JPH039093B2 - - Google Patents

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JPH039093B2
JPH039093B2 JP56169419A JP16941981A JPH039093B2 JP H039093 B2 JPH039093 B2 JP H039093B2 JP 56169419 A JP56169419 A JP 56169419A JP 16941981 A JP16941981 A JP 16941981A JP H039093 B2 JPH039093 B2 JP H039093B2
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Waderu Korinzu Hooru
Patsuho Rafuaeru
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GD Searle LLC
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GD Searle LLC
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 〔式中Ｒは−COCH2OHであり；R1は水素ま
たは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
り；ｎは２〜４の整数であり；Ｙはシス−ビニレ
ンまたはトランス．ビニレン基であり；そして
（±）は示されている化合物、その鏡像またはラ
セミ混合物に関する〕の新規な４，５−不飽和16
−ヒドロキシプロスタン酸（prostanoic acid）
誘導体に関する。
上記構造式に示された１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基の例にはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびその分枝
鎖異性体がある。
個別の立体異性体および異性体の混合物も本発
明に包含され、αおよびβ異性体混合物は上記式
で波線で示されている。
さらに、また、上記式でアルフア配置は点線で
示し、そしてβ−配置は太線で示してある。
本発明の式のＹがシス−ビニレン基を表わす
化合物は式 （式中Ｒ、R1およびｎは前記定義のとおりで
ある）で示すことができる。特に、この群の好ま
しい化合物はｎが３であり、そしてR1がCH3で
ある化合物である。 本発明の式でＹがトラン
ス−ビニレン基を表わす化合物は式 （式中Ｒ、R1およびｎは上記定義のとおりで
ある）で表わすことができる。
本発明の新規化合物はヒスタミンおよびペンタ
ガストリンのような分泌促進剤（secretogogues）
により刺戟される胃液分泌を抑制する能力を有
し、他方関連物質が示す強力な望ましくない副作
用を示さない驚くべき利点を有することにより示
されるように、有用な薬理学的性質を有する。
胃液分泌抑制活性の検出に使用した特別の試験
方法を以下に示す： 体重13〜20Kgの成人した雄のビーグル犬に除神
経基底ハイデンヘイン（Heidenhain）ポーチを
つける。術後少なくとも４週間の回復期後に、動
物を約20時間固定し、次いでパブロフスタンドに
入れ、塩類溶液を静脈注入する。ポーチに入つた
分泌物を15分毎に採取し、容量を測定し、また
0.1N水酸化ナトリウムによりPH7.0まで滴定して
総酸度を測定する。30分の基礎分泌に続いて、犬
にヒスタミン２塩酸塩の塩類溶液を1.0mg／時の
投与量で注入する。ヒスタミン投与して約１時間
で、胃液分泌の一定のプラトー状態が得られる。
この時間終りに、エタノールに溶解した被験化合
物を単次静脈注射により投与する。分泌抑制作用
の持続時間を測定し、もしある場合に、副作用を
記録する。化合物処理後に、統計学的に有意の分
泌因子抑制が生じた場合に、その化合物は活性で
あると評価する。
本発明の化合物の製造に適する原料化合物は
式： （式中Ｙは前記定義のとおりであり、R2はト
リ（低級アルキル）シリル、テトラヒドロフラニ
ルまたはテトラヒドロピラニルのような保護基で
あり、そしてR3は水素または１〜６個の炭素原
子を有するアルキルである）のシクロペント−１
−エンアルカン酸およびエステルである。これら
の原料化合物の製造を例１〜12に示し、次の反応
図で概略を示す。
シクロペンタンの２位の酸素化されたトランス
−ビニル側鎖の導入は適当な有機金属反応剤との
反応により行なう。酸素化トランス−ビニル側鎖
基は相当するアセチレンから、Pappo等により
Chemistry、Biochemistry and
Pharmacological Activity of、 Prostanoids、
17−26（1979）に記載された方法により合成する。
例では相当するアセチレンからのトランス−ビニ
ルスタナン原料化合物の製造を記載する。側鎖を
導入した後に、酸素保護基を酢酸のような弱酸溶
液により除去すると良い。
Ｒがヒドロキシメチルケト基である化合物は例
11に例示されているように、相当するヒドロキシ
メチルケト化合物から製造する。ヒドロキシメチ
ルケト化合物は共有付加反応により生成する。
ラセミ体側鎖の代りに分割された側鎖が存在す
る場合には、ジアステレオ異性体の混合物が生成
する。このジアステレオ異性体混合物は次にクロ
マトグラフイ処理して、個別の立体異性体生成物
を得ることができる。
本発明は次例からさらに明白になるであろう。
これらの例は単に例示の目的で示すものであつ
て、本発明をその精神または範囲のいずれにおい
ても制限しようとするものでなく、これらの記載
から物質および方法の両方に対する多くの変更が
行なえることは当業者にとつて明白であろう。こ
れらの例のおいて、別記しないかぎり、温度は摂
氏度（℃）で示し、そして物質の量は重量部で示
す。
本発明の操作を以下の代表的な例でさらに詳述
する。
これらの例の中で、例１〜14，16および17は本
発明化合物製造のための原料化合物または中間体
化合物に係る参考例であり、例15および18が本発
明化合物の製造例である。
例 １ ５−クロル−２−ペンタノンエチレンケタール
4.0部を、水素化アルミニウムリチウムから蒸留
したテトラヒドロフラン30容量部中、臭化リチウ
ム9.0部およびジイソプロピルエチルアミン2.0部
と混合する。混合物を窒素雰囲気下に48時間還流
させ、冷却させ、次いで抽出用のエーテルと水と
の混合物中に注ぎ入れる。エーテル層を水で２
回、1N塩酸で、次に再び水で２回、洗浄する。
エーテル層を次いで硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、減圧下に蒸発させ、５−ブロモ−２−ペンタ
ノンを得る： 例 ２ ｐ−トルエンスルホン酸0.1部を４−ペンチン
−１−オール4.2部とジヒドロピラン5.0部との撹
拌した混合物に加える。約30分後に、混合物をト
リエチルアミン0.5部で処理し、次に減圧蒸留し、
２−テトラヒドロピラニル−４−ペンチニルエー
テルを得る： 例 ３ 水素化アルミニウムリチウムから新しい蒸留し
たテトラヒドロフラン125容量部中に例２の２−
テトラヒドロピラニル−４−ペンチニルエーテル
18.5部を含有する溶液を約−30℃に冷却させ、次
に2.5モルのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液46
容量部で処理する。溶液を室温まで冷却させてお
く。室温で約30分後に、例１の５−ブロモ−２−
ペンタノンエチレンケタール21部を加え、次いで
ヘキサメチルリン酸トリアミド30容量部を撹拌し
ながら加える。１時間後に、反応混合物をエーテ
ルと1N塩酸との混合物中に注ぎ入れる。エーテ
ル層を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
溶媒を減圧でストリツピングし、無色粘性液体と
して生成物を得る： 例 ４ 例３のデシニルケタール30部を1N塩酸150容量
部、テトラヒドロフラン200容量部およびメタノ
ール50容量部の混合物に溶解する。溶液を室温に
48時間保持し、次に５〜６時間還流させる。溶液
を次いで室温に冷却させ、固形炭酸カリウムPHが
７に達するまで加える。溶液を次にその容量の半
分にまでストリツピングし、水で稀釈し、次にエ
ーテルで２回抽出する。エーテル抽出液を集め、
水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に溶媒
をストリツピング除去して、９−オキソデシ−４
−イン−１−オールを得る。この生成物は精製せ
ずに例５で使用する。
例 ５ 例４の９−オキソデシ−４−イン−１−オ−ル
20部をアセトン200容量部に溶解し、０℃に冷却
させる。冷溶液を撹拌し、次に2.67モルジヨーン
ズ試薬（クロム酸および硫酸および水）90容量部
の滴下により処理する。このアセトン溶液をクロ
ム酸ナトリウム塩からデカンテーシヨンにより採
取し、新鮮なアセトンですすぐ。アセトン溶液を
集め、エーテルと水との混合物中に注ぎ入れる。
エーテル層を水から分離採取し、水で１回洗浄
し、次に５％炭酸カリウム溶液で３回抽出する。
アルカリ性抽出液を集め、濃塩酸で酸性にし、次
にエーテルで２回および酢酸エチルで１回抽出す
る。抽出液を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、溶媒をストリツピングし、純粋な生成物、９
−オキソデシ−４−イン酸を得る。
例 ６ 例５の９−オキソデシ−４−イン酸10部を約
0.5％キノリン含有トルエン中で、触媒として硫
酸バリウム上の５％パラジウムを用いて、室温で
水素添加する。トルエン溶液を1N塩酸で、次に
水で洗浄する。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、溶媒をストリツピング除去し、黄色油状物と
して、生成物シス−９−オキソデセ−４−エン酸
を得る。
例 ７ カリウム金属3.2部を５−ブチルアルコール50
容量部に加え、アルゴン雰囲気下に還流させる。
カリウムが溶解した後に、ｔ−ブチルアルコール
25容量部中のヘキサンから再結晶させた、シユウ
酸ジメチル4.85部およびシス−９−オキソデセ−
４−エン酸2.52部の溶液を還流している上記溶液
に、１時間にわたつて滴下して加える。反応混合
物をさらに２時間還流させ、室温に冷却させ、次
にアルゴン雰囲気下に過する。オレンジ色過
ケーキをクロロホルムと1N塩酸との混合物に加
える。クロロホルム層を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶
媒をストリツピングして、生成物７−（２，３，
５−トリオキソ−４−メトキサリルシクロペンタ
ン）ヘプト−４−シス−エン酸およびその種々の
互変異性エノール体を得る： 例 ８ 例７の７−（２，３，５−トリオキソ−４−メ
トキサリルシクロペンタン）ヘプト−４−シス−
エン酸4.0部を1N塩酸100容量部に加え、アルゴ
ン雰囲気下に３時間還流させる。溶液を室温に冷
却させ、過し、次に酢酸エチルで２回抽出す
る。抽出液を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で２
回洗浄し、乾燥させ、次に溶媒をストリツピング
して、赤色油状物を生成する。赤色油状物をシリ
カゲル上でクロマトグラフイ処理し（溶離液とし
て、酢酸エチル60％、ヘキサン39％および酢酸１
％を使用）、78〜80℃の融点を有する黄色固体と
して７−（２，３，５−トリオキソシクロペンタ
ン）ヘプト−４−シス−エン酸およびその種々の
互変エノール体を得る： 例 ９ ７−（２，３，５−トリオキソシクロペンタン）
ヘプト−４−シス−エン酸1.15部をエタノール35
容量部および水30容量部に溶解し、次に０℃に冷
却させる。ナトリウムホウ素水素化物0.55部を水
5.0容量部に溶解し、上記エタノール溶液に滴下
して加える。添加の完了後に、溶液を０℃で30分
間撹拌する。この溶液を酢酸エチルと1N塩酸と
の溶液中に注ぎ入れる。水性層を追加の酢酸エチ
ルで３回抽出する。酢酸エチル抽出液を集め、飽
和塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、次いで溶媒のストリツピングによ
り、粘性黄色油状物として、（±）７−（２，５−
ジオキソ−３−ヒドロキシシクロペンタン）ヘプ
ト−４−シス−エン酸およびその種々の互変エノ
ール体を得る： 例 10 （＋）７−（２，５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シシクロペンタン）ヘプト−４−シス−エン酸
2.0部を２，２−ジメトキシプロパン30容量部お
よび１％メタノール性塩酸４容量部に加える。混
合物を室温で減圧下に放置する。エーテル約４容
量部を加え、混合物を室温で減圧下に放置する。
エーテル約４容量部を加え、混合物を室温でさら
に48時間放置する。固化した混合物を１％トリエ
チルアミン含有トルエン中に取り入れ、溶液を稀
炭酸カリウムで、次に水で順次洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、溶媒をストリツピングす
る。残留物をエーテルから再結晶させ、融点82〜
84℃の白色固体として、生成物（±）メチル−７
−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−オキソ
シクロペント−１−エン）ヘプト−４−シス−エ
ノエートを得る： 例 111 乾燥トルエン100容量部を三ツ頚フラスコに入
れ、イソプロピルアルコール−ドライアイス浴中
で−70℃に冷却させる。別々の滴下ロートに、ト
ルエン100容量部で稀釈した1.83モルナトリウム
ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネ
ート15.5容量部およびトルエン200容量部中の
（±）メチル−７−（４−ヒドロキシ−２−メトキ
シ−５−オキソシクロペント−１−エン）ヘプト
−４−シス−エノエート6.92部の溶液を入れる。
この２種の溶液をフラスコに滴下により同時に加
える。フラスコの温度は添加中、−60℃を越ない
ようにすべきである。混合物を−70℃で3.5時間、
次に０℃で15分間撹拌し、トルエン10容量部中の
メタノール5.0容量部の添加により冷却させ、次
に1N塩酸150容量部で酸性にする。有機相を分離
採取し、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、次に溶媒をストリツピングする。残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフイ処理し（溶離液と
して、酢酸エチル70％、ヘキサン30％を使用）、
粘性油状物として、（±）メチル−７−（３−ヒド
ロキシ−５−オキソシクロペント−１−エン）ヘ
プト−４−シス−エノエートを得る： 例 12 例11のヒドロキシシクロペンテノン（500mg）
をアセトン７mlに溶解し、1N塩酸７mlで処理す
る。混合物を室温で48時間放置する。溶液を減圧
下にストリツピングして大部分のアセトンを除去
する。水性溶液を酢酸エチルで数回抽出する。抽
出液を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に再びスト
リツピングして、油状物のシクロペンテン酸を得
る。
このシクロペンテン酸（500mg）、イミダゾール
（600mg）およびジメチルホルムアミド（DMF）
８〜10mlの溶液を室温で撹拌しながら、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド800mgで処理する。１
時間後に、反応混合物をヘキサン／エーテルと水
との１対１混合物中に注ぎ入れる。有機相を水で
３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に
再度ストリツピングして、油状物を得る。シリカ
ゲル上で10％酢酸エチル／90％ヘキサン溶媒系を
用いてクロマトグラフイ処理すると、精製生成
物、ビスシリルエーテル、600mgが得られる。こ
のシリルエーテル600mgを塩化メチレン約５mlに
溶解し、氷浴中で０℃に冷却させる。DMF2〜３
滴で、次に塩化メチレン１ml中のオキザリルクロ
リド（200mg）で処理する。反応混合物を室温ま
で放置する。１時間後に、溶液を通気乾燥させ
る。残留物を次に、クロルベンゼン６mlに溶解
し、A.WissnerによりJ.Org.Chem.44，4617
（1979）に記載されたとおりに製造したトリス
（トリメチル−シリルオキシ−エチレン）700mgで
処理し、アルゴン雰囲気下に３〜４時間還流させ
る。混合物を次に、冷却させ、減圧下にペースト
状にストリツピングし、このペースト状生成物を
1N塩酸１mlで処理したテトラヒドロフラン（３
〜４ml）に溶解し、次にアルゴン雰囲気下に１時
間還流させる。溶液を冷却させ、酢酸エチルで稀
釈し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。
水性洗浄液をクロロホルムで２回抽出する。全抽
出液を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に
ストリツピングする。残留物をシリカゲル上で80
％酢酸エチル／20％ヘキサン溶媒系を用いてクロ
マトグラフイ処理すると、油状物が得られる。こ
の油状物（シクロペンタン生成物）（110mg）をイ
ミミダゾール150mg含有DMF2mlに溶解し、次に
撹拌しながらトリエチルシリルクロリド150mgで
処理する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、エ
ーテルで稀釈し、水で３回洗浄し、次に硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いでストリツピングする
と、ビスシリルエーテル化合物が得られる： 例 13 ４（RS）−トリメチルシロキシ−４−メチル−
１−オクチン2.12部およびトリ−ｎ−ブチル錫水
素化物3.0部を混合し、アルゴン雰囲気下に０℃
で24時間、次いで55℃で２時間、太陽灯を用いて
照射する。生成する生成物を例14で直接に使用す
る。
例 14 例13のトランス−ビニルスタナン生成物1.0部
を乾燥テトラヒドロフラン3.0容量部に溶解し、−
60℃に冷却させ、2.3モルのｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液0.87容量部で処理する。溶液を−60
℃で１時間撹拌し、次に銅１−ペンチニリド0.26
部およびヘキサメチリン酸トリアミド0.64部を含
有するエーテル溶液で処理する。溶液を次いでさ
らに10分間、−60℃で撹拌し、例12の標題化合物
0.35部含有エーテル溶液を加える。溶液を１時間
撹拌し、次いでエーテルと1N塩酸との混合物中
に注ぎ入れる。エーテル層を分離し、水で２回洗
浄し、過し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
に溶媒をストリツピングする。残留物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイ処理し（10％酢酸エチ
ル／90％ヘキサンを溶離液として使用）、ラセミ
体生成物を得る。
例 15 例12のラセミ体生成物0.30部を酢酸：テトラヒ
ドロフラン：水の３：１：１混合物5.0容量部に
溶解し、室温で約30分間放置する。溶液をエーテ
ルで稀釈し、水で５回洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次に溶媒をストリツピングする。残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し
（溶離液として100％酢酸エチルを使用）、生成物
ラセミ体4α−ヒドロキシ−3β（4s）−（４−ヒドロ
キシ−４−メチル−１−Ｅ−オクテニル）−2α−
（８−ヒドロキシ−７−オキソ−3Z−オクテニ
ル）シクロペンタノンを粘性無色油状物として得
る： 例 16 R.Pappo等によりChemistry、Biochemistry、
and Pharmacological Activity of
Prostaniods、1979の「Recent Deuelopments
in the Synthesis of Antisecretory
Prostaglandins」に記載の方法により得た（4s）
−４−トリメチルシリルオキシ−４−メチル−１
−オクチン2.12部およびトリーｎ−ブチル錫水素
化物3.0部を混合し、アルゴン雰囲気下に０℃で
２時間、次に55℃で２時間、太陽灯を用いて照射
する。生成する生成物を例17で直接に使用する。
例 17 例16おのトランス−ビニルスタナン生成物1.0
部を乾燥テトラヒドロフラン3.0容量部に溶解し、
−60℃に冷却させ、次にヘキサン中ｎ−ブチルリ
チウムの2.3モル溶液0.87容量部で処理する。溶
液を−60℃で１時間撹拌し、次いで銅１−ペンチ
ニリド0.26部およびヘキサメチルリン酸トリアミ
ド0.64部を含有するエーテル溶液で処理する。溶
液を次いでさらに10分間、−60℃で撹拌し、次い
で例12の標題生成物0.35部含有エーテル溶液を加
える。溶液を撹拌し、エーテルと1N塩酸との混
合物中に注ぎ入れる。エーテル層を分離採取し、
水で２回洗浄し、過し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、次いで溶媒をストリツピングする。残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し（溶
離液として10％酢酸エチル／90％ヘキサンを使
用）、ジアステレオ異性体の混合物を生成する。
例 18 例17のジアステレオ異性体0.30部を酢酸：テト
ラヒドロフラン：水の３：１：１混合物5.0容量
部に溶解し、室温で約30分放置する。溶液をエー
テルで稀釈し、水で５回洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、次いで溶媒をストリツピングす
る。残留物をヒドロキシアパタイト上でクロマト
グラフイ処理し（溶離液として６％ｎ−ブタノー
ル／94％シクロヘキサンを使用）、生成物4R−ヒ
ドロキシ−３−（4S−４−ヒドロキシ−４−メチ
ル−1E−オクテニル）−２−（８−ヒドロキシ−
７−オキソ−3Z−オクテニル）シクロペンタノ
ンおよび4S−ヒドロキシ−３−（4s−４−ヒドロ
キシ−４−メチル−1E−オクテニル）−２−（８
−ヒドロキシ−７−オキソ−3Z−オクテニル）
シクロペンタノンを得る：

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ｒは−COCH2OHであり； R1は(a)水素または (b)炭素原子１〜６個のアルキル基 であり； ｎは２〜４の整数であり； Ｙはシス−ビニレンまたはトランス−ビニレン
    基であり；そして （±）は式（）の構造、その鏡像もしくはラ
    セミ混合物に関する〕 で示される化合物。 ２ R1がメチルである、特許請求の範囲第１項
    の化合物。 ３ 4α−ヒドロキシ−3β−（４（RS）−４−ヒド
    ロキシ−４−メチル−1E−オクテニル）−2α−
    （８−ヒドロキシ−７−オキソ−3Z−オクテニ
    ル）シクロペンタノンラセミ体である、特許請求
    の範囲第１項の化合物。 ４ 4R−ヒドロキシ−3β−（4S−４−ヒドロキシ
    −４−メチル−1E−オクテニル）−2α−（８−ヒ
    ドロキシ−７−オキソ−3Z−オクテニル）シク
    ロペンタノンである、特許請求の範囲第１項の化
    合物。 ５ 4S−ヒドロキシ−3α−（4S−ヒドロキシ−４
    −メチル−1E−オクテニル）−2β−（８−ヒドロ
    キシ−７−オキソ−3Z−オクテニル）シクロペ
    ンタノンである、特許請求の範囲第１項の化合
    物。
JP56169419A 1980-10-24 1981-10-22 Novel prostanoic acid derivative Granted JPS57102861A (en)

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CA1208633A (en) 1986-07-29
US4322543A (en) 1982-03-30
PT73874A (en) 1981-11-01
IL64126A0 (en) 1982-01-31
ES8301870A1 (es) 1983-01-01
FI813319L (fi) 1982-04-25
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AU7676881A (en) 1982-04-29
NO813579L (no) 1982-04-26
EP0050849B1 (en) 1984-01-11
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ES506507A0 (es) 1983-01-01
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PT73874B (en) 1985-11-12
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DE3161898D1 (de) 1984-02-16

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