JPS6261592B2

JPS6261592B2 -

Info

Publication number: JPS6261592B2
Application number: JP60285907A
Authority: JP
Inventors: Barutoman Uiruherumu; Betsuku Geruharuto; Berunto Roishuringu Deiiteru; Zeegaa Karuru; Toifueru Heruman
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1975-06-05
Filing date: 1985-12-20
Publication date: 1987-12-22
Also published as: ES448387A1; SE7910057L; ATA413676A; US4258053A; IL49716A; LU75076A1; AU517489B2; DK248176A; GB1553914A; AU1460176A; FR2313036B1; NL188693C; DK152675B; SE445112B; CA1086722A; JPS61243075A; JPS527954A; HU175238B; DE2524955A1; IE43849B1

Description

【発明の詳細な説明】

プロスタグランジンは各種動物から単離される
一群の天然物質である。哺乳動物でか、それらは
多くの生理作用を有している。天然のプロスタグ
ランジンは一般に20個のＣ原子を有する炭化水素
骨格をもち、主としてシクロペンタン環における
ヒドロキシル基または二重結合の含量の多少によ
り区別される（プロスタグランジンの構造および
作用については「The Prostaglandins，
Pharmacological and Therapeutic Advances」
William Heinemann Medical Books社（ロンド
ン）1973年発行を参照）。天然プロスタグランジンの多くの薬理作用が分
化された、天然に存在しないプロスタグランジン
類縁体を合成することはますます重要となつてい
る。本発明は一般式〔この式には天然配置の光学活性化合物のほか
にラセミ化合物も包含され、また式中 R¹およびR²は各々水素またはヒドロキシル基
であるが、その際R¹およびR²は相異なり、 R³はα−またはβ−チエニル基またはα−ま
たはβ−チエニルメチル基｛これらの基は、それ
自体、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび（ま
たは）各々１〜６個のＣ原子を有するアルキルま
たはアルコキシルにより、および（または）フエ
ニル基（該基は未置換であるかまたはそれ自体、
ハロゲン、トリフルオロメチルおよび（または）
各々１〜５個のＣ原子を有するアルキルまたはア
ルコキシルによりモノないしトリ置換されていて
もよい）によりモノないしトリ核置換されていて
もよい｝５，６−ジヒドロ−4H−シクロペンタ
〔ｂ〕チエニル基または４，５，６，７−テトラ
ヒドロベンゾ〔ｂ〕チエニル基であり、Ｘは１〜７個のＣ原子を有する直鎖状または分
枝状アルキリデン−またはアルキレン基、または
２〜８個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状ア
ルキレンオキシアルキレン基である〕で表わされる新規でしかも天然に存在していない
プロスタン酸類縁体、有機および無機塩基とのそ
れらの生理学的に許容し得る塩、および１〜８個
のＣ原子を有する脂肪族、脂環式または芳香脂肪
族アルコールとのそれらのエステルに関する。本発明は更に、式で表わされる新規なプロス
タン酸類縁体、それらの有機および無機塩基との
生理学的に許容し得る塩、およびそれらのエステ
ルの製造方法、およびこれらを作用物質として含
有する医薬に関する。本発明の方法は、ａ式で表わされるアルデヒドを式（式中ＸおよびR³は式の場合と同じ意味
を有する）で表わされるホスホネートと反応さ
せて式で表わされる不飽和ケトンとし、ｂ式のケトンを錯金属水素化物を用いて式（式中ＸおよびR³は式の場合と同じ意味
を有する）で表わされるアルコールのエピマー
混合物に還元し、そして得られるアルコールの
エピマー混合物を場合により次いでカラムクロ
マトグラフイーを用いてＳ−およびＲ−エピマ
ーに分離し、ｃ式のアルコール（エピマー混合物または純
粋なＳ−またはＲ−エピマー）をエピマー混合
物としてまたはＳ−またはＲ−エピマーとして
室温でアルコール性媒質中無水アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属炭酸塩を用いて式（式中ＸおよびR³は式の場合と同じ意味
を有する）で表わされるジオールに導き、ｄ得られる式のジオールを、２，３−ジヒド
ロピランの酸触媒付加反応により式（式中THPはテトラヒドロピラニルを意味
しそしてＸおよびR³は式の場合と同じ意味
を有する）で表わされるジ−テトラヒドロピラ
ニルエーテルに導き、ｅ得られる式のジ−テトラヒドロピラニルエ
ーテルをアプロチツク（非プロトン性）溶媒中
で錯水素化アルミニウムを用いて式（式中ＸおよびR³は式の場合と同じ意味
を有する）で表わされるラクトールに還元し、ｆ式のラクトールを水素化ナトリウムのジメ
チルスルホキシド溶液中不活性雰囲気で４−カ
ルボキシ−ブチルトリフエニルホスホニウムプ
ロミドからなるイリドと反応させて式（式中ＸおよびR³は式の場合と同じ意味
を有する）で表わされる酸とし、そしてｇ式の化合物におけるテトラヒドロピラニル
保護基を酸加水分解により脱離し、また得られ
る式の化合物を所望により生理学的に許容し
得る塩またはアルキルエステルに導くことを特徴とする。置換分Ｘについて挙げられた基のうち、メチレ
ン、エチリデンおよび結合に関して可能な異性イ
ソプロピレン基が好ましい。置換分R³について挙げられた基のうち、未置
換のα−またはβ−チエニル基およびα−または
β−チエニルメチル基が好ましい。 R³としては特に３−チエニル基が好ましい。本発明方法は式のアルデヒドから出発する
が、該アルデヒドは、西独特許出願公開第
2416193号明細書に記載の方法に従つて式で表わされる第１級２環式アルコールを、酸化
剤、例えばチオアニソールおよび塩素から成る錯
体、またはCrO₃およびピリジンからなる錯化合
物を用いてアプロチツク（非プロトン性）溶媒中
で−50℃〜室温、好ましくは−30℃〜−５℃で不
活性雰囲気において酸化することにより製造され
る。その際溶媒としては例えば芳香族炭化水素、
例えばベンゼンまたはトルエンまたは塩素化脂肪
族炭化水素例えば四塩化炭素などが挙げられる。式のアルデヒドはホルナー（Horner）、ビテ
イツヒ（Wittig）およびエモンス（Emmons）の
方法に従つて式のホスホン酸エステルと反応さ
せて式の不飽和ケトンに変換される。この反応
の好ましい実施形式では、前記ホスホン酸エステ
ルのナトリウム塩をグリコールジメチルエーテル
中の水素化ナトリウムを用いて製造し、次いで式
のアルデヒドを添加しそして室温２〜６時間反
応させる。式のホスホン酸エステルは過剰のブチルリチ
ウムおよびメチルホスホン酸ジメチルエステルの
存在下に式R³−OX−CO₂−アルキルのエステル
を反応させることにより製造することができる。
〔例えばJ.Am.Chem.Soc.88，5654（1966）参
照〕。式のケトンからは、錯金属水素化物、好まし
くはアルカリ金属−または亜鉛ボラネートをエー
テル性溶液として用い、好ましくは０℃ないし室
温の温度で還元することにより、式のアルコー
ルのエピマー混合物が得られる。前記亜鉛ポラネ
ートは無水エーテル性溶液中塩化亜塩およびほう
水素化ナトリウムから反応系内で製造するのが好
ましい。式のアルコールはＳ−およびＲ−エピマーへ
の分離、好ましくはシリカゲルのカラムクロマト
グラフイーによる分離に特に適しているが、以後
の反応をエピマー混合物を用いて行いそしてエピ
マー分離を目的生成物の段階で行うこともでき
る。次の式のアルコールのｐ−フエニルベンゾイ
ル基の加水分解による脱離はアルコール性媒質中
アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩を用
いて行われる。有利な一実施形式では、前記アル
コールまたは相当するエピマー混合物を無水メタ
ノール中室温で無水炭酸カリウムを用いて処理し
て式のジオールを生成させる。式のジ−テトラヒドロピラニルエーテルの製
造は、式のアルコールのエーテル性またはベン
ゼン性溶液中で通常の酸触媒例えばトルエンスル
ホン酸の存在下に行われる。式の化合物は錯水素化アルミニウムを用いて
アプロチツク（非プロトン性）溶媒中で式のラ
クトールに還元される。ジイソブチルアルミニウ
ムハイドライドを用いてトルエン中−60℃〜−70
℃で操作するのが好ましい。得られる式のラクトンは更に精製することな
くビテイツヒ（Wittig）の方法により式のカル
ボン酸に変換することができる。その場合J.Org.
Chem.28，1128（1963）に記載された手順に従つ
て実施するのが好ましい。式の化合物におけるエーテル保護基の脱離
は、水性有機酸、好ましくは２％水−アルコール
性しゆう酸溶液中20゜〜50℃で、あるいは60〜70
％氷酢酸中１〜２時間40℃に加熱して、テトラヒ
ドロピラニルエーテル基を注意深く酸加水分解す
ることにより行われ、その際式のカルボン酸が
生成する。式のアルコールの段階でエピマー分離を行わ
ない場合は、15−Ｓ−エピマーの15−Ｒ−エピマ
ーからの分離を好ましくは式の化合物の段階で
行うことができる。その場合、分離をシリカゲル
（メルク社製、70〜230メツシユ）で行うのが好ま
しく、その際たいていの場合15−Ｓ−エピマーは
15−Ｒ−エピマーの後に溶出される。溶出剤としては式の化合物のカラムクロマト
グラフイー分離には酢酸エチルエステルおよび氷
酢酸（比97.5：2.5）の混合物が適している。式の化合物は所望により、常法により生理学
的に許容し得る塩またはエステルに導くことがで
きる。式の本発明化合物は、天然には存在しないプ
ロスタン酸類縁体であり、それらはその薬理作用
の故に医薬として用いることができる。天然のプロスタグランジンPGE₁〓、PGE₂〓、
PGF₂〓またはPGA₂は、生体内で極めて迅速に失
活するため、それらの薬理活性を治療に必要な時
間維持できないという欠点を有する。これに対して本発明化合物はより長時間にわた
る作用持続およびより強力な作用を示す。本発明化合物は、血圧低下および利尿作用、血
詮生成の予防および治療作用、分娩誘発作用を有
する医薬として、堕胎剤、避妊剤として、胃液分
泌抑制剤として、また胃潰瘍に対するおよび喘息
に対する剤として用いることができる。特に本発
明化合物は避妊剤として人間に適用するのに適
し、また各種動物の発情の同期化にも適してい
る。それらは、遊離酸として、それらの生理学的に
危険のない無機または有機塩として、あるいは脂
肪族、脂環式または芳香脂肪族アルコールのエス
テルとして適用することができる。塩としては例
えばベンジルアンモニウム、トリエチルアンモニ
ウムまたはモルホリン塩、およびアルカリ金属塩
が挙げられ、エステルとしては好ましくは分枝状
または非分枝状飽和低級脂肪族アルコールのエス
テル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチルまたはベンチルエス
テル、およびベンジルエステルなどが挙げられ
る。酸および塩またはエステルは水性溶液または懸
濁液の形であるいは薬理学的に危険のない有機溶
媒例えば１価または多価アルコール、ジメチルス
ルホキシドまたはジメチルホルムアミド中の溶液
として、あるいはまた薬理学的に危険のないポリ
マー担体例えばポリエチレングリコール400の存
在下に適用することができる。製剤としては通常のガレヌス注入液または注射
液および錠剤、および局所適用可能な製剤例えば
クリーム、乳剤、坐剤またはエアロゾルなどが挙
げられる。本発明化合物は自体単独でかまたは他の薬理活
性物質例えば利尿剤または抗糖尿病剤と共に適用
することができる。動物、特に牛、馬または羊に適用するための１
回投薬量は0.05〜50mg、好ましくは0.5〜30mgで
あり、１日投薬量は0.1〜100mg、好ましくは１〜
60mgである。人間に適用するには特に注入液が挙
げられる。投薬量は例えば0.2〜0.5mg／２時間で
ある。式、、、、およびの化合物は式
の本発明化合物の合成のための価値ある中間体で
ある。出発化合物たる２−オキサ−３−オキソ−６シ
ン−ホルミル−７−アンチ−ｐ−ビフエニル−カ
ルボキシ−シス−ビシクロ〔３，３，０〕オタン
（）の合成は次のおりである。２容４頚フラスコに、21.3ｇのCl₂の無水
COl₄（1.5）中溶液1.34をアルゴン下に入れ
そして−10℃に冷却し、そこに33.3ｇのチオアニ
ソールを適加すると白色沈殿が析出する。添加終了後−20℃に冷却しそして30分撹拌す
る。その間に30ｇのラクトンアルコール（）の
無水CH₂Cl₂（最高300ml）中溶液を用意する。こ
の溶液を−20℃で一時に滴加しそし次いで２〜３
時間−20℃で撹拌する。次いで無水CH₂Cl₂50mlに溶解した54.3mlのト
リエチルアミンを１時間以内に徐々に滴加するが
滴加の終了するころには温度は−５℃に上昇して
いてもよい。次いで反応混合物を600mlの１％HClおよび1.5
のジイソプロピルエーテルからなる氷冷溶液に
注ぐ。析出した白色沈殿（24ｇ）をなるべく大き
な漏斗で吸引過しそしてエーテルで洗浄する。
液を分液漏斗に入れそして有機相を分離し、乾
燥しそして最高＋15℃で約750mlの量となるまで
濃縮する。析出した結晶を十分冷却後吸引過し
（５ｇ）そしてフイルター残渣と合一する。収率：白色結晶29ｇ（98％）薄層クロマトグラム〔溶媒＝クロロホルム−メタ
ノール（15：１）〕：Ｒ_f＝0.63 核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値： 1.9〜4.0 多重線 6H（−CH₂−、〓CH
−）、 5.0〜5.34 三重線 1H（−CH−OCO）、 5.65〜5.9 多重線 3H（−CH−OCO）、 7.3〜8.2 多重線 9H（芳香族プロトン） 9.8 一重線（CH＝Ｏ）参考例１ａジメチル２−オキソ−３−（３−チエニルオ
キシ）−プロピル−ホスホネート（ａ） 89ｇのジメチルメチルホスホネートを250mlの
テトラヒドロフラン中アルゴン下に−70℃に冷却
した。撹拌下にｎ−ブチルリチウムのヘキサン中
の20％溶液220mlを滴加した。２1/2時間後テトラ
ヒドロフラン100ml中の40.6ｇの３−チエニルオ
キシ酢酸メチルエステルを−70℃で滴加した。次
いで２時間撹拌した。52mlの氷酢酸を用いて中和
した。溶媒を真空濃縮し、残留物をクロロホルム
にとり、水洗し、クロロホルム相をMgSO₄で乾
燥し、濃縮しそして残留物を真空下に蒸留した。収率：赤色油（ａ）70.2ｇ、シリカゲルおよび
溶出剤としてトルエン−酢酸エステル
（１：１の割合）を用いたカラムクロマト
グラフイーでは、フランクシヨン90〜150
に42ｇの黄色油が得られた（理論値の64
％）。元素分析：ＣＨＰＳ計算値（対C₉H₁₃O₅PS） 40.9 5.0 11.7 12.1 実測値 41.1 5.2 11.4 11.9 核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値： 3.28 二重線 2H（CH₂ −Ｐ）Ｊ＝22Hz 3.78 二重線 6H（OCH₃） 4.68 一重線 2H（−OCH₂CO−） 6.2〜7.3 多重線 3H（チオフエン）ｂジメチル２−オキソ−３，３−ジメチル−３
−（３−チエニルオキシ）−プロピル−ホスホネ
ート（ｂ） 89ｇのジメチルメチルホスホネートをリチウム
ブチルのヘキサン中の20％溶液220mlと、および
40ｇのジメチル３−チエニルオキシ−酢酸メチル
エステルと反応させた。赤色油67ｇ、ａと同様のカラムクロマトグラフ
イーにより黄色油25.1ｇ（理論値の46％）が得ら
れたが、これらは結晶化する。融点：41℃ 元素分析：ＣＨＰＳ計算値（対C₁₁H₁₇O₅PS） 45.2 5.9 10.6 11.0 実測値 44.9 5.8 10.3 10.9 核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値： 1.5 一重線 6H（CH₃） 3.4 二重線 2H（CH₂ −Ｐ）Ｊ＝22Hz 3.8 二重線 6H（OCH₃） 6.3〜7.3 多重線 3H（チオフエン）ｃジメチル２−オキソ−３−（５−メチル−２
−チエニルオキシ）−プロピル−ホスホネート核磁気共鳴（CDCl₃）δ−値： 6.4ppmに多重線（1H、

【式】） 6.04ppmに二重線（Ｊ＝４Hz、1H、

【式】） 4.68ppmに一重線（2H、

【式】） 3.82ppmに二重線（Ｊ＝11Hz、6H、２×−
OCH₃） 3.3ppmに二重線（Ｊ＝22Hz、2H、−CH₂P） 2.36ppmに二重線（Ｊ＝1.5Hz、3H、

【式】ｄジメチル２−オキソ−３−（２−チエニルメ
チルオキシ）−プロピル−ホスホネート

【表】ｅジメチル２−オキソ−３−（３，５−ジメチ
ル−２−チエニルオキシ）−プロピル−ホスホ
ネートＲ_F＝0.35（酢酸エチル／メタノール＝10：１）核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値： 6.15ppm（1H、チエニル−Ｈ） 4.5ppm（2H、ｓ、

【式】） 3.7pm（6H、ｄ、OCH₃、Ｊ＝11Hz） 3.2ppm（2H、ｄ、

【式】Ｊ＝22Hz） 2.28ppm（3H、ｄ、CH₃、Ｊ＝1.5Hz） 2.0ppm（3H、ｓ、CH₃）ｆジメチル〔２−オキソ−３−（シクロペンタ
ノー〔ｂ〕チエニル−３−オキシ）−ｎ−プロ
ピル〕ホスホネート核磁気共鳴（CDCl₃、δ−値） −CH₂−CH₂−CH₂−：2.2〜3.0（6H、ｍ）

【式】：3.3（2H、ｄ、Ｊ＝23Hz） OCH₃：3.7（3H、ｓ）、3.9（3H、ｓ）

【式】：4.6（2H、ｓ） CH（チオフエン）：6.1（1H、ｓ）ｇジメチル〔２−オキソ−３−（２−フエニル
−３−チエニル−３−オキシ）−ｎ−プロピ
ル〕−ホスホネート核磁気共鳴（CDCl₃、δ−値）

【式】：3.3（2P、ｄ、Ｊ＝23Hz） −OCH₃：3.7（3p、ｇ）：3.9（3P、ｓ）

【式】：4.7（2P、ｓ）チオフエンプロトン：6.1（1P、ｄ、Ｊ＝２
Hz）：7.1（1P、ｄ、Ｊ＝２Hz）フエニルプロトン：7.3〜7.7（5P、ｍ）ｈジメチル〔２−オキソ−３−（２−メチル−
３−チエニルオキシ）−ｎ−プロピル〕−ホスホ
ネート核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値： 2.3 一重線（3H、CH₃） 3.2 二重線（2H、

【式】Ｊ＝22Hz） 3.8 二重線（6H、OCH₃、Ｊ＝11Hz） 4.6 一重線（2H、

【式】） 6.55 二重線（1H、チオフエン） 6.85 二重線（1H、チオフエン）ｊジメチル〔２−オキソ−３−（３−メトキシ
−２−チエニルメチルオキシ）−ｎ−プロピ
ル〕−ホスホネート核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値： 3.2 二重線（2H

【式】Ｊ＝22Hz） 3.8 二重線（6H、OCH₃、Ｊ＝11Hz） 3.83 一重線（3H、チオフエン−OCH₃） 4.1 一重線（2H、チオフエン−CH₂−） 4.6 一重線（2H、

【式】） 6.8 二重線（1H、チオフエン） 7.2 二重線（1H、チオフエン）参考例２ａ２−オキサ−３−オキシ−６（３−オキソ−
４−（３−チエニルオキシ）−１−ブテニル−７
−（４−ビフエニルカルボニルオキシ）−ビシク
ロ〔３，３，０〕オクタン（ａ）無水１，２−ジメトキシエタン100ml中の0.67
ｇの水素化ナトリウム（油中80％懸濁液）の浮遊
液に、アルゴン下15分以内に5.9ｇのホスホネー
トａを滴加する。水素を発生しながら溶解が始
まる。更に40分間撹拌し次いで7.1ｇのラクトン
アルデヒドを10分間以内に滴加する。更に１時
間撹拌し、氷酢酸で中和し、少量の獣炭で清澄化
し、別しそして真空下に濃縮する。残留物を
800mlのイソプロパノールから再結晶する。その
結果目的生成物4.1ｇを得た。収率：理論値の40％。融点147℃。元素分析値：ＣＨＳ計算値（C₂₈H₂₄O₆S） 68.8 5.0 6.6 実測値 70.0 5.2 6.4 核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値： 2.2〜3.2 多重線 6H（−CH₂−、−CH−） 4.65 一重線 2H（−OCH₂ CO−） 4.8〜5.6 多重線 2H（−COO−CH−） 6.2〜8.2 多重線 14H（オレフイン性プロト
ン、芳香族プロトン）薄層クロマトグラム〔展開液メチレンクロリド
−酢酸エチルエステル（10：１の割合）〕：Ｒ_f
＝0.62 ｂ２−オキサ−３−オキシ−６（３−オキソ−
４，４−ジメチル−４−（３−チエニルオキシ
−１−ブテニル）−７−（4″−ビフエニルカルボ
ニルオキシ）ビシクロ〔３，３，０〕オクタン
（ｂ）ａの場合と同様に、化合物b6.5ｇを7.0ｇ
のラクトンアルデヒドと反応させた。後処理
後、化合物ｂの収率として5.6ｇの融点155゜〜
157℃の白色結晶を得た（49％）。元素分析：ＣＨＳ計算値（対C₃₀H₂₈O₆S） 69.7 5.5 6.2 実測値 69.9 5.6 6.3 核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値： 15. 一重線 6H（CH₃） 2.2〜3.2 多重線 6H（−CH₂−、−CH−） 4.8〜6.5 多重線 2H（−COO−CH−） 6.1〜8.2 多重線 14H（オレフイン性プロト
ン、芳香族プロトン）薄層クロマトグラム〔展開液メチレンクロリド
−酢酸エチルエステル（10：１の割合）〕：Ｒ_f
＝0.52 ｃ２−オキサ−３−オキソ−６（３−オキソ−
４（５−メチル−２−チエニルオキシ）−１−
ブテニル）−７−（４−ビフエニルカルボニルオ
キシ）−ビシクロ〔３，３，０〕オクタン（
ｃ）同様にしておよびホスホネート（参考例1c）
から製造した。

【表】ｄ２−オキサ−３−オキソ−６（３−オキソ−
４−（２−チエニル−メチルオキシ）−１−ブテ
ニル）−７−（４−ビフエニル−カルボニルオキ
シ）−ビシクロ〔３，３，０〕オクタン（
ｄ）およびホスホネート（参考例1d）から製造
した。

【表】

【表】参考例３ａ２−オキサ−３−オキシ−６−（３−ヒドロ
キシ−４−（３−チエニルオキシ）−１−ブテニ
ル）−７−（４−ビフエニルカルボニルオキシ）
−ビシクロ〔３，３，０〕オクタン（ａ）の
合成 3.5ｇの化合物ａを45mlの１，２−ジメトキ
シエタンに溶解した。０℃で30mlの0.5Mほう水
素化亜鉛溶液2.8ｇの塩化亜鉛を45mlの１，２−
ジメトキシエーテルに懸濁しそして冷却および撹
拌下に1.52ｇのほう水素化ナトリウムを添加し、
1/2時間撹拌しそしてアルゴン下に迅速に不溶物
から別することにより調製）を添加する。室温
で２1/2時間撹拌する。次いで過剰の反応剤を氷
酢酸を用い０℃で分解する。酢酸エステルー水を
用いて目的生成物を抽出した。有機相をMgSO₄
で乾燥し、別しそして真空下に濃縮する。化合物ａの収率は無色油状物３，４ｇ（98
％）であつた。純粋なジエチルエーテルを用いたカラムクロマ
トグラフイーにより15Sおよび15Rエピマーを容
易に分離できる。薄層クロマトグラム（エーテル）における 15S−エピマーのＲ_f値＝0.28 15R−エピマーのＲ_f値＝0.19 赤外線スペクトルにおける吸収（溶媒なし）： 3455（OH−吸収帯）、2920、1774（ラクトン
−カルボニル）、1720（エステル−カルボニ
ル）ｂ２−オキサ−３−オキソ−６−（３−ヒドロ
キシ−４−（５−メチル−３−チエニルオキ
シ）−１−ブテニル）−７−（４−ビフエニルカ
ルボキシルオキシ）−ビシクロ（３，３，０）
オクタン（ｂ）

【表】＼

【表】ｃ２−オキサ−３−オキソ−６−（３−ヒドロ
キシ−４−（２−チエニルメチルオキシ）−１−
ブテニル）−７−（４−ビフエニルカルボニルオ
キシ）−ビシクロ（３，３，０）オクタン（
ｃ） 2.0〜３，3ppmに多重線、7H（−CH₂−、CH
−、ＯＨ） 3.4〜4.2ppmに多重線、3H

【式】 4.75ppmに一重線、2H（OCＨ _２−チオフエ
ン） 4.9〜5.5ppmに多重線、2H

【式】 5.6〜5.9ppmに多重線、２オレフイン性Ｈ 6.9〜8.2ppmに多重線（12芳香族Ｈ）参考例４ａ２−オキサ−３−オキシ−６（３−ヒドロキ
シ−４−（３−チエニルオキシ）−１−ブテニ
ル）−７−ヒドロキシ−ビシクロ〔３，３，
０〕オクタン（ａ）の合成 3.25ｇの化合物ａを30mlの無水メタノールに
溶解し、次いで室温で1.05ｇの微粉砕炭酸カリウ
ムを添加しそしてアルゴン下に２1/2時間撹拌し
た。その際ｐ−ジフエニルカルボン酸メチルエス
テルが結晶性沈殿として析出した。氷冷下に1N
塩酸を用いてPH２の酸性とした。そのｐ−ジフエ
ニルカルボン酸メチルエステルを吸引過しそし
て液を酢酸エステルー水と混合した。その抽出
後有機相を分離し、MgSO₄で乾燥しそして溶媒
を真空下に除去した。化合物ａの収率は無色油状物1.86ｇ（91％）
であつた。薄層クロマトグラム〔展開液＝メタノール：クロ
ロホルム（１：４）、噴霧試薬としてりんモリ
ブデン酸使用〕：Ｒ_f＝0.75 ｂ２−オキサ−３−オキソ−６−（３−ヒドロ
キシ−４−（５−メチル−２−チエニルオキシ
−１−ブテニル）−７−ヒドロキシ−ビシクロ
（３，３，０）オクタン（ｂ）

【表】ｃ２−オキサ−３−オキソ−６（３−ヒドロキ
シ−４−（２−チエニル−メチルオキシ）−１−
ブテニル）−７−ヒドロキシ−ビシクロ（３，
３，０）オクタン（ｃ）

【表】参考例５ａ２−オキサ−３−オキシ−６（３−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−４−（３−チエニルオキ
シ）−１−ブテニル）−７−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−ビシクロロ〔３，３，０〕オクタン
（ａ） 1.86ｇの化合物ａを50mlの無水メチレンクロ
リドに溶解し、次いで6.3ｇの２，３−ジヒドロ
ピランおよびｐ−トルエンスルホン酸の0.5％メ
チレンクロリド溶液１mlを添加した。３時間室温
で撹拌し、次いで酢酸エステルを添加し、そして
飽和炭酸ナトリウム溶液と混合した。その有機相
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真
空下に除去した。残留物（4.9ｇの無色油状物）
をシリカゲルメルク（70〜230メツシユ）のカラ
ムクロマトグラフイーにかけた。フラクシヨン
223〜355は化合物a2.05ｇを無色油状物として
含有した（72％）。薄層クロマトグラム（展開液トルエン−酢酸エ
ステル＝４：１）：Ｒ_f＝0.1 核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値： 1.2〜1.9 多重線 12H（−CH₂−）１・６〜2.8 多重線 6H（−CH₂−、−CH
−） 3.2〜4.2 多重線 8H（−OCH₂−、−OCH
〓） 4.5〜4.7 多重線 2H

【式】 4.7〜5.2 多重線 1H（−CCC−ＣＨ−） 5.4〜5.8 多重線 2H（オレフイン性プロト
ン） 6.2〜7.3 多重線 3H（チオフエン）ｂ２−オキサ−３−オキソ−６−（３−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−４−（２−チエニルメ
チルオキシ）−１−ブテニル）−７−テトラ−ヒ
ドロピラニルオキシ−ビシクロ（３，３，０）
オクタン DC〔薄層クロマトグラム、トルエン／酢酸エス
テル（１：１）〕：Ｒ_f＝〜0.32

【表】実施例１ａ２−オキサ−３−ヒドロキシ−６（3′−テト
ラヒドロピラニルオキシ−４−（３−チエニル
オキシ）−１−ブテニル）−７−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−ビシクロ〔３，３，０〕オクタ
ン（ａ）の合成 2.0ｇの化合物ａを40mlのトルエンに溶解
し、次いで−70℃に冷却し、そして３分以内にア
ルゴン雰囲気下にジイソブチルアルミニウムハイ
ドライドの1.2Mトルエン溶液10.4mlを添加し
た。更に２時間−70℃で撹拌し、次いで10mlのメ
タノールを用いて過剰の水素添加剤を分解した。
酢酸エステルおよび半ば飽和した塩化ナトリウム
溶液を用いて反応生成物を抽出する。その有機相
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒
を真空下に除去する。化合物ａの収率は無色油状物1.9ｇ（94.5
％）であつた。薄層クロマトグラム（展開液ベンゼン−酢酸エ
ステル＝４：１）：Ｒ_f＝0.06 赤外線スペクトルにおける吸収（溶媒なし）： 3405（OH−吸収帯）、2935、カルボニル吸収
帯はなしｂ２−オキサ−３−ヒドロキシ−６（３−テト
ラヒドロピラニルオキシ−４−（２−チエニル
メチルオキシ）−１−プテニル）−７−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−ビシクロ（３，３，０〕
オクタン実施例6aと同様にして、実施例5bの化合物か
ら常に86％の収率で得られた。 DC：Ｒ_f（トルエン／酢酸エステル＝１／１）＝
〜0.24 IR：3400にOH−吸収帯（広幅）、Ｃ−Ｏ−吸収
帯はなし参考例６ａ 9a−ヒドロキシ−11α，15α−ジテトラヒド
ロピラニルオキシ−16−（３−チエニルオキ
シ）−５−シス−13−トランス−テトラノル−
プロスタジエン酸ａの合成 0.43ｇの水素化ナトリウム（80％油中懸濁液）
をアルゴン下に５mlの無水ジメチルスルホキシド
と混合しそして水素発生の止むまで１時間60℃で
撹拌した。室温に冷却後、この溶液に無水ジメチ
ルスルホキシド７mlに溶解した3.34ｇの４−カル
ボキシブチルトリフエニル−ホスホニウムブロミ
ド（120℃で高度の真空下に乾燥）を滴加した。
その際、強度に赤色に呈色しながら、ビテイヒ
（Wittig）反応に必要なホスホルイリドが形成さ
れた。更に30分、30℃で撹拌した。次いでジメチ
ルスルホキシド５ml中の1.9ｇの化合物ａを滴
加した。２1/2時間室温で撹拌し、次いで氷水に
添加し、これにジエチルエーテルを重層した。中
性物質を抽出し、そしてその水性溶液を５％硫酸
水素ナトリウムを用いて氷冷下にPH２の酸性と
し、直ちにエーテルで抽出した。次いでエーテル
溶液を0.5N苛性ソーダで抽出し、アルカリ性の
水性相を分離し、あらためて氷冷下に酸性化しそ
してエーテルで抽出し、そのエーテル溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、過しそして真空下に濃
縮した。化合物ａの収率は、250ｇのシリカゲ
ル（溶媒系：酢酸エステル−酢酸＝97.5：2.5）
のカラムクロマトグラフイー後、1.3ｇ（57％、
淡黄色の油状物）であつた。薄層クロマトグラム（展開液酢酸エステル−酢
酸＝97.5：2.5）：Ｒ_f＝0.51 赤外吸収スペクトルにおける吸収（溶媒なし）： 3405（OH−吸収帯）、2950、1725（カルボニ
ル−吸収帯）ｂ 9a−ヒドロキシ−11α，15−ビス−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−16−（２−チエニルメチ
ルオキシ）−５−シス−13−トランス−テトラ
ノル−プロスタジエン酸同様にして製造した。 DC（酢酸エステル／氷酢酸＝97.5／2.5）：Ｒ_f＝
〜0.55 参考例７ａ９α，11α，15−トリヒドロキシ−16−（３
−チエニルオキシ）−５−シス−13−トランス
−テトラノル−プロスタジエン酸 15Sおよ
び15Rエピマーの合成 1.3ｇの化合物ａを1.3mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解し、次いで酢酸および水（２：１の割
合）の混合物９mlを添加しそして３時間40℃でア
ルゴン下に撹拌した。溶媒を真空下でベンゼンの
存在下に数倍濃縮することにより除去した。その
際ａの粗収率は1.1ｇであつた（淡黄色油状
物）。次いで酢酸エステル−酢酸（97.5：2.5）を用
いたカラムクロマトグラフイー〔180ｇのシリカ
ゲル−メルク（70〜230メツシユ）使用〕により
（各フラクシヨン：４ml）、収率：0.35ｇ（45.2％）薄層クロマトグラム（溶媒はカラムクロマトグラ
フイーの場合と同じ） 15RエピマーＲ_f＝0.24 15SエピマーＲ_f＝0.18 核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値：通常の分解範囲では15Rおよび15Sエピマー
のスペクトルは実際上同一である。 0.8〜2.6 多重線 12H（−CH₂−、−CH−） 3.5〜4.8 多重線 5H（−CH−OH）（CH₂ −
Ｏ−） 5.2〜5.8 多重線 4H（オレフイン性プロト
ン） 5.8〜6.2 広幅一重線 4H（３×OH、１×
COOH） 6.2〜7.3 多重線 3H（チオフエン）Ｈ／Ｄ変換により5.8〜6.2ppmのシグナルは消
失する。ｂ９α，11α，15−トリヒドロキシ−16，16−
ジメチル−16−（３−チエニルオキシ）−５−シ
ス、13−トランス−テトラノル−プロスタジエ
ン酸核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値： 7.6〜6.4ppm（3H、チエニル−Ｈ）多重線 6.2〜5.9ppm（4H、１×COOH、３×OH）広
幅シグナル 5.8〜5.2ppm（4H、オレフイン性プロトン）多
重線 4.4〜3.8ppm（3H、CH−OH）多重線 2.7〜1.4ppm（12H、−CH₂−）多重線 1.35ppm（6H、−Ｃ（CH³）₂−）一重線ｃ９α，11α，15−トリヒドロキシ−16−（５
−メチル−２−チエニルオキシ）−５−シス−
13−トランス−テトラノル−プロスタジエン酸核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値： 6.2〜6.4ppmに多重線（1H、チオフエン） 6.0ppmに二重線（1H、チオフエン） 5.7〜5.9ppmに広幅一重線（３×OH、１×
COOH） 5.2〜5.8ppmに多重線（４オレフイン性Ｈ） 3.3〜4.5ppmに多重線（5H、CH−OH、CH₂−
Ｏ−） 2.3ppmに二重線（3H、CH₃、Ｊ＝1.5Hz） 0.8〜3.2ppmに多重線（12H）ｄ９α，11α，15−トリヒドロキシ−16−（２
−チエニルメチルオキシ）−５−シス−13−ト
ランス−テトラノル−プロスタジエン酸核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値：多重線：7.6〜7.0ppm（7H、３チオフエン−
Ｈ、3OH、1COOH）多重線：5.2〜5.8ppm（４オレフイン性Ｈ）一重線：4.7ppm（2H、

【式】）多重線：3.2〜4.5ppm（5H、−CH−OH、
CH₂O−）多重線：0.8ppm〜3.6ppm（12H）ｅ９α，11α，15−トリヒドロキシ−16−
（３，５−ジメチル−２−チエニルオキシ）−５
−シス−13−トランス−テトラノル−プロスタ
ジエン酸核磁気共鳴（CDCl₃中）δ−値： 6.15ppm（1H、チエニル−Ｈ）広幅一重線：6.4〜6.7ppm（３×OH、１×
COOH）多重線：5.2〜5.8ppm（4H、オレフイン性プロ
トン）多重線：3.3〜4.4ppm（5H、−CH−OH、−
CH₂O−）多重線：1.1〜3.5ppm（12H）二重線：2.28ppm（3H、Ｊ＝1.5Hz、CH₃）一重線：2.0ppm（3H、CH₃）ｆ９α，11α，15−トリヒドロキシ−16−（シ
クロペンタノ〔ｂ〕チエニル−３−オキシ）−
５−シス、13−トランス−テトラノル−プロス
タジエン酸核磁気共鳴δ−値（CDCl₃中）： 6.1 一重線（CH−チオフエン） 5.2〜5.8 多重線（4H、オレフイン性プロト
ン） 5.0〜5.3 広幅一重線（３×OH、１×
COOH、4H） 3.4〜4.5 多重線（5H、CH−OH、CH₂O） 1.2〜3.3 多重線（18H、−CH₂−、−CH−）ｇ９α，11α，15−トリヒドロキシ−16−（２
−フエニル−チエニル−３−オキシ）−５−シ
ス，13−トランス−テトラノル−プロスタジエ
ン酸核磁気共鳴δ−値（CDCl₃中） 7.7〜7.3 多重線（フエニルプロトン、5H） 7.1 二重線（1H、Ｊ＝２Hz、チオフエン） 6.1 二重線（1H、Ｊ＝２Hz、チオフエン） 5.2〜5.8 多重線（4H、オレフイン性プロト
ン） 4.9〜5.1 広幅一重線（３×OH、１×
COOH、4H） 3.2〜4.5 多重線（5H、−CH−OH、CH₂−
Ｏ） 1.1〜3.2 多重線（12H、−CH₂−、

【式】）ｈ９α，11α，15−トリヒドロキシ−16−（２
−メチル−３−チエニルオキシ）−５−シス，
13−トランス−テトラノル−プロスタジエン酸核磁気共鳴δ−値（CDCl₃中）： 7.0〜6.5 多重線（2H、チオフエン） 6.4〜6.0 広幅一重線（4H、３×OH、１×
COOH） 5.2〜5.75 多重線（4H、オレフイン性プロト
ン） 3.3〜4.3 多重線（5H、−CH−OH、−CH₂−Ｏ
−） 2.3 一重線（3H、CH₃） 1.2〜3.15 多重線（12H、−CH₂−、−CH−）ｉ９α，11α，15−トリヒドロキシ−16−（３
−メトキシ−２−チエニル−メチルオキシ）−
５−シス，13−トランス−テトラノル−プロス
タジエン酸核磁気共鳴δ−値（CDCl₃中）： 7.2〜6.8 多重線（2H、チオフエン） 6.2〜6.4 広幅一重線（4H、３×OH、１×
COOH） 5.15〜5.8 多重線（4H、オレフイン性プロト
ン） 3.3〜4.6 多重線（7H、−CH−OH−、−OCH₂
−） 3.8 一重線（3H、OCH₃） 1.2〜3.2 多重線（12H、−CH₂−、

【式】）

Claims

【特許請求の範囲】１式〔この式には天然配置の光学活性化合物のほか
にラセミ化合物も包含され、また式中、THPは
テトラヒドロピラニルを意味し、R³はα−また
はβ−チエニル基またはα−またはβ−チエニル
メチル基であり、そしてＸは４個までのＣ原子を
有する直鎖状または分枝状アルキレン基である〕で表わされる化合物。