JPH0613491B2

JPH0613491B2 - 新規１．４−チアジン誘導体

Info

Publication number: JPH0613491B2
Application number: JP6467985A
Authority: JP
Inventors: 宗章高瀬; 君友吉岡; 宏亮山崎
Original assignee: Zenyaku Kogyo KK
Current assignee: Zenyaku Kogyo KK
Priority date: 1985-03-28
Filing date: 1985-03-28
Publication date: 1994-02-23
Anticipated expiration: 2009-02-23
Also published as: JPS61225174A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は一般式Ｉで表わされる新規1,4-チアジン誘導体及び薬理学的に許
容される酸付加塩に関する。

［従来の技術］チアジン誘導体の合成法としては、ジャーナルオブ
ザアメリカンケミカルソサイェティ(Journal of
the American Chemical Society)第70巻3517頁(1948)等
のチオグリコールアミド誘導体から合成する方法、特公
昭42-16630号等のトリサイクリック化合物から合成する
方法、特公昭45-29182号等のチアゾリウム化合物から合
成する方法等が知られている。

又、ピリドン誘導体、ピリダジノン誘導体は心臓血管系
に作用を及ぼすことが特開昭52-48675、ジャーナルオ
ブメディシナルケミストリー(Journal of Medicina
l Chemistry)第17巻273頁(1974)、特開昭57-109771号等
に開示されている。

［発明が解決しようとする問題点］しかし、２位に置換基、６位にピリジルを有する1,4-チ
アジン誘導体は新規な化合物であり、これらのチアジン
誘導体が強心作用を有するという報告はない。

［問題点を解決するための手段］本発明者らは、先に特願昭58-170862号及び特願昭59-20
8781号において、強心作用を有する新規チアジン誘導体
の合成に成功したが、更に鋭意研究の結果、２位に置換
基、６位にピリジルを有する新規チアジン誘導体に強心
作用があることを知見し、本発明を完成した。即ち、本
発明は２位に低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、水酸
基、アリール基、５員ヘテロ環残基、モルホリノ、ピペ
リジノのいずれか、６位にピリジルを有する新規チアジ
ン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩にかかるも
のである。

本発明の化合物は前記一般式Ｉで示されるが、この式中
の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明
する。

「低級」とは特に限定がなければ炭素数１〜６個を有す
る基を意味する。

「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、
n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、te
rt-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等の直鎖又は分枝
鎖状のアルキル基が挙げられる。

「低級アルコキシ基」としては例えばメトキシ、エトキ
シ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-
ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキ
シルオキシ等が挙げられる。

「アリール基」としては、例えばフェニル、トリル、キ
シリル、メシチル、クメニル、ビフェニル及びこれらに
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ア
ルデヒド基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、水酸基等
が置換している基等が挙げられる。

「低級アルキルアミノ基」はアミノ基に前記低級アルキ
ル基が置換したものであり、例えばメチルアミノ、ジメ
チルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、n-ヘキシ
ルアミノ等が挙げられる。

「アリールアミノ基」はアミノ基に前記アリール基が置
換したものであり、アニリノ、トルイジノ、キシリジノ
等が挙げられる。

「５員ヘテロ環残基」は酸素原子、イオウ原子又は窒素
原子を含む５員環の基であり、例えばフリル、チエニ
ル、ピロリル等が挙げられる。

本発明化合物のあるものは互変異性体の形で存在する可
能性がある。例えば、ピリジン環の窒素原子に隣接する
水酸基をもつ一般式Ｉの化合物は下記の２種類の形で存
在する可能性がある。

一般式Ｉの化合物の定義はこれらの互変異性体をすべて
含むものである。

本発明の化合物として、例えば以下の化合物が挙げられ
る。

2,5-ジメチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジン-3(4
H)-オン 2-エチル-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジン
-3(4H)-オン 2-メトキシ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジ
ン-3(4H)-オン 2,2-ジメトキシ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チ
アジン-3(4H)-オン 2-アミノ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジン
-3(4H)-オン 2-ジエチルアミノ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-
チアジン-3(4H)-オン 2-ヒドロキシ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チア
ジン-3(4H)-オン 2-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-6-(4-ピリジル)
-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オン 2-フェニルアミノ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-
チアジン-3(4H)-オン 2-(2-フリル)-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チア
ジン-3(4H)-オン 2-(2-チエニル)-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チ
アジン-3(4H)-オン 2-(2-ピロリ)-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チア
ジン-3(4H)-オン 2,5-ジメチル-6-(3-メトキシ-4-ピリジル)-2H-1,4-チ
アジン3(4H)-オン 2-ピペリジノ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チア
ジン-3(4H)-オン 2-モルホリノ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チア
ジン-3(4H)-オン一般式Ｉの本発明化合物は例えば、以下の３つの方法に
より製造される。

第１の方法は、一般式IIIの1,4-チアジン誘導体と一般
式Ａ−Ｘ′ の公知化合物及び一般式Ｒ_５−Ｈ（Ｒ_５は前記と同じ意
味を示す）の公知化合物を反応させ、新規1,4-チアジン
誘導体である一般式IIの化合物を得る。

この反応は、常圧、周囲温度の条件下、ほぼ等モルの一
般式IIIの化合物と一般式Ａ−Ｘ′の化合物及び等モル
以上の一般式Ｒ_５−Ｈの化合物を30分以上、好ましくは
１〜７時間攪拌するだけで完了する。

また、本反応において使用できる溶媒としては、アセト
ニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が
挙げられるが、一般式Ｒ_５−Ｈ（Ｒ_５は前記と同じ意味
を示す）で表わされる化合物自体を溶媒としてもよい。

次いで、一般式IIの化合物の６位に結合している前記一
般式Ａ−Ｘ′の残基であるＡ、即ちハロゲン化エトキシ
カルボニル基を除去すれば目的とする一般式Ｉの化合物
が得られる。

この反応には種々の方法が考えられるが、以下の方法が
一般的である。

一般式IIの化合物とイオウを加温条件下反応させて除去
する。即ち、一般式IIの化合物とその５倍量程度の細か
くすりつぶしたイオウを、常圧、120〜200℃で0.5〜８
時間、好ましくは140〜180℃で１〜５時間、加温攪拌す
ることにより一般式Ｉの化合物を得ることができる。こ
の場合、溶媒は通常使用しなくてもよいが、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いてもよい。
溶媒を用いる場合、イオウの量は一般式IIの化合物の半
量程度でよい。

あるいは第２の方法として、一般式IIの化合物と亜鉛を
加温条件下反応させて除去してもよい。この場合、６位
の置換基はジヒドロ体残基のままなので、目的とする一
般式Ｉの化合物を得るには、更に酸化させる必要があ
る。即ち、一般式IIの化合物を過剰の亜鉛と共に常圧、
30〜80℃で１〜４時間、好ましくは50〜60℃で２〜３時
間反応させる。次いで、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベ
ンゾキノン(DDQ)等の酸化剤を加え、更に、30〜80℃で
１〜４時間、好ましくは50〜60℃で２〜３時間攪拌する
ことにより一般式Ｉの化合物を得ることができる。本反
応における溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類、ジメチルホルムアミド等
のアミド類を使用することができる。

一般式Ｉ、一般式IIの化合物の精製は、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ア
セトン等のケトン類、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、ベンゼ
ン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル等のエーテル
類、アセトニトリル等のニトリル類等による再結晶法で
行なうことができる。

あるいは、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ー、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は薄層クロ
マトグラフィーで行なってもよい。この際用いるシリカ
ゲルとしては、カラムクロマトグラフィーの場合100〜2
00メッシュのもの、例えばワコーゲルC-200（和光純薬
製）、フラッシュカラムクロマトグラフィーの場合細孔
径40〜63μｍのもの、例えばシリカゲル60(Art9385)
（米メルク社製）、薄層クロマトグラフィーの場合、25
4nmで蛍光発色するように調製された細孔径平均60Ａの
もの、例えば、メルクTLCプレートシリカゲル60Ｆ
₂₅₄（米メルク社製）が好ましい。

なお、一般式IIの化合物の精製は行なわずに次の反応に
利用してもよい。

出発物質である一般式IIIの1,4-チアジン誘導体は以下
の方法で製造できる。

一般式IIIにおいて、Ｒ_３が水素原子である場合は、ソ
コル(H.Sokol)等：「J.Am.Chem.Soc.」第70巻3517頁（1
948年）、ジョンソン(C.R.Johnson)等：「J.Hetero.Che
m.」第６巻247〜249頁（1969年）、ラオ(G.V.Rao)等：
「Synthesis」136頁（1972年）、等に開示のある方法に
準じて製造できる。

又、Ｒ_３が低級アルキル基である場合は、スチーブンス
(G.D.Stevens)等：「J.Am.Chem.Soc.」第80巻5198頁（1
958年）、北條(M.Hojo)等：「Synthesis」272頁（1979
年）、等に開示のある方法に準じて製造できる。

一般式Ａ−Ｘ′の化合物はＸ、Ｘ′が塩素原子、ｎ＝３
で表わされる2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート
が反応系の状況（進行速度、解離のしやすさ等）、入手
しやすい等を勘案すると特に好ましい。

第３の方法は、まず２位に置換基の導入されていない一
般式Ｉで表わされるチアジン誘導体を第１又は第２の
方法で製造する。

次に、北條(M.Hojo)等：「Synthesis」312頁、424頁（1
982年）等に開示のある方法に準じて２位に置換基を導
入する。即ち、一般式Ｉの化合物と一般式Ａ′−ＣＯ
ＯＯＨ［式中、Ａ′は低級アルキル基、脂環化合物残
基、アリール基を示す］の過酸を反応させ新規1,4-チア
ジン誘導体である一般式IVの化合物を得る。

この反応は、常圧、氷冷下、ほぼ等モルの一般式Ｉの
化合物と一般式Ａ′−ＣＯＯＯＨの化合物を数分間攪拌
するだけで反応は完了する。

なお、本反応において使用できる溶媒としては、ジクロ
ロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等
のニトリル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルホル
ムアミド等のアミド類等が挙げられる。

過酸としては、過ギ酸、過酢酸等の脂肪族過カルボン酸
類、シクロヘキサンペルオキシカルボン酸等の脂環過カ
ルボン酸類、過安息香酸、モノペルオキシフタル酸等の
芳香族過カルボン酸類及びその誘導体等が挙げられる
が、m-クロロ過安息香酸が反応系の状況（進行速度、解
離しやすさ等）、入手しやすい等を勘案すると特に好ま
しい。

次に、一般式IVの化合物と求核剤である一般式Ｒ_１−Ｈ
の化合物を反応させると目的とする一般式Ｉ″の化合物
が得られる。

この反応は常圧、周囲温度の条件下、ほぼ等モルの一般
式IVの化合物と一般式Ｒ_１−Ｈの化合物を攪拌するだけ
で反応は完了する。

なお、反応を促進させるため50〜70℃に加温してもよ
い。

また、本反応において使用できる溶媒としては、ジメチ
ルホルムアミド等のアミド類、アセトニトリル等のニト
リル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン等の
ハロゲン化炭化水素類等が挙げられるが、一般式Ｒ_１−
Ｈの化合物自体を溶媒としてもよい。

一般式Ｒ_１−Ｈの求核剤としては、メタノール、エタノ
ール等の低級アルコール類、炭酸アンモニウム等のアン
モニウム塩類、ジエチルアミン等のアミン類、アニリン
等のアリールアミン類、フェノール等の芳香族化合物
類、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール等の
ヘテロ環化合物、又は水が挙げられる。

さらに、２位の置換基Ｒ_２が水素原子以外のときは、一
般式Ｉ″の化合物と求核剤である一般式Ｒ_２′−Ｈの化
合物［式中、Ｒ_２′は低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ
基、水酸基、アリール基、５員ヘテロ環残基にいずれか
を示す］を同様に反応させて得ることができる。

この反応は常圧、氷冷下、一般式Ｉ″の化合物と一般式
Ａ′−ＣＯＯＯＨの化合物を攪拌し反応させた後、常
圧、周囲温度条件下一般式Ｒ_２′−Ｈの化合物を攪拌し
反応させると完了する。なお、反応を促進するため50〜
70℃に加温してもよい。又、２位の置換基Ｒ_１とＲ_２が
同一の場合、１モルの一般式Ｉ″の化合物に対して２モ
ル以上の一般式Ａ′−ＣＯＯＯＨの化合物と一般式Ｒ_１
−Ｈの化合物を反応させて得ることもできる。

前記第１から第３の方法において一般式Ｉの化合物の２
位の置換基Ｒ_１とＲ_２が水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基のいずれかの場合は第１又は第２の方法
が好ましく、それ以外の置換基の場合は第３の方法が好
ましい。

一般式Ｉの化合物は適当な酸により、薬理学的に許容さ
れる酸付加塩に変換できる。

適当な酸としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸等、あるいは有機酸、例えば酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンス
ルファミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、2-フ
ェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸および同様な
酸が用いられる。

［作用］次に一般式Ｉの化合物の薬理効果を説明する。

薬理試験例１モルモットの左心房標本に対する作用を医薬品開発基礎
講座Ｖ：薬理試験法（中）534頁（1971年）記載の方法
により試験した。即ち、７週令のハートレイ系雄モルモ
ット（体重約350g）を頭部殴打により気絶させ、心臓を
摘出し、十分に酸素を通じたクレブス−ヘンゼライト液
（塩化ナトリウム6.92g、塩化カリウム0.35g、塩化カル
シウム0.28g、硫酸マグネシウム0.29g、酸性リン酸カリ
ウム0.16g、炭酸水素ナトリウム2.1g、グルコース1.8g
に注射用蒸溜水を加え、全量を1000mlとしたもの）中で
左心房を取り出した。左心房標本を30〜32℃のマグヌス
槽中に懸吊し、等尺性収縮をFDピックアップと連結した
ひずみ圧力アンプを介し、ペン書きオシログラフで記録
した。

電気刺激は、刺激頻度：0.5cps、刺激時間：5msec、刺
激電圧：閾値の20％増の条件下で通電刺激した。栄養液
はクレブス−ヘンゼライト液とし、常時95％酸素と５％
二酸化炭素の混合ガスを通気した。各検体の作用は、発
生張力の安定する60〜90分後に試験した。結果は下記第
１表のとおりである。

本発明の化合物の投与により心筋収縮力が著しく増大す
ることが判明した。

薬理試験例２急性毒性について、リッチフィールド・ウイルコクソン
法［J.Pharm.Exp.Ther.第96巻99頁（1947年）記載］に
より、６週令のddy系雄マウス（体重19〜24g）を使用
し、腹腔内投与により測定した。結果は下記第２表のと
おりである。

薬理試験例1,2より明らかなように、本発明の化合物は
心筋収縮力を増大させ、又急性毒性も低いことから心臓
疾患の治療又は予防処置に有用である。

さらに、本発明の新規1,4-チアジン誘導体の製法は入手
の容易な出発化合物を用い、簡単な操作により収率よく
製造できるので、工業的製法として優れている。

なお、前記薬理試験例では、以下の装置等を使用した。
マグヌス装置［夏目製作所製］、ペン書きオシログラ
フ、FDピックアップ、ひずみ圧力アンプ、電気刺激装置
［いずれも日本光電製］。

［実施例］次に本発明の実施例を示して更に詳細に説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。又、測定は以下
の装置等を使用した。融点（MP-1型）［ヤマト科学
製］、質量分析(MS)（M-60型）・赤外吸収(IR)（260-10
型）［いずれも日立製作所製］、核磁気共鳴(NMR)(FX-2
70)［日本電子製］、元素分析（MT-2型）［柳本製作所
製］。

実施例１ (i)中間化合物：チオ乳酸エチルの製造チオ乳酸25gを無水エタノール200mlに溶かし、濃硫酸2.
0mlを触媒として加え、６時間環流した。ガスクロマト
グラフィー［カラム：FFAP、カラム温度：100℃、キャ
リアガス：N₂(20ml/min.)］にて反応終了を確認した
後、常圧にてエタノールを留去し、次いで減圧蒸留し油
状の題記化合物を19.1g（収率58％）得た。

沸点：52〜54℃/16mmHg 核磁気共鳴スペクトル（CDCl_３，TMS，δ）： 1.29(3H,t) 1.54(3H,d) 2.16(1H,d) 3.53(1H,m) 4.20(2H,q) (ii)中間化合物：2,5-ジメチル-2H-1,4-チアジン-3(4H)
-オンの製造チオ乳酸エチル19.0gをアンモニア水100mlに加え、窒素
雰囲気下周囲温度で20時間攪拌した。減圧下溶媒を留去
後残渣を氷冷し、白色結晶のチオ乳酸アミドを得た。

この結晶を無水エタノール100mlに溶かし、トリエチル
アミン20mlを加えた後、氷冷下クロロアセトン12mlのエ
ーテル溶液40mlを約２時間かけて滴下した。周囲温度に
戻し、更に２時間攪拌した。減圧下50℃で溶媒を留去
し、残渣にアセトン150mlを加え不溶物を除去し、母液
を減圧下で濃縮した後無水エタノール100mlを加え、p-
トルエンスルホン酸にてpHを１〜２とし、60〜70℃で30
分加温した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ワコーゲルC-200、酢酸エチ
ル：n-ヘキサン＝１：１）にて精製し、白色結晶の題記
化合物を3.9g（収率11％）得た。

融点：78〜80℃ 元素分析値：Ｃ_６Ｈ_９ＮＯＳとして計算値；Ｃ＝50.32 Ｈ＝6.33 Ｎ＝9.78(%) 実測値；Ｃ＝50.06 Ｈ＝6.47 Ｎ＝9.62(%) (iii)中間化合物：2,5-ジメチル-6-[1-(2,2,2-トリクロ
ロエトキシカルボニル）1,4-ジヒドロ-4-ピリジル］-2H
-1,4-チアジン-3(4H)-オンの製造 2,5-ジメチル-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オン1.43gをアセ
トニトリル50mlに溶かし、ピリジン1.6mlを加え、氷冷
下2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート1.68mlを滴
下し０℃で30分間攪拌し、更に周囲温度に戻し２時間攪
拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムによ
り抽出し、水、２規定塩酸、水の順で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにより乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルC-
200、酢酸エチル：n-ヘキサン＝1:1）により分離し得ら
れた結晶をエーテルにて洗浄し、淡黄色結晶の題記化合
物を1.68g（収率42％）得た。

融点：140〜142℃ 元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ_２Ｏ_３ＳＣｌ_３として計算値；Ｃ＝42.28 Ｈ＝3.80 Ｎ＝7.04(%) 実測値；Ｃ＝42.33 Ｈ＝3.89 Ｎ＝7.17(%) (iv)2,5-ジメチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジン-3
(4H)-オンの製造 2,5-ジメチル-6-[1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボ
ニル)-1,4-ジヒドロ-4-ピリジル]-2H-1,4-チアジン-3(4
H)-オン1.50gを乾燥ジメチルホルムアミド20mlに溶か
し、イオウ華0.7gを加え、140℃で２時間加熱攪拌し
た。放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣を２規定塩酸に
溶かし、不溶物を除去した後、冷却下２規定NaOHでpH７
〜８とし、析出した粗結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲルC-200、クロロホルム：メタノ
ール＝20：１）により分離し、淡黄色結晶を得た。この
粗結晶をクロロホルムに溶かし、水洗し、硫酸マグネシ
ウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、白色結晶の
題記化合物を0.43g（収率52％）得た。

融点：144〜146℃ 元素分析値：Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ_２ＯＳとして計算値；Ｃ＝59.97 Ｈ＝5.49 Ｎ＝12.71(%) 実測値；Ｃ＝59.76 Ｈ＝5.55 Ｎ＝12.55(%) 実施例２ (i)中間化合物：α−ブロム-n-酪酸アミドの製造濃アンモニア水（28％）33mlを-10℃以下に冷却し、激
しく攪拌しながらα−ブロム-n-酪酸ブロマイド9.7mlを
ゆっくり滴下し、析出する白色結晶を水に懸濁させ、酢
酸エチルにて抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムにより
乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、白色結晶の題記化合
物を9.57g（収率72％）得た。

融点：109〜111℃ (ii)中間化合物：2-エチル-5-メチル-2H-1,4-チアジン-
3(4H)-オンの製造 α−ブロム-n-酪酸アミド1.66g及びキサントゲン酸カリ
ウム1.60gをアセトン20mlに懸濁させ、周囲温度にて２
時間攪拌した後過し、母液を濃縮した。濃縮して得ら
れた油状物にベンゼン15ml、モルホリン1.7mlを加え２
時間加熱還流した後放冷し、減圧下溶媒を留去し、α−
メルカプト-n-酪酸アミドを得た。精製せずに無水エタ
ノール15ml、トリエチルアミン1.3mlを加え氷冷下クロ
ルアセトン0.8ml、エーテル1.0mlの混液を滴下し、周囲
温度に戻し一夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し油状物を
得た。アセトン20mlを加え析出する結晶を過して除
き、さらにアセトン10mlでこの結晶を洗い母液を濃縮し
た後、無水エタノール10mlを加え、p-トルエンスルホン
酸にて酸性（pH＝１〜２）とし、70℃で30分加温した。
減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルにて抽出し、水洗
し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ
ーゲルC-200、酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：３）にて
分離し白色結晶の題記化合物を1.21g（収率77％）得
た。

融点：69〜71℃ 元素分析値：Ｃ_７Ｈ₁₁ＮＯＳとして計算値；Ｃ＝53.47 Ｈ＝7.05 Ｎ＝8.90(%) 実測値；Ｃ＝53.51 Ｈ＝7.28 Ｎ＝8.86(%) (iii)2-エチル-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チア
ジン-3(4H)-オンの製造 2-エチル-5-メチル−2H-1,4-チアジン-3(4H)-オン0.94g
をピリジン0.96ml及びアセトニトリル30mlに溶かし、氷
冷下2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート1.0mlを
滴下し、０℃で30分、周囲温度で18時間攪拌した。減圧
下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにより抽出し、水、
２規定塩酸、水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムにより
乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物の2-エチ
ル-5-メチル-6-[1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニ
ル)-1,4-ジヒドロ-4-ピリジル-2H-1,4チアジン-3(4H)-
オンを2g得た。

この油状物をジメチルホルムアミド20mlに溶かし、イオ
ウ華0.6gを加え140℃で３時間加熱攪拌した。放冷後、
減圧下溶媒を留去し、残渣を２規定塩酸に溶かし不溶物
を過し、液をエーテルで洗浄し、水層を２規定NaOH
にて中和し、クロロホルムで抽出した後洗浄し、硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルC-20
0、クロロホルム：メタノール＝20：１）にて分離した
後、30％エタノール水溶液より再結晶し淡黄色結晶の題
記化合物を0.3g（収率21％）得た。

融点：121〜123℃ 実施例３ (i)中間化合物：5-メチル-6-[1-(2,2,2-トリクロロエト
キシカルボニル)-4-ジヒドロ-4-ピリジル]-2H-1,4-チア
ジン-3(4H)-オンの製造 5-メチル-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オン50gをアセトニト
リル500mlに懸濁し、ピリジン75mlを加え氷−水冷下2,
2,2-トリクロロエチルクロロホルメート64mlを滴下し、
更に１時間周囲温度で攪拌した。氷水約1.5を加えし
ばらく攪拌し、析出している沈殿物を取した。エタノ
ールより再結晶し淡黄色鱗片状結晶の題記化合物を120g
（収率80.7％）得た。

融点：158〜160℃ 元素分析値：Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ_２Ｏ_３ＳＣｌ_３として計算値；Ｃ＝40.69 Ｈ＝3.41 Ｎ＝7.29(%) 実測値；Ｃ＝40.62 Ｈ＝3.37 Ｎ＝7.02(%) (ii)中間化合物：5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チ
アジン-3(4H)-オンの製造 5-メチル-6-[1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)
-1,4-ジヒドロ-4-ピリジル]-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オ
ン2.14gとイオウ華10.7gを乳鉢で良く混合し、140℃で
1.5時間加熱攪拌した。周囲温度まで冷却後得られた固
体をすり潰し、ソックスレー抽出器を用いメタノール抽
出した。減圧下メタノールを留去し、残渣を２規定塩酸
50mlに溶かし不溶物を除去し液を２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液でpH7.2とした。析出した沈殿物を取し、
液をクロロホルムで抽出（20ml×５）蒸発乾固し、得
られた固体を先の固体と合わせイソプロピルアルコール
から再結晶して淡黄色板状晶の題記化合物を0.88g（収
率76.5％）得た。

融点：187〜188.5℃（分解）元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ_２ＯＳとして計算値；Ｃ＝58.22 Ｈ＝4.88 Ｎ＝13.58(%) 実測値；Ｃ＝58.48 Ｈ＝4.99 Ｎ＝13.53(%) (iii)2-メトキシ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チ
アジン-3(4H)-オンの製造 5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オン
10gをメタノール400mlに懸濁し、氷−水冷攪拌下m-クロ
ロ過安息香酸12gを徐々に加えた。周囲温度で３日間攪
拌し減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し残渣
をクロロホルム約50mlに溶かし活性アルミナ（約300メ
ッシュ、和光純薬製）200gを詰めたカラムに吸着させ、
クロロホルムで溶出する留分を全て集めた。減圧下溶媒
を留去後、残渣をエーテルにて結晶化し、淡黄色粉末の
題記化合物を6g（収率51.7％）得た。

融点：133.5〜135℃ 実施例４ 2,2-ジメトキシ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チア
ジン-3(4H)-オンの製造 2-メトキシ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジン
-3(4H)-オン2.7gをメタノール100mlに溶かし、氷−水冷
攪拌下m-クロロ過安息香酸2.8gを加え周囲温度で２時間
攪拌した。減圧下メタノールを留去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下酢酸
エチルを留去し、残渣をエーテルにて結晶化し、淡黄色
粉末の題記化合物を2g（収率66.7％）得た。

融点：154〜155℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDC_３，TMS，δ）： 2.03(3H,S) 3.59(6H,S) 7.25(2H,dd) 8.43(1H,S) 8.62(2H,dX2) 実施例５ (i)中間化合物：5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チア
ジン-3(4H)-オンの製造 5-メチル-6-[1-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)
-1,4-ジヒドロ-4-ピリジル]-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オ
ン1gをギ酸14mlに溶かし、亜鉛末1.7gを加え、周囲温度
下で３時間攪拌した。液より不溶物を除去し、液を
蒸発乾固し、残渣を水30mlに溶かした。１規定水酸化ナ
トリウムでpH7.0とし、クロロホルムで抽出し、硫酸マ
グネシウムにより乾燥した後クロロホルムを留去し、得
られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー［メルクTLC
プレートシリカゲル60F₂₅₄ｔ（細孔径平均6A、蛍光剤Zn
₂SiO₄/Mn）；20×20cm、厚さ1mm、米メルク社製、展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝20：１］により精製
し、淡黄色板状晶の題記化合物200mg（収率37.1％）を
得た。

物性は前記のとおりであった。

(ii)中間化合物：2-(3-クロロベンゾイルオキシ)-5-メ
チル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジン3-(4H)-オンの製
造 5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オン
5.0gをジクロロメタン120ml中に溶かし、氷水冷下m-ク
ロロ過安息香酸8.97g（純度70％）を加え、氷水冷下10
分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、
水で１回順次洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、
減圧下溶媒を留去した。残渣をエーテル−石油エーテル
から再結晶して淡黄色針状晶の題記化合物を3.29g（収
率37.6％）得た。

融点：142〜143℃ (iii)2-アミノ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チア
ジン-3(4H)-オンの製造 2-(3-クロロベンゾイルオキシ)-5-メチル-6-(4-ピリジ
ル)-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オン400mgをアセトニトリ
ル20mlに溶かし、炭酸アンモニウム600mgを加え周囲温
度で３日間攪拌した。過により不溶物を除去し液を
蒸発乾固し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルC-200、クロロホルム：メタノール＝20：
１）にて精製し、題記化合物を100mg（収率40.7％）得
た。

次にメタノール10mlに溶かし、p-トルエンスルホン酸・
１水和物190mgを加え、0.5時間周囲温度で攪拌し、減圧
下メタノールを留去し、残渣をアセトンにて結晶化し、
淡黄色粉末のp-トシル塩を得た。

融点：213〜217℃（分解）実施例６ 2-ジエチルアミノ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チ
アジン-3(4H)-オン塩酸塩の製造乾燥ジクロロメタン12ml中に2-(3-クロロベンゾイルオ
キシ)-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジン-3(4
H)-オン900mgとジエチルアミン2.58mlを溶かし、周囲温
度で21時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸
エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルC-200、クロロホルム：メタノール＝2
0：１）により分離し、得られた淡黄色油状物をメタノ
ールに溶かし、２規定塩酸でpH2にし、減圧下溶媒を留
去後残渣に少量のテトラヒドロフランを加え放置し黄色
結晶の題記化合物を685mg（収率78.4％）得た。

融点：240℃以上（分解）実施例６と同様の処理をし、実施例７〜１０の化合物を
製造した。

実施例７ 2-メチルアミノ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チア
ジン-3(4H)-オンの製造 2-(3-クロロベンゾイルオキシ)-5-メチル-6-(4-ピリジ
ル)-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オンとメチルアミンを反応
させ、淡褐色針状結晶の題記化合物を得た。

融点：170〜172℃（分解）実施例８ 2-モルホリノ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジ
ン-3(4H)-オンの製造 2-(3-クロロベンゾイルオキシ)-5-メチル-6-(4-ピリジ
ル)-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オンとモルホリンを反応さ
せ、淡褐色結晶の題記化合物を得た。

融点：166〜167℃ 実施例９ 2-ピペリジノ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジ
ン-3(4H)-オン塩酸塩の製造 2-(3-クロロベンゾイルオキシ)-5-メチル-6-(4-ピリジ
ル)-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オンとピペリジンを反応さ
せ、得られた化合物に塩酸を加え、エタノールから再結
晶し、黄褐色結晶の題記化合物を得た。

融点：228.5℃（分解）実施例１０ 2-フェニルアミノ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チ
アジン-3(4H)-オンの製造 2-(3-クロロベンゾイルオキシ)-5-メチル-6-(4-ピリジ
ル)-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オンとアニリンを反応さ
せ、淡黄色の題記化合物を得た。

融点：162〜165℃ 実施例１１ 2-ヒドロキシ-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジ
ン-3(4H)-オンの製造 2-(3-クロロベンゾイルオキシ)-5-メチル-6-(4-ピリジ
ル)-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オン1.37gと水1mlをアセト
ン20ml中に溶かし、70℃で44時間加熱攪拌した。シリカ
ゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルC-200、クロロホ
ルム：メタノール＝30：１）により分離精製し、赤色針
状結晶の題記化合物を0.16g（収率19.1％）得た。

融点：214〜214.5℃ 実施例１２ 2-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2
H-1,4-チアジン-3(4H)-オンの製造 2-(3-クロロベンゾイルオキシ)-5-メチル-6-(4-ピリジ
ル)-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オン0.98gとフェノール0.5
1gをアセトニトリル20ml中に溶かし、触媒としてシリカ
ゲル（ワコーゲルC-200）40mgを加え、50℃で35時間加
熱攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲルC-200、クロロホルム：アセトニトリル＝５：
１）により分離精製した後、エタノールから再結晶し、
淡黄色粉末の題記化合物を0.19g（収率23.4％）得た。

融点：198〜200℃ 実施例１３ 2-(2-フリル)-5-メチル-6-(4-ピリジル)-2H-1,4-チアジ
ン-3(4H)-オンの製造 2-(3-クロロベンゾイルオキシ)-5-メチル-6-(4-ピリジ
ル)-2H-1,4-チアジン-3(4H)-オン0.79gとフラン0.30gを
アセトニトリル30ml中に溶かし、触媒としてシリカゲル
（ワコーゲルC-200）30mgを加え、50℃で35時間加熱攪
拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲルC-200、アセトニトリル）により分離精製した後、
アセトニトリルから再結晶し、淡橙色結晶の題記化合物
を0.23g（収率37.7％）得た。

融点：178〜179.5℃ ［発明の効果］以上述べた如く、本発明の新規1,4-チアジン誘導体は文
献未知の化合物であり、心筋収縮力を著しく増大し、
又、急性毒性も低いことから心臓疾患の治療又は予防処
置に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉで表わされる新規1,4-チアジン誘導体及び薬理学的に許
容される酸付加塩。