JPH0667918B2 - 新規チアゾ−ル誘導体、その製造方法及び強心剤 - Google Patents

新規チアゾ−ル誘導体、その製造方法及び強心剤

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JPH0667918B2
JPH0667918B2 JP61066610A JP6661086A JPH0667918B2 JP H0667918 B2 JPH0667918 B2 JP H0667918B2 JP 61066610 A JP61066610 A JP 61066610A JP 6661086 A JP6661086 A JP 6661086A JP H0667918 B2 JPH0667918 B2 JP H0667918B2
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pyridinyl
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    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式Ｉ で表わされる新規チアゾール誘導体及び薬学的に許容さ
れる酸付加塩、その製造法及び強心剤に関する。
［従来の技術］ 強心作用を有するチアゾール誘導体としては、特開昭57
-134417号、特開昭59-16889号、特開昭59-193878号等が
知られている。
又、チアゾール誘導体の合成法としては、特公昭57-342
41号、特開昭49-49969号等に開示されているチオアミド
とα−ハロカルボニル化合物を反応させる方法が一般的
である。従来の強心作用を有するチアゾール誘導体もこ
の方法で製造されている。
［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、２位にカルボニル基、非置換又は置換ア
ミノカルボニル基或はシアノ基、５位に含窒素ヘテロ環
残基を有するチアゾール誘導体は新規な化合物であり、
これらの化合物が強心作用を有することも知られていな
い。更に、公知の合成法は本発明化合物を合成するには
好ましくない。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは鋭意研究の結果、強心作用を有する新規チ
アゾール誘導体を合成することに成功し本発明を完成し
た。
即ち、本発明は前記一般式Ｉで示される通りの２位にカ
ルボニル基、非置換又は置換アミノカルボニル基或はシ
アノ基、５位に非置換又は置換ピリジニル基或はキノリ
ニル基を有するチアゾール誘導体及び薬学的に許容され
る酸付加塩、その製造法及び強心剤にかかるものであ
る。
本発明の化合物は前記一般式Ｉで示されるが、この式中
の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明
する。
「低級」とは特に限定がなければ炭素数１〜６個を有す
る基を意味する。
「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直
鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「アリール基」としては、例えばフェニル、トリル、キ
シリル、メシチル、クメニル、ビフェニル及びこれらに
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ア
ルデヒド基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、水酸基等
が置換している基等が挙げられる。
「アミノ低級アルキル基」は低級アルキル基にアミノ基
が置換したものであり、例えばアミノメチル、アミノエ
チル等が挙げられる。
「Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル基」は前記ア
ミノ低級アルキル基の窒素原子に１種類の低級アルキル
基が置換したものであり、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ
−メチルアミノエチル、Ｎ−エチルアミノエチル、Ｎ−
ｎ−ヘキシルアミノエチル等が挙げられる。
「Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル基」は
前記アミノ低級アルキル基の窒素原子に同一又は互いに
異なる２種類の低級アルキル基が置換したものであり、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノメチル
等が挙げられる。
本発明化合物のあるものは互変異性体の形で存在する可
能性がある。例えば、ピリジン環の窒素原子に隣接する
水酸基をもつ一般式Ｉの化合物は下記の２種類の形で存
在する可能性がある。
以上の一般式Ｉの化合物の定義はこれらの互変異性体を
すべて含むものである。
本発明の化合物として、例えば、 ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−
２−カルボン酸メチル ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−
２−カルボキシアミド Ｎ，４−ジメチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾ
ール−２−カルボキシアミド ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−
２−カルボキシアニリド ４−メチル−Ｎ−アミノメチル−５−（４−ピリジニ
ル）−チアゾール−２−カルボキシアミド ４−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−５−
（４−ピリジニル）−チアゾール−２−カルボキシアミ
ド ４−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５
−（４−ピリジニル）−チアゾール−２−カルボキシア
ミド N,N−ジエチル−４−メチル−５−（４−ピリジニ
ル）−チアゾール−２−カルボキシアミド ２′，６′−ジメチル−４−メチル−５−（４−ピリ
ジニル）−チアゾール−２−カルボキシアニリド １−［４−メチル−５−（４−ピリジニル）−２−チ
アゾリルカルボニル］−ピペリジン ２−シアノ−４−メチル−５−（４−ピリジニル）−
チアゾール ４−メチル−５−（４−キノリニル）−チアゾール−
２−カルボン酸メチル ４−メチル−５−（４−キノリニル）−チアゾール−
２−カルボキシアミド ２−シアノ−４−メチル−５−（４−キノリニル）−
チアゾール ４−メチル−５−（３−メチル−４−ピリジニル）−
チアゾール−２−カルボン酸メチル ４−メチル−５−（３−メチル−４−ピリジニル）−
チアゾール−２−カルボキシアミド ２−シアノ−４−メチル−５−（３−メチル−４−ピ
リジニル）−チアゾール ４−メチル−５−（３−シアノ−４−ピリジニル）−
チアゾール−２−カルボン酸メチル ４−メチル−５−（３−シアノ−４−ピリジニル）−
チアゾール−２−カルボキシアミド ２−シアノ−４−メチル−５−（３−シアノ−４−ピ
リジニル）−チアゾール ４−メチル−５−（２−チアゾリル）−チアゾール−
２−カルボン酸メチル ４−メチル−５−（２−チアゾリル）−チアゾール−
２−カルボキシアミド ２−シアノ−４−メチル−５−（２−チアゾリル）−
チアゾール 等が挙げられる。
一般式Ｉの本発明化合物は例えば以下の方法により製造
される。
まず、一般式IIで表わされる2,2−ジ低級アルコキシ−
1,4−チアジン誘導体を製造する。
一般式IIの化合物は例えば、以下の方法により製造でき
る。
一般式VIの公知1,4−チアジン誘導体と一般式Ａ−Ｘ′ の公知化合物及び一般式Ｒ3−Ｈ（Ｒ3は前記と同じ意味
を示す）の公知化合物を反応させ、新規1,4−チアジン
誘導体である一般式Ｖの化合物を得る。
この反応は、常圧、周囲温度の条件下、ほぼ等モルの一
般式VIの化合物と一般式Ａ−Ｘ′の化合物及び等モル以
上の一般式Ｒ3−Ｈの化合物を30分以上、好ましくは１
〜７時間攪拌するだけで完了する。
又、本反応において使用できる溶媒としては、アセトニ
トリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙
げられるが、一般式Ｒ3−Ｈ（Ｒ3は前記と同じ意味を示
す）で示される化合物自体を溶媒としてもよい。
次いで、一般式Ｖの化合物を芳香化すれば一般式IVの化
合物が得られる。
この反応には種々の方法が考えられるが、以下の方法が
一般的である。
一般式Ｖの化合物とイオウを加温条件下反応させて脱離
する。即ち、一般式Ｖの化合物とその５倍量程度の細か
いすりつぶしたイオウを、常圧、120〜200℃で0.5〜８
時間、好ましくは140〜180℃で１〜５時間、加温攪拌す
ることにより一般式IVの化合物を得ることができる。こ
の場合、溶媒は通常使用しなくてもよいが、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、キシレ
ン、ジクロロベンゼン、ジグライム等を用いてもよい。
溶媒を用いる場合、イオウの量は一般式IIの化合物の半
量程度でよい。
或は、一般式Ｖの化合物と亜鉛を周囲温度又は加温条件
下反応させて除去してもよい。この場合、一般式Ｖの化
合物によっては６位の置換基がジヒドロ体残基のままな
ので、一般式IVの化合物を得るには、更に酸化させる必
要がある。即ち、一般式Ｖの化合物を過剰の亜鉛と共に
常圧、周囲温度〜80℃で１〜４時間、好ましくは50〜60
℃で２〜３時間反応させる。次いで、2,3−ジクロロ−
5,6−ジシアノベンゾキノン（DDQ）等の酸化剤を加え、
更に、30〜80℃で１〜４時間、好ましくは50〜60℃で２
〜３時間攪拌することにより一般式IVの化合物を得るこ
とができる。本反応における溶媒としては、ギ酸等のカ
ルボン酸、アセトニトリル等のニトリル類、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のス
ルホキシド類、ジメチルホルムアミド等のアミド類を使
用することができる。
一般式Ｖ、一般式IVの化合物の精製は、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ア
セトン等のケトン類、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、ベンゼ
ン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル等のエーテ
ル類、アセトニトリル等のニトリル類等による再結晶法
で行なうことができる。
或は、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー又
は薄層クロマトグラフィーで行なってもよい。この際用
いるシリカゲルとしては、カラムクロマトグラフィーの
場合、100〜200メッシュのもの、例えばワコーゲルC-20
0（和光純薬製）あるいは細孔径40〜63μｍのもの、例
えばシリカゲル60(Art9385)、リクロプレップ60(Art104
01)（いずれも米メルク社製）、薄層クロマトグラフィ
ーの場合、254nmで蛍光発色するように調製された細孔
径平均60Ａのもの、例えば、メルクTLCプレートシリカ
ゲル60Ｆ254（米メルク社製）が好ましい。
なお、一般式Ｖの化合物の精製は行なわずに次の反応に
利用してもよい。
出発物質である一般式VIの公知1,4−チアジン誘導体は
ソコル（H.Sokol）等：「J.Am.Chem.Soc.」第70巻3517
頁（1948年）、ジョンソン（C.R.Johnson）等：「J.Het
ero.Chem.」第６巻247〜249頁（1969年）、ラオ（G.V.R
ao）等：「Synthesis」136頁（1972年）、等に開示のあ
る方法に準じて製造できる。
次いで、北條（M.Hojo）等：「Synthesis」312頁、424
頁（1982年）等に開示のある方法に準じて２位に置換基
を導入する。即ち、一般式IVで表わされる化合物と一般
式Ａ′−ＣＯＯＯＨ［式中、Ａ′は低級アルキル基、脂
環化合物残基、アリール基を示す］で表わされる過酸を
反応させ新規1,4−チアジン誘導体である一般式IIIで表
わされる化合物を得る。
この反応は、常圧、氷冷下１モルの一般式IVの化合物と
等モル以上の一般式Ａ′−ＣＯＯＯＨの化合物を数分間
攪拌するだけで反応は完了する。
本反応において使用できる溶媒としては、ジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニト
リル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルホルムアミ
ド等のアミド類等が挙げられる。
過酸としては、過ギ酸、過酢酸等の脂肪族過カルボン酸
類、シクロヘキサンペルオキシカルボン酸等の脂環過カ
ルボン酸類、過安息香酸、モノペルオキシフタル酸等の
芳香族過カルボン酸類及びその誘導体等が挙げられる
が、過安息香酸誘導体であるｍ−クロロ過安息香酸が反
応系の状況（進行速度、解離しやすさ等）、入手しやす
い等を勘案すると特に好ましい。
次に、一般式IIIの化合物と求核剤である一般式Ｒ4−Ｏ
Ｈで表わされる化合物を反応させると一般式II′の化合
物が得られる。
この反応は常圧、周囲温度の条件下、等モル以上の一般
式IIIの化合物と一般式Ｒ4−ＯＨの化合物を攪拌するだ
けで反応は完了する。反応を促進させるため50〜70℃に
加温してもよい。
本反応は通常、一般式Ｒ4−ＯＨの化合物自体を溶媒と
するが、ジメチルホルムアミド等のアミド類、アセトニ
トリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジク
ロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等を用いてもよ
い。
一般式Ｒ4−ＯＨの化合物としては、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール類が挙げ
られる。
更に、一般式II′の化合物とほぼ等モルの一般式Ａ′−
ＣＯＯＯＨの化合物、等モル以上の一般式Ｒ4−ＯＨの
化合物を反応させれば、一般式IIの化合物が製造でき
る。
一般式IIIの化合物、一般式II′の化合物、一般式IIの
化合物は通常精製せずに次の反応に用いる。場合によっ
ては、メタノール、エタノール等の低級アルコール類、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等
のカルボン酸エステル類等による再結晶法、或はアルミ
ナを用いたカラムクロマトグラフィーで行なってもよ
い。アルミナとしては約300メッシュのものが好まし
い。展開溶媒はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類が好ましい。
なお、1,4−チアジン誘導体の２位に導入する置換基は
一般式IVの化合物１モルに対して２モル以上の一般式
Ａ′−ＣＯＯＯＨの化合物と２モル以上の一般式Ｒ4−
ＯＨの化合物を同様に反応させて、一度にジ置換体であ
る一般式IIの化合物を製造してもよい。又、一般式IIの
化合物はあらかじめ２位に置換基を導入してから６位に
置換基を導入して製造してもよい。
一般式IIの化合物と酸を反応させれば目的とする２位に
低級アルキルカルボキシ基を有する一般式Ｉ′で表わさ
れるチアゾール誘導体を得ることができる。
この反応は一般式IIの化合物を等モル以上の酸と共に常
圧、周囲温度の条件下10分以上放置するだけで反応は完
了する。
本反応に用いることのできる酸としては塩酸、硫酸のよ
うな無機酸、酢酸のような有機酸が挙げられるが、反応
の進行速度、経済性を考慮すると塩酸が好ましい。
又、本反応は水に希釈した酸の中に一般式IIの化合物を
加えるだけでよく、溶媒は水を用いる。
一般式Ｉ′の化合物の精製はベンゼン等の芳香族炭化水
素類、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化
水素類及びこれらの混合溶媒等で行なうことができる。
或は、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー又は薄層
クロマトグラフィーで行なってもよい。一般式Ｉ′の化
合物は、場合によっては常法で−ＣＯＯＲ4残基を 残基又はシアノ基に変換してもよい。
２位に非置換又は置換アミノカルボニル基を有する一般
式Ｉ″で表わされる目的とするチアゾール誘導体は、一
般式Ｉ′の化合物と一般式 で表わされる化合物を反応させれば得ることができる。
この反応は、一般式Ｉ′の化合物と等モル以上の一般式 の化合物を常圧、周囲温度条件下１時間以上、好ましく
は約10時間攪拌するだけで反応は完了する。
なお、本反応は場合によっては、一般式Ｉ′の化合物を
一度常法でクロル化した反応中間体に変換してから一般
式 の化合物と反応させてもよい。
即ち、一般式Ｉ′の化合物と等モル以上の強塩基、例え
ば水酸化カリウムを常圧、周囲温度で１時間以上攪拌し
２位をカルボキシ基に変換した後、反応生成物に対して
等モル以上のクロル化剤、例えば塩化チオニルを加え常
圧、周囲温度で10時間以上攪拌すればクロル化できる。
この２−クロロカルボニル−チアゾール誘導体と等モル
以上の一般式 の化合物を常圧、周囲温度で10時間以上攪拌すれば、一
般式Ｉ″の化合物を得ることができる。
一般式 で表わされる化合物としては、アンモニア水、メチルア
ミン、エチルアミン等の低級アルキルアミン類、アニリ
ン、トルイジン、キシリジン等の芳香族アミン類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン等のジアミン類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン等の第二
級アミン類、ピペリジン等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール等の低級アルコ
ール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水等が挙げられ
る。或は一般式 の化合物自体を溶媒としてもよい。
一般式Ｉ″の化合物の精製はメタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、ベンゼン等の
芳香族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン等
の脂環式炭化水素類、ジメチルホルムアミド等のアミド
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類等及びこれらの
混合溶媒等で行なうことができる。或は、シリカゲルを
用いたクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィー
で行なってもよい。
又、２位にニトリル基を有する一般式Ｉで表わされる
目的とするチアゾール誘導体は一般式Ｉ″の化合物のう
ちＲ5、Ｒ6が水素原子である２−カルバモイルチアゾー
ル誘導体を常法で脱水し得ることができる。
即ち、一般式Ｉ″の化合物と等モル以上の脱水剤、例え
ばｐ−トルエンスルホン酸クロリド、塩化ホスホリル等
を常圧、60〜120℃の条件下、約20時間攪拌すれば反応
は完了する。なお、この際ピリジン等の塩基が存在した
ほうが好ましい。
［式中、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示す］ 溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミ
ド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ピリジン等
の含窒素ヘテロ環化合物が挙げられる。
一般式Ｉの化合物の精製はクロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等の低級アルコール類等が挙げられる。或は、シリ
カゲルを用いたクロマトグラフィー又は薄層クロマトグ
ラフィーで行なってもよい。
又、一般式Ｉで表わされるチアゾール誘導体は一般式VI
IIで表わされる公知チオアミドと一般式VIIで表わされ
る公知ハロカルボニル化合物を用い、オルガニック・リ
アクション（Organic Reaction）第６巻 382頁、ウイ
リー（Richard H.Wiley）著1951年、特公昭57-34241号
等に開示されている方法で製造することもできる。
しかしながら、この製造法は収率が悪く工業的に適して
いない。
一般式Ｉの化合物は適当な酸により、薬学的に許容され
る酸付加塩に変換できる。
適当な酸としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸等、或は有機酸、例えば酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタン
スルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンス
ルファミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２
−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸及び同
様な酸が用いられる。
［作用］ 次に一般式Ｉの化合物の薬理効果を説明する。
薬理試験例１ モルモットの左心房標本に対する作用を医薬品開発基礎
講座Ｖ：薬理試験法（中）534頁（1971年）記載の方法
により試験した。即ち、７週令のハートレイ系雄モルモ
ット（体重約350g）を頭部殴打により気絶させ、心臓を
摘出し、十分に酸素を通じたクレブス−ヘンゼライト液
（塩化ナトリウム6.92g、塩化カリウム0.35g、塩化カル
シウム0.28g、硫酸マグネシウム0.29g、酸性リン酸カリ
ウム0.16g、炭酸水素ナトリウム2.1g、グルコース1.8g
に注射用蒸溜水を加え、全量を1000ｍとしたもの）中
で左心房を取り出した。左心房標本を30〜32℃のマグヌ
ス槽中に懸吊し、等尺性収縮をFDピックアップと連結し
たひずみ圧力アンプを介し、ペン書きオシログラフで記
録した。
電気刺激は、刺激頻度：0.5cps、刺激時間：5msec、刺
激電圧：閾値の20％増の条件下で通電刺激した。栄養液
はクレブス−ヘンゼライト液とし、常時95％酸素と５％
二酸化炭素の混合ガスを通気した。各検体の作用は、発
生張力の安定する60〜90分後に試験した。結果は下記第
１表のとおりである。
本発明の化合物の投与により心筋収縮力が著しく増大す
ることが判明した。
薬理試験例２ 急性毒性について、リッチフィールド・ウイルコクソン
法［J.Pharm.Exp.Ther.第96巻99頁（1947年）記載］に
より、６週令のddY系雄マウス（体重19〜24g）を使用
し、腹腔内投与により測定した。結果は下記第２表のと
おりである。
薬理試験例1,2より明らかなように、一般式Ｉの化合物
は心筋収縮力を増大させ、又急性毒性も低いことから心
臓疾患の治療又は予防処置に有用である。
本発明化合物を例えば強心剤として人体に投与するに当
たっては経口投与、注射（皮下、筋肉、静脈）その他の
方法が用いられる。
経口投与の際、固形製剤として用いる場合は錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤等にすることができ、製剤上一般
に使用される糖類、セルロース調合物のような賦形剤、
でんぷんペースト、メチルセルロースのような結合剤、
増量剤、崩壊剤等の添加物を包含してもよい。又経口用
液体製剤として用いる場合は、内用水剤、懸濁液剤、乳
剤、シロップ剤等の形態であっても良く、又使用する前
に再溶解させる乾燥生成物の形態であってもよい。
注射の場合は、水溶液、懸濁液、油性又は水溶性乳剤の
形態であっても良いが、通常滅菌水又は生理食塩水等水
性液体媒体に溶解又は懸濁することにより調整される。
必要に応じて一般に使用される溶解剤、安定化剤、保存
剤、等張化剤等を加えても良い。
なお、前記薬理試験例では、以下の装置等を使用した。
マグヌス装置［夏目製作所製］、ペン書きオシログラ
フ、FDピックアップ、ひずみ圧力アンプ、電気刺激装置
［いずれも日本光電製］。
［実施例］ 次に本発明の実施例を示して更に詳細に説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。又、測定は以下
の装置等を使用した。融点（MP-1型）［ヤマト科学
製］、質量分析（MS）（M-60型）・赤外吸収（IR）（26
0-10型）（いずれも日立製作所製］、核磁気共鳴（NM
R）（FX-270）（日本電子製）、元素分析（MT-2型）
［柳本製作所製］。
実施例１ ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボン酸メチルの製造 (i)中間化合物：５−メチル−６−［１−（2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル）−1,4−ジヒドロ−４−ピ
リジニル］−2H−1,4−チアジン−3(4H)−オンの製造 ５−メチル−2H−1,4−チアジン−3(4H)−オン50gをア
セトニトリル500ｍに懸濁し、ピリジン75ｍを加え
氷−水冷攪拌下2,2,2−トリクロロエチルクロロホルメ
ート64ｍを滴下し、更に１時間周囲温度で攪拌した。
氷水約1.5を加えしばらく攪拌し、析出している沈殿
物を取した。エタノールより再結晶し淡黄色鱗片状結
晶の題記化合物を120g（収率80.7％）得た。
融点：158〜160℃ 元素分析値：Ｃ13Ｈ13Ｎ2Ｏ3ＳＣｌ3として 計算値；Ｃ＝40.69Ｈ＝3.41Ｎ＝7.29（％） 実測値；Ｃ＝40.62Ｈ＝3.37Ｎ＝7.02（％） 質量分析スペクトル：Ｍ＋382 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS）δ： 1.98(3H,s) 3.22(2H,s) 4.16(1H,m) 4.80(4H,m) 6.97(2H,d) 7.26(1H,b) 3200,3100,1720,1670,1630 (ii)中間化合物：５−メチル−６−（４−ピリジニル）
−２Ｈ−1,4−チアジン−3(4H)−オンの製造 (a)５−メチル−６−［１−（2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル）−1,4−ジヒドロ−４−ピリジニル］−2
H−1,4−チアジン−3(4H)−オン2.14gとイオウ華10.7g
を乳鉢で良く混合し、140℃で1.5時間加熱攪拌した。周
囲温度まで冷却後得られた固体をすり潰し、ソックスレ
ー抽出器を用いメタノール抽出した。減圧下メタノール
を留去し、残渣を２規定塩酸50ｍに溶かし不溶物を除
去し液を２規定水酸化ナトリウム水溶液でpH7.2とし
た。析出した沈殿物を取し、液をクロロホルムで抽
出（20ｍ×５）蒸発乾固し、得られた固体を先の固体
と合わせイソプロピルアルコールから再結晶して淡黄色
板状晶の題記化合物を0.88g（収率76.5％）得た。
融点：187〜188.5℃（分解） 元素分析値：Ｃ10Ｈ10Ｎ2ＯＳとして 計算値；Ｃ＝58.22Ｈ＝4.88Ｎ＝13.58（％） 実測値；Ｃ＝58.48Ｈ＝4.99Ｎ＝13.53（％） 質量分析スペクトル：Ｍ＋206 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS）δ： 2.05(3H,s) 3.43(2H,s) 7.28(2H,d) 8.61(2H,d) 8.70(1H,d) 3200,3050,1680,1580 (b)５−メチル−６−［１−（2,2,2−トリクロロエトキ
シカルボニル）−1,4−ジヒドロ−４−ピリジニル］−2
H-1,4−チアジン−3(4H)−オン1gをギ酸14ｍに溶か
し、亜鉛末1.7gを加え、周囲温度下で３時間攪拌した。
液より不溶物を除去し、液を蒸発乾固し、残渣を水
30ｍに溶かした。１規定水酸化ナトリウムでpH7.0と
し、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾
燥した後クロロホルムを留去し、得られた残渣を分取薄
層クロマトグラフィー［メルクTLCプレートシリカゲル6
0F254t（細孔径平均6A、蛍光剤Zn2SiO4／Mn）；20×20c
m、厚さ1mm、米メルク社製、展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝20：１］により精製し、淡黄色板状晶の題
記化合物200mg（収率37.1％）を得た。
物性は前記のとおりであった。
(iii)2,2−ジメトキシ−５−メチル−６−（４−ピリジ
ニル）−2H-1,4−チアジン−3(4H)−オンの製造 ５−メチル−６−（４−ピリジニル）−2H−1,4−チア
ジン−3(4H)−オン4.5gをメタノール180ｍに懸濁し、
氷−水冷攪拌下ｍ−クロロ過安息香酸5.4gを徐々に加え
た。周囲温度で３日間攪拌し、減圧下溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し残渣をクロロホルム約30ｍに溶かし
活性アルミナ（約300メッシュ、和光純薬製）100gを詰
めたカラムに吸着させ、クロロホルム溶出留分を集め
た。減圧下溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、析出
した淡黄色粉末をメタノール100ｍに溶解し、周囲温
度攪拌下ｍ−クロロ過安息香酸2.8gを加え２時間攪拌し
た。減圧下メタノールを留去し、残渣を酢酸エチルに溶
解し飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去
し、残渣にエーテルを加え淡黄色粉末の題記化合物を2g
（収率35.0％）得た。
融点：154〜155℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS）δ： 2.03(3H,s) 3.59(6H,s) 7.25(2H,dd) 8.43(1H,s) 8.62(2H,dX2) (iv)４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール
−２−カルボン酸メチルの製造 2,2−ジメトキシ−５−メチル−６−（４−ピリジニ
ル）−2H−1,4−チアジン−3(4H)−オン200mgを２規定
塩酸２ｍに溶かし、周囲温度で30分間放置し、氷−水
で冷却し、２規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性と
し、析出した結晶を取、水洗、風乾後ベンゼン−石油
エーテルから再結晶し無色針状結晶の題記化合物を158m
g（収率90％）得た。
融点：121〜123℃ 元素分析値：Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏ2Ｓとして 計算値；Ｃ＝56.39Ｈ＝4.30Ｎ＝11.95（％） 実測値；Ｃ＝56.33Ｈ＝4.29Ｎ＝11.62（％） 質量分析スペクトル：Ｍ＋234 核磁気共鳴スぺクトル（CDCl3，TMS）δ： 2.65(3H,s) 4.04(3H,s) 7.40(2H,dd) 8.72(2H,dX2) 1750,1720,1600 実施例１(i)〜(iv)と同様の処理をし、実施例２〜４の
化合物を製造した。
実施例２ ４−メチル−５−（３−メチル−４−ピリジニル）−チ
アゾール−２−カルボン酸メチルの製造 ５−メチル−2H−1,4−チアジン−3(4H)−オンと３−メ
チルピリジンを用い、無色プリズム晶の題記化合物を得
た。
融点：95.5〜96.3℃ 核磁気共鳴スぺクトル（CDCl3，TMS）δ： 2.24(3H,s) 2.37(3H,s) 4.40(3H,s) 7.19(1H,d) 8.54(1H,d) 8.60(1H,s) 実施例３ ４−メチル−５−（３−シアノ−４−ピリジニル）−チ
アゾール−２−カルボン酸メチルの製造 ５−メチル−2H−1,4−チアジン−3(4H)−オンと３−シ
アノピリジンを用い、無色柱状晶の題記化合物を得た。
融点：193〜194℃ 核磁気共鳴スぺクトル（CDCl3，TMS）δ： 2.55(3H,s) 4.05(3H,s) 7.47(1H,d) 8.90(1H,d) 9.03(1H,s) 2230,1710 実施例４ ４−メチル−５−（４−キノリニル）−チアゾール−２
−カルボン酸メチルの製造 ５−メチル−2H−1,4−チアジン−3(4H)−オンとキノリ
ンを用い、無色粒状の題記化合物を得た。
融点：116〜117℃ 核磁気共鳴スぺクトル（CDCl3，TMS）δ： 2.37(3H,s) 4.07(3H,s) 7.41(1H,d) 7.60〜8.23(1H,d) 9.01(1H,d) 1730,1710 実施例５ ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボキシアミドの製造 ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボン酸メチル3gを濃アンモニア水（28％）85ｍ
に加え周囲温度で終夜攪拌した。結晶を取し水洗、乾
燥後エタノールから再結晶し淡黄色針状晶の題記化合物
を2.3g（収率82％）得た。
融点：222.5〜224℃ 元素分析値：Ｃ10Ｈ9Ｎ3ＯＳとして 計算値；Ｃ＝54.77Ｈ＝4.13Ｎ＝19.16（％） 実測値；Ｃ＝54.77Ｈ＝4.11Ｎ＝18.73（％） 質量分析スぺクトル：Ｍ＋219 3450,3200,1670,1580 実施例６ N,4−ジメチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール
−２−カルボキシアミドの製造 ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボン酸メチル250mgを無水エタノール10ｍに溶
かし、メチルアミン0.5ｍを加え周囲温度で終夜攪拌
した。減圧下、蒸発乾固しエーテル洗浄後イソプロパノ
ールから再結晶し淡黄色針状晶の題記化合物を200mg
（収率80.0％）得た。
融点：184〜186℃ 元素分析値：Ｃ11Ｈ11Ｎ3ＯＳとして 計算値；Ｃ＝56.63Ｈ＝4.75Ｎ＝18.01（％） 実測値：Ｃ＝56.69Ｈ＝4.80Ｎ＝17.50（％） 核磁気共鳴スぺクトル（CDCl3，TMS）δ： 2.56(3H,s) 3.04(3H,d) 7.26(1H,b) 7.40(2H,dd) 8.70(2H,dX2) 3200,3100,1670,1600 実施例７ ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボキシアニリドの製造 アニリン0.12ｍを無水テトラヒドロフラン３ｍに溶
かし周囲温度攪拌下、窒素雰囲気中ｎ−ブチルリチウム
（和光純薬製、ヘキサン溶液）1.2ｍを滴下した。次
いで４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール
−２−カルボン酸メチル200mgを加え１時間攪拌した。
析出沈殿物を取し水に加え２規定塩酸で中和し、沈殿
物を取し、乾燥した。ベンゼン−石油エーテルから再
結晶し無色板状晶の題記化合物を80mg（収率33.3％）得
た。
融点：196〜197℃ 元素分析値：Ｃ16Ｈ13Ｎ3ＯＳとして 計算値；Ｃ＝65.06Ｈ＝4.43Ｎ＝14.22（％） 実測値；Ｃ＝64.98Ｈ＝4.43Ｎ＝13.82（％） 核磁気共鳴スぺクトル（CDCl3，TMS）δ： 2.62(3H,s) 7.18〜7.43(5H,m) 7.75(2H,dd) 8.72(2H,dX2) 9.05(1H,s) 3220,3100,1660,1590 実施例８ ４−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５−
（４−ピリジニル）−チアゾール−２−カルボキシアミ
ド塩酸塩の製造 ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボン酸メチル200mgを水2.8ｍに懸濁しN,N−ジ
メチルエチレンジアミン1.4ｍを加え周囲温度で終夜
攪拌した。減圧下揮発物を留去し残渣を活性アルミナを
用いたカラムクロマトグラフィー［活性アルミナ（和光
純薬製）、溶出溶媒：クロロホルム］により精製し黄色
油状物の４−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２−カル
ボキシアミドを得た。
3200,1650,1590,1530 更に70％メタノール5.5ｍに溶かしpH１〜２になるま
で濃塩酸を加え溶媒を留去した。残渣をエタノールで洗
い無色粉末の題記化合物を得た。
融点：220℃以上（分解） 元素分析値：Ｃ14Ｈ20Ｎ4ＯＳＣｌ2・２Ｈ2Ｏとして 計算値；Ｃ＝43.18Ｈ＝6.21Ｎ＝14.39（％） 実測値；Ｃ＝43.60Ｈ＝5.74Ｎ＝14.38（％） 核磁気共鳴スぺクトル（DMSO-d6，TMS）δ： 2.67(3H,s) 2.81(3H,s) 2.83(3H,s) 3.30(2H,m) 3.70(2H,m) 8.15(2H,dd) 8.95(2H,dX2) 9.24(1H,t) 実施例９ N,N−ジエチル−４−メチル−５−（４−ピリジニル）
−チアゾール−２−カルボキシアミドの製造 (i)中間化合物：４−メチル−５−（４−ピリジニル）
−チアゾール−２−カルボン酸の製造 ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボン酸メチル2gをメタノール50ｍに溶かし水酸
化カリウム1gを加え周囲温度で1.5時間攪拌した。水約1
50ｍで希釈し、クロロホルムで洗浄後冷却下２規定塩
酸でpH３〜４とし、析出した沈殿物を取、乾燥し無色
粉末の題記化合物を1.8g（収率96％）得た。
融点：133〜134℃（分解） 元素分析値：Ｃ10Ｈ8Ｎ2Ｏ2Ｓとして 計算値；Ｃ＝54.53Ｈ＝3.66Ｎ＝12.72（％） 実測値；Ｃ＝53.95Ｈ＝3.54Ｎ＝12.37（％） 1705,1630,1610,1520 (ii)N,N−ジエチル−４−メチル−５−（４−ピリジニ
ル）−チアゾール−２−カルボキシアミドの製造 ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボン酸100mgに塩化チオニル２ｍと触媒量のN,N
−ジメチルホルムアミドを加え周囲温度で終夜攪拌し
た。減圧下過剰の塩化チオニルを留去し、得られた４−
メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２−カ
ルボン酸塩化物塩酸塩を無水トルエン２ｍに懸濁しジ
エチルアミン１ｍを加え周囲温度で終夜攪拌した。酢
酸エチルで希釈し水洗、硫酸マグネシウムによる乾燥溶
媒留去後得られた結晶を石油エーテルで洗浄後、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60、40〜63
μｍ、Art9385、米メルク社製、展開溶媒：酢酸エチル
−ｎ−ヘキサン＝６：４）により精製した無色結晶の題
記化合物を60mg（収率48％）得た。
融点：87.5〜89℃ 元素分析値：Ｃ14Ｈ17Ｎ3ＯＳとして 計算値；Ｃ＝61.06Ｈ＝6.22Ｎ＝15.26（％） 実測値；Ｃ＝60.68Ｈ＝6.25Ｎ＝14.62（％） 核磁気共鳴スぺクトル（CDCl3，TMS）δ： 1.3 （6H,t） 2.6 （3H,s） 3.3〜4.4（４Ｈ，ｍ） 7.5 （2H,dd） 8.8 （2H,dX2） 1610,1590 実施例１０ ２′，６′−ジメチル−４−メチル−５−（４−ピリジ
ニル）−チアゾール−２−カルボキシアニリドの製造 ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボン酸塩化物塩酸塩500mgを無水トルエン４ｍ
に懸濁し、2,6−ジメチルアニリン塩酸塩230mgを加え、
周囲温度で攪拌下トリエチルアミン1.8ｍを滴下し終
夜攪拌した。クロロホルムで希釈し水洗、硫酸マグネシ
ウムによる乾燥後溶媒を留去した。残渣をイソプロピル
アルコールにより再結晶し無色板状晶の題記化合物を18
0mg（収率31％）得た。
融点：192〜194℃ 元素分析値：Ｃ18Ｈ17Ｎ3ＯＳとして 計算値；Ｃ＝66.84Ｈ＝5.29Ｎ＝12.99（％） 実測値；Ｃ＝66.30Ｈ＝5.30Ｎ＝12.43（％） 核磁気共鳴スぺクトル（CDCl3，TMS）δ： 2.33(6H,s) 2.63(3H,s) 7.17(3H,m) 7.42(2H,dd) 8.59(1H,s) 8.72(2H,dX2) 3350,1680,1590 実施例１１ １−［４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾリ
ルカルボニル］ピペリジンの製造 ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボン酸塩化物塩酸塩400mgを無水トルエン４ｍ
に懸濁し周囲温度攪拌下、ピペリジン1.4ｍを滴下し
終夜周囲温度で攪拌した。以下、実施例６と同様に処理
し酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し淡黄色粒状晶
の題記化合物を100mg（収率24％）得た。
融点：139〜142℃ 元素分析値：Ｃ15Ｈ17Ｎ3ＯＳとして 計算値；Ｃ＝62.68Ｈ＝5.96Ｎ＝14.62（％） 実測値；Ｃ＝62.77Ｈ＝6.01Ｎ＝14.09（％） 核磁気共鳴スぺクトル（CDCl3，TMS）δ： 1.70(6H,m) 2.58(3H,s) 3.75(2H,m) 4.25(2H,m) 7.40(2H,dd) 8.70(2H,dX2) 1610,1590 実施例１２ ２−シアノ−４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チ
アゾールの製造 ４−メチル−５−（４−ピリジニル）−チアゾール−２
−カルボキシアミド450mgを無水ピリジン５ｍに懸濁
し、氷−水冷攪拌下ｐ−トルエンスルホン酸クロリド86
0mgを加え90℃で21時間加熱攪拌した。減圧下ピリジン
を留去し、残渣を２規定塩酸10〜15ｍで抽出しクロロ
ホルムで２回洗い、２規定水酸化ナトリウム水溶液で塩
基性とし、クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧下クロロホルムを留去し、得られた結晶を
石油エーテルで洗った後、イソプロパノールから２回再
結晶し淡黄色針状晶の題記化合物を220mg（収率53％）
得た。
融点：169〜170℃ 元素分析値：Ｃ10Ｈ7Ｎ3Ｓとして 計算値；Ｃ＝59.67Ｈ＝3.50Ｎ＝20.88（％） 実測値；Ｃ＝59.36Ｈ＝3.44Ｎ＝20.45（％） 核磁気共鳴スぺクトル（ＣＤＣｌ3，TMS）δ： 2.63(3H,s) 7.39(2H,dd) 8.76(2H,dX2) 2240,1600 実施例１３ ４−メチル−５−（２−チアゾリル）−チアゾール−２
−カルボン酸メチルの製造 (i)中間化合物：２−メトキシ−５−メチル−2H−1,4−
チアジン−3(4H)−オンの製造 ５−メチル−2H−1,4−チアジン−3(4H)−オン15gをメ
タノール300ｍに溶解し、氷−水冷攪拌下ｍ−クロロ
過安息香酸28.8gを滴下し、更に周囲温度で１日攪拌し
た。減圧下、メタノールを留去し、残渣を酢酸エチルで
抽出し、炭酸水素ナトリウムで洗浄後硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、黄色粉末の題記化合物を1
1.3g（収率61％）得た。
融点：157〜160℃ (ii)中間化合物：2,2−ジメトキシ−５−メチル−2H−
1,4−チアジン−3(4H)−オンの製造 ２−メトキシ−５−メチル−2H−1,4−チアジン−3(4H)
−オン16gをメタノール500ｍに溶解し、氷−水冷攪拌
下ｍ−クロロ過安息香酸25.6gを滴下し、更に周囲温度
で４時間攪拌した。ついで、無水炭酸カリウムを加え溶
液を塩基性にした後、溶媒を留去した。残渣をクロロホ
ルムで抽出した後水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、エチルエーテルで洗浄し、黄色板状
晶の題記化合物を10g（収率53％）得た。
融点：86〜88℃ (iii)中間化合物：2,2−ジメトキシ−５−メチル−６−
（３−エトキシカルボニル2,3−ジヒドロ−２−チアゾ
リル）−2H−1,4−チアジン−3(4H)−３−オンの製造チ
アゾール0.79gをジクロロメタン10ｍに溶解し、氷−
水冷攪拌下エチルクロロホルメート1.0gを滴下し、更に
周囲温度で0.5時間攪拌した。次いで、2,2−ジメトキシ
−５−メチル−2H−1,4−チアジン−3(4H)−オン1.47g
を加え、周囲温度で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（メルク・ローバー・カラムＢサイズ；Art.10401、米
メルク社製、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
２：３）により精製し、無色プリズム晶の題記化合物を
510mg（収率19％）得た。
融点：148〜149℃ (iv)中間化合物：2,2−ジメトキシ−５−メチル−６−
（２−チアゾリル）−2H−1,4−チアジン−3(4H)−オン
の製造 2,2−ジメトキシ−５−メチル−６−（３−エトキシカ
ルボニル−2,3−ジヒドロ−２−チアゾリル）−2H−1,4
−チアジン−3(4H)−オン300mgをジクロロメタン５ｍ
に溶解し、周囲温度条件下DDQ206.4mgを滴下し、更に１
時間攪拌した。この反応混合物を過し、液を分取
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
２：３）で展開し無色柱状晶の題記化合物を144mg（収
率61％）得た。
融点：127〜128℃ (v)４−メチル−５−（２−チアゾリル）−チアゾール
−２−カルボン酸メチルの製造 2,2−ジメトキシ−５−メチル−６−（２−チアゾリ
ル）−2H−1,4−チアジン−3(4H)−オン80mgに２規定塩
酸２ｍを加え周囲温度条件下６時間攪拌した。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和後、析出した結晶を取
し、無色粉末の題記化合物を58mg（収率82.2％）得た。
融点：129〜129.5℃ ［発明の効果］ 以上述べた如く、本発明の新規チアゾール誘導体は文献
未知の化合物であり、心筋収縮力を著しく増大し、又、
急性毒性も低いことから、強心剤として心臓疾患の治療
又は予防処置に有用である。
更に、本発明の新規1,4−チアジン誘導体の製造法は入
手の容易な出発化合物を用い、簡単な操作により収率よ
く製造できるので、工業的製造法として優れている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/04 ２１３ 9051−4Ｃ ２１５ 9051−4Ｃ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ で表わされることを特徴とする新規チアゾール誘導体及
    び薬学的に許容される酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒ1がカルボキシ、メトキシカルボニル、
    カルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミ
    ノエチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニ
    ル、ジエチルアミノカルボニル、キシリルアミノカルボ
    ニル、ピペリジノカルボニル又はシアノのいずれかであ
    る特許請求の範囲第１）項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ2がメチルである特許請求の範囲第１）
    項又は第２）項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ3が４−ピリジニル、３−メチル−４−
    ピリジニル、３−シアノ−４−ピリジニル又は４−キノ
    リニルである特許請求の範囲第１）項、第２）項又は第
    ３）項記載の化合物。
  5. 【請求項５】一般式Ｉ で表わされる新規チアゾール誘導体の製造法において、 一般式VI ［式中、Ｒ2は前記と同じ意味を示す］ の１，４−チアジン誘導体と一般式Ａ−Ｘ′ の化合物及び一般式Ｒ3−Ｈ（Ｒ3は前記と同じ意味を示
    す）の化合物を反応させ、一般式Ｖの化合物を得、 一般式Ｖの化合物を芳香化し、一般式IVの化合物を得、 ［式中、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を示す］ 式IVで表わされると化合物と一般式Ａ′−ＣＯＯＯＨ
    ［式中、Ａ′は低級アルキル基、脂環化合物残基、アリ
    ール基を示す］で表わされる過酸を反応させ一般式III
    で表わされる化合物を得、 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ａ′は前記と同じ意味を示す］ 一般式IIIの化合物と求核剤である一般式Ｒ4−ＯＨで表
    わされる化合物を反応させ一般式II′の化合物を得、 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ′は前記と同じ意味を示
    す］ 一般式II′の化合物とほぼ等モルの一般式Ａ′−ＣＯＯ
    ＯＨの化合物、等モル以上の一般式Ｒ4−ＯＨの化合物
    を反応させ一般式IIの化合物を得、 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す］ 一般式IIの化合物と酸を反応させ一般式Ｉ′で表わされ
    る化合物を得、 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記と同じ意味を示す］ 場合によっては、−ＣＯＯＲ4基を （Ｒ5、Ｒ6は前記と同じ意味を示す）又はシアノ基に常
    法で変換することを特徴とする新規チアゾール誘導体の
    製造法。
  6. 【請求項６】一般式Ｉ′で表わされる化合物と一般式 で表わされる化合物を反応させ、一般式Ｉ′の化合物の
    ２位を に変換する特許請求の範囲第５）項記載の製造法。
  7. 【請求項７】一般式Ｉ′で表わされる化合物と一般式 で表わされる化合物を反応させた後、脱水し一般式Ｉ′
    の化合物の２位をシアノ基に変換する特許請求の範囲第
    ５）項記載の製造法。
  8. 【請求項８】一般式Ｉ で表わされる新規チアゾール誘導体及び／又は薬学的に
    許容される酸付加塩を有効成分とすることを特徴とする
    強心剤。
  9. 【請求項９】Ｒ1がカルボキシ、メトキシカルボニル、
    カルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミ
    ノエチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニ
    ル、ジエチルアミノカルボニル、キシリルアミノカルボ
    ニル、ピペリジノカルボニル又はシアノのいずれかであ
    る特許請求の範囲第８）項記載の強心剤。
  10. 【請求項１０】Ｒ2がメチルである特許請求の範囲第
    ８）項又は第９）項記載の強心剤。
  11. 【請求項１１】Ｒ3が４−ピリジニル、３−メチル−４
    −ピリジニル、３−シアノ−４−ピリジニル又は４−キ
    ノリニルである特許請求の範囲第８）項、第９）項又は
    第１０）項記載の強心剤。
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