FI91525C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91525C FI91525C FI880556A FI880556A FI91525C FI 91525 C FI91525 C FI 91525C FI 880556 A FI880556 A FI 880556A FI 880556 A FI880556 A FI 880556A FI 91525 C FI91525 C FI 91525C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridine
- formula
- dicarboxylic acid
- alkyl
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
91525
Menetelma terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja 2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi
Yhdisteet, jotka inhiboivat proliini- ja lysiini-5 hydroksylaasia, ehkaisevat hyvin selektiivisesti kollagee-nibiosynteesia vaikuttamalla kollageenispesifisiin hydrok-syloitumisreaktioihin. Niiden kuluessa proteiiniin sitou-tunut proliini tai lysiini hydroksyloituu proliini- tai lysiinihydroksylaasientsyymien vaikutuksesta. Jos tam a 10 reaktio ehkaistaan inhibiittorien avulla, syntyy toiminta-kyvytbn, alihydroksyloitunut kollageenimolekyyli, jota voi paastaa solusta vain vahaisin maarin solun ulkopuoliseen tilaan. Alihydroksyloitunut kollageeni ei sita paitsi voi kiinnittya kollageenimatriksiin ja se irtoaa hyvin helpos-15 ti proteolyyttisesti. Naiden vaikutusten seurauksena solun ulkopuolelle kerrostuneen kollageenin kokonaismaara våhe-nee.
Tunnettua on, etta proliinihydroksylaasin inhiboin-ti tunnetuin inhibiittorein, kuten a, a'-dipyridyylilia ai-20 heuttaa makrofagien Clq-biosynteesin estymisen [W. Muller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978) 47]. Taman seurauksena komplementin aktivoitumisen klassi-nen tie jaå pois. Proliinihydroksylaasin inhibiittorit vaikuttavat sen vuoksi my6s hylkimista vastustavina ainei-25 na, esim. immuunikompleksisairauksien yhteydessa.
Tunnettua on, pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyyli-hapot inhiboivat tehokkaasti proliinihydroksylaasia. [K. Mayama et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239 - 245]. Nama yhdisteet ovat soluviljelmassa kuitenkin tehokkaita 30 inhibiittoreina vain hyvin suurina konsentraatioina (V. Gunsler et al., Collagen and Rel. Research 3, 71 1983).
DE-hakemusjulkaisussa 3 432 094 selostetaan pyridiini-2, 4- ja -2,5-dikarboksyylihappodiestereita, joiden esterialkyyliosassa on 1 - 6 C-atomia, laakeaineina pro-35 liini- ja lysiinihydroksylaasin estamiseksi. Nailia alem- 2 91525 pialkyloiduilla diestereillå on kuitenkin se varjopuoli, etta ne lohkeavat elimistosså liian nopeasti hapoiksi ei-våtkå pååse riittavån suurin konsentraatioin vaikutuskoh-taansa solussa. Sen vuoksi nåmå yhdisteet sopivat huonosti 5 laåkeaineina annettaviksi.
Nyt havaittiin yllåttåen, etta pyridiini-2,4- ja - 2,5-dikarboksyylihappodiamidit ovat elåinkoemallissa eri-nomaisia kollageenibiosynteesin ehkåisyaineita. Osa naista yhdisteista on uusia ja keksinnon kohteena on menetelmå 10 tallaisten uusien pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihap- poamidien valmistamiseksi.
Edellå mainitun DE-hakemusjulkaisun 3 432 094 lisaksi pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannai-sia tunnetaan EP-hakemusjulkaisuista 57 797 ja 198 202, 15 US-patenttijulkaisuista 3 781 286 ja 4 067 975, seka jul- kaisuista J. Med. Chem., vol. 10 (1967), s. 706 - 713; J. Org. Chem., vol. 25 (1960), s. 565 - 569; J. Am. Chem. Soc. , vol. 78 (1956), s. 4077 - 4081; ja Chem. Abs. vol.
55 (1961) 10440k ja vol. 80 (1974) 108395y. Nåissa jul- 20 kaisuissa kuvatuille yhdisteille ei kuitenkaan ole esitet- ty farmakologista aktiivisuutta tai niille on esitetty aktiivisuus, joka poikkeaa edellå mainitusta, pyridiini- 2,4- ja —2,5—dikarboksyylihappojen diamideille nyt havai-tusta aktiivisuudesta.
25 Varsinainen vaikutusaine, pyridiini-2,4- tai -2,5- dikarboksyylihappo syntyy vasta diamidien hydrolysoituessa solussa. Diamidit voivat, johtuen suuremmasta lipofiili-syydeståån ja siitå tosiasiasta, etta ne kulkeutumisen aikana yllattaen hydrolysoituvat vain hyvin hitaasti, kul-30 keutua soluihin asti. Vasta tåållå vapautuu varsinainen * vaikutusaine, pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihappo.
Keksinnon mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet kuuluvat siten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappo-amideihin joilla on kaava (I) li 3 91525
R1 O
Nj-C-v- R2 O. 3 5 k»A R3 (!) C-N ^
S 'V
jossa 10 R1 on haarautunut tai haarautumaton C,.12-alkyyliå, jossa on mahdollisesti yhtena substituenttina tai C2.i2“alkyylien, ollessa kyseesså myos useimpina substituentteina halogeeni, hydroksi, syaani, amino, karboksyyli, alkoksi, alkok-sikarbonyyli, alkyylikarbonyylioksi, alkyyli- tai dialkyy-15 liamino, jolloin alkyyliryhmisså on 1 - 4 C-atomia ja jot-ka C3- ja C4-alkyyli ryhmien ollessa kyseesså, voivat olla myos haarautuneita, indolyyli tai fenyyli, jossa puoles-taan on mahdollisesti yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmåstå halogeeni, nitro, CM-alkyyli tai CM-alkoksi, jol-20 loin useiden substituenttian ollessa kyseesså substituen-tit voivat olla toisistaan riippumatta myos erilaisia ja jolloin C3- ja C4-alkyylien ollessa kyseesså, nåmå voivat olla myos haarautuneita, tai R1 merkitsee tyydyttynyttå Cs.7-sykloalkyyliå, joka on 25 mahdollisesti fuusioitunut bentseenirenkaaseen tai R1 merkitsee aryyliå tai heteroaryyliå, jossa mahdollisesti puo-lestaan on yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmåstå halogeeni, nitro, syaano, CM-alkyyli tai CM-alkoksi, jolloin useiden substituenttien ollessa kysymyksesså substi-30 tuentit voivat olla toisistaan riippumatta myos erilaisia ja jolloin C3- ja C4-alkyylien ollessa kyseesså, nåmå voivat olla myos haarautuneita ja R2 on R‘:stå riippumatta on vety tai sillå on jokin R'rlle annetuista merkityksistå, jolloin R2 voi olla myos identtinen Rl:n kanssa, ja 35 r3 on R^stå ja R2:sta riippumatta vety tai sillå on jokin 4 91525 R^lle annetuista merkityksista, jolloin R3 voi olla myOs identtinen Rx:n ja/tai R2:n kanssa ja R4 on R2:sta, R2:sta ja R3:sta riippumatta vety tai silia on jokin R1:lle annetuista merkityksista, jolloin R4 voi olla 5 myOs identtinen R2:n ja/tai R2:n ja/tai R3:n kanssa ja jolloin ryhmat R1 ja R2 ja/tai R3 ja R* yhdessa typpiatomin kanssa voivat myOs muodostaa 5-, 6- tai 7-jasenisen tyy-dyttyneen heterosyklisen renkaan, jolloin heterosyklisessa renkaassa voi olla myOs toinen typpiatomi ja jolloin hete-10 rosyklisessa renkaassa puolestaan voi olla substituenttina fenyyli tai fenyyli-Cj.a-alkyyli, lukuun ottamatta yhdistei-ta, joissa R1 = R3 merkitsee metyylilia ja bromilla disubs-tituoitua fenyylia ja R2 = R4 merkitsee vetya.
Taman keksinnOn kohteena on menetelma pyridiini-15 2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi, jolla on kaava (I') 1t
R O \ II
N-C—^ ^ f*|
Li R3’ 20 N^\ / (I') C-N II \
0 H
jossa R1' merkitsee haarautunutta tai haarautumatonta C1.12-alkyylia, joka voi olla substituoitu yhdelia tai useammal-25 la substituentilla ryhmasta alkoksi, alkyyli- tai dialkyy-liamino, jolloin alkyyliryhmisså on 1 - 4 C-atomia ja jolloin C3- ja C4-alkyyliryhmien ollessa kyseessa nåma voivat olla myOs haarautuneita, indolyyli ja fenyyli, joka puolestaan voi olla monosubstituoitu nitrolla, C^-alkoksilla 30 tai C^-alkyylilia, jolloin mainitut C3- ja C4-alkyyliryh-mat voivat olla myds haarautuneita ja jolloin useiden sub-stituenttien ollessa kyseessa nåmå voivat olla myds keske-naan erilaisia, tai R1’ merkitsee fenyylia, pyridyylia, tienyylia tai tiatsolyylia, jotka puolestaan voivat olla 35 1-, 2- tai 3-kertaisesti substituoidut nitrolla tai ¢^.,,- alkoksilla, ja R3' on Rlf:sta riippumatta vety tai silia on
II
5 91525 jokin R^rlle esitetyista merkityksista, jolloin R3' voi olla myOs identtinen R1':n kanssa, seka niiden fysiologisesti hyvåksyttSvien suolojen valmistamiseksi, lukuunot-tamatta 2,4-disubstituoituja pyridiineja, joissa R1' ja R3' 5 ovat substituoimattomia alkyyliryhmia.
Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset pyridii-ni-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidit, jossa kaavassa R1 on haarautunut tai haarautumaton C^-alkyyli, jossa on substituenttina C^-alkoksi, jolloin alkyyliryhmat C3-al-10 kyyliyhdisteiden ollessa kyseessa, voivat olla myOs haa-rautuneita.
Viimeksi mainittujen yhdisteiden ryhmaiia on mm. suun kautta kaytettaessa erityinen vaikutusteho, kuten myOs aivan erityisen edullisilla kaavan I' mukaisilla py-15 ridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamideilla, joissa R1 ja R3 ovat kumpikin isopropoksipropyyliryhma [kuten esim. yhdisteillåpyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N'-di(3-isopropoksi-propyyli)amidi (esimerkki 2), pyridiini- 2,4-dikarboksyylihappo-bis-3-isopropoksipropyyliamidi 20 (esimerkki 16)] ja kaavan 1' mukaisilla pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamideilla, joissa R1 ja R3’ ovat kumpikin 2-metoksietyyliryhma, kuten esim. N,N'-bis(2-me-toksi-etyyli)pyridiini2,4-dikarboksyylihappoamideilla(esimerkki 15), samoin kuin niiden fysiologisesti hyvSksytta-25 villa suoloilla.
"Useammalla substituentilla substituoitu" tarkoit-taa edelia ja seuraavassa, etta ainakin kaksi ja enintaan kaikki alkyyliryhmissa olevat vetyatomit on korvattu mai-nituilla substituenteilla. Edullisesti kyseessa on tailOin 30 yksi substituentti metyyli- tai metyleeniryhmaa kohti.
Useiden substituenttien ollessa kyseessa substi-tuentit voivat olla toisistaan riippumatta myOs erilaisia.
Edelia maariteltyja kaava 1' mukaisia yhdisteita ja niiden fysiologisesti hyvaksyttavia suoloja valmistetaan 35 keksinnOn mukaisesti siten, etta 6 91525 a) yhdiste, jolla on kaava (II) 0
H
Y— C—
Ci 5 \ (II)
C-Y
a 0 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 (III)
HjN-R1' (III) jolloin R1' = R3' merkitsevåt samaa kuin kaavan 1' yhtey-dessa on esitetty ja Y on halogeeni tai hydroksi tai muo-15 dostaa yhdessa karbonyyliryhman kanssa aktiivisen esterin tai seka-anhydridin, tai b) yhdiste, jolla on kaava (II') 0
It 20 Y-C—^
Ci .· R3 di') C-< II \
0 H
- 25 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (HI)
HjN-R1’ (HI) 30 jolloin R*'ja R3/ merkitsevåt samaa kuin kaavan 1' yhtey-dessa on esitetty ja Y merkitsee samaa kuin edellå, ja ha-luttaessa muutetaan reaktiotuotteet fysiologisesti hyvak-syttåviksi suoloikseen.
II
7 91525
Seuraavassa selostetaan lahemmin kaavan I' mukais-ten yhdisteiden valmistusta ja valmistuksessa tarvittavien l&htttaineiden valmistusta - mikSli niita ei ole kaupalli-sestl saatavlssa.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus onnlstuu yksinkertaisimmin siten, etta molempia komponentteja, kaavan II tal kaavan II' mukaista pyridiinijohdannaista ja kaavan III mukaista amiinia sekoitetaan keskenSån ekvimoo-limaarin tai kayttamaiia enintaan noin 5-kertainen ylimaa-10 ra yhdistetta III ja annetaan reagoida lampOtilojen olles-sa vaiilia -30 - +150 °C, edullisesti 20 - 100 °C, reaktion paattymiseen asti. Reaktion paattyminen voidaan maarittaa ohutkerroskromatografisesti (DC-kontrolli). Eras taman menetelman muunnelma perustuu siihen, etta tyO suo-15 ritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieetterissa tai dimetoksietaanissa tai tetrahydrofuraanissa, kloora-tuissa hiilivedyissa, kuten metyleenikloridissa, klorofor-missa, tri- tai tetrakloorietyleenissa, bentseenissa, to-lueenissa tai myfis polaarisissa liuottimissa, kuten dime-20 tyyliformamidissa tai asetonissa tai dimetyylisulfoksidis-sa. TailOinkin kaavan III mukaista amiinia voidaan kayttaa ylimaarin, joka maara voi olla enintaan noin 5-kertainen. Reaktioiampbtilat ovat tailOin huoneen lampbtilan ja liu-ottimen kiehumispisteen vaiilia, jolloin alueella huoneen 25 lampGtila - enintaan noin 130 eC olevat lampOtilat ovat erityisen edullisia.
Samoin reaktio voi tapahtua seka-anhydridin, kuten kloorimuurahaishappoetyyliesterin kautta tai aktivoidun esterin, kuten paranitrofenyyliesterin (Y = C1CH2-C00 tai 30 N02-C6H4-0) kautta. Vastaavia menetelmia on selostettu jul- kaisussa Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, s. 169 - 183 (seka-anhydridimenetelma) tai al-kaen s. 13. (aktiiviesterimenetelma), neljås painos, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
8 91525
Reaktio voi tapahtua mahdollisesti myos emåsten låsna ollessa. Lisåemåksinå tulevat kysymykseen epåorgaa-niset haponsitojat, kuten karbonaatit tai vetykarbonaatit, esim. natrium- tai kaliumkarbonaatti tai natrium- tai ka-5 liumvetykarbonaatti tai orgaaniset haponsitojat, kuten tertiaariset amiinit, kuten trietyyliamiini, tributyyli-amiini, etyylidi-isopropyyliamiini tai heterosykliset amiinit, kuten N-alkyylimorfoliini, pyridiini, kinoliini tai dialkyylianiliinit.
10 Edullisesti kaavan II tai kaavan II' mukaisten yh- disteiden reaktio kaavan III mukaisten amiinien kanssa tapahtuu lisååmallå vettå lohkaisevaa ainetta, kuten dial-kyylikarbodi-imidiå, jolloin alkyyliryhmisså on 1 - 8 C-atomia, jotka C3^-yhdisteiden ollessa kysymyksesså voivat 15 olla myos haarautuneita tai syklisiå; edullisesti kåyte-tåån disykloheksyylikarbodi-imidiå. Vastaava menetelmå on selostettu julkaisussa Houben-Weyl, Bd. XV/2, sivuilla 103 - 111, Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
20 Tuotteiden jatkokåsittely voi tapahtua mahdollises ti esimerkiksi uuttamalla tai kromatografoimalla esim. si-likageelillå. Eristetty tuote voidaan kiteyttåå uudelleen ja sen voidaan antaa reagoida sopivan hapon kanssa fysio-, logisesti hyvåksyttåvåksi suolaksi. Sopivina happoina tu- 25 levat kysymykseen esimerkiksi epåorgaaniset hapot, kuten kloorivety- ja bromivetyhappo samoin kuin rikki-, fosfor i-, typpi- tai perkloorihappo tai orgaaniset hapot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glyko-li-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, maleiini-, fumaa-30 ri-, fenyylietikka-, bentsoe-, metaanisulfoni-, tolu-eenisulfoni-, oksaali-, 4-aminobentsoe-, naftaleeni-1,5-disulfonitai askorbiinihappo.
Kaavan III mukaisia låhtoaineyhdisteitå voidaan, mikåli niitå ei ole kaupan, syntesoida yksinkertaisella 35 tavalla (esim. Organikum, Organisch Chemisches Grundprak- 9 91525 tikum, 15. Aufl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976; yleiskatsaus erilaisista mahdollisuuksista on loy-dettåvisså kohdasta Methodenregister, s. 822).
Kaavan II mukaisia låhtoaineyhdisteita saadaan esi-5 merkiksi antamalla pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyyli-hapon reagoida vastaavaksi pyridiini-2,4- tai -2,5-dikar-boksyylihappohalogenidiksi, edullisesti -kloridiksi (kir-jallisuuden tuntemin menetelmin, esim. Organikum, Organis-ch Chemisches Grundpraktikum, 15. Aufl., VEB Ceutscher 10 Verlag der Wissenschaften, 1976, alkaen s. 595), jonka annetaan sitten reagoida sopivan alkoholin, esim. paranit-robentsyylialkoholin kanssa vastaavaksi aktiiviesteriksi. Samoin pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihappo voidaan myos ensin lisååmållå sopivaa karboksyylihappoa tai kar-15 boksyylihappoesteriå, kuten kloorimuurahaishappoetyylies- teria, muuttaa seka-anhydridiksi, jonka annetaan sitten reagoida amiinien III kanssa kaavan I' mukaisiksi tuot-teiksi. Vastaava menetelmå on selostettu esim. julkaisussa Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/2, 20 sivuilla 169 - 183, neljas painos, 1974, Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Kaavan II' mukaisia lahtoyhdisteita voidaan syntes-oida esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihappohaloge-25 nidin, edullisesti -kloridin annetaan reagoida bentsyylia- lkoholin kanssa pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihap-pobentsyyliesteriksi; tåman jålkeen esterin 2-asema saip-puoidaan selektiivisesti (esim. kuparikatalyytin låsnå ollessa, Acta Helv. 44, 1963, s. 637), 2-aseman vapaa hap-30 po muutetaan happohalogenidiksi, annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa pyridiini-4- tai 5-karbok-syylihappobentsyyliesteri-2-karboksyylihappoamidiksi,jål-jelle jåånyt bentsyylisuojaryhmå lohkaistaan hydrogeno-lyyttisesti [esim. H2/Pt, ks. Houben-Weyl Bd. IV/lc (1980), 35 s. 381 - 82] ja sen jålkeen pyridiinirenkaan 4- tai 5-ase-man vapaa happo muutetaan happohalogenidiksi (II').
10 91525
Pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihappohalogeni-dia voidaan saada tunnetuin menetelmin, esim. antamalla pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihapon reagoida fosfor itrihalogenidin kanssa (ks. esim. Organikum, Organisch 5 Chemisches Grundpraktikum, 15. Aufl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, s. 527 ja alkaen s. 595).
Kaavan I' mukaisilla keksinnon mukaisesti valmiste-tuilla yhdisteilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuu-ksia ja erityisesti ne osoittautuvat tehokkaiksi proliini-10 ja lysiinihydroksylaasia inhiboiviksi aineiksi, fibrosup- ressiivisiksi aineiksi ja immunosupressiivisiksi aineiksi.
Fibrogenaasiaktiivisuus voidaan måarittåå maarit-tmålla radioimmunologisesti kollageenityypin III N-paåt-teen propeptidi tai kollageenityypin IV (7s-kollageeni tai 15 tyyppilV-kollageeni-NCl) N-tai C-paåtteiden ristisidosdo- meenit seerumissa.
Tåtå tarkoitusta vårten maåritettiin maksan hydrok-siproliini-, prokollageeni-III-peptidi-, 7s-kollageenija tyyppi-IV-kollageeni-NC,-konsentraatiot 20 a) kåsittelemattomisså rotissa (kontrolli) b) rotissa, joille annettiin tetrakloorimetaania (CCl4-kontrol 1 i) c) rotissa, joille annettiin ensin CC14 ja sen jal-keen keksinndn mukaisesti valmistettua yhdistetta (tata ‘ 25 koemenetelmaå selostaa Rouiller, C., Experimental toxic injury of the liver; julkaisussa The Livver, C. Rouiller, Vol. 2, s. 335 - 476, New York, Academic Press, 1964).
Keksinnon mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologista vaikutustehoa tutkittiin koesarjassa (ks.
; 30 seuraavaa taulukkoa). Talloin ilmeni selvaa proliini- ja lysiinihydroksylaasin inhiboitumista.
II
91525 i I ·Η
> C
η ω itu τί τ* in •Η O' *· *> * a (0 h oo n
a, rH 00 VO CM
f—i r-i H H
>1 o u
Eh ^ Z
H
c 0) 0) O' a5 rH H r~ 00 rH « * *
ο Ή 00 00 CM
X e f" O cm I — cm m «1 O'
r·' C
•H
c
0) -H
QJ Ό
O' Ή (0 -P
rH a
rH a) in O' H
O fii Ή * * «
O y i g ¢0 η H
.X O M — -M· Γ" H
-¾ MHO'
3 (¾ h C
rH
3
S I
^ -Η I
•Η * rH (0 o e
M
a O' -η s in ^s. ^ m O' y O' m t" co 0 3. in t" cm M '
Ό (C (0 O O O
>1 -H (0 κ c in ω O' 3 4J in in cm
O
C X
c
< CM
Ή
rH
: ™ o .5 « 3 * α> 5 h m -p 2 o a) in <7 m
S -H V -P
-Η Ό rH e in xi o o w >i ο xi 12 91 525
Kaavan 1' mukaisille yhdisteille voi loytyå kåyttdå lååkeaineina farmaseuttisten preparaattien muodossa, jotka sisåltåvåt niitå mahdollisesti yhdessa hyvåksyttavien farmaseuttisten kantajien kanssa. Yhdisteille voi loytya kåy-5 ttoå laåkeaineina, esim. farmaseuttisten preparaattien muodossa, jotka sisåltåvåt nåitå yhdisteitå seoksena ohut-suolen sisåisesti, ihonalaisesti tai parenteraalisesti an-nettaviksi soveltuvien farmaseuttisten, orgaanisten tai epåorgaanisten kantajien, kuten esim. veden, arabikumin, 10 gelatiinin, maitosokerin, tårkkelyksen, magnesiumstearaa- tin, talkin, kasvisoljyjen, polyalkyleeniglykolin, vaseli inin jne. kanssa.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteåsså muodossa, esim. tabletteina, lååkerakeina, peråpuikkoina 15 tai kapseleina; puolikiinteåsså muodossa, esim. salvoina tai nestemåisesså muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne ovat mahdollisesti steriloituja ja/ tai sisåltåvåt apuaineita, kuten såilytys-, stabilointi-, kos-tutus- tai emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen 20 muuttamiseksi tai puskureita. Ne voivat sisåltåå vielå myos muita terapeuttisesti vaikuttavia aineita.
Keksintoå valaistaan låhemmin seuraavilla esimer- keillå.
Esimerkkeia • 25 1. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N'-dietyyli- amidi 100 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa pannaan ensin 600 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisåtåån 800 ml vastatislattua tionyylikloridia ja 4 ml kuivaa dimetyy-. 30 liformamidia. Seosta kiehutetaan kolme tuntia paluujååh-dyttåjån alla ja sen jålkeen tislataan pois ylimååråinen tionyylikloridi ja metyleenikloridi ja jåånnostå haihdute-taan kerran kuivan tolueenin kanssa. Reaktioseokseen lisåtåån tiputtamalla -30 - -20 °C:ssa liuos, jossa on 108 g 35 etyyliamiinia liuotettuna 1 000 ml:aan metyleenikloridia.
li 13 91525
Seoksen annetaan låmmetå hitaasti huoneen låmpotilaan, sekoitetaan yon ajan huoneen låmpotilassa ja saostunut tuote suodatetaan pois. Emåliuos peståan natriumvetykar-bonaattiliuoksella ja kuivaamisen jålkeen liuotin poiste-5 taan orgaanisesta faasista; yhdistetyt tuotteet kiteyte-taan uudelleen etikkaesteristå. Sulamispiste 182 °C, saan-to 114 g.
2. Pyridiini-2, 5-dikarboksyylihappo-N,N'-di(3-iso-propoksi-propyyli)amidi 10 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa pannaan en- sin 60 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisåtåån 80 ml vastatislattua tionyylikloridia ja 2 ml kuivaa dimetyyli-formamidia. Seosta kiehutetaan kolme tuntia paluujååhdyt-tajan alla ja sen jålkeen ylimååråinen tionyylikloridi ja 15 metyleenikloridi tislataan pois ja jåånnostå haihdutetaan kerran kuivan tolueenin kanssa. Reaktioseokseen lisåtåån tiputtamalla -30 - -20 °C:ssa liuos, jossa on 17,5 g 3-isopropoksipropyyliamiinia liuotettuna 200 ml:aan metyleenikloridia. Seoksen annetaan låmmetå hitaasti huoneen 20 lampotilaan ja reaktioseos peståan natriumvetykarbonaat- tiliuoksella ja kuivauksen jålkeen liuotin poistetaan orgaanisesta faasista. Tuote kromatografoidaan silikagee-lillå. Sulamispiste 92 °C, saanto 8,5 g.
3. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N'-dibent- 25 syyliamidi 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan ensin esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja sen jålkeen sen annetaan reagoida 16,04 g:n kanssa bentsyyliami-dia. Puhdistamista vårten tuote kromatografoidaan, vety-. 30 karbonaatilla pesemisen jålkeen silikageelillå ja kitey- tetåån sen jålkeen uudelleen etanolista. Sulamispiste 188 - 89 °C, saanto 2,5 g.
4. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N'-di-iso-propyyliamidi 35 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan sitten 14 91525 reagoida 8,85 g: n kanssa vedetonta isopropyyliamiinia. Puhdistamista vårten tuote kromatografoidaan, vetykarbo-naattiliuoksella pesemisen jålkeen silikageelillå ja ki-teytetåån uudelleen etanolista. Sulamispiste 175 - 6 °C, 5 saanto 3,9 g.
5. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N'-dipyrid- (2)-yyliamidi 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan sen 10 jålkeen reagoida 14,1 g:n kanssa 2-aminopyridiiniå. Puh-distamista vårten tuote kromatografoidaan vetykarbonaatti-liuoksella pesemisen jalkeen, silikageelilla ja kiteyte-taan uudelleen etanolista. Sulamispiste 216 - 17 °C, saanto 2,4 g.
15 6. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N'-di(3- fenyylipropyyli)amidi 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan sen jålkeen reagoida 17 g:n kanssa 3-fenyylipropyyliamiinia. 20 Puhdistamista vårten tuote kiteytetåån uudelleen etanolista. Sulamispiste 139 °C, saanto 13,6 g.
7. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N/-di(1-met-oksi-prop-2-yyli)amidi 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan 25 esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan sen jålkeen reagoida 10,7 g:n kanssa 2-amino-l-metoksi-propaa-nia. Puhdistamista vårten tuote kromatografoidaan silika-geelillå etikkaesterillå. Sulamispiste 112 - 113 °C, saanto 6,4 g.
. 30 8. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N/-di(2- metoksi-etyyli)amidi 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan sen jålkeen reagoida 9 g:n kanssa 2-metoksi-etyyliamiinia. 35 Puhdistamista vårten tuote kromatografoidaan silikageelil-
II
15 91525 lå metyleenikloridin ja asetonin seoksella. Sulamispiste 97 °C, saanto 2,2 g.
9. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-N,N'-di(tiat-sol-2-yyli)amidi 5 1,02 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-di(4-nit- rofenyyli)esteriå liuotetaan 30 mlraan kuivaa dimetyyli-formamidia ja annetaan reagoida 0,5 g:n kanssa 2-aminotia-tsolia ja 0,45 ml:n kanssa trietyyliamiinia kolme tuntia huoneen låmpotilassa. Reaktioseos liuotetaan dietyylieet-10 teriin ja peståån useaan kertaan vedellå. Vesifaasi uute-taan kerran etikkaesterillå, orgaaniset faasit yhdiste-tåan, kuivataan ja kromatografoidaan silikageelillå tolu-eenin ja etikkaesterin seoksella 4:1. Sulamispiste 249 °C, saanto 0,176 g.
15 10. N,N'-bis(3-dibutyyliamino-propyyli)pyridiini- 2.5- dikarboksyylihappoamidi 5 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan reagoida 11,2 g:n kanssa Ν,Ν'-dibutyyli-l,3-propaanidiamiinia 20 metyleenikloridissa. Reaktioseosta sekoitetaan natriumve-tykarbonaattiliuoksen kanssa, faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja liuotin poistetaan niistå. Tuote liuotetaan asetoniin ja lisåtåån oksaalihappoa. Muodostunut ’ 25 oksalaatti kiteytetåån uudelleen ensin etikkaesterime-tanoliseoksesta ja toisen kerran isopropanoli-asetoniseok-sesta. Sulamispiste 139 °C, saanto 8,2 g.
11. N,Ν'-bis(2-(2-metoksifenyyli)etyyli)pyridiini- 2.5- dikarboksyylihappoamidi .30 5 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan reagoida 9,1 g:n kanssa 2-(2-metoksifenyyli)etyyliamiinia metyleenikloridissa. Reaktioseosta sekoitetaan natriumvetykar-bonaattiliuoksen kanssa, faasit erotetaan ja vesifaasi 35 uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit 16 91525 kuivataan ja liuotin poistetaan niistå. Tuote kiteytetåån kahdesti uudelleen etikkaesteristå ja pestaan dietyylieet-terilla. Sulamispiste 139 - 40 °C, saanto 2,5 g.
12. N,Ν'-bis(2-indol-3-yyliprop-2-yyli)pyridiini- 5 2,5-dikarboksyylihappoamidi 5 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan reagoi-da 10,4 g:n kanssa α,α-dimetyyli-tryptamiinia metyleeni-kloridissa. Reaktioseosta sekoitetaan natriumvetykarbo-10 naattiliuoksen kanssa, faasit erotetaan ja vesifaasi uute- taan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja liuotin poistetaan niista. Sulamispiste 129 -30 °C, saanto 1,0 g.
13. N, N'-b i s(dodekyyli)pyridiini-2,5-dikarboksyy- 15 lihappoamidi 5 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan reagoi-da 11,1 g:n kanssa dodekyyliamiinia metyleenikloridissa. Reaktioseosta sekoitetaan natriumvetykarbonaattiliuoksen 20 kanssa, faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan metyleeni kloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja liuotin poistetaan niista. Sulamispiste 122 °C, saanto 3,8 g.
14. N,Ν'-bis(2-(4-nitrofenyyli)etyyli)pyridiini- 2,5-dikarboksyylihappoamidi 25 2 g pyridiini-2,5-di(4-nitrofenyyli)karboksyyli- happoesteria pannaan ensin 60 ml:aan dimetyyliformamidia, lisataan 4 ml trietyyliamiinia ja 1,98 g 2-(4-nitrofenyyli) etyyliamiinia ja sekoitetaan kolme tuntia huoneen låm-potilassa. Reaktioseokseen lisataan etikkaesteriå, pestaan . 30 useaan kertaan vedella ja natriumvetykarbonaattiliuoksel-la. Orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin poistetaan sii-ta. Tuote kiteytetåån uudelleen kaksi kertaa etikkaesteristå ja peståån dietyylieetterillå. Sulamispiste 211 -12 °C, saanto 1,1 g.
17 91525 15. N,Ν'-bis(2-metoksi-etyyli)pyridiini-2,4-di-karboksyylihappoamidi 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan reagoi-5 da 8,98 g:n kanssa 2-metoksietyyliamiinia metyleeniklori-dissa. Reaktioseosta sekoitetaan natriumvetykarbonaatti-liuoksen kanssa, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja liuotin poistetaan siitå. Jåannos kromatografoidaan sili kageelillå etikkaesterin ja metanolin seoksella 3:1. Saa-10 tua oljyå sekoitetaan etikkaesteri/petrolieetteriseoksen kanssa ja kiteyttåmisen jålkeen suodatetaan. Sulamispiste 86 °C, saanto 0,8 g.
16. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis-3-iso-propoksipropyyliamidi 15 10 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappoa pannaan en- sin 60 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisataan 80 ml vastatislattua tionyylikloridia ja 2 ml kuivaa dimetyyli-formamidia. Seosta kiehutetaan kolme tuntia paluujååhdyt-tajån alla ja sen jålkeen ylimååråinen tionyylikloridi ja 20 metyleenikloridi tislataan pois ja jåånnostå haihdutetaan kerran kuivan tolueenin kanssa. Reaktioseokseen lisåtåån tiputtamalla -30 - -20 °C:ssa liuos, jossa on 17,5 g 3-isopropoksipropyyliamiinia liuotettuna 200 ml:aan metyleenikloridia. Seoksen annetaan låmmetå hitaasti huoneen 25 låmpotilaan, sekoitetaan ydn ajan huoneen låmpotilassa ja reaktioseos peståån natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kuivaamisen jålkeen liuotin poistetaan orgaanisesta faa-sista. Tuote kromatografoidaan silikageelillå. Sulamispiste 49 °C, saanto 12,9 g.
.30 17. Pyridiini-2-(3-isopropoksipropyyli)karboksyy- lihappoamidi-5-(3-(N,N-dibutyyliamino)propyyli)karboksyy-1ihappoamidi 1 g pyridiini-5-karboksyylihappo-2-(3-isopropoksi-propyyli)karboksyylihappoamidia kiehutetaan paluujååhdyt-35 tåjån alla 20 ml:ssa tionyylikloridia, kunnes on syntynyt 91525 18 kirkas liuos. Liuoksen annetaan olla paikoillaan tunnin ajan huoneen lampotilassa, tionyylikloridi tislataan pois ja lisåtåån tiputtamalla 0,7 g Ν,Ν-dibutyylil,3-pro-paanidiamiinia 30 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta 5 sekoitetaan 30 minuuttia huoneen låmpotilassa, liuotin poistetaan siitå ja kromatografoidaan silikageelilla etik-kaesterin ja metanolin seoksella 1:1. Saanto 0,22 g, 61jy.
m
II
Claims (3)
1. Menetelmå terapeuttisesti aktiivisten pyridiini- 2.4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi, 5 joilla on kaava (I') R1' 0 \ II N-C— H \\ Ί N i T>3’ ίο d') C-IT II \ O H jossa R1' merkitsee haarautunutta tai haarautumatonta Cj_12-15 alkyylia, joka voi olla substituoitu yhdella tai useammal-la substituentilla ryhmasta alkoksi, alkyyli- tai dialkyy-liamino, jolloin alkyyliryhmisså on l - 4 C-atomia ja jol-loin C3- ja C4-alkyyliryhmien ollessa kyseesså nama voivat olla myos haarautuneita, indolyyli ja fenyyli, joka puo-20 lestaan voi olla monosubstituoitu nitrolla, CM-alkoksilla tai CM-alkyylilla, jolloin mainitut C3- ja C4-alkyyliryhinat voivat olla myos haarautuneita ja jolloin useiden substi-tuenttien ollessa kyseesså nama voivat olla myos keskenaån erilaisia, tai R1' merkitsee fenyylia, pyridyylia, tienyy-25 liå tai tiatsolyyliå, jotka puolestaan voivat olla 1-, 2-tai 3-kertaisesti substituoidut nitrolla tai CM-alkoksil-la, ja R3/ on R^rsta riippumatta vety tai silla on jokin R^rlle esitetyistå merkityksistå, jolloin R3/ voi olla myos identtinen R!/:n kanssa, sekå niiden fysiologisesti 30 hyvaksyttavien suolojen valmistamiseksi, lukuunottamatta 2.4- disubstituoituja pyridiineja, joissa R1' ja R3# ovat substituoimattomia alkyyliryhmia, tunnettu siita, etta 20 91525 a) yhdiste, jolla on kaava (II) 0 u Y~c—>- (X C-Y H 0 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 (III) HjN-R1' (III) jolloin R1' = R3/ merkitsevat samaa kuin kaavan 1' yhtey-dessa on esitetty ja Y on halogeenl tai hydroksi tai muo-15 dostaa yhdessa karbonyyliryhman kanssa aktiivisen esterin tai seka-anhydridinf tai b) yhdiste, jolla on kaava (II') "Lx , R (II') C-N^ H \
0 H 25 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) H2N-Rr (III) 30 jolloin R*'ja R3' merkitsevat samaa kuin kaavan 1' yhtey-dessa on esitetty ja Y merkitsee samaa kuin edellå, ja ha-luttaessa muutetaan reaktiotuotteet fysiologisesti hyvak-syttaviksi suoloikseen. II 21 91525
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta R1' ja R3/ ovat 3-isopropoksi-propyyliryhmia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, 5 tunnettu siita, etta R1' ja R3' ovat 2-metoksietyy-liryhmia. 91525 22
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3703959 | 1987-02-10 | ||
| DE19873703959 DE3703959A1 (de) | 1987-02-10 | 1987-02-10 | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880556A0 FI880556A0 (fi) | 1988-02-08 |
| FI880556A FI880556A (fi) | 1988-08-11 |
| FI91525B FI91525B (fi) | 1994-03-31 |
| FI91525C true FI91525C (fi) | 1994-07-11 |
Family
ID=6320590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880556A FI91525C (fi) | 1987-02-10 | 1988-02-08 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5037839A (fi) |
| EP (1) | EP0278453B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0641450B2 (fi) |
| KR (1) | KR960011372B1 (fi) |
| AR (1) | AR247732A1 (fi) |
| AT (1) | ATE116299T1 (fi) |
| AU (1) | AU599746B2 (fi) |
| CA (1) | CA1334972C (fi) |
| DE (2) | DE3703959A1 (fi) |
| DK (1) | DK167804B1 (fi) |
| ES (1) | ES2067448T3 (fi) |
| FI (1) | FI91525C (fi) |
| GR (1) | GR3014958T3 (fi) |
| HU (1) | HU205905B (fi) |
| IE (1) | IE65348B1 (fi) |
| IL (1) | IL85362A (fi) |
| NO (1) | NO174420C (fi) |
| NZ (1) | NZ223433A (fi) |
| PT (1) | PT86736B (fi) |
| ZA (1) | ZA88896B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5153208A (en) * | 1987-02-10 | 1992-10-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use |
| US5512586A (en) * | 1987-02-10 | 1996-04-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides |
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| ATE113036T1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-11-15 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n- bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4- dicarbonsäurediamiden. |
| DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| US5425289A (en) * | 1993-10-21 | 1995-06-20 | Snap-On Incorporated | Bung tool |
| DE3928144A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Hoechst Ag | Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3931432A1 (de) * | 1989-09-21 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3938805A1 (de) * | 1989-11-23 | 1991-05-29 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| ZA91291B (en) * | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
| DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| US5260323A (en) * | 1990-06-28 | 1993-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use |
| DE4031000A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| TW199147B (fi) * | 1991-03-18 | 1993-02-01 | Hoechst Ag | |
| EP0541042A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| CA2085954A1 (en) * | 1991-12-24 | 1993-06-25 | Klaus Weidmann | Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use |
| TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| EP0567997A1 (de) * | 1992-04-30 | 1993-11-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | 4- oder 5-(Sulf)imido- und (Sulfon)amidopyridine, sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US5789426A (en) * | 1995-01-20 | 1998-08-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation |
| US6046219A (en) * | 1995-01-20 | 2000-04-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation |
| FR2766187B1 (fr) | 1997-07-17 | 2000-06-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant |
| ATE255581T1 (de) * | 1997-10-24 | 2003-12-15 | Fibrogen Inc | Phenanthrolin-derivate |
| EP1932834B1 (en) * | 2006-12-11 | 2011-04-27 | The Genetics Company, Inc. | Aromatic 1,4-DI-Carboxylamides and their use |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2852519A (en) * | 1954-12-27 | 1958-09-16 | Phillips Petroleum Co | Method for producing esters of heterocyclic nitrogen carboxylic acids |
| JPS49277A (fi) * | 1972-04-18 | 1974-01-05 | ||
| DE2803592A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Scott Eugene J Van | Therapeutisches mittel |
| DE3174885D1 (en) * | 1981-02-03 | 1986-07-31 | Ici Plc | Process for the extraction of metal values and novel metal extractants |
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| EP0198202B1 (en) * | 1985-03-09 | 1991-07-17 | Mitsubishi Corporation | Novel n-cyclohexyl-polycarboxamide compound and derivatives thereof, processes for preparing them, and use of them in preparation of host-guest complexes |
| GB8702890D0 (en) * | 1987-02-10 | 1987-03-18 | Zyma Sa | Heterocyclic compounds |
| ATE113036T1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-11-15 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n- bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4- dicarbonsäurediamiden. |
-
1987
- 1987-02-10 DE DE19873703959 patent/DE3703959A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-08 EP EP88101792A patent/EP0278453B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-08 AR AR88310031A patent/AR247732A1/es active
- 1988-02-08 FI FI880556A patent/FI91525C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-08 IL IL8536288A patent/IL85362A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-08 ES ES88101792T patent/ES2067448T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-08 AT AT88101792T patent/ATE116299T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-08 DE DE3852554T patent/DE3852554D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-08 NZ NZ223433A patent/NZ223433A/xx unknown
- 1988-02-09 NO NO880558A patent/NO174420C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-09 KR KR1019880001200A patent/KR960011372B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-09 CA CA000558496A patent/CA1334972C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-09 DK DK065988A patent/DK167804B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-09 JP JP63026723A patent/JPH0641450B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-09 AU AU11452/88A patent/AU599746B2/en not_active Ceased
- 1988-02-09 IE IE35288A patent/IE65348B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-09 PT PT86736A patent/PT86736B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-09 ZA ZA880896A patent/ZA88896B/xx unknown
- 1988-02-10 HU HU88609A patent/HU205905B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-11-13 US US07/434,402 patent/US5037839A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-03 GR GR950400026T patent/GR3014958T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91525C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi | |
| PL180678B1 (pl) | Am idy es t rów kwasów su l fonam idoka rbony lop i rydyno -2 -ka rboksy lowych o raz sposób ich wy twa rzan ia PL PL PL PL PL | |
| FR2720396A1 (fr) | Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| KR960011371B1 (ko) | 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제 | |
| FI90767C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| WO2003049738A1 (de) | Verwendung von pyridin-2,4-dicarbonsäurediamiden und pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamiden zur selektiven inhibierung von kollagenasen | |
| IE913435A1 (en) | 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals | |
| US5153208A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use | |
| US5672614A (en) | Pharmaceutical use of pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides | |
| US5240921A (en) | Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use | |
| US5238948A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds | |
| US5114954A (en) | Antiinflammatory benzylselenobenzamides from aminopyridines and picolylamines | |
| US5482953A (en) | 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines and the use thereof as pharmaceuticals | |
| JPS62148490A (ja) | １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン | |
| US3330837A (en) | Substituted hydrazine derivatives and process for the manufacture thereof | |
| IE904233A1 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the¹preparation thereof, and the use thereof | |
| GB1593410A (en) | N-substituted-6,7-dialkoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline acetamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |