JPS626683B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は外用により皮膚沈着色素を脱色する安
定な、刺激性のない外用皮膚脱色剤に関する。 従来から、ハイドロキノンやその誘導体の多く
に皮膚脱色に有効と考えられるメラニン生成抑制
物質が多く見出されているが、実際に皮膚脱色の
目的に使用可能なものはハイドロキノンしか見当
らない。 一方、ハイドロキノンを含む軟膏のような皮膚
脱色用外用剤は古くから局所的に用いられている
が、皮膚刺激などの副作用の問題がある。 近年、ハイドロキノン製剤の皮膚刺激をなくす
ため、ステロイド剤を混合することが提案され、
ある程度の成果を挙げている。しかし、かかる製
剤では長期外用により皮膚萎縮などのステロイド
剤の副作用が生じ、また、ステロイド剤の併用に
よつてもハイドロキノンの配合濃度は５％程度が
限度で、効果をさらに高めるため、ハイドロキノ
ンの濃度をより高めることは困難である。 さらに、ハイドロキノンは酸化されやすい物質
で、酸化により外用剤が黒変し、商品価値を損う
のみならず、その酸化生成物には皮膚に対する激
しい刺激性があるため、副作用が大きくなつて商
品価値を損うこととなる。この酸化を抑制する目
的でアスコルビン酸などの安定化剤の配合が提案
されているが満足するものではない。 本発明者は、意外にも、ハイドロキノンのモノ
脂肪酸エステル以下、単に脂肪酸エステルという
特別な安定化剤なしでも充分に安定で、モルモツ
トに対する皮膚刺激性を試験したところ、ほとん
ど刺激性を示さず、かつ、きわめて良好な皮膚脱
色作用を有することを見出し、本発明を完成する
にいたつた。 すなわち、本発明は、有効成分として、ハイド
ロキノンの脂肪酸エステルを配合してなる外用皮
膚脱色剤を提供するもので、本発明の外用皮膚脱
色剤は、有効成分として用いるハイドロキノンの
脂肪酸エステルが無刺激性で安定性が高いので、
特別な安定剤やステロイド剤を必要とせず、長期
使用も可能であり、また、該有効成分の濃度をき
わめて高くすることもでき、すぐれて皮膚脱色効
果を発揮する。 つぎに、ハイドロキノンの脂肪酸エステルの脱
色素作用、皮膚刺激性および安定性について試験
した結果を示す。 (1) 脱色素作用試険 B16マウス黒色腫より分離した培養色素細胞を
径６cmの培養シヤーレ中、10％ウシ胎児血清加イ
ーグルMEM液体培地を用い、37℃で24時間培養
した。ついで、ハイドロキノンの脂肪酸エステル
を培養液中、１μｇ／mlの濃度になるように添加
し、さらに、37℃で３日間培養した。培養後、10
％中性ホルマリンで固定し、ドーパ反応を行な
い、メラニン沈着度を顕微鏡下で判定した。判定
基準は、全くメラニン沈着の認められないものを
一とし、メラニン沈着度に応じて＋および〓とし
た。結果を第１表に示す。なお、テスト化合物と
して、ハイドロキノンの脂肪酸エステルの代りに
ハイドロキノンあるいはアスコルビン酸を用いた
場合および対照として、これらを全く用いなかつ
た場合の結果も示す。

【表】 この結果から明らかなごとく、ハイドロキノン
の脂肪酸エステルはハイドロキノンと同濃度で培
養色素細胞のメラニン色素産生能を完全に抑制す
る。 (2) 皮膚刺激性試験 モルモツト背部を除毛し、種々の濃度のハイド
ロキノンモノパルミテートを含有する軟膏を１日
１回、３日間塗布し、皮膚刺激性をつぎの基準に
従つて、肉眼で判定した。 −：変化なし。 ＋：紅斑を生じる。 〓：＋以上の刺激を生じる。 結果を第２表に示す。なお、テスト化合物とし
て、ハイドロキノンモノパルミテートの代りにハ
イドロキノンを用いた場合および対照として、こ
れらを全く用いなかつた場合の結果も示す。

【表】 この結果から明らかなごとく、ハイドロキノン
の脂肪酸エステルはほとんど皮膚刺激性を示さな
い。 (3) 安定性試験―１ 70％エタノール水溶液に1mMの濃度になるよ
うにハイドロキノンのモノ脂肪酸エステルを溶解
し、0.1N水酸化ナトリウムでPH12に調整し、50
℃に保持し、420nmにおける吸光度を経時的に測
定し、ハイドロキノンのモノ脂肪酸エステルの酸
化による着色度を試験した。結果を添付の第１図
に示す。なお、ハイドロキノンのモノ脂肪酸エス
テルの代りにハイドロキノンを用いた場合の結果
も示す。 第１図は、各試料溶液の経時時間（分）に対す
る光学的密度の変化を示すグラフで、曲線１はハ
イドロキノンモノパルミテート、曲線２はハイド
ロキノンモノラウレート、曲線３はハイドロキノ
ンの場合を示す。このグラフから明らかなごとく
ハイドロキノンは速かに酸化されて着色を呈する
のに対し、ハイドロキノンの脂肪酸エステルはエ
タノール−水系中できわめて安定である。 (4) 安定性試験―２ 局方吸水軟膏に種々の濃度でハイドロキノンモ
ノパルミテートを含有させ、室温で放置し、経時
による着色度をつぎの基準に従つて、肉眼判定し
た。 〇：無着色。 △：軽度の着色。 ×：極度の着色。 結果を第３表に示す。なお、テスト化合物とし
て、ハイドロキノンパルミテートの代りに、ハイ
ドロキノンあるいはハイドロキノンとアスコルビ
ン酸を用いた場合の結果も示す。

【表】 この結果から明らかなごとく、ハイドロキノン
の脂肪酸エステルは軟膏中できわめて安定であ
る。 かくして、ハイドロキノンの脂肪酸エステル
は、公知のエステル化法、例えば、ハイドロキノ
ンを脂肪酸塩化物と反応させてエステル化して得
られる物質で、本発明においては、皮膚脱色効果
の点から、ことに、式： 〔式中、Ｒは炭素数１〜20、好ましくは４〜18
の直鎖または分枝状の飽和または不飽和の脂肪族
炭化水素基を意味する〕 で示されるハイドロキノンのモノ脂肪酸エステ
ル、例えば、前記第１表に示すごとき、ハイドロ
キノンモノカプリレート、ハイドロキノンモノラ
ウレート、ハイドロキノンモノミリステート、ハ
イドロキノンモノパルミテート、ハイドロキノン
モノステアレート、ハイドロキノンモノオレエー
トなどを用いることが好ましい。 これらのハイドロキノンの脂肪酸エステルは単
独でも、２種以上併用してもよく、通常、皮膚脱
色剤中、0.01〜50％（重量％、以下同じ）、好ま
しくは、0.5〜20％配合する。 本発明の外用皮膚脱色剤は常法に従つて、通常
の医薬品、医薬部外品、化粧品に用いられる各種
の剤形とすることができ、他の配合成分は特に限
定するものではなく、それらに通常用いられるも
のいずれでもよい。 本発明の皮膚脱色剤は外用により、肝斑、雀卵
斑、炎症後色素沈着症、日焼け後の色素沈着、リ
ール黒皮症などの脱色素にきわめてすぐれた効果
を発揮する。 つぎに実施例、参考例を挙げて本発明をさらに
詳しく説明する。 実施例 １ つぎの処方に従い、常法によりクリームを製造
した。 成 分 ％ 流動パラフイン 41.00 ワセリン 15.00 ミツロウ 10.00 固形パラフイン 6.00 グリセリンモノステアレート 2.00 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
2.00 ステアリン酸 0.10 ホウ砂 0.20 ハイドロキノンモノステアレート 5.00 香 料 適量 防腐剤 適量 精製水 18.70 実施例 ２ つぎの処方に従い、常法によりローシヨンを製
造した。 成 分 ％ エタノール 10.00 ポリビニルピロリドン 0.05 オレイルアルコール 0.10 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
1.20 プロピレングリコール 5.00 ハイドロキノンモノパルミテート 0.10 香 料 適量 防腐剤 適量 精製水 83.55 実施例 ３ つぎの処方に従い、常法によりパツクを製造し
た。 成 分 ％ カオリン 65.00 澱 粉 19.00 プロピレングリコール 5.00 酢酸カルシウム 0.01 尿 酸 0.50 ハイドロキノンモノパルミテート 10.00 香 料 0.49 実施例 ４ つぎの処方に従い、常法によりミルクローシヨ
ンを製造した。 成 分 ％ ステアリン酸 1.70 セタノール 0.50 ラノリン 2.00 オレイルオレエート 2.00 スクワラン 3.00 流動パラフイン 8.00 ハイドロキノンモノステアレート 0.50 乳化剤 2.60 トリエタノールアミン 1.00 プロピレングリコール 4.00 香 料 適量 防腐剤 適量 精製水 74.90 実施例 ５ つぎの処方に従い、常法によりパスタを製造し
た。 成 分 ％ ポリオキシエチレンソルビタンジステアレート
15.00 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
2.00 微結晶セルロース（アビセル） 1.00 グリセリン 10.00 ヒドロキシエチルセルロース 4.00 ハイドロキノンモノラウレート 20.00 防腐剤 適量 精製水 48.00 実施例 ６ つぎの処方に従い、常法によりクリームを製造
した。 成分 ％ 流動パラフイン 41.00 ワセリン 15.00 ミツロウ 10.00 固形パラフイン 6.00 グリセリンモノステアレート 2.00 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
2.00 ステアリン酸 0.10 ホウ酸 0.20 ハイドロキノンモノアセテート 5.00 香 料 適量 防腐剤 適量 精製水 18.70 実施例 ７ つぎの処方に従い、常法によりクリームを製造
した。 成 分 ％ 流動パラフイン 41.00 ワセリン 15.00 ミツロウ 10.00 固形パラフイン 6.00 グリセリンモノステアレート 2.00 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
2.00 ステアリン酸 0.10 ホウ砂 0.20 ハイドロキノンモノバレレート 5.00 香 料 適量 防腐剤 適量 精製水 18.70 実施例 ８ つぎの処方に従い、常法によりローシヨンを製
造した。 成 分 ％ エタノール 10.00 ポリビニルピロリドン 0.05 オレイルアルコール 0.10 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
1.20 プロピレングリコール 5.00 ハイドロキノンモノウンデカノエート 0.10 香 料 適量 防腐剤 適量 精製水 83.55 実施例 ９ つぎの処方に従い、常法によりローシヨンを製
造した。 成 分 ％ エタノール 10.00 ポリビニルピロリドン 0.05 オレイルアルコール 0.10 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
1.20 プロピレングリコール 5.00 ハイドロキノンモノミリステート 0.10 香 料 適量 防腐剤 適量 精製水 83.55 実施例 10 つぎの処方に従い、常法によりパツクを製造し
た。 成 分 ％ カオリン 65.00 澱 粉 19.00 プロピレングリコール 5.00 酢酸カルシウム 0.01 尿 酸 0.50 ハイドロキノンモノイソステアレート 10.00 香 料 0.49 実施例 11 つぎの処方に従い、常法によりパツクを製造し
た。 成 分 ％ カオリン 65.00 澱 粉 19.00 プロピレングリコール 5.00 酢酸カルシウム 0.01 尿 酸 0.50 ハイドロキノンモノカプリレート 10.00 香 料 0.49 実施例 12 つぎの処方に従い、常法によりミルクローシヨ
ンを製造した。 成 分 ％ ステアリン酸 1.70 セタノール 0.50 ラノリン 2.00 オレイルオレエート 2.00 スクワラン 3.00 流動パラフイン 8.00 ハイドロキノンモノプロピオネート 0.50 乳化剤 2.60 トリエタノールアミン 1.00 プロピレングリコール 4.00 香 料 適量 防腐剤 適量 精製水 74.90 実施例 13 つぎの処方に従い、常法によりパスタを製造し
た。 成 分 ％ ポリオキシエチレンソルビタンジステアレート
15.00 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
2.00 微結晶セルロース（アビセル） 1.00 グリセリン 10.00 ヒドロキシエチルセルロース 4.00 ハイドロキノンモノブチレート 20.00 防腐剤 適量 精製水 48.00 参考例 １ ハイドロキノン55ｇを10％水酸化ナトリウム水
溶液200gに溶解し、これにテトラヒドロフラン
50ｇを加える。この混合液に、０〜５℃に冷却し
ながら、パルミチン酸クロライド13.7ｇのテトラ
ヒドロフラン溶液を約１時間で滴下し、反応させ
る。同温度で２時間、ついで、室温で１時間撹拌
後、反応混合液を稀硫酸水中へあけ、酢酸エチル
で抽出する。水洗後、減圧濃縮し、濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー精製し、４―ヒ
ドロキシフエニルパルミテート10ｇを得る。融点
90.5〜91.5℃、シリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーにおけるRf＝0.76（展開溶媒：クロロホルム―
アセトン＝２：１）。 参考例 ２ ハイドロキノン440ｇを水酸化ナトリウム160ｇ
の水1600ml中溶液に溶解し、これに、氷冷下、０
℃でアセチルクロライド346ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液を滴下する。さらに、０℃で１時間撹拌
し、ついで、室温で２時間反応させる。反応混合
液を酢酸エチルで抽出し、少量の水で洗浄する。
酢酸エチルを除去し、減圧下で蒸留してハイドロ
キノンモノアセテート188ｇを得る。沸点144〜
147℃／４mmＨｇ、シリカゲル薄層クロマトグラ
フイー（展開溶媒：クロロホルム―酢酸エチル＝
３：１、検出：紫外線ランプ）におけるRf＝
0.85。 参考例 ３ 参考例２と同様に、ハイドロキノンとバレリル
クロライドを反応させ、酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル抽出液を水洗し、酢酸エチルを除去す
る。残渣を充分に水洗して未反応のハイドロキノ
ンを除去し、ついで減圧下で蒸留してハイドロキ
ノンモノバレレートを得る。沸点163〜166℃／１
mmＨｇ、シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展
開溶媒：クロロホルム―酢酸エチル＝３：１、検
出：紫外線ランプ）におけるRf＝0.71。 参考例 ４ 参考例２と同様に、ハイドロキノンとｎ―ウン
デカノイルクロライド（ｎ―ウンデカン酸を塩化
チオニルで塩素化して調整）を反応させ、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水洗し、濃
縮する。濃縮物をｎ―ヘキサンに溶解し、冷却す
る。析出した結晶を、さらに、ｎ―ヘキサンから
再結晶させてハイドロキノンモノウンデカノエー
トを得る。融点72〜74℃、シリカゲル薄層クロマ
トグラフイー（展開溶媒：クロロホルム―酢酸エ
チル＝３：１、検出：紫外線ランプ）における
Rf＝0.60。 参考例 ５ 参考例２と同様に、ハイドロキノンとイソステ
アロイルクロライド（イソステアリン酸を塩化チ
オニルで塩素化して調製）を反応させ、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水洗し、酢酸
エチルを除去する。残渣を充分に水洗して未反応
のハイドロキノンを除去し、70℃の湯浴上、減圧
（１mmＨｇ）下で濃縮し、ハイドロキノンモノイ
ソステアレートを得る。シリカゲル薄層クロマト
グラフイー（展開溶媒：クロロホルム―酢酸エチ
ル＝３：１、検出：紫外線ランプ）におけるRf
＝0.48。 参考例 ６ ハイドロキノン440ｇを水酸化ナトリウム80ｇ
の水2000ml中溶液に溶解する。激しく撹拌下、18
℃以下でｎ―カプロイルクロライド648ｇのテト
ラヒドロフラン600ml中溶液を滴下する。滴下
後、１時間撹拌し、室温に１夜放置する。これを
過し、液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗し、酢酸エチルを除去する。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、水洗して未反応のハイドロキノンを
除去する。酢酸エチルを除去してハイドロキノン
モノカプリレート36ｇを得る。融点64〜65.5℃。 参考例 ７ 参考例６と同様に、ハイドロキノンとプロピオ
ニルクロライドを反応させ、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル抽出液を充分に水洗し、溶媒を除
去する。残渣を減圧下で蒸留してハイドロキノン
モノプロピオネートを得る。沸点140〜142.5℃／
３mmＨｇ、融点68〜74℃。 参考例 ８ 参考例６と同様に、ハイドロキノンとブチリル
クロライドを反応させ、酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル抽出液を充分に水洗し、溶媒を除去す
る。残渣を減圧下で蒸留してハイドロキノンモノ
ブチレートを得る。沸点150〜153℃／３mmＨｇ。 参考例 ９ ハイドロキノン55ｇを水酸化ナトリウム20ｇの
水300ml中溶液に溶解し、これに、氷冷下、ミリ
ストイルクロライド123ｇのテトラヒドロフラン
150ml中溶液を滴下する。生成した沈澱を去
し、液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を充分
に水洗して未反応のハイドロキノンを除去する。
溶媒を除去し、ｎ―ヘキサンから再結晶させてハ
イドロキノンモノミリステート20ｇを得る。融点
75〜78℃。

【図面の簡単な説明】

第１図は安定性試験―１における各試料溶液の
経時時間（分）に対する420nmにおける光学的密
度の変化を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 有効成分として、ハイドロキノンのモノ脂肪
   酸エステルを配合してなることを特徴とする外用
   皮膚脱色剤。 ２ 該ハイドロキノンのモノ脂肪酸エステルが、 式： ［式中、Ｒは炭素数１〜20の直鎖または分枝状
   の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素を意味す
   る］ で示されるエステルである前記第１項の外用皮膚
   脱色剤。 ３ ハイドロキノンのモノ脂肪酸エステルを0.01
   〜50重量％配合した前記第１項または第２項の外
   用皮膚脱色剤。