JPS61225174A - 新規１．４−チアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式■ て表わされる新規１．４−デアジン誘導体及び薬理学的
に許容される酸付加塩に関する。

［従来の技術］ チアジン誘導体の合成法としては、ジャーナル　オブ　
ザ　アメリカン　ケミカル　ソザイエティ（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌＳｏｃｉｅｔｙ）第７０巻３５１７頁［１９４８）
等のヂオグリコールアミド誘導体から合成する方法、特
公昭４２−１６６３０＠等のトリサイクリック化合物か
ら合成する方法、特公昭４５−２９１８２号等のチアゾ
リウム化合物から合成する方法等が知られている。

又、ピリドン誘導体、ピリダジノン誘導体は心臓血管系
に作用を及ぼすことが特開昭５２−４８６７５、ジャー
ナル　オブ　メディシナル　ケミストリ＝（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
）第１７巻２７３頁（１９７４）、特開昭５７−１０９
７７１号等に開示されている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかし、２位に置換基、６位に含窒素へテロ環残基を有
する１、４−チアジン誘導体は新規な化合物であり、こ
れらのデアジン誘導体か強心作用を右するという報告は
ない。

［問題点を解決するための手段］ 本発明考らは、先に特願昭５８−１７０８６２号及び特
願昭５９−２０８７８１号において、強心作用を有する
新規デアジン誘導体の合成に成功したが、更に鋭意研究
の結果、２位に置換基、６位に含窒素へテロ環残基を有
する新規デアジン誘導体に強心作用があることを知見し
、本発明を完成した。即ち、本発明は２位に低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、アリールアミノ基、水酸基、アリール基、５員ヘ
テロ環残基のいずれか、６位に含窒素へテロ環を有する
新規チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸イ」加
塩にかかるものである。

本発明の化合物は前記一般式■で示されるか、この式中
の各記号の定義に使用する詔旬の意味と例を以下に説明
する。

「低級」とは特に限定かなければ炭素数１〜６個を有す
る基を意味する。

「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｉＳ叶プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。

「低級アルコキシ基」としては例えばメトキシ、■１〜
キシ、ｎ−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、１ｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ローペ
ンチルオキシ、ｎ−へキシルオキシ等が挙げられる。

「アリール基」としては、例えばフェニル、トリル、キ
シリル、メシチル、クメニル、ビフェニル及びこれらに
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ア
ルデヒド基、アシル基、シアノ基、ニトロ基、水酸基等
が置換している基等が挙げられる。

「低級アルキルアミノ基」はアミノ基に前記低級アルキ
ル基が置換したものであり、例えばメチルアミン、ジメ
チルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミン、ｎ−へキ
シルアミノ等が挙げられる。

「アリールアミノ基」はアミノ基に前記アリール基が置
換したものであり、アニリノ、Ｉ〜ルイジノ、キシリジ
ノ等が挙げられる。

「５員ヘテロ環残基」は酸素原子、イオウ原子又は窒素
原子を含む５員環の基であり、例えばフリル、チェニル
、ピロリル等が挙げられる。

［含窒素へテロ環残基」は窒素原子を含む５〜６員環の
単環又は複素環残基であり、非置換又は低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、アルデヒド基、アシル基、水酸基等で置換してもよ
い。例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、
キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、アクリ
ジニル、メチルピリジル、メトキシピリジル、クロロピ
リジル、ホルミルピリジル、シアノピリジル、ニトロピ
リジル、アセチルピリジル、ヒドロキシピリジル、メト
キシキノリル、メチルピリダジニル、ピペリジノ、ピペ
ラジノ、モルホリノ等が挙げられる。

本発明化合物のあるものは互変異性体の形で存在する可
能性かある。例えば、ピリジン環の窒素原子に隣接する
水酸基をもつ一般式■の化合物は下記の２種類の形で存
在する可能性かある。

一般式丁の化合物の定義はこれらの互変異性体をずべて
含むものである。

本発明の化合物として、例えば以下の化合物か挙げられ
る。

０２．５−ジメチル−６−（４−ピリジル）−２１１−
１，４−チアジン−３（４Ｈ）−オン ０２−エチル−５−メチル−６−（４−ピリジル）−２
１１−１゜４−デアシン−３（４ｔｌ）−オン ・２−メトキシ−５−メチル−６−（４−ピリジル）　
−２Ｈ−１，４−チアジン−３（４旧−オン ・２，２−ジメトキシ−５−メチル−６−（４−ピリジ
ル）−２Ｈ−１，４−デアジン−３（４旧−オン・２−
アミノ−５−メチル−６−（４−ピリジル）−２１１−
１，４−チアジン−３（４旧−オン ・２−ジエチルアミノ−５−メチル−６−（４−ピリジ
ル〉−２０−１，４−デアジン−３（４旧−オン・２−
ヒドロキシ−５−メチル−６−（４−ピリジル）−２■
−１，４−デアジン−３（４＋１）−オン・２−（４−
ヒドロキシフェニル）−５−メチル−６−（４−ピリジ
ル）−２１１−１，４−チアジン−３（４１１）−オン
・２−フェニルアミノ−５−メチル−６−（４−ピリジ
ル）−２Ｈ−１，４−チアジン−３（４旧−オン・２−
（２−フリル）−５−メチル−６−（４−ピリジル）−
２■−１，４−チアジン−３（４＋１）−オン・２−（
２−ヂエニル）−５−メチル−６−（４−ピリジル）−
２８−１、４−チアジン−３（４Ｈ）−オン・２−（２
−ピロリＪし）−５−メチル−６−（４−ピリジル）−
２１１−１，４−チアジン−３（４１１）−オン０２．
５−ジメチル−６−（４−ピリダジニル）−２Ｈ−１，
４−チアジン−３（４旧−オン ０２．５−ジメチル−６−（４−キノリル）−２８−１
，４−デアジン−３（４旧−オン ０２．５−ジメチル−６−（３−メトキシ−４−ピリジ
ル）−２Ｈ−１，４−チアジン−３（４旧−オンｏ２，
５−ジメチル−６−（６−メドキシー４−キノリル）−
２Ｈ−１，４−チアジン−３（４Ｈ）−オン・２，５−
ジメチル−６−（３−アセチル−４−ピリダジニル）−
２１１−Ｌ４−チアジン−３（４旧−オン・２−ピペリ
ジノ−５−メチル−６−（４−ピリジル）　−２８−１
，４−チアジン−３（４旧−オン ０２−モルホリノ−５−メチル−６−（４−ピリジル）
　−２１１−１，４−チアジン−３（４旧−オン 一般式■の本発明化合物は例えば、以下の３つの方法に
より製造される。

第１の方法は、一般式■の１，４−チアジン誘導体と一
般式Ａ−Ｘ’ の公知化合物及び一般式Ｒ５−１−１（Ｒ５は含窒素へ
テロ環残基を示す）の公知化合物を反応させ、新規１，
４−デアジン誘導体である一般式■の化合物を得る。

３Ｒ３ Ｉ　　　　　　　　　　　　　ＩＩ この反応は、常圧、周囲温度の条件下、はぼ等モルの一
般式■の化合物と一般式Ａ−Ｘ’の化合物及び等モル以
上の一般式Ｒ５−Ｈの化合物を３０分以上、好ましくは
１〜７時間攪拌するだけで完了する。

また、本反応において使用できる溶媒としては、アセ１
ヘニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等
が挙げられるか、含窒素へテロ環残基を有する化合物自
体を溶媒としてもよい。

含窒素へテロ環残基を有する化合物としては、ピリジン
、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソ
キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フ
タラジン、アクリジン、フェナジン、ピペリジン、ピペ
ラジン、モルホリン等、及び低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、二１〜ロ基、アル
デヒド基、アシル基、水酸基等の置換基を有するこれら
の含窒素へテロ環を有する化合物の誘導体、例えば、３
−メトキシピリジン、３−クロロピリジン、ピリジン−
３−アルデヒド、ニコチン酸ニトリル、３−アセチルピ
リジン、ニコチン酸メチル、３−ニトロピリジン、３−
ヒドロキシピリジン、６−メドキシキノリン、３−メチ
ルピリダジン等が挙げられる。

次いで、一般式■の化合物の６位に結合している前記一
般式Ａ−Ｘ’の残基であるＡ、即ちハロゲン化工１〜キ
シカルボニル基を除去すれば目的とする一般式工の化合
物が得られる。

この反応には種々の方法が考えられるが、以下の方法が
一般的である。

一般式■の化合物とイオウを加温条件下反応させて除去
する。即ち、一般式■の化合物とその５倍量程度の細か
くすりつぶしたイオウを、常圧、１２０〜２００°Ｃで
０．５〜８時間、好ましくは１４０〜１８０°Ｃてづ〜
５時間、加温攪拌することにより一般式Ｔの化合物を得
ることができる。

この場合、溶媒は通常使用しなくてもよいが、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いてもよい
。溶媒を用いる場合、イオウの量は一般式■の化合物の
半量程度でよい。

Ｒ３Ｒ３ ［Ｉ あるいは第２の方法として、一般式■の化合物と亜鉛を
加温条件下反応させて除去してもよい。この場合、６位
の置換基はジヒドロ体残基のままなので、目的とする一
般式■の化合物を得るには、更に酸化させる必要がある
。即ち、一般式■の化合物を過剰の亜鉛と共に常圧、３
０〜８０’Ｃで１〜４時間、好ましくは５０〜６０°Ｃ
で２〜３時間反応させる。次いで、２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアツベンゾキノン（ＤＤＱ）等の酸化剤を
加え、更に、３０〜８０’Ｃで１〜４時間、好ましくは
５０〜６０°Ｃで２〜３時間攪拌することにより一般式
■の化合物を得ることができる。本反応における溶媒と
しては、アセトニトリル等の二１〜ツル類、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のス
ルホキシド類、ジメチルホルムアミド等のアミド類を使
用することかできる。

Ｒ３Ｒ３Ｒ３ ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ一般式■、一
般式■の化合物の精製は、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツール等の低級アルコール類、アセトン等のケ
トン類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、酢酸
エチル等のカルボン酸エステル類、ベンゼン等の芳香族
炭化水素、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセ１〜
二１ヘリル等の二１〜リル類等による再結晶法で行なう
ことができる。

あるいは、シリカゲルを用いたカラムクロマ１〜グラフ
イー、フラッシュカラムクロマトグラフィー又は薄層ク
ロマトグラフィーで行なってもよい。この際用いるシリ
カゲルとしては、カラムクロマトグラフィーの場合１０
０〜２００メツシユのもの、例えばワコーグルＣ−２０
０（和光紬薬製〉、フラッシュカラムクロマ１〜グラフ
イーの場合細孔径４０〜６３　ｕ■のもの、例えばシリ
カゲル６０（Ａｒｔ９３８５）　　（米メルク社製）、
薄層クロマトグラフィーの場合、２５４頁ｍで蛍光発色
するように調製された細孔径平均６０Ａのもの、例えば
、メルクＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ　　　（米メ
ルク礼製〉が好ましい１３ なお、一般式■の化合物の精製は行なわずに次の反応に
利用してもよい。

出発物質である一般式■の１，４−デアジン誘導体は以
下の方法で製造できる。

一般式■において、Ｒ３か水素原子で必る場合は、ソコ
ル（Ｉｔ　５ｏｋｏｌ）等：　ＪＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ。

ｓｏｃ、　Ｊ第７０巻３５１７頁（１９４８年）、ジョ
ンソン（Ｃ，Ｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ）等：　［Ｊ、　Ｈｅ
ｔｅｒｏ、　ＣＣ１１ｅ、ｊ第６巻２４７〜２４９頁（
１９６９年）、ラオ（Ｇ、＼ｆ、　Ｒａｏ）等：　　「
５ｙｎｔｌ）ｃｓｉｓ　Ｊ　　１３６頁（１９７２年）
、等に開示のある方法に準じて製造できる。

又、Ｒ３か低級アルキル基である場合は、スチーブンス
（Ｇ、　Ｄ、　５ｔｅｖｅｎｓ）等：　ｒＪ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　ｌ第８０＠５１９８頁（１９５
８年〉、北條（Ｍ、　Ｈｏｊｒ）等：　　ｌ−３ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ　Ｊ　　２７２頁（１９７９年）、等に開示
のある方法に準じて製造できる。

一般式Ａ−Ｘ’の化合物はｘ、ｘ’が塩素原子、ｎ＝３
で表わされる２、２．２−トリクロロエチルクロロホル
メ−１〜が反応系の状況（進行速度、解離のしやすさ等
）、入手しやすい等を勘案すると特に好ましい。

第３の方法は、まず２位に置換基の導入されていない一
般式Ｔ″′で表わされるチアジン誘導体を第１又は第２
の方法で製造する。

次に、北條（Ｍ、　１ｌｏｊｏ）等：　ｒｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　Ｊ３１２頁、４２４頁（１９８２年）等に開示
のある方法に準じて２位に置換基を導入する。即ち、一
般式１″′の化合物と一般式Ａ’−ＣＯＯＯＨ［式中、
Ａ′は低級アルキル基、脂環化合物残基、アリール基を
示す］の過酸を反応させ新規１，４−デアジン誘導体で
ある一般式ＩＶの化合物を得る。

■１ｌ１１ｖ この反応は、常圧、水冷下、はぼ等モルの一般式Ｔ″′
の化合物と一般式Ａ’　−ＣＯＯＯＩ−（の化合物を数
分間攪拌するだ（プで反応は完了する。

なお、本反応において使用できる溶媒としては、ジクロ
ロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニ１〜リル
等のニトリル類、テ１〜ラヒドロフラン等のエーテル類
、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチル
ホルムアミト等のアミド類等が挙げられる。

過酸としては、過ギ酸、過酢酸等の脂肪族過カルボン酸
類、シクロヘキザンペルオキシカルボン酸等の脂環過カ
ルボン酸類、過安息香酸、モノペルオキシフタル酸等の
芳香族過カルボン酸類及びその誘導体等が挙げられるが
、ｍ−クロロ過安息香酸が反応系の状況（進行速度、解
離しやすさ等）、入手しやすい等を勘案すると特に好ま
しい。

次に、一般式ＩＶの化合物と求核剤である一般式Ｒ＋　
−Ｈの化合物を反応させると目的とする一般式Ｉ　ｎの
化合物が得られる。

ｌｌ Ｒ３Ｒ３ ＩＶ　　　　　　　　　　　　　　　ｌ’：　ｌｌこの
反応は常圧、周囲温度の条件下、はぼ等モルの一般式Ｉ
Ｖの化合物と一般式Ｒ＋　−Ｈの化合物を攪拌するだけ
で反応は完了する。

なお、反応を促進させるため５０〜７０°Ｃに加温して
もよい。

また、本反応において使用できる溶媒としては、ジメチ
ルホルムアミド等のアミド類、アセトニトリル等のニト
リル類、テトラヒト日フラン等のエーテル類、ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン等の
ハロゲン化炭化水素類等が挙げられるが、一般式Ｒ＋　
−１」の化合物自体を溶媒としてもよい。

一般式Ｒ＋　　Ｈの求核剤とじては、メタノール、エタ
ノール等の低級アルコール類、＃、酸アンモニウム等の
アンモニウム塩類、ジエチルアミン等のアミン類、アニ
リン等のアリールアミン類、フェノール等の芳香族化合
物類、フラン、ヂオフエン、ピロール、イミダゾール等
のへテロ環化合物、又は水が挙げられる。

さらに、２位の置換基Ｒ２が水素原子以外のときは、一
般式Ｉ　ｎの化合物と求核剤である一般式Ｒ２’−１−
Ｉの化合物「式中、Ｒ２’　は低級アルキル基、低級ア
ル」キシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、アリー
ルアミノ基、水酸基、アリール基、５員ヘテロ環残基の
いずれかを示す］を同様に反応させて得ることができる
。

３Ｒ３Ｒ３ この反応は常圧、水冷下、一般式Ｉ　ｎの化合物と一般
式Ａ’　−ＣＯＯＯＨの化合物を隈拌し反応させた後、
常圧、周囲温度条件下一般式Ｒ２’　　Ｈの化合物を攪
拌し反応させると完了する。なお、反応を促進するため
５０〜７０’Ｃに加温してもよい。又、２位の置換基Ｒ
１とＲ２が同一の場合、１モルの一般式Ｉ　ＬＬの化合
物に対して２モル以上の一般式Ａ’　−ＣＯＯＯＨの化
合物と一般式Ｒ＋　−Ｈの化合物を反応させて得ること
もできる。

前記第１から第３の方法において一般式■の化合物の２
位の置換基Ｒ７とＲ２が水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基のいずれかの場合は第１又は第２の方法
が好ましく、それ以外の置換基の場合は第３の方法が好
ましい。

一般式■の化合物は適当な酸により、薬理学的に許容さ
れる酸付加塩に変換できる。

適当な酸としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸等、あるいは有磯酸、例えば酢酸、
プロごオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、叶１〜ルエンスルホン酸、シクロヘキザン
スルフアミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、
２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸およ
び同様な酸が用いられる。

［作　　用］ 次に一般式■の化合物の薬理効果を説明する。

薬理試験例１ モルモットの左心房標本に対する作用を医薬品開発基礎
講座Ｖ：薬理試験法（中）５３４頁（１９門年）記載の
方法により試験した。即ち、７週令のハートレイ系雄モ
ルモット（体重約３５０（］）を頭部殴打により気絶さ
せ、心臓を摘出し、］−分に酸素を通じたクレブスーヘ
ンセライ１〜液（塩化ナトリウム６、９２ｇ、塩化カリ
ウム０．３５ｇ、塩化カルシウム０．２８（Ｊ、硫酸マ
グネシウム０．２９ｇ、酸性リン酸カリウム０．１６ｇ
、炭酸水素ナトリウム２．１ｇ、グルコース１．８ｇに
注射用蒸溜水を加え、全量を１０００威としたもの）中
で左心房を取り出した。左心房標本を３０〜３２°Ｃの
マグヌス槽中に懸吊し、等尺性収縮をＦＤピックアップ
と連結したひずみ圧力アンプを介し、ペン書きオシログ
ラフで記録した。

電気刺激は、刺激頻度：　０．５ＣｐＳ、刺激時間：５
ｍ５ｅｃ　、刺激電圧：閾値の２０％増の条件下で通電
刺激した。栄養液はクレブスーヘンゼライト液とし、常
時９５％酸素と５％二酸化炭素の混合ガスを通気した。

各検体の作用は、発生張りの安定する６０〜９０分後に
試験した。結果は下記第１表のとおりである。

本発明の化合物の投与により心筋収縮力が著しく増大す
ることが判明した。

薬理試験例２ 急性毒性について、リッチフィールド・ウイルコクラン
法［Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　　第
９６巻９９頁（１９４７年〉記載］により、６週令のｄ
ｄＹ系雄マウス（体重１９〜２４９）を使用し、腹腔内
投与により測定した。結果ｔａ：下記第２表のとおりで
ある。

第２表急性毒性 薬理試験例１，２より明らかにように、本発明の化合物
は心筋収縮力を増大させ、又急性毒性も低いことから心
臓疾患の治療又は予防処置に有用でおる。

さらに、本発明の新規１，４−チアジン誘導体の製法は
入手の容易な出発化合物を用い、簡単な操作により収率
よく製造できるので、工業的製法として優れている。

なお、前記薬理試験例では、以下の装置等を使用した。

マグヌス装置［夏目製作断裂］、ペン書きオシログラフ
、［Ｄピックアップ、ひずみ圧力アンプ、電気刺激装置
［いずれも日本光電製］。

「実　施　例］ 次に本発明の実施例を示して更に詳細に説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。又、測定は以下
の装置等を使用した。融点（ＭＰ−１型）［ヤマト利学
製］、質量分析用Ｓ）（トロ０型）・赤外吸収（ＩＲ）
　（２６０−１０型）［いずれも日立製作断裂１、核磁
気共鳴（ＮＨＲ）　（ＦＸ−２７０）［日本電子製］、
元素分析（旧−２型）［柳本製作所製］。

実施例１ （＋）中間化合物：チオ乳酸エチルの製造チオ乳酸２５
ｇを無水エタノール２００ｄに溶かし、濃硫酸２．０７
１！を触媒として加え、６時間速流した。ガスクロマト
グラフィー１カラム：ＦＦＡＰ、カラム温度：　　１０
０’Ｃ，キャリアガス：＋１１２　　（２０ｄ／　ｍ！
ｎ、）１にて反応終了を確認した後、常圧にてエタノー
ルを留去し、次いて減圧蒸溜し油状の題記化合物を１９
．１！ｌ］（収率５８％〉得た。

沸　　　点：５２〜５４°Ｃ／１６ｍｍ１１ｇ核磁気共
鳴スペクｉヘル（ＣＤＣｌ３　、　ＴＭＳ　、δ）：１
．２９　（３Ｈ，ｔ）　　　１．５４　（３Ｎ、　ｄ）
２．１６　（月（、ｄ）３．５３　　（ＩＨ，ｍ）、’
１．２０　（２Ｎ、　ｑ） （ｎ）中間化合物：２，５−ジメチル−２Ｈ−１，４−
チアジン−３（４旧−オンの製造 チオ乳酸エチル１９．０ｇをアンモニア水１００彪に加
え、窒素雰囲気上周囲温度で２０時間隈拌した。減圧上
溶媒を留去後残渣を氷冷し、白色結晶のチオ乳酸アミド
を得た。

この結晶を無水エタノール１００威に溶かし、トリエチ
ルアミン２０ｄを加えた後、水冷下クロロアセトン１２
ｍｆ！のエーテル溶液４０７！を約２時間かけて滴下し
た。周囲湿度に戻し、更に２時間攪拌した。減圧下５０
’Ｃで溶媒を留去し、残渣にアセトン１５０彪を加え不
溶物を除去し、母液を減圧下で濃縮した後無水エタノー
ルｉ　ｏｏ、ｃを加え、叶トルエンスルホン酸にてｐＨ
を１〜２とし、６０〜７０’Ｃで３０分加温した。減圧
上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ワコーグルＣ−２００、酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：１）にて精製し、白色結晶のｍ２化合物を３
．９ｇ（収率１１％〉得た。

融　　　点ニア８〜８０°Ｃ 元素分析値：０６Ｈ９ＮＯ３として 計算値；　Ｃ＝５０．３２　Ｈ＝　６．３３　Ｎ＝　９
．７８　（％）実測値：　Ｃ＝５０．０６　Ｈ＝　６．
４７　Ｎ＝　９．６２　（％）核磁気共鳴スペク１ヘル
（ＣＤＣハ、　ＴＭＳ　、δ〉：′１．４４　（３Ｈ，
ｄ）　　　１．９５　（３１−１，Ｓ）３．３５（月Ｌ
ｄｄ）　　　　５．２１　　（ｌｔｌ、　　Ｓ）８．０
７　（ｉｌｌ、　　５） ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３２００、３１００．１６７０．１６３０Ｑ１９中間化
合物、２，５−ジメチル−６−［１−（２，２，２−１
〜リクロロエトキシカル小ニル）−１，４−ジヒドロ−
４−ピリジル］−２Ｈ−１．４−チアジン−３（４旧−
オンの製造 ２．５−ジメチル−２Ｈ−１，４−デアジン−３（４１
１）−オン１．４３（］をアセ１ヘニトリル５０ｍ！！
に溶かし、ピリジン１．６ｄを加え、水冷下２，２．２
−トリクロロエヂルクロロボルメ−１〜１．６８厩を滴
下しＯ′Ｃで３０分間攪拌し、更に周囲温度に戻し２時
間攪拌した。

減圧上溶媒を留去し、残漬をクロロホルムにより抽出し
、水、？規定塩酸、水の順で洗浄し、硫酸マグネシウム
により乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーグルＣ−２００
、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１，１）により分離し得
られた結晶をエーテルにて洗浄し、淡黄色結晶のｍ２化
合物を１．６８ｇ（収率４２％〉得た。

融　　点：１４０〜１４２°Ｃ 元素分析値：　Ｃ１４Ｈ１５Ｎ　２０３３　Ｃ１３とし
て計算値；　Ｃ＝４２．２８　Ｈ＝　３．８０　Ｎ＝　
７．０／ｌ　（％）実測値；　Ｃ＝４２．３３　Ｈ＝　
３．８９　Ｎ＝　７．１７　（％）核磁気共鳴スペクト
ル（ＣＤＣｆ　３　、　ＴＭＳ　、δ）。

１．４０　（３Ｈ，ｄ）　　　１．９８　（３Ｈ，Ｓ）
３．３３　（ＩＨ，ｑ）　　　４．１６　（１１１，ｍ
）４．７７　（２Ｈ，ｄ）　　　４．９２　（２Ｈ，ｄ
）６．９５　（２Ｈ，ｄ）　　　７．７５　（１Ｈ，５
）ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

…ａ× ３２００、３０Ｂ０　、２９５０．１７２０．　１６７
０．１６３０ＧＶ）　２　、５−ジメチル−６−（４−
ピリジル）−２８−１，４−チアジン−３（４旧−オン
の製造 ２．５−ジメチル−３−［１−（２，２，２−トリクロ
ロエトキ′ジカルボニル ４−チアジン−３（４Ｎ）−オン１．５０（ｌを乾燥ジ
メチルボルムアミド２０７！に溶かし、イオウ華０．　
７ｇを加え、１４０℃で２時間加熱攪拌した。放冷後、
減圧上溶媒を留去し、残渣を２規定塩酸に溶かし、不溶
物を除去した後、冷却下２規定Ｎａ叶でｐＨ７〜８とし
、析出した粗結晶をシリカゲルカラムクロマ１〜グラフ
イー（ワコーゲルＣ−２００　、クロロホルム：メタノ
ール−２０：１）により分離し、淡黄色結晶を得た。

この粗結晶をクロロホルムに溶かし、水洗し、硫酸マグ
ネシウムにより乾燥した。減圧上溶媒を留去し、白色結
晶のｍ２化合物をＯ、４３ｇ（収率５２％）得た。

融　　　点：１４４〜　１４６℃ 元素分析値：　Ｃ１１Ｈ１２Ｎ　２　ｏｓとして計算値
：　Ｃ＝５９．９７　Ｈ＝　５．４９　Ｎ＝１２．７１
　（％）実測値；　Ｃ＝５９．７６　日＝　５．５５　
Ｎ＝１２．５５　（％）核磁気共鳴スペクトル（　ＣＤ
ＣＦ　３　、　Ｔｔ４Ｓ　、δ）：１、５３　（３Ｈ，
　ｄ）　　　２．０５　（３Ｈ，　ｓ）３、５３　（Ｉ
Ｈ，　ｑ）　　　７．２８　（２Ｈ，ｄｄ）７．４０　
（ＩＮ、　　ｓ）　　　８．６１　　（２Ｈ，ｄＸ２）
ＫＢｒ　　　　−１・ 赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａｘ ３２００、３０９０　、２９５０．１６８０．　１６２
０実施例２ （１）中間化合物：α−ブロム−ｎ−酪酸アミドの製造 濃アンモニア水（２８％）３３ｍｌを一１０°Ｃ以下に
冷却し、激しく攪拌しながらα−ブロム−ｎ−酪酸ブロ
マイド９．７ｍ！！をゆっくり滴下し、析出する白色結
晶を水に懸濁させ、酢酸エチルにて抽出し、水洗し、硫
酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧上溶媒を留去し
、白色結晶の題記化合物を９．５７ｇ（収率７２％）得
た。

融　　　点：　１０９〜１１１°Ｃ 核磁気共鳴スペク１〜ル（ＣＤＣア３．　ＴＭＳ　、δ
）：１．０３　（３Ｈ，ｔ）　　　２゜１３　（２Ｈ，
ｍ）４．３０　（ＩＨ，ｔ）　　　６．５０　（２ｔ（
、５）ＫＢｒ　　　−１・ 赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３３６０、３１８０．１６７０ （１）中間化合物：２−エチル−５−メチル−２８−１
，４−チアジン−３［４１１）−オンの製造 α−ブロム−ｎ−酪酸アミド１．６６（］及びキザント
グン酸カリウム１．６０ｇをアセトン２（７に懸濁させ
、周囲温度にて２時間攪拌した後）濾過し、母液を濃縮
し１こ。濃縮して得られた油状物にベンゼン１５ｍ１、
モルホリン１．７ｍｌを加え２時間加熱還流した後放冷
し、減圧上溶媒を留去し、α−メルカプ１〜−〇−醋酸
アミドを得た。精製せずに無水エタノール１５彪、１〜
リエヂルアミン１．３彪を加え水冷下タロルアセトン０
．８ｄ、エーテル１．０ｍｌの混液を滴下し、周囲温度
に戻し一夜攪拌した。減圧上溶媒を留去し油状物を得た
。

アセトン２０７を加え析出する結晶を）濾過して除き、
さらにアセトンｉｏｍＩ！てこの結晶を洗い母液を濃縮
した後、無水エタノール１０威を加え、叶トルエンスル
ホン酸にて酸性（ｐＨ＝　１〜２〉とし、７０’Ｃで３
０分加温した。減圧上溶媒を留去した後、酢酸エチルに
て抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減
圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲルＣ−２００、酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：３）にて分離し白色結晶の題記化合物を１
．２１ｇ　（収率７７％）得た。

融　　点：６９〜７１°Ｃ 元素分析値：０７１−（１１ＮＯ３として計算値；Ｃ＝
５３．４７　Ｎ＝　７．０５　Ｎ＝　８．９０　（％）
実測値；　Ｃ＝５３．５１　Ｎ＝　７．２８　Ｎ＝　８
．８６　（％）核磁気共鳴スペク］〜ル（ＣＤＣ夕３．
　ＴＭＳ　、δ）：１．０４　（３Ｈ，ｄｄ）　　　１
．６５　（１Ｈ，ｍ）１．９０　（ＩＨ，ｍ）　　　１
．９３　（３Ｈ，ｓ）３．１２　　（月１．　　ｍ）　
　　　５．１４　　（ＩＨ，Ｓ）７．９２　（１）１．
　ｓ） 赤外吸収スペクトルνにＢｒ　　（ｃｍ−１）　。

ａＸ ３２００、　３１００．　２９５０．　１６８００の２
−エチル−５−メチル−６−（４−ピリジル）−２８−
１，４−チアジン−３（４旧−オンの製造 ２−エチル−５−メチル−２１１−１，４−チアジン−
３（４１１）−オン０．９４（］をピリジン０．９６７
及びアセトニトリル３０ｍ１に溶かし、水冷下２，２．
２−トリクロロエチルクロロホルメート１．（７を滴下
し、０°Ｃで３０分、周囲温度で１８時間階拌した。減
圧上溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにより抽出し、水
、？規定塩酸、水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムによ
り乾燥した。減圧上溶媒を留去し、淡黄色油状物の２−
エチル−５−メチル−６−［１−（２，２，２−１〜リ
クロロエトキシ力ルボニル）−ｉ、４−ジヒドロ−４−
ピリジル−２８−１，４−チアジン−３（４＋１）−オ
ンを２ｇ得た。

この油状物をジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶かし、
イオウ華０．６ｇを加え１４０°Ｃで３時間加熱攪拌し
た。放冷後、減圧上溶媒を留去し、残渣を２規定塩酸に
溶かし不溶物を）濾過し、）戸液をエーテルで洗浄し、
水層を２規定Ｎ　ａ　Ｏｔｌにて中和し、クロロホルム
で抽出した後洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。

減圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ１
〜グラフイー（ワコーグルＣ−２００、クロロホルム：
メタノール−２０：１）にて分離した後、３０％エタノ
ール水溶液より再結晶し淡黄色結晶の題記化合物を０．
３（］（収率２１％）得た。

融　　　点：１２１〜１２３°Ｃ 核磁気共鳴スペク１ヘル（ＣＤＣｌ３　、　ＴＭＳ　、
δ）：１．１４　（３Ｈ，ｔ）　　　１．７６　（１Ｈ
，ｍ）１．９９（旧Ｌ　　ｍ）　　　　３．２８　　（
ＩＩ−ｌ、ｄｄ）７．２７　（２Ｎ、ｄｄ）　　　８．
５２　ＣＩＨ，Ｓ）８．６１　　（２１１，ｄＸ２） ＫＢｒ　　　　　−１。

赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａｘ ３２１０、　３１００．２９６０．１６７０実施例３ （１）中間化合物：５−メチル−６−［１−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）−４−ジヒドロ−
４−ピリジル］−２Ｈ−１．４−チアジン−３（４＋１
）−オンの製造 ５−メチル−２Ｈ−１，４−チアジン−３（４Ｈ）−オ
ン５ｏｇをアセ］へ二１〜リル５００７！に懸濁し、ピ
リジン７５彪を加え氷−水冷下２，２．２−トリクロロ
エチルクロロホルメ−１〜６４ｍ！！を滴下し、更に１
時間周囲温度で攪拌した。氷水的１．５１を加えしばら
く攪拌し、析出している沈殿物を）戸取した。エタノー
ルより再結晶し淡黄色鱗片状結晶のｍ２化合物を１２０
ｇ（収率８０．７％）得た。

融　　　点：１５８〜１６０°Ｃ 元素分析値：Ｃ１３ｌ−１１３Ｎ２０３８Ｃア、とじて
計算値：　Ｃ＝４０．６９　Ｈ＝　３．４１　Ｎ＝　７
．２９　（％）実測値；　Ｃ＝４０．Ｅ）２１−１＝　
３．３７　Ｎ＝　７．０２　（％）質量分析スペク１〜
ル：Ｍ＋３８２ 核磁気共鳴スペク１〜ル（ＣＤＣｌ３　、　ＴＭＳ　、
δ）。

１．９８６　（３Ｎ、　Ｓ）　　　３．２２９　（２１
１，ｓ）４．１６１　（ＩＨ，ｍ）　　　４．８００　
（４Ｎ、　ｍ）６．９７０　（２１Ｌ　ｄ）　　　７．
２６４　（ＩＨ，１））ＫＢｒ　　　−１。

赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ｍａ× ３２００、３１００．１７２０．１６７０．１６３０（
ｎ）中間化合物：５−メチル−６−（４−ピリジル）−
２ｔｌ−１゜４−チアジン−３（４旧−オンの製造 ５−メチル−６−［１−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル）−１，４−ジじドロー４−ピリジル］
−２０−１゜４−デアジン−３（４Ｎ）−オン２．１４
ｇとイオウ華１０，７ｑを乳鉢で良く混合し、１４０°
Ｃで１．５時間加熱攪拌した。周囲温度まで冷却後得ら
れた固体をすり潰し、ソックスレー抽出器を用いメタノ
ール抽出した。減圧下メタノールを留去し、残渣を２規
定塩酸５０威に溶かし不溶物を除去し）戸液を２規定水
酸化す１ヘリウム水溶液でｐＨ７，２とした。析出した
沈殿物を）戸取し、）戸液をクロロホルムで抽出（２０
ｍＩ！×５）蒸発乾固し、得られた固体を先の固体と合
わせイソプロピルアルコールから再結晶して淡黄色板状
晶のｍ２化合物をｏ、ａａｇ（収率７６．５％）得た。

融　　点：１８７〜１８８．５°Ｃ（分解〉元素分析値
：Ｃ１ｏＨ１ｏＮ２０Ｓとして計算値：Ｃ＝５８．２２
　Ｈ＝　４．８８　Ｎ＝１３．５８　（％）実測値；　
Ｃ＝５８．４８　Ｈ＝　４．９９　Ｎ＝１３．５３　（
％）質量分析スペクトル：Ｍ＋２０６ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３　、　ＴＭＳ　、δ
）：２．０５６　（３Ｈ，ｓ）　　　３．４３７　（２
Ｈ，ｓ）７．２８０　（２Ｈ，ｄ）　　　８．６１０　
（２Ｈ，ｄ）８．７００　（ＩＨ，ｄ） ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペク１〜ルν　　（ｃｍ）。

…ａＸ ３２００、３０５０．１６８０．１５８０ω０２−メト
キシ−５−メチル−６−（４−ピリジル）−２８−１゜
４−デアジン−３（４旧−オンの製造 ５−メチル−６−（４−ピリジル）−２８−１，４−デ
アジン−３（４Ｎ）−オン１０（］をメタノール４０（
７に懸濁し、氷−水冷瞳拌下ｍ−クロロ過安息香酸１２
ｇを徐々に加えた。周囲温度で３日間攪拌し減圧上溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムに
より乾燥した。減圧上溶媒を留去し残渣をクロロホルム
約５０ｍ１に溶かし活性アルミナ（約３００メツシユ、
和光紬薬製）　２００ｇを詰めたカラムに吸着させ、ク
ロロホルムで溶出する留分を全て集めた。減圧上溶媒を
留去後、残渣をエーテルにて結晶化し、淡黄色粉末のｍ
２化合物を６ｇ（収率５１．７％）得た。

融　　　点：１３３．５〜１３５°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｆ　３　、　ＴＭＳ　、
δ）。

２．０７　（３Ｈ，Ｓ）　　　３．５５　（３１１，Ｓ
）４．９０　（ＩＨ，ｓ）　　　７．２７　（２Ｈ，ｄ
ｄ）８．６２　　（２Ｈ，ｄＸ２）　　　、９．１０　
　（月１．５）ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３２００、　３０５０．　１６９０．　１６１０．　１
５９０実施例４ ？、２−ジメ１〜キシー５−メヂルー６−（４−ピリジ
ル）−２Ｈ−１，４−デアジン−３（４旧−オンの製造
２−メトキシ−５−メヂルー６−（４−ピリジル）−２
ト１゜４−デアジン−３（４旧−オン２．７ｇをメタノ
ール１０（７に溶かし、氷−水冷攪拌下ｍ−クロロ過安
息香酸２．８ｇを加え周囲温度で２時間攪拌した。

減圧下メタノールを留去し、残漬を酢酸エチルに溶かし
、飽和炭酸水素す１〜リウム水溶液、水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧上酢酸エチルを
留去し、残渣をエーテルにて結晶化し、淡黄色粉末の題
記化合物を２０（収率６６．７％）１ｑだ。

融　　　点：１５４〜１５５°Ｃ 核磁気共鳴スペク１〜ル（ＣＤＣア、　、　Ｔｌ４Ｓ　
、δ）：２．０３　（３Ｈ，Ｓ）　　　３．５９　（６
１１，Ｓ）７．２５　　（２＋１．ｄｄ）　　　　８．
４３　　（旧１．Ｓ）８．６２　（２１＋、ｄＸ２） 実施例５ （ｉ）中間化合物：５−メチル−６−（４−ピリジル）
−２Ｈ−１゜４−デアジン−３（／Ｉｔｌ）−オンの製
造５−メヂルー６−［１−（２，２，２−１ヘリタロロ
エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−４−ピリジ
ル］−２Ｈ−１゜４−チアジン−３（４Ｎ）−オン１ｇ
をギ酸１４ｍ１に溶かし、亜鉛末１．７ｇを加え、周囲
温度下で３時間攪拌した。）戸液より不溶物を除去し、
）戸液を蒸発乾固し、残渣を水３０ｍρに）容かした。

１規定水酸化す１〜リウムでｐｌ＋７．０とし、クロロ
ホルムで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後ク
ロロホルムを留去し、得られた残渣を分取薄層クロマト
グラフィー［メルクＴＬＣプレー１へシリカゲル６０Ｆ
２５４　ｔ　　（細孔径平均品、蛍光剤Ｚｎ２５ｉＯ４
／Ｍｎ）；２０　ｘ２０ｃｍ、厚さ１ｍｍ　、米メルク
社製、展開溶媒；クロロホルム：メタノール−２０：１
］ににり精製し、淡黄色板状晶の題記化合物２００ｍｇ
（収率３７．１％）を得た。

物性は前記のとおりであった。

（ｉｉ）中間化合物：２−（３−クロロベンゾイルオキ
シ）−５−メヂルー６−（４−ピリジル）−２１ｉ−Ｌ
４−チアジン−３（４Ｈ）−オンの製造 ５−メチル−６−（４−ピリジル）−２８−１，４−チ
アジン−３（４旧−オン５．Ｏｑをジクロロメタン１２
０ｄ中に溶かし、氷水冷下ｍ−クロロ過安息香酸８．９
７ｉ）（純度７０％〉を加え、氷水重下１０分間攪拌し
た。

飽和炭酸水素す１〜リウム水溶液で２回、水で１回順次
洗浄し、＠酸マグネシウムにより乾燥し、減圧上溶媒を
留去した。残渣をエーテル−石油エーテルから再結晶し
て淡黄色針状晶の題記化合物を３．２９（］　（収率３
７，６％〉得た。

融　　　点：１４２〜１４３°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＩ）Ｃｆ　３　、　Ｔｌ３　
、δ）。

２．１９　（３Ｈ，Ｓ）　　　６．６０　（牡、　ｓ）
７．２８　（２Ｈ，ｄｄ）　　　７．４７〜８．２３　
（４Ｎ、　ｍ）８．６９　（２Ｈ，ｄＸ２）　　９．７
８　（ＩＨ，Ｓ）赤外吸収スペクトルνＫＢｒ　　（ｃ
ｍ−’）　：３１８０、３０Ｂ０．２９２０．１７２０
．１６７０．１６２０．１５９０（至）２−アミノ−５
−メチル−６−（４−ピリジル）−２Ｈ−１゜４−チア
ジン−３（４旧−オンの製造 ２−（３−クロロベンゾイルオキシ）−５−メチル−６
−（４−ピリジル）−２Ｈ−Ｌ４−チアジン−３（４１
１）−オン４００ｍｑをアセ１へ二１〜リル２０７２に
溶かし、炭酸アンモニウム６００ｍｇを加え周囲温度で
３Ｈ間攪拌した。）濾過により不溶物を除去し）戸液を
蒸発乾固し残）青をシリカゲルカラムクロマ］ヘゲラフ
イー（ワコーゲルＣ−２００、クロロホルム：メタノー
ル−２０：１）にて精製し、題記化合物を１００ｔｌｌ
（１（収率４０．７％）得た。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＪ　３．　Ｔト１ｓ　、
δ）。

２．７０　（５Ｈ，Ｓ）　　　４．６８　（ＩＨ，Ｓ）
７゜２８　　（２Ｈ，ｄｄ）　　　　８．５５　　（月
１．Ｓ）８．１５２　（２＋−１，（ＩＸ２） ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３３７０、３３００．３２００．３０６０．１６６５．
１６１０．１５８０次にメタノール１（７に溶かし、ｐ
−トルエンスルホン酸・１水和物１９０ｍ！ｌ］を加え
、０．５時間周囲温度で撹拌し、減圧下メタノールを留
去し、残渣をアセＩ・ンにて結晶化し、淡黄色粉末のｐ
−トシル塩を得た。

融　　点：２１３〜２１７°Ｃ（分解）−４２＝ 実施例６ ２−ジエチルアミノ−５−メチル−６−（４−ピリジル
〉−２Ｈ−１，４−チアジン−３（４旧−オン塩酸塩の
製造乾燥ジクロロメタン１２ｍ１中に２−（３−クロロ
ベンゾイルオキシ）−５−メチル−６−（４−ピリジル
）−２Ｈ−１，４−チアジン−３（４旧−オン９００ｍ
（］とジエチルアミン２．５８　ｍ！！を溶かし、周囲
温度で２１時間攪拌した。減圧上溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減
圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲルＣ−２００。

クロロホルム：メタノール−２０：１）により分則し、
得られた淡黄色油状物をメタノールに溶かし、２規定塩
酸でｐＨ２にし、減圧上溶媒を留去後残渣に小間のテト
ラヒドロフランを加え放置し黄色結晶の題記化合物を６
８５ｍｇ　　（収率７８．４％〉得た。

融４　点：　　２４０’Ｃ以上（分解）核磁気共鳴スペ
クトル（ＤＭＳＯ−６６、Ｔ）Ｉｓ　、δ）：１．２１
　　（６１−ｌ、　　ｍ）　　　２．１０　（３１］、
　　ｓ）３．０８　（４１１，ｍ）　　　５．３７　（
ＩＨ，Ｓ）８．０８　　（２１１，ｄ）　　　　８．８
６　　（２Ｈ，ｄ）１１．１０　（ＩＨ，５）） ＫＢｒ　　　　　　　−１。

赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３０５０、２８９０．２４２０．２０７０．１６８０．
１６０５実施例６と同様の処理をし、実施例７〜１０の
化合物を製造した。

実施例７ ２−メチルアミノ−５−メチル−６−（４−ピリジル）
−２Ｈ−１，４−チアジン−３（４１１）−オンの製造
２−（３−クロロベンゾイルオキシ）−５−メチル−６
−（４−ピリジル）−２１１−１，４−デアジン−３（
４＋１）−オンとメチルアミンを反応させ、淡褐色針状
結晶の題記化合物を得た。

融　　点：１７０〜１７２°Ｃ（分解）核磁気共鳴スペ
クトル（ＣＩ）Ｃ１３、ＴＭＳ　、δ）。

１．８２　（ＩＨ，ｓ）　　　２．０８　（３Ｈ，ｓ）
２．６２　（３Ｈ，ｓ）　　　４．４３　（ＩＨ，ｓ）
７．２５　（２Ｈ，ｄｄ）　　　８．６２　（２Ｈ，ｄ
Ｘ２）９．２１　　（１Ｎ、　　５） ＫＢｒ　　　　　−１。

赤外吸収スペクトルｖ　　　（ｃｍ　）。

ａＸ ３３１０、３２２０．３０９０．２９４０．２８００．
１６９０゜１６４０、１６００ 実施例８ ２−モルホリノ−５−メチル−６−（４−ピリジル）−
２１１−１，４−チアジン−３（４１１）−オンの製造
２−（３−クロロベンゾイルオキシ）−５−メチル−〇
−（４−ピリジル）−２１１−１，４−デアジン−３（
４Ｈ）−オンとモルボリンを反応させ、淡褐色結晶の題
記化合物を得た。

融　　　点：１６６〜１６７°Ｃ 核磁気共鳴スペク１〜ル（ＣＤＣＪ　３　、　ＴＭＳ　
、δ）；２．０３　（３Ｈ，ｓ）　　２．５７〜２．９
３　（４Ｈ，ｍ）３．７７　（４Ｈ，ｔ）　　　　　　
４．６４　（ＩＨ，ｓ）７．３１　（２Ｈ，ｄｄ）　　
　　　　８．６４　（２＋１．ｄＸ２）９．８３　（Ｉ
Ｈ，５） ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ａＸ ３２２５、３０７５．２８６０．２８４０．１６９０．
１６４５．１６２５実施例９ ２−ピペリジノ−５−メヂルー６−（４−ピリジル）　
−２１１−１，４−チアジン−３（４旧−オン塩酸塩の
製造２−（３−クロロベンゾイルオキシ）−５−メチル
−６−（４−ピリジル）−２８−１，４−チアジン−３
（４旧−オンとピペリジンを反応させ、得られた化合物
に塩酸を加え、エタノールから再結晶し、黄褐色結晶の
題記化合物を得た。

融　　点：　　２２８．５℃（分解〉 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄＢ　、　ＴＭＳ　
、δ）；１．４７　（２Ｈ，ｍ）　　　　　　１．７２
　（４Ｈ，ｍ）２．０９　（３Ｈ，Ｓ）　　２．７８〜
３．１２　（４１，ｍ）５．２３　（ＩＨ，ｓ）　　　
　　　ａ、Ｏｆ３　（２１１，ｄｄ）８．８５　（２１
ＬｄＸ２）　　　　　１０．９８　（１Ｈ，５）ＫＢｒ
−１゜ 赤外吸収スペクトルν　　（吐　）。

ａＸ ３０４０、２９２５．２８８０．２４７５．２０７０．
１９８０゜１８５０、１６８０．１６２０ 実施例１０ ２−フェニルアミノ−５−メヂルー６−（４−ピリジル
）−２Ｈ−１，４−チアジン−３（４旧−オンの製造２
−（３−クロロベンゾイルオキシ）−５−メチル−６−
（４−ピリジル）−２Ｈ−１，４−チアジン−３（／Ｉ
Ｎ）−オンとアニリンを反応させ、淡黄色の題記化合物
をｊ昇１こ。

融　　　点：　１６２〜１６５°Ｃ 核磁気共鳴スペク１〜ル（ＤＭＳＯ−ｄ６　、　ＴＭＳ
　、δ）；２．００　　（３Ｈ，Ｓ）　　　　　　　　
　５．３７　　（月１．ｄ）６．３８　（Ｉｌｌ、　ｄ
）　　６．６８〜７．１７　（５１１，■）７．２０　
（２Ｈ，ｄｄ）　　　　　　８．５０　（２Ｈ，ｄＸ２
）１０．２５　（ＩＨ，５） ＫＢｒ−１゜ 赤外吸収スペクトルν　　（Ｃ…　〉。

ｍａ× ３／１００．３２７０．３０５０．２８５０．２７２０
．１６９０゜１６２５、１６００ 実施例１１ ２−ヒドロキシ−５−メヂルー６−（４−ピリジル）−
２■−１，４−チアジン−３（４１１）−オンの製造２
−（３−クロロベンゾイルオキシ）−５−メチル−６−
（４−ピリジル）−２１１−１，４−チアジン−３（４
１１）−オン１．３７ｇと水１威をアセ１〜ン２０ｍ！
！中に溶かし、７０°Ｃで４４時間加熱攪拌した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（ワコーグルＣ−２００、ク
ロロボルム：メタノール−３０：１）により分離精製し
、赤色針状結晶の題記化合物を０．１６ｑ（収率１９．
１％）得た。

融　　　点：２１４〜２１１５°Ｃ 核磁気共ｎ、％スヘクｌ〜／Ｌｚ　（Ｄト１３０−ｄ６
　、　ＴＭＳ　、δ）；１．９４　　（３Ｎ、　　Ｓ）
　　　　５．１３　　（ＩＩＬ　　ｄ）６．９３　（Ｉ
Ｎ、　ｄ）　　　７．３３　（２Ｈ，ｄｄ）８．５５　
（２１１，ｄＸ２）　　１０．１１　（ＩＮ、　５）Ｋ
Ｂｒ　　　　−１。

赤外吸収スペク１〜ルν　　（ｃｍ　　）　。

ａＸ ３４３０、３１８０．３０３０．２９２０．１６６０．
１６１０．１５８０質量分析スペクトル：Ｍ＋２２２ 実施例１２ ２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−６−（
４−ピリジル）−２８−１，４−チアジン−３（４旧−
オンの製造 ？−（３−クロロベンゾイルオキシ）−５−メチル−６
−（４−ピリジル）−２１１−１，４−チアジン−３（
／１ｔｌ）−オン０、９８ｇとフェノール０．５１ｇを
アセトニトリル２゜威中に溶かし、触媒としてシリカゲ
ル（ワコーゲルＣ−２００＞　４０ｍｇを加え、５０’
Ｃで３５時間加熱攪１半した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、クロロホルム：
アセトニトリル−５，１）により分離精製した後、エタ
ノールから再結晶し、淡黄色粉末の題記化合物を０．１
９ｇ（収率２３，４％）得た。

融　　　点：１９８〜２００　°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ　、
δ）。

２．０１　（３１１，Ｓ）　　’　　　　４．８２　（
ＩＨ，Ｓ）６．７６〜７．１８　（４Ｈ，ｍ）　　７．
１３　（２Ｈ，ｄｄ）８．４９　（２Ｈ，ｄＸ２）　　
　　　９．９５　（１Ｈ，５）１０．３６　（ＩＨ，Ｓ
） にＢｒ−１゜ 赤外吸収スペクトルν　　（ｃｍ）。

ｍａ× ３３８０、３１９０．３０５０．３４００．１６６０．
１６２０．１５９０実施例１３ ２−（２−フリル）−５−メチル−６−（４−ピリジル
）−２８−１，４−チアジン−３（４Ｎ）−オンの製造
２−（３−クロロベンゾイルオキシ）−５−メヂルー６
−（４−ピリジル）−２１１−１，４−チアジン−３（
４Ｈ）−オン０、７９０とフラン０．３０ｇをアセトニ
トリル３０７中に溶かし、触媒としてシリカゲル（ワコ
ーグルＣ−２００＞　３０ｍｏを加え、５０°Ｃで３５
時間加熱攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−２００、アセトコ１〜リル）により
分離精製した後、アセトニトリルから再結晶し、淡橙色
結晶の題記化合物を０．２３（１（収率３７，７％〉得
た。

融　　点：　１７８〜１７９．５°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｆｌ３　、　ＴＭＳ　、
δ）：２．０４　（３Ｈ，Ｓ）　　４．７２　（ＩＨ，
Ｓ）６．３０　　（旧Ｌ　　ｄ）　　　６．３７　　（
ＩＨ，ｔ）７．１４　（２Ｈ，ｄｄ）　　７．４４　（
廿、　ｄ）８．１８　（１１１，Ｓ）　　８．５７　　
（２Ｈ，ｄＸ２）赤外吸収スペクトルνにＢｒ　　（ｃ
ｍｌ）　：ａＸ ３０３０、　２８２０．　１６５０．　１５９０．　１
３３０［発明の効果］ 以上述べた如く、本発明の新規１，４−チアジン誘導体
は文献未知の化合物であり、心筋収縮力を著しく増大し
、又、急性毒性も低いことから心臓疾患の治療又は予防
処置に有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素原子、低級アル
   キル基、低級アルコキシ 基、アミノ基、低級アルキルアミ ノ基、アリールアミノ基、水酸基 アリール基、５員ヘテロ環残基の いずれか（但し、Ｒ＿１とＲ＿２がと もに水素原子であることはない） Ｒ＿３は水素原子又は低級アルキル 基、 Ｒ＿４は水素原子又は低級アルキル 基、 Ｒ５は含窒素ヘテロ環残基を示す］ で表わされる新規１，４−チアジン誘導体及び薬理学的
   に許容される酸付加塩。