JPS625972A

JPS625972A - 新規チアゾ−ル誘導体、その製造方法及び強心剤

Info

Publication number: JPS625972A
Application number: JP61066610A
Authority: JP
Inventors: Muneaki Takase; 高瀬　宗彰; Kimitomo Yoshioka; 君友吉岡; Hirosuke Yamazaki; 宏亮山崎
Original assignee: Zenyaku Kogyo KK
Current assignee: Zenyaku Kogyo KK
Priority date: 1985-03-27
Filing date: 1986-03-25
Publication date: 1987-01-12
Anticipated expiration: 2009-08-31
Also published as: US4804668A; EP0199968B1; CA1275096A; EP0199968A1; JPH0667918B2; DE3669160D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野］本発明は一般式１で表わされる新規チアゾール誘導体及び薬学的に許容さ
れる酸付加塩、その製造法及び強心剤に関する。

［従来の技術］強心作用を有するチアゾール誘導体として１＝１１、特
開昭５７−１３４４１７月、特開昭５９−１６８８９号
、特開昭５９−１９３８７８号等が知られている。

又、チアゾール誘導体の合成法として１３１、特公昭５
７−３４２／１１号、特開昭４９−４９９６９号等に開
示されているチオアミドとα−ハロカルボニル化合物を
反応さける方法が一般的である。従来の強心作用を右す
るチ）′ゾール誘導体もこの方法で”Ａ造されている。

１発明が解決しようどする問題点］しかしながら、２位にカルボニル基、非首換又１５１．
置換アミノカルボニル基或はシアン基、５位に含窒素へ
テ目環残塁を右するチアゾール誘導体は新規な化合物で
あり、これらの化合物が強心作ＪＴＩを右することも知
られていない。更に、公知の合成法（５１本発明化合物
を合成するには好ましくない。

［問題点を解決するための手段］本発明者らは鋭意研究の結束、強心作用を有覆る新規チ
アゾール誘導体を合成することに成功し本発明を完成し
た。

即ち、本発明は前記一般式■で示される通りの２位にカ
ルボニル基、非置換又に１直換アミノカルボニル棋或は
シアノ基、５位に含窒素ヘテ目環残基を有するチアゾー
ル誘導体及び薬学的に許容される酸付加塩、その製造法
及び強心剤にかかるものである。

本発明の化合物は前記一般式■で示されるが、この式中
の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明
する。

「低級」とは特に限定がなＣプれば炭素数１〜６個を有
する基を意味する。

「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、
ロープロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。

「アリール基」としては、例えばフェニル、トリル、キ
シリル、メシチル、クメニル、ビフェニル及びこれらに
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ア
ルデヒド基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、水酸基等
が置換している基等が挙げられる。

「アミン低級アルキル基」は低級アルキル基にアミノ基
が置換したものであり、例えばアミノメチル、アミノエ
チル等が挙げられる。

１Ｎ−低級アルキルアミノー低級アルキル基」は前記ア
ミノ低級）ノルキル基の窒素原子に１種類の低級アルキ
ル基が置換したものであり、Ｎ−メチルフ７ミノメ、チ
ル、Ｎ−メチルアミノ］−チル、Ｎ−エチルアミノエチ
ル、Ｎ−ｎ−へキシルアミノエチル等が挙げられる。

１”Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル基」
は前記アミノ低級アルキル基の窒素原子に同−又は互い
に異なる２種類の低級アルキル基が置換したものであり
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノエチル、トメチル−Ｎ−ｎ−へキシルアミノメチル
等が挙げられる。

［含窒素ヘテ［１環残基−１は窒素原子を含む５〜６０
環の単環又は縮合環残基であり、非置換又は低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、二
１〜ロ基、アルデヒド基、アシル基、水酸基等が置換し
ている基でもよい。

例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル
、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、アク
リジニル、エチルピリニジル、メトキシピリジニル、ク
ロロピリジニル、ポルミルピリジニル、シアノピリジニ
ル、ニトロピリジニル、アー？デルピリジニル、ヒドロ
キシピリジニル、メトニトシニ１ニノリニル、メブール
ビリダジニル、ピペリジノ、ピペラジノ等が挙げられる
。

本発明化合物のあるものはｎｖ異性体の形で存在する可
能性がある。例えば、ピリジン環の窒素原子に隣接する
水酸基をもつ一般式■の化合物は下記の２種類の形で存
在する可能性があ■ 以上の一般式■の化合物の定義はこれらのｎ変異性体を
すべて含むものである。

本発明の化合物として、例えば、・４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−
２−カルボン酸メチル０４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−
２−カルボキシアミドＯＮ、４−ジメチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾ
ール−２−カルボキシアミド０４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−
２−カーレボキシアニリド０４−メチル−Ｎ−アミツメデル−５−（４−ピリジニ
ル）−チアゾールー２−カルボキシアミド・４−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）’−５
−（４−ピリジニル）−チアゾール−２−カルボキシア
ミド・４−メチル−Ｎ−（２−ジメヂルアミノエチル）−５
−（４−ピリジニル）−チアゾール−２−力ルポキシア
ミドＯＮ、Ｎ−ジエチル−４−メチル−５−（４−ピリジニ
ル）−チアゾール−２−カルボキシアミド・２°、６°−ジメチル−４−メチル−５−（４−ピリ
ジニル）−チアゾール−２−カルボキシアニリド・１−
［４−メチル−５−（４−ピリジニル）−２−チアゾリ
ルカルボニル］−ピペリジン０２−シアノ−４−メヂルー５−（４−ピペリジニル）
−チアゾール０４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−チアゾール
−２−カルボン酸メチル・４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−チアゾール
−２−カルボキシアミド・１−［４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−２−
チアシリＪし力ルポニルコーピペラジン０２−シアノ−４−メチル−５−（４−ピリダジニル）
−チアゾール・４−メチル−５−（４−キノリニル）−チアゾール−
２−カルボン酸メチル・４−メチル−５−（／ｌ−キノリニル）−チアゾール
−２−カルボキシアミド０２−シアノ−４−メチル−５−（４−二１：ノリニル
）−チアゾール０４−メチル−５−（３−メチル−４−ピリジニル）−
チアゾール−２−カルボン酸メチル０４−メチル−５−（３−メチル−４−ピリジニル）−
チアゾール−２−カルボキシアミドロ２−シアノー４−メヂルー５−（３−メチル−４−ピ
リジニル）−チアゾール・４−メヂルー５−（３−７レチルー４−ピリジニル）
−チアゾール−２−カル−ボンエチヂル・４−メチル−５−（３−アセチル−４−ピリジニル）
−チアゾール−２−カルボキシアミド・２−シアノ−４−メチル−５−（３−アセチル−４−
ピリジニル）−デアゾール・４−メブール−５−（３−クロ目−４−ピリジニル）
−チアゾール−２−カルボン酸メブール・４−メチル−５−（３−り１］■−４−ピリジニル）
−チアゾール−２−カルボキシアミド・２−シアノ−４−メチル−５−（３−り１１１１−４
−ピリジニル）−デアゾール０４−メチル−５−（３−ホルミル−４−ピリジニル）
−デアゾール−２−カルボン酸メチル０４−メチル−５−（３−ホルミル−４−ピリジニル）
−チアゾール−２−カルボキシアミド０２−シアノ　−４−メヂルー５−（３−ホルミル−４
−ピリジニル）−チアゾール・４−メチル−５−（３−シアノ−４−ピリジニル）−
チアゾール−２−カルボン酸メチル０４−メチル−５−（３−シアノ−４−ピリジニル）−
チアゾール−２−カルホキジアミド０２−シアノ−４−メチル−５−（３−シアノ−４−ピ
リジニル）−チアゾール・４−メチル−５−（６−メドキシー４−二Ｖノリニル
）−チアゾール−２−カルボン酸メチル・４−メチル−５−（６−メドキシー４−キノリニル）
−チアゾール−２−カルボキシアミド・２−シアノ−４−メチル−５−（６−メドキシー４−
二１−ノリニル）−チアゾール・４−メチル−５−（２−チアゾリル）−チアゾール−
２−カルシボンエチヂル・４−メチル−５−（２−チアゾリル）−デアゾール−
２−カルボキシアミド・２−シアノ−４−メチル−５−（２−チアゾリル）−
チアゾール等が挙げられる。

一般式１の本発明化合物は例えば以上の方法により製造
される。

まず、一般式■で表わされる２、２−ジ低級アル］キシ
ー１，４−ブアジン誘導体を製造刃る。

一般式１［の化合物ＬＪ、例えば、以下の方法により＋
ＪＡ造できる。

一般式Ｖｌの公知１，４−デアジン誘導体と一般式Ａ−
Ｘ’ の公知化合物及び一般式Ｒ３−Ｈ（Ｒ３は前記と同じ意
味を示す）の公知化合物を反応させ、新規１，４−チア
ジン誘導体である一般式Ｖの化合物を得る。

ＶＩ　　　　　　　　　　　　　　Ｖこの反応は、常圧、周囲温度の条件下、はぼ等モルの一
般式Ｖｌの化合物と一般式Ａ−Ｘ’の化合物及び等モル
以」−の一般式Ｒ３−Ｉ−１の化合物を３０分以上、好
ましくは１〜７時間攪拌するだけで完了する。

又、本反応において使用できる溶媒としては、アセトニ
トリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン等のニーデ
ル類、ジン「１「１メタン等のハロゲン化炭北本崇類等
が挙げられるが、含窒素ヘテ［１１１ｉｉｉ残基を有す
る化合物自体を溶媒としてもよい。

含窒素へテロ環残基を有する化合物としては、ピリジン
、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソ
キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フ
タラジン、アクリジン、）■ナジン等、及び低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハ目ゲン原子、シアノ基、ニ
トロ基、アルデヒド基、アシル基、水Ｍ基、）ノル］キ
シカルボニル基等の置換基を有するこれらの含窒素へテ
ロ環を有する化合物の誘導体、例えば、３−メＩ〜キシ
ピリジン、３−り［１０ピリジン、ピリジン−３−アル
デヒド、ニコチン酸ニトリル、３−アセチルピリジン、
ニコチン酸メチル、３−ニド［ｌピリジン、３−ヒドロ
キシピリジン、６−メ１〜キシ４：ノリン、３−メチル
ピリダジン等が挙げられる。

次いで、一般式■の化合物を芳香化すれば一般式ＩＶの
化合物が冑られる。

この反応には種々の方法が考えられるが、以下の方法が
一般的である。

一般式Ｖの化合物とイオウを加温条件下反応させて脱離
する。即ち、一般式■の化合物とその５倍量程度の細か
くずりつぶしたイオウを、常圧、１２０〜２００　’Ｃ
で０．５〜８時間、好ましくは１４０〜１８０’Ｃで１
〜５時間、加温攪拌することにより一般式ＩＶの化合物
を得ることができる。

この場合、溶媒は通常使用しｒｌ＜でもよいが、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、キシ
レン、ジグ［１■ベンしン、ジグライム等を用いてもよ
い。溶媒を用いる場合、イオウの量は一般式■の化合物
の半量程度でよい。

Ｖ　　　　　　　　　　　　　ＩＶ或は、一般式Ｖの化合物と亜鉛を周囲温度又は加温条（
１下反応さけて除去してもよい。この場合、一般式Ｖの
化合物によっては６位の置換基がジヒドロ体残基のまま
なので、一般式１ｖの化合物を１ｑるには、更に酸化さ
ｌｉる必要がある。

即ち、一般式Ｖの化合物を過剰の亜鉛と共に常圧、周囲
温度〜８０°Ｃで１〜４時間、好ましくは５０〜６０°
Ｃで２〜３時間反応ざ１Ｌる。次いで、２゜３−ジグ■
ロー５，６−ジシアツベンゾキノン（Ｉ）ＤＱ）等の酸
化剤を加え、更に、３０〜８０℃で１〜４時間、好まし
くは５０〜６０℃で２〜３時間攪拌することにより一般
式１ｖの化合物を得ることができる。本反応における溶
媒としては、ギ酸等のカルボン酸、アセトニトリル等の
ニトリル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメ
チルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルホルム
アミド等のアミド類を使用することができる。

ＩＨＨＩＩＶ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＶ一般式ｖ
１一般式ＩＶの化合物の精製は、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール等の低級アルコール類、アセトン
等のケトン類、り目ロホルム等のハロゲン化炭化水素類
、酢酸■デル等のカルボン酸エステル類、ベンゼン等の
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、
アセトニトリル等のニトリル類等ににる再結晶法で行な
うことができる。

或は、シリカゲルを用いたカラムク■マ］・グラフィー
又は薄層り■マｉ・グラフィーで行なってもよい。この
除用いるシリカゲルとしては、カラムクロマトグラフィ
ーの場合、１００〜２００メツシユのもの、例えばワ］
−ゲルＣ−２００（和光１ｌｌｌＩｉ薬製）あるいは細
孔径４０〜６３９１１１のもの、例えばシリカゲル６０
（ＡＩ’ｔ９３８５）　、リク■プレツブ６０（Ａｒｔ
１０４０１）　（いずれも米メルク社製）、薄層クロマ
トグラフィーの場合、２５４貞ｍで蛍光発色するように
調製された細孔径平均６０Ａのもの、例えば、メルクＴ
１．Ｃプレートシリカゲル６０Ｆ２５４（米メルク社製
）が好ま（）い。

なお、一般式■の化合物の精製は行なわずに次の反応に
利用してもよい。

出発物質である一般式ｖ１の公知１．４−チアジン誘導
体はソ］ル団、　５ｏｋｏｌ）等：　「、１．　Ａｍ、
　ＣＣ１１ｅ。

ＳＯｃ、　Ｊ第７０巻３５１７頁（１９１’１８年）、
ジョンソン（Ｃ，Ｒ，ＪＯｈｎＳＯｎ）等：　ＩＪ、　
ｔｌｅｔｅｒｏ、　Ｃｈｅｍ、ｊ第６巻２４７〜２４９
頁（１９６９ｑ）　、ラオ（Ｇ、　Ｖ、　Ｒａｏ）等：
　［５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　　１３６貞（１９７２８
Ｆ）　、等に開示のある方法に準じて製造できる。

次いで、北條０１．１ｌＯｊＯ）等：　［５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　Ｊ３１２頁、４２４頁（１９８２年）等に開示
のある方法に準じて２位に置換基を導入する。即ち、一
般式ＩＶで表わされる化合物と一般式 △’　−〇〇〇〇Ｉ−１ｒ式中、Ａ′は低級ジノルキル
基、脂環化合物残基、アリール基を示す」で表わされろ
過酸を反応さＵ新規１，４−ブアジン誘導体である一般
式■で表わされる化合物を１ｑる。

１Ｖ　　　　　’　　　　　　　　　ＤＩこの反応は、
常圧、水冷下１−［ルの一般式１ｖの化合物と等モル以
上の一般式Ａ’　−ＣＯＯＯｌｌの化合物を数分間攪拌するだけで
反応は完了する。

本反応において使用できる溶媒としては、ジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、ア１？トニトリル等の二
１〜リル類、テ１〜うじドロフラン等のエーテル類、ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルホル
ムアミド等のアミド類等が挙げられる。

過酸としては、過ギ酸、過量酸等の脂肪族過カルボン酸
類、シフ［１ヘキリンペルオキシカルボン酸等の脂肪族
過カルボン酸類、過安息香酸、七ノベルオキシフタル酸
等の芳香族過カルボン酸類及びぞの誘導体等が挙げられ
るが、過安息香酸誘導体である…−クロロ過安（鼠香酸
が反応系の状況（進行速１α、解離しやすさ等）、人手
しやすい等を勘案すると特に好ましい。

次に、一般式■の化合物と求核剤である一般式Ｒ４−０
１１で表わされる化合物を反応さ１Ｌるど一般式■′の
化合物が得られる。

Ｉｎ　　　　　　　　　　　　　　　ＩＩ’この反応は
常１モ、周囲温度の条１′１下、等−［ル以上の一般式
■の化合物と一般式Ｒ４−ＯＨの化合物を攪拌するだ（
〕で反応は完了する。反応を促進させるため５０〜７０
℃に加温してもよい、。

本反応は通常、一般式Ｒ４−０ｆ−１の化合物自体を溶
媒とするが、ジメチルホルムアミド等のアミド類、アセ
１−二１〜リル等のニトリル類、アトラヒドロ７ラン雪
のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等を用い
てもよい。

一般式Ｒ４−０ｌ−１の化合物としては、メタノール、
エタノール、イソプ１］パノール等の低級アルコール類
が挙げられる。

更に、一般式ＩＩ　’の化合物とほぼ等モルの一般式Ａ
’−ＣＯＯＯＩＩの化合物、等モル以上の一般式Ｒ４−
０ｆ−１の化合物を反応さ１ｊれば、一般式■の化合物
が製造できる。

Ｈｌ−１ ■・　　　　　　　　　　　　　　　　　　■一般式■
の化合物、一般式■′の化合物、一般式■の化合物は通
常精製せずに次の反応に用いる。場合によっては、メタ
ノール、エタノール等の低級アルコール類、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のカルボン
酸エステル類等にＪ：る再結晶法、或はアルミナを用い
たカラムク目マドグラフィーで行なってもよい。アルミ
ナどしては約３００メツシユのものが好ましい。展開溶
媒はり日ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル等のカルボン酸エステル類が好ましい。

イ【お、１，４−デアジン誘導体の２位に導入する置換
基は一般式ＩＶの化合物１−［ルに対して２七ル以上の
一般式Ａ’−ＣＯＯＯ１１の化合物と２モル以上の一般
式Ｆ−＜４−０１−１の化合物を同様（４：反応さｌ！
て、−石にジ置換体である一般式］１０）化合物を製）
告してもよい。又、一般式■の化合物はあらかじめ２位
に「１換鼻１本を導入してから６位に買換基を導入１ノ
で製１ｊシでもよい。

＋＋　　　　　　　　１＋　　　　　　　　　　ＩＩＶ
Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉｆ一般式■
の化合物と酸を反応上＼ｌ！れば目的とする２位に低級
アルキルカル小−１−シ基をイーする一般式Ｔ′で表わ
されるブアゾール誘導体を得ることかできる。

１Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｔ’この反応に
１．一般式ＩＴの化合物を等−［ル以上の酸と共に常圧
、周囲温度の条（’ｔＦ１０分以上放置するだ（］で反
応は完了する。

本反応に用いることのできる酸としては１ｎ酸、ｉｔ酸
のような無機酸、耐酸のような有機酸が挙げられるが、
反応の進行速用、経済↑ノｌを考慮Ｊるど塩酸が好まし
い。

又、本反応１′Ａ、水に希釈した酸の中に一般式■の化
合物を加えるだ（）でよく、溶媒は水を用いる。

一般式１′の化合物の精製はベンゼン等の芳香ハ炭化水
素類、シクロペンタン、シクロへキリン等の脂環式炭化
水素類及びこれらの混合溶媒等で行なうことかできる。

或ＩＪ、、シリカゲルを用いたクロマ１へグラフィー又
は薄層り目７トグラフイーで行なってもよい。一般式１
′の化合物は、場合によっては常法で−ＧＯＯＲ４残で
もよい。

２位に非置換又は直換アミノカルボニル基を有する一般
式１″で表わされる目的と覆るデアゾール誘導体は、一
般式Ｔ′の化合物と一般式得ることができる。

１’　　　　　　　　　　　　　　Ｔ″この反応は、一
般式■′の化合物と舌モル以　３３一度条イ′１下１１１．’ｆ間以上、好ましくは約１０時
間攪拌するだＣノで反応は完了する。

なお、本反応は場合によっては、一般式Ｔ′の化合物を
一度常法でクロル化した反応中間体応さ１！でもよい。

即ち、一般式１′の化合物と等−［ル以上の強塩基、例
えば水酸化カリウムを常■■、周囲温度で１１４間以１
−攪拌し２位をカルボキシ基に変換した後、反応生成物
に対して等モル以上のクロル化剤、例えば塩化チオニル
を加え常圧、周囲温度で１０時間以上攪拌すればクロル
化できる。

この２−クロ［１力ルポニル−ブアゾール誘導体圧、周
囲温度で１０１１ｉ間以上攪拌覆れば、一般式’Ｉ　Ｉ
Ｉの化合物を得ることができる。

は、アンモニア水、メチルアミン、エチルアミン等の低
級アルキルアミン類、アニリン、ｉ〜ルイジン、キシリ
ジン等の芳香族アミン類、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミンエチルアミン等のジアミン類、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミン等の第二
級アミン類、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等の
含窒素へテロ環化合物等が挙げられる。

溶媒としては、メタノール、１−タノール等の低級アル
コール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、１〜ル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水等が挙げられ
る。或は一般式一般式Ｔ　Ｏの化合物の精製はメタノー
ル、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール
類、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキリーン等の脂環式炭化水素類、ジメチルホル
ムアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン等のＴ−チ
ル類等及びこれらの混合溶媒等で行なうことができる。

或は、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー又は薄層
クロマトグラフィーで行なって″らよい。

又、２　（ｆ／に二１〜リル基を有する一般式■″′で
表わされる目的とするチアゾール１体は−・般式Ｔ　Ｉ
Ｉの化合物のうちＲ５、Ｒｓか水素原子である２−カル
バモイルチアゾール誘導体を常法で１１１２水Ｌ）得る
ことができる。

即ち、一般式Ｉ　ＩＩの化合物と等モル以上のｔｌＧ２
水剤、例えば叶トルエンスルホン酸クロリド、塩化ホス
ホリル等を常圧、６Ｏ−１２（１°ｃの条イ／ｉ下、約
２０時間攪拌すれば反応は完了する。なお、この際ピリ
ジン等の塩基が存在したほうが好ましい。

Ｉ′Ｉ　　　　　　　　　　　　　　Ｔ　ＩＩＩＥ式中
、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示すコ溶媒としては、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類、ピリジン等の含窒素へテロ
環化合物が挙げられる。

一般式■″′の化合物の精製はり［１０ホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロ
パツール等の低級アルコール類等が挙げられる。或は、
シリカゲルを用いたクロマトグラフィー又は助層クロマ
トグラフィーで行なってもよい。

又、一般式Ｉで表わされるデアゾール誘導体は一般式■
１で表わされる公知ヂオアミドと一般式Ｖｌで表わされ
る公知ハロカルボニル化合物を用い、オルガニック・リ
アクション（ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎ）第６巻
３８２頁、ウィリー（Ｒｉｃｈａｒｄ］１．騨１１ｅｙ
）著１９５１年、特公昭５７−３４２４１月等に開示さ
れている方法で製造することもできる。

■　　　　　　　ＶＩ　　　　　　　Ｉしかしながら、
この製造法は収率が悪く工業的に適していない。

一般式■の化合物は適当な酸により、薬学的に許容され
る酸付加塩に変換できる。

適当な酸としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸等、或は有ｒａ酸、例えば醋酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルじ′ン酸、マロ
ン酸、１ハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、ヒト日キシエタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−ｔ〜ルエンスルホン酸、シフ［１ヘキ
サンスルフアミン酸、サリチル酸、１）−アミノサリチ
ル酸、２−フＴノ＝１−シ安息香酸、２−アセ］−キシ
安息香酸及び同様な酸が用いられる。

［作　　用］次に一般式■の化合物の薬即効宋を説明覆る。

薬理試験例１モルモッ１〜の左心房標本に対する作用を医薬品開発基
礎講座■：薬理試験法（中）５３４頁（１９７１年）記
載の方法により試験した。即ち、７週令のハートレイ系
雄モルモッ１〜（体重的３５（Ｒ１）を頭部殴口により
気絶させ、心臓を摘出し、十分に酸素を通じたタレブス
ーヘンゼライｉ〜液（塩化す１〜リウム６．９２０、塩
化カリウム０、３５Ｌ塩化カルシｒシム０．２８（］、
硫酸マグネシウム０．２９（１，酸性リン酸カリウム０
．１６（］、炭酸水素ノー１〜リウム２．１ｇ、グル：
１−ス１．８ｏに注射用蒸溜水を加え、仝吊を１０００
ｍｆｆとしたもの）中で左心房を取り出した。左心房標
本を３０〜３２℃のマグメス槽中に懸■し、等Ｒ性収縮
を「０ピツクアツプと連結したひずみ圧力アンプを介し
、ペン書きオシログラフで記録した。

電気刺激は、刺激頬度：　０．５ｃｐｓ、刺激時間：５
ｍ５ｅＣ、刺激電斤：閾値の２０％増の条件下で通電刺
激した。栄養液はクレブス−ヘンピライト液とし、常１
ｆ；Ｓ、　９５％酸素と５％二酸化炭素の混合ガスを通
気した。各検体の作用は、発生張力の安定する６０〜９
０分俊に試験した。結果は下記第１表のとｄ３りである
。

第１表　モルモッ１へ左心房標本に対する作用本発明の
化合物の投与にＪ：り心筋収縮力が著しく増大すること
が判明した。

薬理試験例２急性毒性について、リッチフィールド・ウィル］クソン
法［Ｊ、　ｐｈａｒｍ、　［Ｘｐ、　Ｔｌ１ｅｒ、　　
第９６巻９９頁（１９４７年）記載］により、６週令の
ｄｄＹ系雄マウス（体重１９〜２４ｇ）を使用し、腹腔
内投句　ｌ　　− により測定した。結果は下記第２表のとおりである。

第２表急性市　′ｒ！［薬理試験例１，２より明らかなように、一般式■の化合
物は心筋収縮力を増大させ、又急性毒性も低いことから
心臓疾患の治療又は予防処置に有用である。

本発明化合物を例えば強心剤として人体に投与するに当
っては経口投与、注ｑ４（皮下、筋肉、静脈）その伯の
方法が用いられる。

経［１投与の際、固形製剤として用いる場合は錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤等にすることができ、製剤上一
般に使用される糖類、セルロース調合物のような賦形剤
、でんぷんペースト、メチルセルロースのような結合剤
、増尾剤、ｔｆｉｌ壊剤等の添加物を包含してもＪ、い
。又軒「１用液体製剤とじて用いる場合は、山川水剤、
懸濁液剤、乳剤、シロツブ剤等の形態であっても１趨く
、又使用する前に再溶解させる乾燥生成物の形態であっ
てもＪ：い。

注射の場合は、水溶液、懸濁液、油・ｌ／ｌ又１ま水溶
性乳剤の形態であっても也いが、通帛滅菌水又は生理食
塩水等水↑ノ１液体媒体に溶解叉は！？！ｉ！濁するこ
とにより調整される。必要に応じて一般に使用される溶
解剤、安定化剤、保存剤、等張化剤等を加えて・ｂ良い
。

なお、前記桑理試験例で（Ｊｌｌ、以下の装置等を使用
した。マグメス装置［夏１］製作所製］、ペン書きオシ
ログラフ、［Ｄピックアップ、ひずみ圧力アンプ、電気
刺激装置［いずれも目木光市製］。

［実　施　例］次に本発明の実施例を示して更に詳細に説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。叉、測定は以上
の装置等を使用した。融点（ＨＰ−１’ｊ’り　　［ヤ
マト（１学製］、質量分析用Ｓ）■−６０型）・赤外吸
収（ＩＲ）　（２６０−１０型）（いずれも］−１）”
Ｉ製イ１１所′＋Ａ］、核磁気共鳴（ＮｌｌＲＨ［Ｘ−
２７０＞（１１本電子製）、元素分析（ＨＴ−２ハ“０
１柳本製作所製］。

実施例１４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カル小ン酸メブルの製）；ｈ（１）中間化合物：５−メチル−６−１１−（２，２，
２−１〜リクＩＩ　１１工１〜キシカルボニル）−１，
４−ジヒドロ−４−ピリジニルｌ−２１１−１，４−チ
アジン−３（／ＩＩＩ）−７ｉンの製造５−メチル−２１１−１，４−デアジン−３（／ＩＩ＋
）−オン５０ｑをアセ１−二１〜リル５００　ｍ（！に
懸濁し、ピリジン７５ｍ（ｌを加え氷−水冷撹拌上２，
２．２−１〜リク目ロエチルクロ［１ホルメ−ｉ〜６４
ｍ！！を滴下し、更に１時間周囲温度で攪拌した。氷水
的１，５Ｉを加えしばらく攪拌し、析出している沈殿物
を）戸取した。

エタノールより再結晶し淡黄色鱗片状結晶の題記化合物
を１２０１７（収率８０．７％）得た。

融　　点：１５８〜１６０℃ 元素分析値：　Ｃ１３１」１３　Ｎ２０３３Ｃ１３とし
て計１ン１１自　：　　Ｃ＝／１０．６９　１１＝　　
　３．４１　　　Ｎ＝　　　７．２９　　（％）実測値
：　Ｃ＝／１０．６２１−１＝　３．３７　Ｎ＝　７．
０２　（％）質量分析スペクトル：Ｍ”３８２核磁気共鳴スペクトル（ＣＩ）Ｃｆ　３　、　ＴＨ３）
δ　：１．９８　（３１１ｓ）　　３．２２　（２１１
ｓ）４．１６　（１１１，ｍ）　　４．８０　（４１１
，ｍ）６．９７　（２１１，ｄ）　　７．２６　（１１
Ｉ、　ｂ）赤外吸収スヘク１１Ｌｚν”’　　（ｃｍ−
’　）　：ａｘ３２００、　３１００．　１７２０．　１６７０．　１
６３０（１）中間化合物：５−メチル−６−（４−ピリ
ジニル）−２１１−１，４−デアジン−３（４＋１）−
オンの製造（ａ）５−メチル−６−［１−（２，２，２
−ｈリフ目＋１−Ｔ　ｌ−キシカルボニル）−１，４−
ジヒト丁１−４−ピリジニル１−２１１−１．４−デア
ジン−３（／ＩＩＩ）−オン２．１４（］とイオウ華１
０．７ｏを乳鉢で良く混合し、１４０℃で１．５時間加
熱攪拌した。周囲温度まで冷却後ｔｌＶられた固体をす
り潰し、ソックス１ノー抽出器を用いメタノール抽出し
た。減圧下メタノールを留去し、残漬を２規定塩酸５０
ｎＪに溶かし不溶物を除去しｐ液を２規定水酸化す１〜
！ノウム水溶液でｐｌ＋７．２とした。析出した沈殿物
を）戸取し、罎液をクロ目ボルムで抽出（２（７Ｘ　５
　）　蒸発乾固し、）ｑられた固体を先の固体と合：ｔ
）ｔ！イソプロピルアル］−ルから再結晶して淡黄色板
状晶の題記化合物を０．８８（］（収率７６．５％）１
冒だ。

融　　点：１８７〜１８８．５℃（分解）元素分析値：
　ＣＩＯＨＩＯＮ２０Ｓとしてｈ１眸１直；　　Ｃ＝５
８．２２　１−１−　／１．８８　　Ｎ＝１３．５８　
　（％）実測値：　Ｃ＝５８．４８１−１＝　４．９９
　Ｎ＝１３．５３　（％）質量分析スペクトル：Ｍ＋２
０６核磁気共鳴スペクトル（ＣＩ）ＣＪ　３　、　ＴＨ３）
δ　。

２．０５　（３１１，ｓ）　　３．／１３　（２ｔＬ　
ｓ）７．２８　（２＋１．　ｄ）　　８．６１　（２１
１６）８．７０　（１１Ｌ　（＋）にＢｒ赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ−’　）　：ａＸ３２００、３０５０．１６８０．１！ｉ８０〈ｂ）５−
メチル−６−［，１−（２，２，２−１〜リクロロエ１
−キシカルボニル）−１，／ｌ−ジヒト［−１−４−ピ
リジニル１−２１１−１．／Ｉ−デアジン−３（／Ｉｌ
＋）−オン１ｏをギＭ　１４　ｍｌ！に溶かし、曲鉛末
１，７０を加え、周囲温度下で；（１１，１間攪拌した
。）炉液より不溶物を除去し、）炉液を蒸発乾固し、残
）＾を水３０　ｔｎＲに溶かした。１規定水酸化ナトリ
ウムでｐ１１７、（）どし、りＩ’ｌ　［１ボルムで抽
出し、（〆ｔＭマグネシウムにより乾燥しッた後り目ロ
ホルムを留去し、１−７られた残渣を分取Ｈ層り「１７
１〜グラフイー［メルクＴＩ−Ｃブレー１〜シリカゲル
６０［２５４１（細孔径平均６醇蛍光剤７ｎ２ｓｉｎ　
４　／Ｈｎ）：２０Ｘ２０Ｃｍ、厚さ１ｍｍ　、米メル
クネ１製、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０
：１］にＪ：り精製し、淡黄（２板状品の題記化合物２
００ｎ＋ｒ＋　　（収率３７．１％）を得た。

物性は前記のとおりであった。

ω０２，２ージメト４ーシー５−メヂルー６−（４−ピ
リジニル）−２１１−１．４−デアジン−３　（４１１
　）−オンの′Ａ造５−メヂルー６−（４−ピリジニル
）−２１１−１．４−デアジン−３（４１１）−オン４
．５０をメタノール１８０威に懸濁し、氷−水冷攪拌下
ｍークロロ過安息香酸５．４０を徐々に加えた。周囲温
度で３１］間攪拌し、減圧上溶媒を留去し、残渣を西１
酸７Ｉ−プルで抽出し、飽和炭酸水素ノー１〜１戸シム
水溶液、水で順次洗浄１ノ、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧上溶媒を留太り，残渣をりＩＴＩ　Ｅｌｌポル
ム３０ｍｊに溶かし活１ノ１アルミナ（約３００メツシ
ユ、和光紬薬￥Ｊ）１００（］を詰めたカラムに吸着さ
１！、クロロホルム溶出留分を集めた。減圧上溶媒を留
去し、残渣にニープルを加λ、析出した淡黄色粉末をメ
タノール１００ｄに溶解（）、周囲温度攪拌下ｍ−りｌ
「ｌ過安息香酸２，８（Ｊを加え２時間１骨拌した。減
圧上メタノールを留去し、残渣を耐酸エチルに溶解し飽
和炭酸水素）１〜リウム溶）内、水で順次洗浄し、硫酸
マグネジ１クムで乾燥した，３減Ｉｔ下酢酸「チルを留
去し、残渣に］−−チルを加え淡黄色粉末の題記化合物
を２ｏ（収率３５．（１％）得た。

融　　点：１５４へ・１５５°Ｃ核磁気共鳴スペクトル（　Ｃｌｅｆ　３　、　ＴＨＳ　
）δ：２、０３　（３１１，　ｓ）　　３．５９　（６
１１，　ｓ）７、２５　（２ｔＬｄｄ）　　８．４３　
（１ｔｌ，　ｓ）８、　６２　（２１１，　ｄＸ２）００４−メチル−５−（４−ピリジニル）−ブーアゾー
ル−２−力ルボン酸エチルの！￥！造２、２−ジメトキシ−５−メチル−６−（４−ピリジニ
ル）−２１１−１．４−デアジン−３（／Ｉｌｌ）−オ
ン２００ｍ（ｌを２規定塩酸２ｄに溶かし、周囲温度で
３０分間放置し、氷−水で冷却し、２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性とし、析出した結晶を）１取、水洗
、風※２１Ｕベンゼンー石油エーテルから再結晶し無色
釘状結晶の題記化合物を１５８ｍｏ　　（収率９０％）
　ＩＰだ。

融　　点：１２１へ・１２３°Ｃ元素分析値：　Ｃｎ　Ｉｌ＋ｏ　Ｎ２　０２　Ｓとして
計粋値：　Ｃ＝５６．３９　Ｌｌ＝　／１．３０　Ｎ＝
１１．９５　（％）実測値：　Ｃ＝５６．３３　１１＝
　４．２９　Ｎ＝１１．６２　（％）質量分析スペク１
ヘル：Ｍ＋２３／１核磁気共鳴スペク１〜ル（　Ｃ１１［ｆ　３　、　１８
３　）δ：２、６５　（３１１，　ｓ）　　４．０４　
（３１５　ｓ）７、４０　（２１，ｄｄ）　　８．７２
　（２１１６Ｘ２）Ｋ　Ｂ　ｒ　　　。

赤外吸収スペク１〜ルν　　（ｃｍ）：１１ａＸ１７５０、　１７２０．　１６００　４９　一実施例１（１）〜００ど同様の処理をし、実施例２〜４
の化合物を製）；−シた。

実施例２４−メチル−ｈ−（ａ−メチル−４−ピリジニル）−チ
アゾール−２−カル小ン酸メブールの製造５−メチル−
２１１−１．４−チアジン−３（４１１）−オンと３−
メチルピリジンを用い、無色プリズム品の題記化合物を
得た。

融　　点：９５．５へ−９６．３°０核磁気共鳴スペクトル（　ＣＩＩＣｆ／３　、　ＴＨＳ
　）δ：２、、２４　（３Ｈ，　ｓ）　　２．３７　（
３１１，　ｓ）ＬＯ４　　（３１１，　　ｓ）　　７．
１９　　（Ｉｌｌ　　ｄ）８、５４　　（ＩＩＩ，　　
ｄ）　　８．６０　　（Ｉｌｌ，　　ｓ）Ｋ　Ｂ　ｒ　
　　−。

赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ　　）　：　１７３５
０１ａ× 実施例３４−メチル−５−（３−シ）７ノ　ー４−ピリジニル）
−チアゾール−２−カルボン酸メチルのｎＡＡｓ２メチ
ル−２１１−１．４−チアジン−３（４１１）−オンと
３−シアノピリジンを用い、照色柱状品の題記化合物を
得た。

融　　点：　１９３〜１９４°Ｃ核磁気共鳴スペク１〜ル（ＣＤＣｆ　３　、丁Ｈ３）δ
：２．５５　（３ｔＬ　１　４．０５　（３１Ｌ　ｓ）
７．４７　（ＩＩＩ、　＋１）　　８．９０　（ＩＩＩ
、　ｄ）９．０３　（ＩＩＩ、　５）２２３０、１７１０実施例４４−メチル−５−（４−キノリニル）−チアゾール−２
−カルボン酸メチルの製）告５−メチル−２１１−１，４−チアジン−３（４１１）
−オンとキノリンを用い、無色粒状の題記化合物を得た
。

融　　　点：　１１６〜１１７°Ｃ核磁気共鳴スペク１〜ル（ＣＤ（Ｊ　：ｉ　、　ＴＨ３
）δ：２．３７　（３１１ｓ）　　４．０７　（３１１
，ｓ）７．４１　（ＩＩＬ　ｄ）　　７．６０〜８．２
３　（ＩＩＩ、　ｄ）９．０１　（Ｉｌｌ、　ｄ）にＢｒ赤外吸収スペクＩ〜ルν　　（ｃｍ−’　）　：ｎａＸ１７３０、１７１０実施例５４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボキシアミドの：’ｌａ　ｉ’ｂ４−メブルー５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
＝カルボン酸メチル３ｏをｌ悶’、ｌ’ン−Ｅニア水（
２８％）８５　ｎｒｅに加え周囲温度で終夜攪拌した。

結晶を）戸取し水洗、乾燥侵エタノールから再結晶し淡
黄色釘状晶の題記化合物を２．３０（収率８２％）得た
。

融　　　点：　　２２２．５〜２２４°Ｃ元素分析値：
　ＣＩＯｆ−１ｓ　Ｎ　３　Ｏ３として計（ン１１自　
；　　Ｃ＝５／１．７７　１１＝　　　４．１３　　Ｎ
＝１９．１６　　（％）実測値；　Ｃ＝５４．７７１１
−４．１１　Ｎ＝１８．７３　（％）質早分析スペクト
ル：　Ｍ＋２１９Ｂｒ赤外吸収スペク］〜ルν　　（ＣＩ−１）：…ａ× ３／１５０．３２０（＋、　１６７０．１５モ３０実施
例６１４．４−ジメブルー５−（４−ピリジニル）−チ）ノ
ブ−ルー２−カルボ１ニジアミド′の製）古４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボン酸メチル２５０ｍ０を無水Ｊタノール１（７
！に溶かし、メチルアミン０．５−を加え周囲温度で終
夜攪拌した。減圧下、蒸発乾固しニー−デル洗浄後イソ
プ［］パノールから再結晶１ノ淡ｆＩＹ色釧状晶の題記
化合物を２（＋ｏｍｏ　　（収率８０．０％＞　ＭＳた
９゜融　　点：１８４〜１８６℃ 元素分析値：　Ｇｏ　ｔ−１ｎ　Ｎ３　Ｏ３として計紳
値；　Ｃ＝５６．６３１−１＝　４．７５　Ｎ＝１８．
０１　（％）実測値；　Ｃ＝５６．６９　Ｎ＝　４．８
０　Ｎ＝１７．５０　（％）核磁気共鳴スペク１〜ル（
ＣＤＣｆ　３　、　ＴＨ３）δ：２．５６　（３ｔｌ、
　ｓ）　　３．０４　（３１１，ｄ）７．２６　（Ｉｌ
ｌ、　ｂ）　　７．４０　（２Ｈ，ｄｄ）８．７０　（
２１１６Ｘ２）にＢｒ赤外吸収スペクトルν　　（ＣＩ−１）：１１８Ｘ３２００、３１００．１６７０．１６００実施例７４−メチル−５−（４−ピリジニル）−デアゾール−２
−カルボキシアニリドの製造アニリン０．１２ｄを無水テ１−ラピドロフラン３ｄに
溶かし周囲温度撹拌下、窒素雰囲気中ｎ−ブチルリチウ
ム（和光紬薬製、ヘキザン溶液）１．２ｄを滴下した。

次いで４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾー
ル−２−カルボキシアミド２（）０…０を加え１時間攪
拌した。析出沈殿物を）戸取し水に加え２規定塩酸で中
和し、沈殿物を）戸取し、乾燥した。ベン１？ン−石油
エーテルから再結晶し無色板状晶の題記化合物を８０＋
＋１（］　（収率３３．３％）１けた。

融　　　点：１９６〜１９７°Ｃ元素分析値：　Ｃ１６１−１１３Ｎ　３０Ｓとしてｈ“
１鋒値：　Ｃ＝６５．０６１−１＝　４．４３　Ｎ＝１
４．２２　（％）実測値：　Ｃ＝６４．９８　Ｈ−／１
．４３　Ｎ＝１３．８２（％）核磁気共鳴スペクトル（
ＣＩ）Ｃｆ　３　、　ＴＨ８）δ：２．６２　（３＋１
．　Ｓ）　　？。１８〜７．４３　（５１１，ｍ）７．
７５　（２１１，ｄｄ）　　８．７２　（２１１，ｄＸ
２）９．０！ｉ　（Ｉｌｌ、　Ｓ）Ｂｒ赤外吸収スペク１〜ルν　　（ｃｍ−’　）　：ａＸ３２２０、３１００．１６６０．１５９０実施例８４−メヂルーＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−５−
（４−ピリジニル）−チアゾール−２−カルボキシアミ
ド塩酸塩の！ｌ！造４−メチル−５−（４−ピリジニル）−ブー）７ゾール
ー２−力ルボン酸メチル２００ｍ（］を水２．８ｄに懸
濁しＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１．４ＩＩｄｌ
を加え周囲温度で終夜撹拌した。減Ｕ「不揮発物を留去
し残渣を活↑ｔ１アルミナを用いたカラムク［１７１〜
グラフイー［活性アルミナ（和光紬薬製）、溶出溶ｔＲ
：り［］■ホルム］により精製し黄色油状物の４−メチ
ル−Ｎ−（２−ジエチルアミノＴプル）−５−（４−ピ
リジニル）−チ）７ゾール−２−カルボ４ニジアミド′
を冑１こ。

にＢｒ赤外吸収スペクトルν　　（Ｃ…−１）：ａＸ３２００、１６５０．１５９０．１！ｉ３０更に７０％
メタノール５．５ｍｆ！に溶かしｐＨ１〜２になるまで
濃塩酸を加え溶媒を留去した。残渣をエタノールで洗い
無色粉末の顆間化合物を得た。

融　　点：　　２２０°Ｃ以上（分解）元素分析値：　
ＣＩ４　Ｌｌ？ｏ　Ｎ４０ＳＣｆ／　２　・２　ｔｌｚ
　Ｏと【ノて計詐値：Ｃ＝／１３．１８ト１＝　６．２１　Ｎ＝１／
１．３！ｌ）　（％）実測値：　Ｃ−４３，６０１１＝
　５．７／Ｉ　Ｎ＝１４．３８　（％）核磁気共鳴スペ
クトル（聞３Ｏ−ｄ６　、　ＴＨ３）δ：２．６７　（
３Ｈ，Ｓ）　　２．８１　（３１１，Ｓ）２．８３　（
３１１，ｓ）　　３．３０　（２ｔｌ、■）３．７０　
（２１１，ｍ）　　８．１５　（２１１，ｄｄ）８．９
５　　（２＋１．ｄＸ２）　　９．２４　　（Ｉｌｌ、
ｔ）実施例９Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−メチル−５−（４−ピリジニル
）−チアゾール−２−カルボ４ニジアミドの製造（＋）
中間化合物：４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チ
アゾール−２−カルボン酸の製造４−メヂルー５−（４−ピリジニル）−デアゾール−２
−カルボン酸メチル２ｇをメタノール５０ｍ（！に溶か
し水酸化カリウム１ｇを加え周囲湿度で１．５時間攪拌
した。

本釣１５０ｄで希釈し、クロロホルムで洗浄後冷却下２
規定塩酸でｐＨ３〜４とし、析出した沈殿物を）１取、
乾燥し無色粉末の顆間化合物を１．８（１（収率９６％
　＞ｑ’ｙｔこ　。

融　　点：１：玲〜１３４℃（分１ＩＩＶ）元素分析値
：　ＣＩＯＩＩｓ　Ｎ２０２　Ｓとして削　詐１１白　
；　　Ｃ＝５４．５３　１−１＝　　　３．６６　　Ｎ
＝１２．７２　　（％）実測値；　Ｃ＝５３．９５１−
１＝　３．５／Ｉ　Ｎ＝１２．３７　（％）Ｂｒ赤外吸収スペク１−ルν　　（ｃｍ−’　）　：ａｘ１７０５、１６３０．１６１０．１５２０（ｎ）　Ｎ　
、　Ｎ−ジエチル−４−メチル−５−（４−ピリジニル
）−チアゾールー２−カルボキシアミドの製造４−メチ
ル−５−（４−ピリジニル）−デアゾール−２−カルボ
ン酸１００ｍ０に塩化チオニル２　ｍｅと触媒量のＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え周囲温度で終夜攪拌し
た。減圧上過剰の塩化チオニルを留去し、得られた４−
メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２−カ
ルボン酸塩化物塩酸塩を無水１〜ルエン２ｄに懸濁しジ
エチルアミン１１ｄｌを加え周囲温度で終夜攪拌した。

ｍｌ酸エチルで希釈し水洗、硫酸マグネシウムにＪ−る
乾燥溶媒留去後得られた結晶を石油エーテルで洗浄後、
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０
゜４０〜６３ｕｍ、　Ａｒｔ９３８５　、米メルクン１
製、展開溶媒：酢酸エチル−ｎ−ベキ１Ｊンー６；４）
により精製し無色結晶の顆間化合物を６０ｍ（１（収率
４８％））ワた。

融　　点：８７．５〜８９℃ −５７・− 元素分析舶：　ＣＩ４１−１＋７Ｎ　３　Ｏ８としてｈ
Ｉ算値；　Ｃ＝６１．０６１−１＝　６．２２　Ｎ＝１
５．２６　（％）実測値；　Ｃ＝６０，６８１−１−６
．２５　Ｎ＝１４．６２　（％）核磁気共鳴スペク１〜
ル（ＣＤＣｆ　３　、　ＴＨ３）δ：１．３　　（６ｔ
ｌ、　　ｔ）　　　　　２．６　　（３Ｈ，ｓ）３．３
〜４．４　（４１１，ｍ）　　７．５　　（２ｔｌｄｄ
）８゜８　　（２１１，ｄＸ２）にＢｒ赤外吸収スペク１−ルν　　（ｃｍ−”　）　：Ｉｎ　
ｉｌ　Ｘ１６１０、１５９０実施例１０２°、６°−ジメチル−４−メチル−５−（４−ピリジ
ニル）−チアゾールー２−カルボキシアニリドの製造４
−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２一
カルボン酸塩化物塩酸塩５００ｍｑを無水トルエン４　
ｍＮに懸濁し、２，６−シメチルアニリン塩酸塩２ａｏ
ｍｇを加え、周囲温度で攪拌下トリエチルアミンｉ、ａ
ｍ！！を滴下し終夜攪拌した。クロロホルムで希釈し水
洗、硫酸マグネシウムによる乾燥後溶媒を留去した。残
渣をイソプ■ピルアルコールにより再結晶し無色板状晶
の顆間化合物をｉａｏｍｇ　（収率３１％）得た。

融　　点：　１９２〜１９４°Ｃ元素分析値：　Ｃ＋ａ　ｌ−１１７Ｎ　３　Ｏ３として
計算値：　Ｃｍ６６．８４１１−５．２９　Ｎ＝１２．
９９　（％）実測値；　Ｃｍ６６．３０１−１＝　５．
３０　Ｎ＝１２．４３　（％）核磁気共鳴スペク１ヘル
（ＣＤＣ，ｌ’　３　、　ＴＨ３）δ：２．３３　（６
１Ｌ　Ｓ）　　２．６３　（３１１，Ｓ）７．１７　（
３１１，ｍ）　　７．４２　（２ｕ、ｄｄ）８．５９　
（Ｉｌｌ、　ｓ）　　８．７２　（２１１，ｄＸ２）赤
外吸収スヘク１１ＬｚνＫＢ’　　（ｃｍ−１）　：＋
ｎａｘ３３５０、　１６８０．　１５９０実施例１１１−［４−メチル−５−（４−ピリジニル）−デアゾリ
ルカルボニル］ピペリジンの製）告４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボン酸塩化物塩′Ｐｌｉ塩４００＋１を無水トル
エン４ｄに懸濁し周囲温度撹拌下、ピペリジン１．４ｄ
を滴下し終夜周囲温度で攪拌した。以下、実施例６と同
様に処理し曹１酸エチルー〇−ヘキザンから再結晶し淡
黄色粒状品の顆間化合物を１００ｎ１０（収率２４％）
）冒だ。

融　　　点：　１３９〜・１４２°Ｃ元素分析（ｉｌ’ｆ　：　Ｃ１５ＬＩ＋７Ｎ　３　Ｏ３
としてｈｌ停値：　Ｃｍ６２．６８１１＝　５．９６　
Ｎ＝１４．６２　（％）実測値；　Ｃｍ６２．７７１七
−６，０１Ｎ＝１／１．０９　（％）核磁気共鳴スペ’
７１ｉ１ｉ　（ＣＤＣｆ　３　、　ＴＨ３）δ：１．７
０　（６０，ｍ）　　２．５８　（３１１，ｓ）３．７
５　（２１１，ｍ）　　４．２５　（２ｔＬ　ｍ）７．
７１０　　（２１Ｌｄｄ）　　８．７０　　（２１Ｌｄ
Ｘ２）赤５’ｌ吸収スヘ’／ｌ”−ルｌ、ｌ”’　　（
Ｃｍ−’　）　：ａＸ１６１０、　１５９０実施例１２？−シアノー４−メチルー５−（４−ピリジニル）−デ
アゾールの製造４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボ↑ジアミド４５０ｍｇを無水ピリジン５ｍ！！
に懸濁し、氷−水冷１財拌下ｐ−トルエンスルホン酸り
［１リド８６０ｍｇを加え９０℃で２１時間加熱攪拌し
た。減圧下ピリジンを留去（ハ残泊を２規定塩酸１０〜
１５ＩｎＩｌで抽出しクロロホルムで２回洗い、２規定
水酸化ブトリウム水溶液で塩ｊＪ　ｔ）ｌと（ハタロ目
ホルムで抽出（〕た。硫硫酸マグネシラで乾燥後減圧下
り目ロホルムを留太し、得られた結晶を石油ニーデルで
洗った後、イソブ「１パノールから２回再結晶り、淡黄
色１１状品の顆間化合物を２２０ｍｏ　　（収率５３％
）冑た。

融　　点：　１６９〜１７０°Ｃ元嵜分析値：　Ｃ１［ｌ　＋−ｂ　Ｎ３　Ｓとしてｉ’
ｔ　ｎ　を直　：　　Ｃｍ５９．６７　１−１−３．５
０　　Ｎ＝２［）、８８　　（％）実測（ｅ　：　Ｃ＝
５９．３６１−ｆ＝　３．４／Ｉ　Ｎ　＝２０．４！ｌ
　（Ｘ）核磁気共鳴スペク１〜ル（ＣＤにｆ　３．　ｎ
ｆｓ　）　１５　：２．６３　（３１１，ｓ）　　７．
３９　（２１１，ｄｄ）８．７６　（２１１（ＩＸ２）赤外吸収スペクＩ・ルｖ　ＫＢｒ　　（Ｃｍ−’　）　
；…ａＸ２２４０、　１６００実施例１３４−メチル−５−（２−デアゾリル）−デアゾール−２
−カルボン醗メチルの製造（１）中間化合物：２−メトキシ−５−メチル−２１１
−１，／Ｉ−ブアジン−３（４１１）−オンの製造＝　６１〜５−メチル−２１１−１，４−チアジン−３（／ＩＩ＋
）−オン１５（］をメタノール３００　ｘｉに溶解し、
氷−水冷撹拌下山−クロロ過安息香酸２Ｂ、８（］を滴
下し、更に周囲温度で１１１撹拌した。減ＩＦ下、メタ
ノールを留去し、残渣を酢酸Ｊデルで抽出し、炭酸水素
ナトリウムで洗浄後１ｉｔｔ　Ｍマグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、黄色粉末の顆間化合物を１１．３Ｑ
　　（収率６１％）１■Ｉこ。

融　　点：　１５７〜１６０℃ （ｉｔ）中間化合物：２，２−ラメ１〜キシー５−メチ
ル−２Ｈ−１゜４−デアジン−３（４１＋）−オンの製
造２−メ１〜キシー５−メチル−２１１−１，４−デア
ジン−３（４＋１）−オン１６ｇをメタノール５００ｉ
Ｈこ溶解し、氷−水冷撹拌下ｍ−り［１０過安息香ＷＬ
２５．６ｇを滴下し、更に周囲温度で４時間撹拌した。

ついで、無水炭酸カリウムを加え溶液を塩基性にした後
、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムで抽出した復水
洗し、ＭＩ　Ｍマグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後
、エヂルＪ−デルで洗浄し、黄色様状品の顆間化合物を
１００（収率５３％）１ｑだ。

融　　　点：８６〜８８℃ Ｑｉｆ）中間化合物：２，２−ジメト４−シー５−メチ
ル−６−（３−■１〜キシカルボニル２，３−ジじドロ
ー２−ブーアゾリル）−２１１−１，／ｌ−デアジン−
３（／ｌ１１）　−３−；４ンの製）盾デアゾール０．
７９Ｑをジンｎ　ＩＴＩメタン１（）藪に溶解し、氷−
水冷撹拌下Ｊ゛チルクｌロ小ルメー１−１．（１ｇを滴
下し、更（Ｊ周囲温石で０．５１１’ｊ間撹拌した。

次いで、２，２−ジメト４−シー５−メチル−２１１−
１，ｌｌｌ−デアジン−３（４１１）−Ａン１．４７ｇ
ｅ加λ、周囲？ｆｕｔ　ＩＷ　’−（”　３　Ｉｔ、？
間撹拌した。飽和炭酸水素−Ｊｌ・リウム水溶液で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルクロマ］〜グラフィー（メルク・ローバー
・カラム「３１Ｊイズ；八ｒｔ、１０／１０１　、米メ
ルク桓製、展開溶媒；耐酸■プル：］１−ヘキリン＝２
：３）により精製し、無色プリズム品の顆間化合物を５
１０ｍｇ　（収率１９％）１１７だ。

融　　　点：　１４８〜１４９℃ ００中間化合物：２，２−ジメ］〜４ニジ−５−メチル
−６−（２−デアゾリル）−２１１−１，４−チ）メタ
ン−３（４＋１）−オンの′！！Ａ造２．２−ラメ１〜キシー５−メチル−６−（３−Ｊ１〜
キシカルボニル−２，３−ジヒド１１−２−チアゾリル
）−２１１−１，４−デアジン−３（４＋１）−７１−
ン３０（１ｍＯをジクロロメタン５厭に溶解し、周囲温
度条１１下１）ＤＱ２０６．４Ｊ］を滴下し、更に１時
間撹拌した。この反応混合物を）濾過し、）炉液を分取
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；酢酸エヂル：旧ヘキ４Ｊン−２
：３）で展開し無色柱状晶の顆間化合物を１４４ｍｇ　
　（収率６１％）１ｑだ。

融　　点：　　１２７−・１２８°Ｃ（ｖ）４−メチル−５−（２−チアゾリル）−デアゾー
ル−２−力ルボン酸メチルの製造２．２−ジメ］ヘキシー５−メチル−６−（２−チアゾ
リル）−２１１−１，４−デアジン−３（４１１）−オ
ン８０ｍｇに２規定塩酸２威を加え周囲温度条件上６肋
間撹拌した。飽和炭酸水素す１〜リウム水溶液で中和後
、析出した結晶を罎取し、無色粉末の顆間化合物を５８
ｍｏ　（収率８２．２％）１！ｌ？た。

融　　　点：１２９へ−１２９，５℃ １発明の効果］以上述べた如く、本発明の新規チアゾール誘導体は文献
未知の化合物であり、心筋収縮力を著しく増大し、又、
急竹毒↑りも低いことから、強心剤として心臓疾患の治
療又は予防処賄に有用である。

更に、本発明の新規１，４−デアジン誘導体の製造法は
入手の容易な出発化合物を用い、筒中４ｒ操作により収
率よく製造できるので、］工業的製造法として優れてい
る。

特泊出願人仝桑工業株式舎社

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I ［式中、Ｒ＿１は−ＣＯＯＲ＿４（Ｒ＿４は水素原子又
は低級アルキル基）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿５、Ｒ＿６は
それぞれ水素原子、低級アルキル基、アリール基、アミ
ノ低級アルキル基、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アル
キル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル
基のいずれか、又はＲ＿５とＲ＿６はそれぞれが結合する窒素原子と共に含窒素ヘテロ覆を形成す
る）又はシアノ基、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル
基、Ｒ＿３は含窒素ヘテロ環残基を示す］で表わされることを特徴とする新規チアゾール誘導体及
び薬学的に許容される酸付加塩。２）Ｒ＿１がカルボキシ基、メトキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、フェニルア
ミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、キシ
リルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基又は
シアノ基のいずれかである特許請求の範囲第１）項記載
の新規チアゾール誘導体及び薬学的に許容される酸付加
塩。３）Ｒ＿２がメチル基である特許請求の範囲第１）項又
は第２）項記載の新規チアゾール誘導体及び薬学的に許
容される酸付加塩。４）Ｒ＿３が非置換又はメチル基もしくはシアノ基で置
換されたピリジニル基、キノリニル基或はチアゾリル基
である特許請求の範囲第１）項、第２）項又は第３）項
記載の新規チアゾール誘導体及び薬学的に許容される酸
付加塩。５）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I ［式中、Ｒ＿１は−ＣＯＯＲ＿４（Ｒ＿４は水素原子又
は低級アルキル基）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿５、Ｒ＿６は
それぞれ水素原子、低級アルキル基、アリール基、アミ
ノ低級アルキル基、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アル
キル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル
基のいずれか、又はＲ＿５とＲ＿６はそれぞれが結合す
る窒素原子と共に含窒素ヘテロ環を形成する）又はシア
ノ基、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＿３は
含窒素ヘテロ環残基を示す］で表わされる新規チアゾール誘導体の製造法において、一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼・・・VI ［式中、Ｒ＿２は前記と同じ意味を示す］の１，４−チアジン誘導体と一般式Ａ−Ｘ′［式中、Ａ
は▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘはハロゲン原子、ｎ＝０〜３の整数）Ｘ′はＸと同
一又は異なるハロゲン原子を示す］の化合物及び一般式Ｒ＿３−Ｈ（Ｒ＿３は前記と同じ意
味を示す）の化合物を反応させ、一般式Ｖの化合物を得
、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・Ｖ［式中、Ｒ＿２、Ａは前記と同じ意味を示し、Ｒ＿３′
は含窒素ヘテロ環を有する化合物のジヒドロ体残基を示
す］一般式（Ｖ）の化合物を芳香化し、一般式IVの化合物を
得、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・IV ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａは前記と同じ意味を示す］式IVで表わされる化合物と一般式Ａ′−ＣＯＯＯＨ［式中、Ａ′は低級アルキル基、脂環
化合物残基、アリール基を示す］で表わされる過酸を反
応させ一般式IIIで表わされる化合物を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・III ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａ′は前記と同じ意味を示す
］一般式IIIの化合物と求核剤である一般式Ｒ＿４−ＯＨで表わされる化合物を反応させ一般式II′
の化合物を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・II′ ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ａ′は前記と同じ意
味を示す］一般式II′の化合物とほぼ等モルの一般式Ａ′−ＣＯＯＯＨの化合物、等モル以上の一般式Ｒ＿４
−ＯＨの化合物を反応させ一般式IIの化合物を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・II ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は前記と同じ意味を示
す］一般式IIの化合物と酸を反応させ一般式 I ′で表わさ
れる化合物を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I ′ ［式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は前記と同じ意味を示
す］場合によっては、−ＣＯＯＲ＿４基を ▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ＿５、Ｒ＿６
は前記と同じ意味を示す）又はシアノ基に常法で変換することを特徴
とする新規チアゾール誘導体の製造法。６）一般式 I ′で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる化合物
を反応させ、一般式 I ′の化合物の２位を▲数式、化学式、表等が
あります▼ に変換する特許請求の範囲第５）項記載の新規チアゾー
ル誘導体の製造法。７）一般式 I ′で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる化合物
を反応させた後、脱水し一般式 I ′の化合物の２位を
シアノ基に変換する特許請求の範囲第５）項記載の新規
チアゾール誘導体の製造法。８）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I ［式中、Ｒ＿１は−ＣＯＯＲ＿４（Ｒ＿４は水素原子又
は低級アルキル基）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿５、Ｒ＿６は
それぞれ水素原子、低級アルキル基アリール基、アミノ
低級アルキル基、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキ
ル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル基
のいずれか、又はＲ＿５とＲ＿６はそれぞれが結合する
窒素原子と共に含窒素ヘテロ環を形成する）又はシアノ
基、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＿３は含
窒素ヘテロ環残基を示す］で表わされる新規チアゾール誘導体及び／又は薬学的に
許容される酸付加塩を有効成分とすることを特徴とする
強心剤。９）Ｒ＿１がカルボキシ基、メトキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、メチルアミノカルボニル基、フェニルア
ミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、キシ
リルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基又は
シアノ基のいずれかである新規チアゾール誘導体及び／
又は薬学的に許容される酸付加塩と賦形剤から成る特許
請求の範囲第８）項記載の強心剤。１０）Ｒ＿２がメチル基である新規チアゾール誘導体及
び／又は薬学的に許容される酸付加塩と賦形剤から成る
特許請求の範囲第８）項又は９）項記載の強心剤。１１）Ｒ＿３が非置換又はメチル基もしくはシアノ基で
置換されたピリジニル基、キノリニル基あるいはチアゾ
リル基である新規チアゾール誘導体及び／又は薬学的に
許容される酸付加塩と賦形剤から成る特許請求の範囲第
８）項、第９）項又は第１０）項記載の強心剤。