)を得た。 アセチル化の後に単11i精製した(vi)、(ix>
、(x)の収率を表−2に示す。 これらの実施例−1,2,3及び4で得られた(I[)
、(i )、(iv )、(v )、(vi )、(v
i )、(i )及びβ−ツヤプリジンの各化合物は先
に同様の方法で合成し単離精製の後に同定されている標
品と同一であることを薄層クロマトグラフィーにより確
認した。 またβ−ツヤプリジンはIR,NMRのスペクトルが標
品のものと一致する事を確認した。 各化合物の標品については、IR,NMRのスペクトル
によって図面に示した構造式をもつものであることを確
認した。
第1図は本発明の各工程で合成される化合物の一般式及
び工程を示す図であり、第2図は本発明の各実施例で合
成される化合物の工程を示す図である。
び工程を示す図であり、第2図は本発明の各実施例で合
成される化合物の工程を示す図である。
Claims (2)
- (1)次の各工程、 [1]式(II)のシクロヘキサンのエポキシ化合物式(
II):▲数式、化学式、表等があります▼ をアセタール化することにより、式(III)のシクロヘ
キサンのアセタール化合物 式(III):▲数式、化学式、表等があります▼R_1
:アルキル基又は アルキレン基 を得る工程。 [2]式(III)のシクロヘキサンのアセタール化合物
を加水分解することにより、式(IV)のシクロヘキサン
のジヒドロキシ化合物 式(IV):▲数式、化学式、表等があります▼ を得る工程。 [3]式(IV)のシクロヘキサンのジヒドロキシ化合物
を酸化開裂することにより式(V)のケトアルデヒドの
ジアルコキシ化合物 式(V):▲数式、化学式、表等があります▼ を得る工程。 [4]式(V)のケトアルデヒドのジアルコキシ化合物
をアルドール縮合することにより式(VI)のシクロヘプ
タノンのヒドロキシ化合物 式(VI):▲数式、化学式、表等があります▼ を得る工程。 [5]式(VI)のシクロヘプタノンのヒドロキシ化合物
をエステル化することにより式(VII)のシクロヘプタ
ノンのエステル化合物 式(VII):R_2:アシル基、スルホニ ル基及びその誘導体 を得る工程。 [6]式(VII)のシクロヘプタノンのエステル化合物
から酸を除去し式(VIII)のシクロヘプテノン化合物 式(VIII):▲数式、化学式、表等があります▼ を得る工程。 [7]式(VIII)のシクロヘプテノン化合物を加水分解
することによりβ−ツヤプリシン(ヒノキチオール)を
得る工程。 とからなるβ−ツヤプリシンの製造法。 - (2)次の各工程、 [1]式(II)のシクロヘキサンのエポキシ化合物式(
II):▲数式、化学式、表等があります▼ をアセタール化することにより、式(III)のシクロヘ
キサンのアセタール化合物 式(III):▲数式、化学式、表等があります▼R_1
:アルキル基又は アルキレン基 を得る工程。 [2]式(III)のシクロヘキサンのアセタール化合物
を加水分解することにより、式(IV)のシクロヘキサン
のジヒドロキシ化合物 式(IV):▲数式、化学式、表等があります▼ を得る工程。 [3]式(IV)のシクロヘキサンのジヒドロキシ化合物
を酸化開裂することにより式(V)のケトアルデヒドの
ジアルコキシ化合物 式(V):▲数式、化学式、表等があります▼ を得る工程。 [4]式(V)のケトアルデヒドのジアルコキシ化合物
をアルドール縮合することにより式(VI)のシクロヘプ
タノンのヒドロキシ化合物 式(VI):▲数式、化学式、表等があります▼ を得る工程。 [5]式(VI)のシクロヘプタノンのヒドロキシ化合物
を脱水することにより式(VIII)のシクロヘプテノン化
合物 式(VIII):▲数式、化学式、表等があります▼ を得る工程。 [6]式(VIII)のシクロヘプテノン化合物を加水分解
することによりβ−ツヤプリシン(ヒノキチオールを得
る工程。 とからなるβ−ツヤプリシンの製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23188785A JPS6293250A (ja) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | β−ツヤプリシン(ヒノキチオ−ル)の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23188785A JPS6293250A (ja) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | β−ツヤプリシン(ヒノキチオ−ル)の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6293250A true JPS6293250A (ja) | 1987-04-28 |
JPS6341896B2 JPS6341896B2 (ja) | 1988-08-19 |
Family
ID=16930585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP23188785A Granted JPS6293250A (ja) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | β−ツヤプリシン(ヒノキチオ−ル)の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6293250A (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0249713A (ja) * | 1988-08-12 | 1990-02-20 | Shiseido Co Ltd | 化粧料 |
WO1992005240A1 (en) * | 1990-09-14 | 1992-04-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Detergent composition |
FR2785541A1 (fr) * | 1998-11-09 | 2000-05-12 | Oreal | Systeme a activite antimicrobienne et son utilisation, notamment dans les domaines cosmetique et dermatologique |
US6310255B1 (en) | 1998-03-30 | 2001-10-30 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Process for producing hinokitiol |
US20170354177A1 (en) * | 2014-09-12 | 2017-12-14 | Maruha Nichiro Corporation | Antifungal composition comprising antifungal peptide and terpene alcohol |
JP2020045295A (ja) * | 2018-09-14 | 2020-03-26 | 株式会社サンギ | 脂環式含酸素化合物の製造方法 |
-
1985
- 1985-10-17 JP JP23188785A patent/JPS6293250A/ja active Granted
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0249713A (ja) * | 1988-08-12 | 1990-02-20 | Shiseido Co Ltd | 化粧料 |
JP2602069B2 (ja) * | 1988-08-12 | 1997-04-23 | 株式会社資生堂 | 化粧料 |
WO1992005240A1 (en) * | 1990-09-14 | 1992-04-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Detergent composition |
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EP1000542A1 (fr) * | 1998-11-09 | 2000-05-17 | L'oreal | Système à activité antimicrobienne et son utilisation, notamment dans les domaines cosmétique et dermatologique |
US20170354177A1 (en) * | 2014-09-12 | 2017-12-14 | Maruha Nichiro Corporation | Antifungal composition comprising antifungal peptide and terpene alcohol |
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6341896B2 (ja) | 1988-08-19 |
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