JPS6287581A - ナフタレンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発朋Ｊ旧１伯一 本発明は循環器系疾患の治療剤として有用である新規な
ナフタレンスルホンアミド誘導体、及びその薬理学的に
許容しうる酸付加塩に関するものである。

五肚些ｌ暖 即ち、本発明は一般式（Ｉ） 八 （式中、ｎは２又は３の整数を、Ｘは水素原子又はハロ
ゲン原子を表わす。） で示されるナフタレンスルホンアミド誘導体、及びその
薬理学的に許容しつる酸付加塩に関するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｘで示されるハロゲン原
子としては、たとえば、塩素、フッ素。

臭素、ヨウ素原子等が挙げられる。

本発明のｄｉｆ記一般式（Ｉ）で示される化合物は、所
望に応じて薬理学的に許容しうる酸付加塩に変換するこ
とも、又は生成した酸付加塩から塩基を遊離させること
もできる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しつる酸付加塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、
７ユウ酸、酒石酸等の打機酸塩か挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なナフタレン
スルホンアミド誘導体は、以下の様にして製造すること
かできる。

即ち、本発明に係わる前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、次の一般式（ＩＩ） （式中、Ｘは前述と同α義を、Ａは）１０ゲン原子を表
わす。） で示されるスルホン酸ハロゲニド誘導体と、次の一般式
（ＩＩＩ） （式中、ｎは前述と同α義を表わす。）で示されるアミ
ン誘導体とを、溶媒下で反応させることにより製造する
ことができる。

本発明の方法の特に好ましい実施態様は、前記一般式（
ＩＩ）で示されるスルホン酸ハロゲニド誘導体１当Ｂ、
）に対して、＋ｌｉｉ記一般式（ＩｌＮ　）で示される
アミン誘導体を３〜５当］ｔを用いて自“機溶媒中反応
せしめることである。

本発明の方法において便用される溶媒とし７では、反応
を阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえハ、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン、ノオキサン、ヘキサ
ン等が挙げられる。

又、反応は０°から使用される溶媒の加執還流温度の範
囲で行われる。

光」Ｗｑ」ｈ束 この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なナフタレンスルホンアミドｊＡ　４　体、及びその
薬理学的に許容しうる酸付加塩は、優れた平滑筋弛緩作
用、　１ｌｌｌｔ！Ｌ増加作用を何し、血管拡張剤、血
圧降下剤、脳循環改迎剤、狭心症治療剤。

脳心血管系の血栓症の予防及び治療剤として極めて有用
である。

本発明の化合物の薬理作用の１例として、実施例１で示
される化合物の優れた作用を、以下に記載する。

しユニ２上玉ｊキ　−ゼに・　　　・ ニワトリ砂胃平滑筋ミオンン軽鎖を基質として、［γ−
３２Ｐ］　ＡＴＰから基質蛋白への放射性リン酸の取り
込み量を計測することにより酵素活性を測定した。反応
７８液は全量２００μｍとし、その組成は２５ｍＭ　Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣＩ（ｐＨ７，０）、１０　ＩＱＭ　ＭｇＣ
ｌ２．４０μｇ　ミオシン軽鎖にワトリ砂胃平滑筋から
ミオシンを調整し、史にグアニジン変成させて調整した
。）、２００μＭ　ＣａＣｌ２．８０　ｎｇ　　カルモ
デユリン（ウシの脳から調整した。）、ミオシン軽鎖キ
ナーゼにワトリ砂胃平滑筋から調整した。）、及び種々
の７０度の薬物とした。反応は３０°にて行い、ｌＯＯ
μＭ　［γ−ＰコＡ丁Ｐ２０μｍ添加により開始し、２
０％ＴＣＡ　０．　５ｍｌ加えて停止させた。反応停止
後５％ＴＣＡ　３ｍｌと１　ｍｇ／ｍｌアルブミン溶液
を０．１１加えて遠心し、酸不溶性蛋白を試験管底に固
定した。更に上？冴を除き５％ＴＣＡ　３１を加え遠心
する。操作を２〜３回繰り返した。

沈殿蛋白質をｌＮ−ＮａＯＨ２ｉｆで溶解し、約１０＋
ｏｌを含むバイヤルに入れてＣｈｅｒｅｎｋｏｖ効果を
利用して液体／ンチレー／ヨンカウンターで測定する。

カルンウム存在下の活性を１００、カルンウム非存在下
の活性をＯとした。反応溶液に薬物を加えた場合の活性
から５０％阻害を５える薬物の濃度をＩＣ５ｏとした。

（結果）本願発明化合物　実施例ｌ ＩＣ５０＝６．８μＮ ２＋ Ｃａ依存性ＰＤＥはｃＡＭＰ　（またはｃＧＭＰ　）か
ら５′−ＡＭＰ（または５’−ＧＮＰ）になる反応を触
媒する酵素であり活性の測定には反応生成物である５　
’−ＡＭＰ（５’−２＋ ＧＮＰ）を定Ｉ、１する方法をとった。Ｃａ依存性ＰＤ
ＥはｃＡＭＰとｃＧＭＰの両者を分解することか出来る
が、ｃＧＭＰに対するに＋ｏの方が低いためｅＧＭＰを
基質として用いた力か、低、・口度で最大反応速度を得
ることか出来る。

酵素活゛性Ａ（り定反応液の組成は、Ｑ、　４Ｍ　Ｔｒ
ｉｓＨＣＩ（ｐ）１８．０）５０μ１．５０　ＩＩＩＭ
　ＭｇＣｌ２５０　／４１、ｌｄＣａ　ＣＩ　２　（ま
たは１０　ｍＭ　ＥＧＴＡ）５０μｍ、ｌ　ｍｇ／ｍｌ
　ウシ血清アルブミン５０μ１．ｃａ　ＰＤＥ　　（ラ
ット脳から調整した。）、カルモデユリン２００ｎｇ（
つ’／Ｂから調整した。）及び薬物を加えて４５０μｌ
とした。そこに４μＭ［３Ｈコ−ｃＧＭＰ（２，５μＣ
ｉ／ｍ１）５０　ｔｌ　Ｉ添加により反応を開始した。

通常３０°で１５分間インキュベートし、沸騰水溶液中
で３〜５分間加熱し、反応を停止させ、氷水中で冷却し
た。ここで生成した［３）１］−ＧＮＰを［３Ｈ］−グ
アノシンに分解するための操作に入る。反応液に５−ヌ
クレオチダーゼ（Ｓｎａｋｅ　　ｖｅｎｕＱｌ）を加え
再び３０６．１０分間インキュベートした。これですへ
ての酵素反応を終了し、反応液を陽イオン交換樹脂（Ｂ
ｉｏＲａｄ社ＡＧ　５０ｘ４．２００〜４００メソシュ
）カラムに添加し、生成した［３Ｈ］−グアノシンを吸
着させた。反応液（５５０μｍ）に本釣２１を加え、そ
のままカラムに注ぎ込み、さらに少量の水で試験管を洗
い、洗液もカラムに注ぐ。約２０１の水でカラム洗浄後
、樹脂に吸着している［３）１］−グアノシンを３Ｎ−
Ｎ）＋４０Ｈ１，５１で溶出し、溶出液は直接バイヤル
びんに受ける。次にバイヤルひんに受けた溶出液に乳化
／ンチレー／３ン液を加え、放射活性を測定した。

Ｃ−？“存在ドの酵素活性を１００と１７、ＥＧＴＡ存
在下の酵素活性をＯとした。５０％阻害を５える薬の濃
度をＩＣ５ｏとした。

（結果）本願発明化合物　実施例ｌ ＩＣ５０＝６６μＭ ｂａｓａｌ　ＰＤＥの活性測定の場合は、−１−２記と
同一酵素のＥＧＴＡ存在ドの酵素活性を測定する。この
場合ＥＧＴＡ存在下の酵素活性を１００とし、酵素非存
在下の活性を０とする。反応溶液に薬物を加えた場合の
活性から阻害％を求めた。通常ＥＧＴＡ存在ドの２＋ 酵素活性は低いので、Ｃａ　ＰＤＥ　１ｔＵｌ定の場合
の約５倍量の酵素量で測定する。

（結果）本願発明化合物　実施例１ 阻害％＝９．１％（１００μＭ） ｃ、ｃ　ＭＰ　ｃＧＭＰ−ＰＤＥ　ｃ　ｃｌｌｅ　ＡＭ
ＰムＩｅｌｉｅ　ＧＭＰ−Ｌ■坦吐は■針肛邦−ｑ比ｊ
１ｊ１訓。

０、　４μＭ［８−３ＨコｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ（１
０００００ｃｐｍ）、５１１ＭＭｇＣ１２，０、１ｍｇ
／ｍｌ牛血清アルブミン、■ｍＭＥＧ丁Ａ、５０　ｍＭ
　Ｔｒｉｓ−ＨＣ：Ｉ（ｐＨ８，０）、ｃＡＭＰ又はｃ
ＧＭＰ−ＰＤＥ　（ヒト血小板から調整した。）及び薬
物を含み全Ｍを０．５１とした組織で反応させた。３０
’て１５分間インキュベート後、沸騰水浴中で３〜５分
間加熱して反応を止めた。ここで基質であるｃｓ−３＋
ｏｃＡＭｐあるいはｃＧＭＰは　ＰＤＥにより５’−［
８−３Ｈコ−ＡＭＰあるいは５’−［８−３）１コーＧ
ＮＰに加水分解される。

史に１ｍｇ／ｍｌ　５’−ヌクレオチダーゼ（Ｃｒｏｔ
ａ　ＩｕｓａｔｒＯＸ、／グマ社、５ｎａｋｅ　ｖｅｎ
ｕｍ）を５０Ｈ１反応液中に加え、３０°で１０分間イ
ンキュベートすると、最終的に［８−３Ｈコアデノンン
あるいはグアノシンを得ることができる。これらのヌク
レオシドと未反応の基質を陽イオン交換樹脂（Ｂｉｏ　
Ｒａｄ　ＡＧ　５０Ｘ４．２００−４００メノンユ）カ
ラムに添加し、生成された［８−Ｈコアデノンンあるい
はグアノシンのみを吸？？させた。反応液（０，５５ａ
ｌ）に本釣２ｍｌを加えそのままカラムに注ぎ込みさら
に少はの水で試験管を洗い、洗い液もカラムに注いだ。

約２０ｍ１の水でカラムを洗浄後樹脂に吸着している［
８−３）１］−アデノシンあるいはグアノシンを３Ｎ−
ＮＨ４０Ｈ１、５ｍｌで溶出し、溶出液はバイアルびん
に受けた。これに８１の乳化シンチレーション液を加え
、放射活性を測定した。薬物の阻害は、酵素存在ドの活
性を１００とし、酵素非存在下の活性を０とした場合の
薬物存在下の活性から阻害％を測定した。また、５０％
阻害を得る薬物の濃度をＩ　ｃｓｏとした。

（結果）本願発明化合物　実施例１ ｃＡＭＰ　　阻害％＝３６．６％（１００μＭ）ｃＧＭ
Ｐ　　Ｉ　Ｃ５０＝　９０μＭ ＬＬ」ヨＬ二泄Ｊ江す■止 ［：　７−３２Ｐ］ＡＴＰの放射性リン酸の基質（）ｌ
ｌｓｔｏｎｅＩＩＩｓ）への取り込みを計測して酵素活
性を測定した。

その組成は２５　ｄ　Ｔｒｌｓ−１（ＣＩ（ｐＨ７，０
）、１０ｍＭＭｇＣ１２，１ｄ　ＣａＣｌ２．４０　μ
ｇ　Ｈｉｓｔｏｎｅ　Ｉｓ　ｓ　５０Ｈｇホスファチノ
ルセリン、１０ＩＩＭ２−メルカプトエタノール、Ｃキ
ナーゼ（家兎脳より調整する。）、及び薬物とした。反
応は３０°にて行い、１００μＭ　［γ−３２Ｐ］　Ａ
ＴＰ　２０μｍ添加により開始し、２０％ＴＣＡ　０．
　５ｍｌを加えて停止させた。

反応停止後５％ＴＣＡ３ｍｌと１　ｍｇ＃＋ｌアルブミ
ン溶液を０．１１加えて遠心し、酸不溶性蛋白を試験管
底に固定した。上清を除き５％ＴＣＡ　３ｍｌを加えて
遠心した。この操作を２〜３回繰り返した後、沈殿蛋白
質をｌＮ−Ｎａ０Ｂ　２　ｍｌで溶解し約１０１を含む
バイアルに入れてＣｈｅｒｅｎｋｏｖ効果を利用して液
体シンチレーションカウンターで測定した。ホスファチ
ジルセリン存在下の活性を１００．ホスファチジルセリ
ン非存在下の活性をＯとした。反応液に薬物を加えた場
合の活性から阻害％を測定した。

（結果）本願発明化合物　実施例１ 阻害％＝４５．３ＯＡ（１００μｘ　）ｅ、　キ　−ゼ
に。

旧５ｔｏｎｅ　Ｈ２Ｂを基質とし、［７−Ｐ］ＡＴＰか
ら基質蛋白質への放射性リン酸の取り込み量を計測する
ことにより酵素活性を測定した。反応溶液は全ｉａ２０
０ｍｌとし、その組成は２５　ｄ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ（
ｐＨ７，０）、　１０ｄ　　Ｍｇ　ａｃｅｔａｔｅ、２
１１１ＭＥＧＴＡ、４０μｇ旧５ｔｏｎｅ　Ｈ２Ｂ、Ａ
キナーゼ（家兎骨格筋から調整する。）、１μＭ　ｃｙ
ｃ！ｉｃ　ＡＭＰ、及び薬物とした。反応は３０″にて
行い、ｌＯＯμＭ　［γ−ＰコＡＴＰ２０μｍ添加によ
り開始し、２０％ＴＣＡ０．５■１を加えて停止させた
。反応停止後５％　ＴＣＡ　３１と１　ｍｇ／璽１アル
ブミン溶液を０．１１加えて遠心し、酸不溶性蛋白を試
験管底に固定した。上清を除き５％ＴＣＩＡ３ｍｌを加
えて遠心した。この操作を２〜３回繰り返した後、沈殿
蛋白質をｌＮ−ＮａＯＨ２１で溶解し約１０１を含むバ
イアルに入れてＣｈｅｒｅｎｋｏｖ効果を利用して液体
シンチレーションカウンターで１４１１１定した。ｅＡ
ＭＰ存在下の活性を１０９、ｃＡＭＰ非存在非存在外を
Ｏとした。反応液に薬物を加えた場合の活性から、５０
％阻害を与える薬物の２０度をＩＣ５ｏとした。

（結果）本願発明化合物　実施例ｌ ＩＣ５０＝８５μＭ ｆ、　　　・　　−ノ　　　−に　・ 体重１．９〜２．８ｋｇのウサギを放血致死させ開腹し
上編間膜動脈（外径２．０−３．０ｍｍ）を摘出した。

摘出した血管は常法に従いラセン状に切開し、巾１．５
〜２．５ｍ＋ｓ１長さ２０〜３０ｎの標本とした。ラセ
ン状条片標本は３７±０．５°に保温された内容量２０
　ｍｌ　Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｊｔ液中に予め２
ｇ−０，５ｇの張力を負荷して懸垂した。これらの栄養
液は常に３７±５″に保温し、９５％酸素５％二酸化炭
素混合ガスで通気した。標本の下端は固定し、上端は日
本光電製のＦ−Ｄ　トランスデユーサ−（ＳＲ−ＩＴ）
に連結し等尺性張力変化を記録した。標本は実験を始め
る前少なくとも６０分間は栄養液中に懸垂し、この期間
栄養液は１５分毎に交換し、実験に供した。

血管平滑筋弛緩作用は、ラセン状条片標本を予め２０ｍ
ＭＫＣｌで収縮させ一定の張力を保った後、目的の薬物
を累積的に投与した。弛緩作用はＫＣＩによる収縮張力
を１００％として表し、Ｅ　Ｄ５ｏは５０％弛緩される
薬物の濃度で表示した。

（結果）本願発明化合物　実施例Ｉ ＥＤ５ｏ＝８．１１１Ｍ 、　バー　イｉに　　　　。

健康人より採血し、Ｉ／１０　Ｖｏｌの０．３８％クエ
ン酸ナトリウムを加え、直ちに混和後７００　ｘｇ１０
分間の遠心操作にて多血小板血（ＰＰＰ）を得、別のプ
ラスチックチューブに移した。ＰＲＰに１／６ＶｏｌＡ
ＣＤ液（用時調製）を加え、ｊ５００ｘｇ１０５００％
心を行い、得られた血小板ベレットをａ＋ｏｄｉｆｔｅ
ｄ　　［（ＥＰＥＳ　　Ｔｙｒｏｄｅ　　ｉ８液（１４
５ｍＭ　　　ＮａＣ１，５４−゛ ｍＭ　ＫＣｌ、０．５ＩＩＭ　ＭｇＳＯ４，１ｇＭ　Ｎ
ａＨ２ＰＯ４，５ｍＭ　ＧＩｕｏｓｅ、ｌＯａ＋Ｍ　Ｈ
ＥＰＥＳ、ｐＨ７，４）に浮遊させた。史に１５００Ｘ
ｇｓＳ分間の遠心操作にて得られた血小板ペレットを同
様にｍｏｄｉｆｌｅｄ　ＨＥＰＥＳ　Ｔｙｒｏｄｅ溶液
にｌ−’！遊させ、洗浄血小板浮遊液として、実験に供
した。

血小板凝集反応の測定は、ＰＲＰまたは血小板浮遊液に
凝集透導物質を加えてかき混ぜて、凝集によって生ずる
濁度の変化を光電池で検知して縁時的に自記記録するも
のである。２７０μｍの洗浄血小板に５ａｌｉｎｅに溶
かした各濃度の薬物３０μｍを加え、１分間３７″にて
予備加温した。その後、Ｈｏｒｍ社（ウマアキレス朧由
来）コラーゲン１００μｇ／ｍＭの溶液を３〜６μｌ加
え、凝集反応を惹起し、吸光度の経時的変化を記録した
。対鰯として、その薬物の溶けている溶媒を用いコラー
ゲンによる最大凝集を与える吸光度を１００とし、コラ
ーゲン添加前の吸光度をＯとする。次いで、薬物を加え
、その時のコラーゲンによる最大凝集を与える吸光度か
ら阻害％を測定した。

（結果）本願発明化合物　実施例１ μｆｌ害％＝４１．２％（１００μＭ）以ド、本発明を
太施例によって説明する。

実施例１ ｌ−（５−クロルナフタレノー１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−ノアゼピンホモピペラノンＬ
、９２ｇのクロロホルム２０１溶液中に、撹拌下、５−
クロル−１−ナフタレンスルホニルクロリド１．ＯＯｇ
のクロロホルム１０ｍ１溶液を滴下後、室温にて２４Ｌ
ｌ￥間撹拌する。

反応混合物に水を加え、クロロホルム層を分取する。ク
ロロホルムを留去し、残渣に塩酸水溶液を加え酢酸エチ
ルにて洗浄する。水層は炭酸カリウムにてアルカリ性と
なし、クロロホルム抽出する。

クロロホルム層は水洗後、脱水する。溶媒を留去して、
褐色油状物１．３７ｇを得る。常法に従い、塩酸塩とな
す。メタノールより再結晶して、融点１９８〜２００°
の無色プリズム品１．ＯＯｇを得る。

元素分析値　Ｃ工、ＨエフＣＩ　Ｎ２０２Ｓ−ＨＣｌ・
Ｉ／２Ｈ２０ 理論値　Ｃ，４８，Ｇ５；Ｈ，５，１７；　Ｎ、７．５
７実験値　Ｃ，４８，４９；Ｈ，５，４２；　Ｎ、７．
５５゛天施例２ ｌ−（５−クロルナフタレン−１−スルホニル）ピペラ
ジン・塩酸塩 ピペラジン・６永和物２．ｌｏｇのクロロホルム５０１
溶液中に、水冷下、５−クロル−１−ナフタレンスルホ
ニルクロリド２．１０ｇのクロロホルム２０１溶液を／
ｍ　’Ｆ後、室温にて３０分間撹拌する。反応液をＩＨ
縮し、得られた残渣を塩酸水溶液に溶解し、酢酸エチル
にて洗ゆする。水層は炭酸゛カリウムにてアルカリ性と
した後、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層は脱水後、
溶媒を留去する。ｆ’Ｊられた残渣をクロロホルムに溶
解し、エタノール性塩酸を加え、析出結晶をろ取して、
淡黄色結晶２．ＯＯｇを得る。メタノールよりｉＴｔ結
晶して、融点２１６〜２１８６の淡黄色結晶を得る。

元素分析値　Ｃ工。Ｈ□５ｃ　ｌ　Ｎ２０２Ｓ　　−Ｈ
Ｃ１理論値　Ｃ，４８，４２；Ｈ，４，Ｇ４；　Ｎ、８
．０７″夫験イ直　　Ｃ、４８，Ｉ２：Ｈ，４，９５：
　　Ｎ　　、７．８１実施例３ １−　（５−’；’ロモナフタレンー１−スルホニル）
−ＩＨ−へキサヒドロ−１，４−ンアゼビン・塩酸塩 ホモピペラノン３．３０ｇのクロロホルム１０ｍＨ８液
中に、水冷撹拌下、５−ブロモ−１−ナフタレンスルホ
ニルクロリド２．５０ｇのクロロホルム２０１１溶液を
滴下後、室ｔＱにて３０分間撹拌する。以下、実施例２
と同様に処理しで、淡黄色結晶２．６０ｇを得る。メタ
ノールよりｉｌＧ結晶して、融点１９６〜２００°の淡
黄色結晶を得る。

元素分析値　Ｃ工、Ｈ，Ｂ　ｒ　Ｎ２０□Ｓ　　−Ｈｃ
　＋理論値　Ｃ，４４，４０；Ｈ，４，４７；　Ｎ、Ｇ
、９０実験値　Ｃ，４４，１０；Ｈ，４，７１＋　Ｎ、
ｌ；、５Ｅｉ実施例４ １−　（５−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−Ｉ
Ｈ−へキサヒドロ−１，４−ノアゼビン・塩酸リ一 ５−ヨード−１−ナフタレンスルホン酸壷カリウム塩５
．００ｇと五塩化リンＬ０．ＯＯｇを５０°にて１時間
加熱撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、ベンセン抽出する
。ベンゼン層は乾燥後、溶媒を留去し、５−ヨード−１
−ナフタレンスルホニルクロリドを淡黄色結晶として３
．００ｇ得る。

次にホモピペラジン３．４０ｇのクロロホルム１０ｍ１
溶液に、水冷撹拌下、得られたスルホニルクロリド３．
００ｇのクロロホルム２０１溶液を滴ド後、室温にて３
０分間撹拌する。以下、実施例２と同様に処理して、ｌ
灸褐色結晶２．６０ｇを得る。メタノール、水及びエー
テルの混液より再結晶して、融点２４６〜２４８°の褐
色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃ工、ＨエフＩ　Ｎ２０２Ｓ　　−ＨＣ！
理論値　Ｃ，３９，７９；Ｈ，４，０１；　Ｎ、Ｇ、Ｉ
９実験値　Ｃ，３９，７４；Ｈ，４，２８；　Ｎ、５．
９６実施例５ ｌ−（６−クロルナフタレン−１−スルホニル）−１１
］−へキサヒドロ−Ｊ、４−ジアセビンポモビベラノン
２．００ｇのクロロホルム１０１１溶液に、水冷撹拌下
、６−クロル−１−ナフタレンスルホニルクロリド１．
４０ｇのクロロホルム２０ｍ１溶液を滴ド後、室温にて
３０分間撹（↑する。以下、実施例２と同様に処理し、
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（担体ニジリ
カゲル：　留出溶媒：　クロロホルム−クロロホルム：
メタノール＝９：１）で精製し、無色結晶０．９０ｇを
得る。常法により、塩酸塩となす。メタノールより再結
晶して、融点２３４〜２３５°の無色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃ工５Ｈ１７ＣＩ　Ｎ２０２Ｓ　　−ＨＣ
１理論値　Ｃ，４９，８７Ｈ，５，０２；　Ｎ、７．７
５実験値　Ｃ，４９，８１；Ｈ，５，２５；　Ｎ、７．
４５参考例１ ６−ブロモ−１−ナフタレンスルホン酸Φカリウム塩 ６−アミノ−１−ナフタレンスルホ７酸５．００ｇの水
３０ｍ１懸濁液に、室温撹拌下、炭酸ナトリウム１．３
０ｇを加え、スルホン酸を全て溶解する。続いて、反応
液に４７％臭化水素酸７１を加えた後、水冷し、内温０
〜５°で亜硝酸ナトリウム１．７０ｇの水１２１溶液を
除々に滴下する。

滴ド後、反応液を室温にて３０分間撹拌する。析出結晶
をろ取し、あらかしめ、０°以下に冷却した臭化第一銅
３．５４ｇの４７％臭化水素酸４３１溶液中に、撹拌下
、除々に加える。加後、反応液を室温で３０分間、次（
、）で８０°で３０分間撹拌後、水冷する。析出結晶を
ろ取し、水５０１に溶解する。５０％水酸化カリウム水
溶液を加え、析出結晶をろ取して、淡褐色結晶２．３９
ｇを得る。水より１！ｆ結晶して、融点３００°以↓−
の淡褐色結晶を得る。

実施例６ ｌ−（６−プロモナフタレンー１−スルホニル）−ＩＨ
−へキサヒドロ−１，４−／アセビン６−ブロモー１−
ナフタレンスルホン酸・カリウム塩２．ＯＯｇと五塩化
リン４．ＯＯｇを６０゜にて１時間加熱撹拌する。反応
液を氷水に注ぎ、ベンゼン抽出する。ベンゼン層は乾燥
後、溶媒を留去し、スルホニルクロリド体を褐色曲状物
質として１．８０ｇ得る。次にホモピペラジン２．５０
ｇのクロロホルム１０１溶液に、水冷撹拌下、得られた
スルホニルクロリド１．８０ｇのクロロホルム２０ｍ１
溶液をｌ１下後、室温にて３０分間撹拌する。以ド、実
施例５と同様に処理して、黄色油状物質１．３０ｇを得
る。常法により、塩酸塩となす。メタノールより再結晶
して、融点２３９〜２４１°　（分解）の無色釧状晶を
得る。

元素分析値　Ｃ□５Ｈ、□Ｂ　ｒ　Ｎ２０２Ｓ　　−Ｈ
Ｃ＋理論値　Ｃ，４４，４０；Ｈ，４，４７；　Ｎ、Ｉ
Ｅ、９０実験イ＋＋’ｉ　　Ｃ，４４，１Ｇ；Ｈ，４，
Ｇ９；　Ｎ、Ｉ’ｉ、ＧＩ参考例２ ６−ヨード−１−ナフタレンスルホン酸拳カリラム塩 ６−アミノ−１−ナフタレンスルホンｆｉ５．００ｇの
水３０ｍ１ｆｆ！濁液に、室温撹（１゛ド、炭酸ナトリ
ウム１．３０ｇを加え、スルホン酸を全て溶解する。続
いて、反応液に濃塩酸７１を加え、内温０〜５°て亜硝
酸ナトリウム１．７０ｇの水１２ｍ１溶液を除々に滴−
ドする。滴下後、反応液を室温にて３０分間撹（１゛す
る。次いで水冷ド、ヨウ化カリウム４．１２ｇの水６ｍ
ｌ溶液を加え、室温にて３０分間、その後内温８０°で
３０分間撹拌する。

反応混合物に水冷下、ｌｌｌ１硫酸水素す）　ＩＪウム
４゜２７ｇを加え、室温で１０分間撹拌して、析出結晶
をろ取する。析出結晶を水に溶解し、５０％水酸化カリ
ウム水溶液を加え、析出結晶をろ取し、淡赤色結晶１．
３０ｇを得る。水より再結晶して、融点３００°以−Ｌ
の淡赤色結晶を得る。

実施例７ ｌ−（６−ヨードナフタレン−１−スルホニル）−ＩＨ
−へモサヒドロー１．４−ンアゼピン６−ヨード−１−
ナフタレ／スルｆ、／酸争力゛Ｊウム塩１．１０ｇ、７
ｉ塩化り：／３．ＯＯｇ伎ひホモビベラノン１．６０ｇ
を用いて、Ｋ施例６．と同様に処理して、１敗色結晶０
．６０ｇを得る１、エタノールより（１１結晶して、融
点１２９〜１３０°のｌ炎美色駅１．Ｉ情を（する。

元素分析値　Ｃよ、Ｈ４−７１Ｎ２０２Ｓ理論値　Ｃ，
４３，２８；Ｈ，４，１２；　Ｎ、６．７３実験値　Ｃ
９４３゜４３；Ｈ，４，２９；　Ｎ、Ｅｉ、＋２実施例
８ １−（ナフタレン−１−スルホニル）−１８−ヘキサヒ
ドロ−１，４−ノアゼピノ・・塩酸塩ホモビペラノン５
．５０ｇのクロロホルム１０１溶液に、水冷撹拌ド、α
−ナフタリンスルホニウムクロリド２．５０ｇのクロロ
ホルム２０ｉ＋ｌ溶液を滴ド後、室温にて３０分間撹（
１゛する。以１・、実施例２と同様にして処理して、無
色結晶３．１０　ｇを？ｕる。エタノールよりＩ１１結
晶して、融Ｉ：、＜２０３〜２０５６の無色針状晶を得
る。

元素分析値　Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２０２Ｓ　　・ＨＣＩ理論
値　Ｃ，５５，＋２８．５．８６；　Ｎ、８．５７実験
値　Ｃ，５５，２１；Ｈ，５，８６；Ｎ、８．３７持１
１′（出願人　　北陸製薬株式会社日　　高　　弘　　
義

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは２又は３の整数を、Ｘは水素原子又はハロ
   ゲン原子を表わす。） で示されるナフタレンスルホンアミド誘導体、及びその
   薬理学的に許容しうる酸付加塩。