JPS6259245A - シクロアルキル置換４−アミノフエニル誘導体およびそれらの製法 - Google Patents
シクロアルキル置換４−アミノフエニル誘導体およびそれらの製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、シクロアルキル置換４−７ミノフ工ニル誘導
体、その製造方法、それを含有する製薬組成物およびエ
ストロゲンの生合成阻害剤、特にアロマターゼ（芳香化
酵素）阻害剤としての該化合物の用途に関する。基礎的
かつ臨床的データによれは、エストロゲン類は、例えは
乳癌、子宮内膜癌および卵巣癌のようないくつかのホル
モン依存性癌の生長に関連した病原性の細胞変化に関係
′１−るホルモンであると指摘されている。エストロゲ
ン類はまた、良性の前立腺過形成の病因とも関係する。
体、その製造方法、それを含有する製薬組成物およびエ
ストロゲンの生合成阻害剤、特にアロマターゼ（芳香化
酵素）阻害剤としての該化合物の用途に関する。基礎的
かつ臨床的データによれは、エストロゲン類は、例えは
乳癌、子宮内膜癌および卵巣癌のようないくつかのホル
モン依存性癌の生長に関連した病原性の細胞変化に関係
′１−るホルモンであると指摘されている。エストロゲ
ン類はまた、良性の前立腺過形成の病因とも関係する。
ステロイド環への芳香化を行な５酵素アロマターゼの活
性を中和しうる化合物からもたらされるエストロゲン生
合成の有効な制置は、循環するエストロゲンの量および
エストロゲン依存性原動を抑制するのに有効に適用しう
ることが認識された。多かれ少なかれ選択性アロマター
ゼ阻害作用を有するものと報告されている非ステロイド
系の既知物質としては、アミノグルテチミド（Ａｎｎ、
Ｓｕｒｇ。
性を中和しうる化合物からもたらされるエストロゲン生
合成の有効な制置は、循環するエストロゲンの量および
エストロゲン依存性原動を抑制するのに有効に適用しう
ることが認識された。多かれ少なかれ選択性アロマター
ゼ阻害作用を有するものと報告されている非ステロイド
系の既知物質としては、アミノグルテチミド（Ａｎｎ、
Ｓｕｒｇ。
１８７号、４７５貞（１９７８年）；工・ａｎｏθｔ、
２号１６４６頁（１９７８年）〕、〕４−シクへキシ
ルアニリンＣＥｎｄｏｏｒｉｎｏｌｏｇｙ、 １１４号
、２１２８貞（１９８４年）〕および〕４−ピリジルー
３−エチルー２６−ピペリジンジオン［ｙｓＭｅａ＊Ｏ
ｈｏｍｅ６２８巻、２００負（１９８５年）〕が挙げら
れる。
２号１６４６頁（１９７８年）〕、〕４−シクへキシ
ルアニリンＣＥｎｄｏｏｒｉｎｏｌｏｇｙ、 １１４号
、２１２８貞（１９８４年）〕および〕４−ピリジルー
３−エチルー２６−ピペリジンジオン［ｙｓＭｅａ＊Ｏ
ｈｏｍｅ６２８巻、２００負（１９８５年）〕が挙げら
れる。
本発明は、アロマターゼ阻害性質を有する新規な群の非
ステロイド系物質を提供するものであり、それは一般式
（１） （式中、Ｒは０１〜０４アルキルであり、ｎは１〜５の
整数であり、そして （ａ） ムは〉０＝０であシ、Ｂは一〇−、−ＮＨ−
もしくは−ｏａ２−であるか、あるいは （ｂ） ムは一０Ｈ２−であり、Ｂは一〇−、−ＮＨ
−１−ｃａ２−もしくは〉０＝０であるか、あるいは （ｏ） ムは一〇−であり、Ｂは〉Ｃ−０もしく １
Ｊ−ＯＨ２−であるか、あるい扛 （ｄ） Ａ扛−ＮＨ−でありｓｓは）０＝＝０もしく
は４２−であるかのいずれかであるン ｌＯ− を有するシクロアルキル置換４−アミノフェニル誘導体
である。
ステロイド系物質を提供するものであり、それは一般式
（１） （式中、Ｒは０１〜０４アルキルであり、ｎは１〜５の
整数であり、そして （ａ） ムは〉０＝０であシ、Ｂは一〇−、−ＮＨ−
もしくは−ｏａ２−であるか、あるいは （ｂ） ムは一０Ｈ２−であり、Ｂは一〇−、−ＮＨ
−１−ｃａ２−もしくは〉０＝０であるか、あるいは （ｏ） ムは一〇−であり、Ｂは〉Ｃ−０もしく １
Ｊ−ＯＨ２−であるか、あるい扛 （ｄ） Ａ扛−ＮＨ−でありｓｓは）０＝＝０もしく
は４２−であるかのいずれかであるン ｌＯ− を有するシクロアルキル置換４−アミノフェニル誘導体
である。
また、式（１）の化合物の製薬的に許容しつる塩も本発
明の範囲内に包含される。該塩は、無機酸（例えば塩酸
および硫酸）および有機酸（例えばクエン酸、酒石酸、
マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、メタンスルホン酸お
ｘｖ：ｘ−ｐンス／ｌ／ホン酸）のような製薬的に許容
しうる酸との塩である。式中で表されるあらゆる可能な
異性体扛、分離および混合物の両状態で本発明の範囲内
に包含される。すなわち、例えば式（１）を有する各化
合物に関して２種の明確な光学異性体、すなわちエナン
チオマーがＲ置換基を有する中ラル炭素原子の配置に従
って存在しりる。式（１）は、分離の状態または混合物
特にラセン混合物の状態のいずれかにおいて両エナンチ
オマーを包含することを意味する。
明の範囲内に包含される。該塩は、無機酸（例えば塩酸
および硫酸）および有機酸（例えばクエン酸、酒石酸、
マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、メタンスルホン酸お
ｘｖ：ｘ−ｐンス／ｌ／ホン酸）のような製薬的に許容
しうる酸との塩である。式中で表されるあらゆる可能な
異性体扛、分離および混合物の両状態で本発明の範囲内
に包含される。すなわち、例えば式（１）を有する各化
合物に関して２種の明確な光学異性体、すなわちエナン
チオマーがＲ置換基を有する中ラル炭素原子の配置に従
って存在しりる。式（１）は、分離の状態または混合物
特にラセン混合物の状態のいずれかにおいて両エナンチ
オマーを包含することを意味する。
本発明による好ましいエナンチオマーは、式（式中Ｒ，
ｎ％ＡおよびＢは前述の定義を有する）によって表され
るものである。
ｎ％ＡおよびＢは前述の定義を有する）によって表され
るものである。
前記式（Ｉ）において、ｑ〜０４アルキル基はメチルま
たはエチル特にメチルであるのか好ましい。
たはエチル特にメチルであるのか好ましい。
ｎに関する好ましい値は、３および４、特に４である。
好ましい塩は塩酸塩である。
本発明において好ましい具体的化合物の倒れ、単一エナ
ンチオマーとしておよびエナンチオマーの混合物特にラ
セン混合物としての両状態の以下の化合物 シクロヘキシル２− （４’−アミノフェニル）プロピ
オネート、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（４’−アミノフェニル）プ
ロ／ξンアミド、 ２− （４’−７ミノフエニル）プロピルシクロヘキシ
ルエーテル、 Ｎ−シクロへキシル−２−（４’−アミノフェニル）プ
ロピルアミン、 １−シクロヘキシル−３−（４’−アミノフェニル）−
２−ブタノン、 １−シクロヘキシル−３−（４’−アミノフェニル）ブ
タン、 １− （４’−アンノフエ；ル）エチルシクロヘキサン
カルボキシレート、 １− （４’−アミノフェニル）エチルシクロヘキシル
メチルエーテル、 ＩＪ−［１−（４’−アミノフェニル）エチルコシクロ
ヘキサンカルボキシアイＶ１ −１！ｉ− Ｎ −ＣＩ −（４’−アミノフェニル）エチルコシク
ロヘキシルメチルアイン、 ２− （４’−アミノフェニル）プロピルシクロヘキシ
ルケトン、 およびその製薬的に許容しうる塩特に塩酸塩を挙げるこ
とができる。
ンチオマーとしておよびエナンチオマーの混合物特にラ
セン混合物としての両状態の以下の化合物 シクロヘキシル２− （４’−アミノフェニル）プロピ
オネート、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（４’−アミノフェニル）プ
ロ／ξンアミド、 ２− （４’−７ミノフエニル）プロピルシクロヘキシ
ルエーテル、 Ｎ−シクロへキシル−２−（４’−アミノフェニル）プ
ロピルアミン、 １−シクロヘキシル−３−（４’−アミノフェニル）−
２−ブタノン、 １−シクロヘキシル−３−（４’−アミノフェニル）ブ
タン、 １− （４’−アンノフエ；ル）エチルシクロヘキサン
カルボキシレート、 １− （４’−アミノフェニル）エチルシクロヘキシル
メチルエーテル、 ＩＪ−［１−（４’−アミノフェニル）エチルコシクロ
ヘキサンカルボキシアイＶ１ −１！ｉ− Ｎ −ＣＩ −（４’−アミノフェニル）エチルコシク
ロヘキシルメチルアイン、 ２− （４’−アミノフェニル）プロピルシクロヘキシ
ルケトン、 およびその製薬的に許容しうる塩特に塩酸塩を挙げるこ
とができる。
式（１１の化合物は、
（１）式慴）
（式中Ｒは前述の定義を有する）の化合物またはその反
応性誘導体を、式（１） （式中ｎａ前述の定義を有しそしてＸはＯＨまたはＮＨ
２である）の化合物と反応させてＲおよびｎが前述の定
義を有し、Ａが〉Ｏ−０でありそしてＢがそれぞれ一〇
−また社−ＮＨ−である式（１）の化合物を得るか、あ
るいは （２）式（ＩＶ） （式中Ｒおよびｎは前述の定義を有しそして中入は〉０
−０であり、Ｂけ一〇−、−ＮＨ−もしくは−０Ｈ２−
であるか、あるいは叩ムは一〇−、−ＮＨ−もしくは−
０Ｈ２−であり、Ｂは〉０−０であるかのいずれかであ
る）の化合物を還元して％（１）Ａが）Ｑ＝Ｑであり、
Ｂが一〇−１−ＮＨ−もしくは一０Ｈ２−であるか、あ
るいは（ＩＩ） Ａが一〇 −１，ＮＨ−もしくは−０
Ｈ２−であり、Ｂが〉Ｃ−０であるかのいずれかである
式（１）の対応する化合物を得るか、あるいは （３）Ｒおよびｎが前述の定義を有しそして中Ａが＞０
−０であり、Ｂが一〇−もしくケートであるか、あるい
は（ｉｉ） Ａが一〇−もしくは−Ｎトであり、Ｂが〉
０−０であるかのいずむかである式（Ｉ）の化合物を還
元して、中Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂが一〇−もしくは
−ＮＨ−であるか、あるいは叩Ａが一〇−もしくは−Ｎ
Ｈ−であり、Ｂが一０Ｈ２−であるかのいずれかであろ
式（１１のｙ＋応する化合物を得るか、あるいは （４）Ａが〉０＝Ｏであり、Ｂが一〇Ｈ２−であるか、
あるい扛Ａが一０Ｈ２−であり、Ｂが〉０−０である式
（１）の化合物を脱酸素化してＡおよびＢが両方とも一
〇Ｈ２−である式＋１）の化合物を得、ついで所望によ
り、式（１）の化合物を塩にするか、あるいは式（１）
の遊離化合物をその塩から得そして／または所望により
、式中で表される異性体の混合物を単一異性体に分離す
ることからなる方法により製造できる。
応性誘導体を、式（１） （式中ｎａ前述の定義を有しそしてＸはＯＨまたはＮＨ
２である）の化合物と反応させてＲおよびｎが前述の定
義を有し、Ａが〉Ｏ−０でありそしてＢがそれぞれ一〇
−また社−ＮＨ−である式（１）の化合物を得るか、あ
るいは （２）式（ＩＶ） （式中Ｒおよびｎは前述の定義を有しそして中入は〉０
−０であり、Ｂけ一〇−、−ＮＨ−もしくは−０Ｈ２−
であるか、あるいは叩ムは一〇−、−ＮＨ−もしくは−
０Ｈ２−であり、Ｂは〉０−０であるかのいずれかであ
る）の化合物を還元して％（１）Ａが）Ｑ＝Ｑであり、
Ｂが一〇−１−ＮＨ−もしくは一０Ｈ２−であるか、あ
るいは（ＩＩ） Ａが一〇 −１，ＮＨ−もしくは−０
Ｈ２−であり、Ｂが〉Ｃ−０であるかのいずれかである
式（１）の対応する化合物を得るか、あるいは （３）Ｒおよびｎが前述の定義を有しそして中Ａが＞０
−０であり、Ｂが一〇−もしくケートであるか、あるい
は（ｉｉ） Ａが一〇−もしくは−Ｎトであり、Ｂが〉
０−０であるかのいずむかである式（Ｉ）の化合物を還
元して、中Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂが一〇−もしくは
−ＮＨ−であるか、あるいは叩Ａが一〇−もしくは−Ｎ
Ｈ−であり、Ｂが一０Ｈ２−であるかのいずれかであろ
式（１１のｙ＋応する化合物を得るか、あるいは （４）Ａが〉０＝Ｏであり、Ｂが一〇Ｈ２−であるか、
あるい扛Ａが一０Ｈ２−であり、Ｂが〉０−０である式
（１）の化合物を脱酸素化してＡおよびＢが両方とも一
〇Ｈ２−である式＋１）の化合物を得、ついで所望によ
り、式（１）の化合物を塩にするか、あるいは式（１）
の遊離化合物をその塩から得そして／または所望により
、式中で表される異性体の混合物を単一異性体に分離す
ることからなる方法により製造できる。
前記の式（ｍ）および（ＩＶ）の中間体化合物並びに以
下の式（７）、（■）および（ＩＸ）の中間体化合物は
、式（１１の化合物と同様に単一エナンチオマーまたは
エナンチオマーの混合物のいずれかで存在することがで
きる。
下の式（７）、（■）および（ＩＸ）の中間体化合物は
、式（１１の化合物と同様に単一エナンチオマーまたは
エナンチオマーの混合物のいずれかで存在することがで
きる。
式（Ｉｌｌのアミノ酸の反応性誘導体は、例えば酸のア
シルハライド特にクロライドまたはその無水物であるこ
とができる。
シルハライド特にクロライドまたはその無水物であるこ
とができる。
式（Ｉｌｌの化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は
、例えば前記で詳述した種類の式（ＩＩ）の反応性誘導
体を使用して実施するのが好ましく、ついで骸反応扛、
有機塩基（例えはトリエチルアゼンまたはピリジン）ま
たは無機塩基（例えばアルカリ金属例えばナトリウムま
たはカリウムの水酸化物、炭酸塩あるいは重炭酸塩）の
いずれかである−基の存在下において例えば無水ベンゼ
ンまたはトルエンのような不活性有機溶媒中で実施１〜
るのが好ましい。
、例えば前記で詳述した種類の式（ＩＩ）の反応性誘導
体を使用して実施するのが好ましく、ついで骸反応扛、
有機塩基（例えはトリエチルアゼンまたはピリジン）ま
たは無機塩基（例えばアルカリ金属例えばナトリウムま
たはカリウムの水酸化物、炭酸塩あるいは重炭酸塩）の
いずれかである−基の存在下において例えば無水ベンゼ
ンまたはトルエンのような不活性有機溶媒中で実施１〜
るのが好ましい。
エステル化およびアミド化の各反応については有機化学
誓に記載の・■用の操作に従うことができる。式（ＩＶ
）の化合物の還元は、例えにメタノール、エタノールま
たは酢酸のような不活性溶妨−中に赴いて約り０℃〜約
１００℃の温度で約０．５〜６時ｍ１の反応時間、塩化
第一スズを用いることにより、あるいは例えに脂肪族ア
ルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のよう
な適当な溶媒中ｅこおいて好ましくは約り０℃〜約５０
℃の温度で約０．５〜約１時間の反応時間、水素添加触
媒好ましくは１０％Ｐｄ１０の存在下でき酸アンモニウ
ムを用いることにより、あるいれ例えば脂肪族アルコー
ル特にメタノールまたはエタノールのような溶媒中にお
いて、約り０℃〜約５０℃の温度およびおよそ、大気圧
と５０ｐθ１との間の圧力で触媒好ましくは１０％Ｐｄ
１０の存在下で水素化することによって実施されうる。
誓に記載の・■用の操作に従うことができる。式（ＩＶ
）の化合物の還元は、例えにメタノール、エタノールま
たは酢酸のような不活性溶妨−中に赴いて約り０℃〜約
１００℃の温度で約０．５〜６時ｍ１の反応時間、塩化
第一スズを用いることにより、あるいは例えに脂肪族ア
ルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のよう
な適当な溶媒中ｅこおいて好ましくは約り０℃〜約５０
℃の温度で約０．５〜約１時間の反応時間、水素添加触
媒好ましくは１０％Ｐｄ１０の存在下でき酸アンモニウ
ムを用いることにより、あるいれ例えば脂肪族アルコー
ル特にメタノールまたはエタノールのような溶媒中にお
いて、約り０℃〜約５０℃の温度およびおよそ、大気圧
と５０ｐθ１との間の圧力で触媒好ましくは１０％Ｐｄ
１０の存在下で水素化することによって実施されうる。
中入が〉Ｃ＝０であり、Ｂが一〇−もしくは−ＮＨ−で
あるか、あるいは叩ムが一〇−もしくは−ＮＨ−であり
、Ｂが〉０；０であるかのいずれかである式（１１の化
合物の還元は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジグライムおよび類似溶媒のような不活性溶媒中にお
いて例えはＬｉＡ／Ｈ４またはＢ２Ｈ，Ｓのような還元
剤の存在下、好ましくは約り０℃〜約１２０℃の温度で
およそ４〜４８時間の範囲で変化する反応時間において
実施される。
あるか、あるいは叩ムが一〇−もしくは−ＮＨ−であり
、Ｂが〉０；０であるかのいずれかである式（１１の化
合物の還元は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジグライムおよび類似溶媒のような不活性溶媒中にお
いて例えはＬｉＡ／Ｈ４またはＢ２Ｈ，Ｓのような還元
剤の存在下、好ましくは約り０℃〜約１２０℃の温度で
およそ４〜４８時間の範囲で変化する反応時間において
実施される。
Ａか〉Ｃ＝０であり、Ｂが一〇Ｈ２−であるか、あるい
はＡが一０Ｈ２−であり、Ｂが〉Ｃ＝０である式中の化
合物の脱酸素化灯、一般に既知の方法に従ってカルボニ
ル基を対応する１、３−ジチオラン誘導体換しついで既
知操作に従って先で得られた１、６−ジチオラン誘導体
を液体アンモニア中において例えばリチウムもしくはナ
トリウムのようなアルカリ金＠またはカルシウムの作用
によって還元することにより行なうのが好ましい。
はＡが一０Ｈ２−であり、Ｂが〉Ｃ＝０である式中の化
合物の脱酸素化灯、一般に既知の方法に従ってカルボニ
ル基を対応する１、３−ジチオラン誘導体換しついで既
知操作に従って先で得られた１、６−ジチオラン誘導体
を液体アンモニア中において例えばリチウムもしくはナ
トリウムのようなアルカリ金＠またはカルシウムの作用
によって還元することにより行なうのが好ましい。
あるいはまた、１．３−ジチオラン誘導体を例えばエタ
ノール、ジオキサン、アセトンのような不活性溶媒中に
おいて、約２０″Ｃ〜約８０℃の温度で約０．５〜４時
間の反応時間、ラネー−ニッケルにより還元することが
できるか、またはさらに不活性非プロトン性溶媒好まし
くはベンゼン中において、約り０℃〜約１００℃の温度
で約１〜３時間の反応時間、水素化トリブチルスズによ
り還元することもできる。場合により、式（１）の化合
物中におけるカルボニル基は、一般的方法によって対応
するトシルヒドラゾンに変換され、その得られた誘導体
は水素化物の作用によって還元しうる。例えば水素化ア
ルイニウムリチウムまたはビス（ベンゾイルオキシ）を
用いる場合には例えばジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジグライム、クロロホルムまたは
メチレンクロライドのような不活性の非プロトン性溶媒
中、約り℃〜約４０℃の温度でかつ約０．５〜４時間の
反応時間において操作し、あるいはナトリウムシアノボ
ロヒドリドを用いる場合には例えばメタノール、エタノ
ールまたはプロパツールのような極性溶媒中、約り０℃
〜約１００℃の温度でかつ約１〜２４時間の反応時間操
作する。
ノール、ジオキサン、アセトンのような不活性溶媒中に
おいて、約２０″Ｃ〜約８０℃の温度で約０．５〜４時
間の反応時間、ラネー−ニッケルにより還元することが
できるか、またはさらに不活性非プロトン性溶媒好まし
くはベンゼン中において、約り０℃〜約１００℃の温度
で約１〜３時間の反応時間、水素化トリブチルスズによ
り還元することもできる。場合により、式（１）の化合
物中におけるカルボニル基は、一般的方法によって対応
するトシルヒドラゾンに変換され、その得られた誘導体
は水素化物の作用によって還元しうる。例えば水素化ア
ルイニウムリチウムまたはビス（ベンゾイルオキシ）を
用いる場合には例えばジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジグライム、クロロホルムまたは
メチレンクロライドのような不活性の非プロトン性溶媒
中、約り℃〜約４０℃の温度でかつ約０．５〜４時間の
反応時間において操作し、あるいはナトリウムシアノボ
ロヒドリドを用いる場合には例えばメタノール、エタノ
ールまたはプロパツールのような極性溶媒中、約り０℃
〜約１００℃の温度でかつ約１〜２４時間の反応時間操
作する。
場合により、式（Ｉ）の化合物を塩にしたり、式（Ｉ）
の遊離化合物をその塩から製造することは常套の既知方
法によって実施することができる。
の遊離化合物をその塩から製造することは常套の既知方
法によって実施することができる。
また、標準操作に従い異性体の混合物を単一異性体に分
離することもできる。特に、例えばラセイ混合物を単一
エナンチオマーｒＣ分離するにはその混合物を、例えば
光学活性酸と反応させてジアステレオ異性体塩の混合物
な得、それを例えば分別晶出法またはクロマトグラフィ
ー法によって分離する。各々の分離したジアステレオ異
性体塩から、式中の単一エナンチオマーが常套法で回収
することができる。
離することもできる。特に、例えばラセイ混合物を単一
エナンチオマーｒＣ分離するにはその混合物を、例えば
光学活性酸と反応させてジアステレオ異性体塩の混合物
な得、それを例えば分別晶出法またはクロマトグラフィ
ー法によって分離する。各々の分離したジアステレオ異
性体塩から、式中の単一エナンチオマーが常套法で回収
することができる。
式の（ＩＩ）および（１）で表される化合物は、既知化
合物であるか、あるいは既知化合物から既知方法によっ
て製造することができる。式（ＩＶ）で表される化合物
もまた、有機化学の分野で既知の方法および操作に従っ
て、既知化合物から製造できる。特に、例えば式（Ｆ／
）においてムが〉０＝０であ夛、そしてＢが一〇−また
は−ＮＨ−である化合物は、弐ｍ ｇａ− （式中Ｒは前述の定義な有する）の化合物または好まし
くはその反応性誘導体例えば対応するハライド（例えは
クロライド）筐たはその無水物を前述の定義を有する式
ＣＷｒ）の化合物と反応させることにより製造できる。
合物であるか、あるいは既知化合物から既知方法によっ
て製造することができる。式（ＩＶ）で表される化合物
もまた、有機化学の分野で既知の方法および操作に従っ
て、既知化合物から製造できる。特に、例えば式（Ｆ／
）においてムが〉０＝０であ夛、そしてＢが一〇−また
は−ＮＨ−である化合物は、弐ｍ ｇａ− （式中Ｒは前述の定義な有する）の化合物または好まし
くはその反応性誘導体例えば対応するハライド（例えは
クロライド）筐たはその無水物を前述の定義を有する式
ＣＷｒ）の化合物と反応させることにより製造できる。
該反応は、前記で式（ＩＩ）の化合物と式（１■）の化
合物との反応について記載したのと類似の条件下で行な
うことができる。
合物との反応について記載したのと類似の条件下で行な
うことができる。
式（ＩＶＩｃおいてＡが〉０＝０でありそしてＢが−Ｃ
Ｈ２−である化合物は、例えば前述の定義を有する式（
７）の化合物またはその反応性誘導体を式（Ｖｌ） （式中ｎは前述の定義を有し、Ｍはグリニヤール試薬を
得るに適当な金槁、好適にはＭｇでありそしてＹはハロ
ゲン、好適には臭素、沃素または塩素である）の化合物
と反応させて、製造することかできる。
Ｈ２−である化合物は、例えば前述の定義を有する式（
７）の化合物またはその反応性誘導体を式（Ｖｌ） （式中ｎは前述の定義を有し、Ｍはグリニヤール試薬を
得るに適当な金槁、好適にはＭｇでありそしてＹはハロ
ゲン、好適には臭素、沃素または塩素である）の化合物
と反応させて、製造することかできる。
該反応は、グリニヤール反応に関して有機化字管に記載
されている通常の条件下で実施できる。式（ＩＶ）にお
いてＡが一〇−または−ＮＨ−でありそしてＢが〉Ｃ＝
０である化合物は、例えば式（■）（式中ＲおよびＸは
前述の定義を有する）の化合物を、式（■） （式中ｎは前述の定義を有する）の化合物またはその反
応性誘導体、例えば前記で式（１１）の化合物の反応性
誘導体について指示したａ１類のものと反応させて得る
ことかできろ。
されている通常の条件下で実施できる。式（ＩＶ）にお
いてＡが一〇−または−ＮＨ−でありそしてＢが〉Ｃ＝
０である化合物は、例えば式（■）（式中ＲおよびＸは
前述の定義を有する）の化合物を、式（■） （式中ｎは前述の定義を有する）の化合物またはその反
応性誘導体、例えば前記で式（１１）の化合物の反応性
誘導体について指示したａ１類のものと反応させて得る
ことかできろ。
該反応は、式（［［ｌの化合物と式（Ｉ［Ｉ）の化合物
との反応に関して前記で記載したのと類似の榮件に従っ
て実施することができる。式（ＩＶ）においてＡが一０
Ｈ２−でありそしてＢが＞ａ＝Ｏである化合物は、例え
ば式（ＩＸ） （式中Ｒ，ＭおよびＹは前述の定義を有する）の化合物
と前記の式（■）の化合物またはその反応性誘導体との
グリニヤール反応によって得ることができる。該グリニ
ヤール反応に関しては有機化学省ＶＣ通常記載されてい
る条件に従うことができる。
との反応に関して前記で記載したのと類似の榮件に従っ
て実施することができる。式（ＩＶ）においてＡが一０
Ｈ２−でありそしてＢが＞ａ＝Ｏである化合物は、例え
ば式（ＩＸ） （式中Ｒ，ＭおよびＹは前述の定義を有する）の化合物
と前記の式（■）の化合物またはその反応性誘導体との
グリニヤール反応によって得ることができる。該グリニ
ヤール反応に関しては有機化学省ＶＣ通常記載されてい
る条件に従うことができる。
式（■、（■）、（■） 、（Ｗ）および（ＩＸ）を有
する各化合物は既知化合物であるか、゛または既知化合
物から既知方法によって製造することができる。
する各化合物は既知化合物であるか、゛または既知化合
物から既知方法によって製造することができる。
本発明化合物はアロマターゼ（芳香化酵素）阻害活性を
示す０本発明化合物の生体外におけＩａ５− るアロマターゼ阻害効果と周知の非ステロイド系アロマ
ターゼ阻害剤、アミノグルテチｉド［Ｒｏ、Ｔ、５ａｕ
ｔｅｎ氏等による［０ａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ（
Ｓｕｐｐｌ−）Ｊ ４２巻、３３５３ａｎ１９８２年〕
および４−シクロヘキシルアニリン（Ｊ、 Ｔ、Ｋｅｌ
１１θ氏勢ニよるｌ−ｇｎａｏｏｒｉｎｏｌｏｇｙＪ
１１４巻２１２８Ｎ、１９８４年〕の生体外における効
果を比較することにより、本発明化合物は上記の引用化
合物よりも強力なアロマターゼ阻害剤であることが指摘
される。すなわち、例えば２つの本発明化合物、シクロ
ヘキシル２−（Ｆｌ）−２−（４’−アミノフェニル）
プロピオネート［表中コードＦＯＢ！ ２４５２８］お
よびＮ−シクロヘキシル−２−（６）−２−（４’−ア
ミノフェニル）プロパンアイド〔表中コードＦＯＲ２４
７８６）と２つの前記引用化合物との生体外活性の比較
結果は、以下の表に要約された通りである。
示す０本発明化合物の生体外におけＩａ５− るアロマターゼ阻害効果と周知の非ステロイド系アロマ
ターゼ阻害剤、アミノグルテチｉド［Ｒｏ、Ｔ、５ａｕ
ｔｅｎ氏等による［０ａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ（
Ｓｕｐｐｌ−）Ｊ ４２巻、３３５３ａｎ１９８２年〕
および４−シクロヘキシルアニリン（Ｊ、 Ｔ、Ｋｅｌ
１１θ氏勢ニよるｌ−ｇｎａｏｏｒｉｎｏｌｏｇｙＪ
１１４巻２１２８Ｎ、１９８４年〕の生体外における効
果を比較することにより、本発明化合物は上記の引用化
合物よりも強力なアロマターゼ阻害剤であることが指摘
される。すなわち、例えば２つの本発明化合物、シクロ
ヘキシル２−（Ｆｌ）−２−（４’−アミノフェニル）
プロピオネート［表中コードＦＯＢ！ ２４５２８］お
よびＮ−シクロヘキシル−２−（６）−２−（４’−ア
ミノフェニル）プロパンアイド〔表中コードＦＯＲ２４
７８６）と２つの前記引用化合物との生体外活性の比較
結果は、以下の表に要約された通りである。
アミノグルテチばド ２．１２ １（
定義による）４−シクロへキシルアニリン １２２
１７Ｆｏｇ ２４！１２８
０．１０ ２１．２ＦＯＦｆ ２４７Ｂ６
０．１３ １６．３ＦＯＥ ２４３２
８： Ｉａ、Ｒ＝ＯＨ５，Ａ＝＞Ｏ＝Ｏ，Ｂ＝−０−、
ｎ＝４；ＦＯＦｆ ２４７８６： ｌａ、Ｒ−ＯＨＢ、
Ａ＝）０＝０．Ｂ＝−ＮＨ−、ｎ＝４生体外ｅＣおける
アロマターゼ阻害の検定扛以下のようにして行なわれた
。酵素系を標準操作に従ってヒトの胎盤組織のゼクロゾ
ーム断片から単離した。使用した検定法ｉｌ［’ｒｈｏ
ｍｐａｏｎ氏および５ｉｉｔｅｒｉ氏ＶＣよる方法（Ｅ
、ム、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｐ＊Ｋ。
定義による）４−シクロへキシルアニリン １２２
１７Ｆｏｇ ２４！１２８
０．１０ ２１．２ＦＯＦｆ ２４７Ｂ６
０．１３ １６．３ＦＯＥ ２４３２
８： Ｉａ、Ｒ＝ＯＨ５，Ａ＝＞Ｏ＝Ｏ，Ｂ＝−０−、
ｎ＝４；ＦＯＦｆ ２４７８６： ｌａ、Ｒ−ＯＨＢ、
Ａ＝）０＝０．Ｂ＝−ＮＨ−、ｎ＝４生体外ｅＣおける
アロマターゼ阻害の検定扛以下のようにして行なわれた
。酵素系を標準操作に従ってヒトの胎盤組織のゼクロゾ
ーム断片から単離した。使用した検定法ｉｌ［’ｒｈｏ
ｍｐａｏｎ氏および５ｉｉｔｅｒｉ氏ＶＣよる方法（Ｅ
、ム、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｐ＊Ｋ。
５ｉｉｔｅｒｉ、ｒＪ、Ｂｉｏｌ、ｏｈｅｍ、 Ｊ ２
４９ 、５３６４頁、１９７４年〕であり、それは４−
〔１β、２β−５Ｈ］アンドロステン−６，１７−ジオ
ンからの３ Ｈ２０の遊離により測定される芳香化（ａ
ｒｏｍａｔｉｌｌ！ａｔ１ｏｎ）速度を決定するもので
ある。全培養は、空気中６７℃で伽盪する水浴中、１０
０＋ｙ＋ＭのＫＯ６ｓ １ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭ
のジチオスレイトールを含有したｐＨ７，５の、１０ｍ
Ｍりん酸カリウム緩衝液中において実施した。実験は、
５０ｎＭの４− ｒ３Ｈ）アンドロステンジオン、柚々
の濃度の阻害剤、１００μＭのＮＡＤＰＨおよび０．０
５肩９のミクロゾーム蛋白質を含有する１−の培養容量
中で実施した。１５分の培養後クロロホルム（５ｉｄ）
を添加して反応を停止させた。１５００Ｘ ｒで５分間
遠心分離した後、生成した５Ｈ２０を測定するためＶＣ
水相から適１１（０，５ｍ）を回収した。対照アロマタ
ーゼを５０％に減少させるに必要な各化合物ＯｆＭ度（
工０５ｏ）は、阻害％対阻害剤濃度対数をプロットする
ことによル決定された。各化合物対アミノグルテチミド
の相対力価は以下の関係： に従って計算された。
４９ 、５３６４頁、１９７４年〕であり、それは４−
〔１β、２β−５Ｈ］アンドロステン−６，１７−ジオ
ンからの３ Ｈ２０の遊離により測定される芳香化（ａ
ｒｏｍａｔｉｌｌ！ａｔ１ｏｎ）速度を決定するもので
ある。全培養は、空気中６７℃で伽盪する水浴中、１０
０＋ｙ＋ＭのＫＯ６ｓ １ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭ
のジチオスレイトールを含有したｐＨ７，５の、１０ｍ
Ｍりん酸カリウム緩衝液中において実施した。実験は、
５０ｎＭの４− ｒ３Ｈ）アンドロステンジオン、柚々
の濃度の阻害剤、１００μＭのＮＡＤＰＨおよび０．０
５肩９のミクロゾーム蛋白質を含有する１−の培養容量
中で実施した。１５分の培養後クロロホルム（５ｉｄ）
を添加して反応を停止させた。１５００Ｘ ｒで５分間
遠心分離した後、生成した５Ｈ２０を測定するためＶＣ
水相から適１１（０，５ｍ）を回収した。対照アロマタ
ーゼを５０％に減少させるに必要な各化合物ＯｆＭ度（
工０５ｏ）は、阻害％対阻害剤濃度対数をプロットする
ことによル決定された。各化合物対アミノグルテチミド
の相対力価は以下の関係： に従って計算された。
前記アロマターゼ阻害活性に関して、本発明の化合物は
エストロゲン合成の減少が望ましいあらゆる状態、特に
エストロゲン依存性腫逸例えけ閉経期の前および後の胸
部腫瘍、卵巣腫瘍、子宮内膜１１ＵＭ、膵臓腫瘍および
前立腺の肥大または過形成の治療に有用でありうる。従
って、本発明の目面は管だ、酵巣アロマターゼの阻害を
もたら丁方法であり、かつその結果、エストロゲン生合
成の阻害のために、エストロゲン依存性肺鋤例えば胸部
補動、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、膵臓腫瘍および前立腺の肥
大または過形成の治療な必侠とする患者の該腫瘍の治療
方法であり、その方法は該患者に有効量の本発明化合物
またはそれを含有する製薬組成物を投与することからな
る。
エストロゲン合成の減少が望ましいあらゆる状態、特に
エストロゲン依存性腫逸例えけ閉経期の前および後の胸
部腫瘍、卵巣腫瘍、子宮内膜１１ＵＭ、膵臓腫瘍および
前立腺の肥大または過形成の治療に有用でありうる。従
って、本発明の目面は管だ、酵巣アロマターゼの阻害を
もたら丁方法であり、かつその結果、エストロゲン生合
成の阻害のために、エストロゲン依存性肺鋤例えば胸部
補動、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、膵臓腫瘍および前立腺の肥
大または過形成の治療な必侠とする患者の該腫瘍の治療
方法であり、その方法は該患者に有効量の本発明化合物
またはそれを含有する製薬組成物を投与することからな
る。
本発明化合物は種々の投与量剤形で投与することができ
、経口的ＶＣは例えば錠剤、カプセル、糖またはフィル
ム被覆錠剤、液状の溶液または懸濁液の形態で、直腸的
には座薬の形態で非経口的には、例えは筋肉内にあるい
は静脈注射または注入により投与されうる。
、経口的ＶＣは例えば錠剤、カプセル、糖またはフィル
ム被覆錠剤、液状の溶液または懸濁液の形態で、直腸的
には座薬の形態で非経口的には、例えは筋肉内にあるい
は静脈注射または注入により投与されうる。
投与量は患者の年令、体１、健康状態および投与経路に
左右され、例えば成人に経口投与する際に適合する投与
ｔＦｉｉ日に１〜５回に分けて、１回投与当た）約１０
〜約４００９の範囲にあることができる。
左右され、例えば成人に経口投与する際に適合する投与
ｔＦｉｉ日に１〜５回に分けて、１回投与当た）約１０
〜約４００９の範囲にあることができる。
前述のように、本発明は本発明化合物を製薬的に許容し
うる賦形剤（担体または希釈剤であってよい）と共に含
有する製薬組成物を包含する。
うる賦形剤（担体または希釈剤であってよい）と共に含
有する製薬組成物を包含する。
＝３０−
本発明化合物を含有糊る製薬組成物り゛、通常、以下の
慣用方法に従って調製されかつ製薬的に適洸な形態で投
与される。
慣用方法に従って調製されかつ製薬的に適洸な形態で投
与される。
例えば、固形の経口剤形ｉｔ活性化合９タノと一緒に希
釈剤例えはラクトース、デキストロース、サッカロース
、セルロース、コーンスターチまたは馬鈴＊殿粉、潤滑
剤例えばシリカ、メルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／ま
たはポリエチレングリコール類、結合剤例えば殿粉類、
アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン、崩壊
剤例えば殿粉、アルギン酸、アルギネート類または殿粉
グリコール酸ナトリウム、飽和剤、色素、甘味剤、湿潤
剤例えはレシチン、ポリソルベート類、ラウリルスルフ
ェート類および製薬処方で使用される一般に無毒でかつ
薬理学的に不活性な物質を含有することができる。
釈剤例えはラクトース、デキストロース、サッカロース
、セルロース、コーンスターチまたは馬鈴＊殿粉、潤滑
剤例えばシリカ、メルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／ま
たはポリエチレングリコール類、結合剤例えば殿粉類、
アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン、崩壊
剤例えば殿粉、アルギン酸、アルギネート類または殿粉
グリコール酸ナトリウム、飽和剤、色素、甘味剤、湿潤
剤例えはレシチン、ポリソルベート類、ラウリルスルフ
ェート類および製薬処方で使用される一般に無毒でかつ
薬理学的に不活性な物質を含有することができる。
前記製剤は、既知方法で例えば混合、顆粒化、錠剤化、
糖コーティング葦たはフィルムコーティングの過程によ
ってｆＭ造されうる。
糖コーティング葦たはフィルムコーティングの過程によ
ってｆＭ造されうる。
経口投与用の液体分散液は、例えはシロップ、乳液およ
び懸濁液であることができる。
び懸濁液であることができる。
シロップは、担体として例えはサッカロースまたはグリ
セリンを伴うサッカロースおよび／またはマンニトール
および／またはソルビトールを含有することかできる。
セリンを伴うサッカロースおよび／またはマンニトール
および／またはソルビトールを含有することかできる。
特に糖尿病患者に投与すべきシロップは、担体としてグ
ルコースに代謝され得ないもの、あるいは非常に少量し
かグルコースに代謝されないもの例えはソルビトールだ
けを含有することができろ。
ルコースに代謝され得ないもの、あるいは非常に少量し
かグルコースに代謝されないもの例えはソルビトールだ
けを含有することができろ。
懸濁液および乳液は、担体として例えば天然ゴム、裸火
、アルギン酸ナトリウム、Ｒクチン、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース゛またはポリビニルアル
コールに′含有しうる。
、アルギン酸ナトリウム、Ｒクチン、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース゛またはポリビニルアル
コールに′含有しうる。
筋肉内７ト射用のＭ濁液またはｍ液は、活性化合物と共
に製薬的に許容しうる担体例えば滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類（例えばプロビレ〉′
グリコール）および所望により適当量のリドカイン塩酸
塩を含有しうる。
に製薬的に許容しうる担体例えば滅菌水、オリーブ油、
オレイン酸エチル、グリコール類（例えばプロビレ〉′
グリコール）および所望により適当量のリドカイン塩酸
塩を含有しうる。
静脈注射または注入用の溶液は、担体として例えば滅菌
水を含有することができ、あるいは好ましくはそれらは
！ｉ１１′菌等張性塩水溶液の形態で存在しうる。
水を含有することができ、あるいは好ましくはそれらは
！ｉ１１′菌等張性塩水溶液の形態で存在しうる。
生薬は、活性化合物と共に製薬的に許容しうる担体、例
えばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエ
チレンソルビタンｈｈ肪ｅエステル界面活性剤またはレ
シチンを含有しうる。
えばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエ
チレンソルビタンｈｈ肪ｅエステル界面活性剤またはレ
シチンを含有しうる。
以下ｒ（本発明を実施例により説明するが、それらは本
発明を限定するものではない。
発明を限定するものではない。
立体配置が明記されていない場合、それらの化合物はラ
セミ化合物すなわちラセミ混合物であることを意味する
。
セミ化合物すなわちラセミ混合物であることを意味する
。
実施例 １
シクロヘキシル２− （４’−アミノフェニル）プロピ
オネート ［１、Ｒ−＋ｌ０Ｈ５、Ａ＝＞Ｏ＝Ｏ、Ｂ＝−０−、ｎ
−４］乾燥ベンゼン（１ｏ ｏｙ）に懸濁した２ −（
４’−アミノフェニル）プロピオン酸（８，２５ｆ、
５０イリモル）の攪拌懸濁液にチオニルクロライド（３
０ｍｇ）を加えた。生成する混合物を４時間還流し、冷
却し、真空中で蒸発して茶色の油状物を得た。この得ら
れたアシルクロライドを乾燥ベンゼン（５０ｍ／）中に
溶解し、ついでそれを乾燥ベンゼン（１００ｓｄ）に溶
解したシクロヘキサノール（５ｆ、 ５０ （リモル）
およびトリエチルアミン（３５ｔｄ、２５０ミリモル）
の攪拌溶液に５〜１０℃で滴加した。室温でさらに３時
間攪拌した後ＶＣ１反応混合物を冷１０％Ｎａ２００ｇ
水溶液中に注ぎ、その有機相を分離し、水洗し、Ｎａ２
ｓＯ４で乾燥させ、１過しついで真空中で濃縮した。
オネート ［１、Ｒ−＋ｌ０Ｈ５、Ａ＝＞Ｏ＝Ｏ、Ｂ＝−０−、ｎ
−４］乾燥ベンゼン（１ｏ ｏｙ）に懸濁した２ −（
４’−アミノフェニル）プロピオン酸（８，２５ｆ、
５０イリモル）の攪拌懸濁液にチオニルクロライド（３
０ｍｇ）を加えた。生成する混合物を４時間還流し、冷
却し、真空中で蒸発して茶色の油状物を得た。この得ら
れたアシルクロライドを乾燥ベンゼン（５０ｍ／）中に
溶解し、ついでそれを乾燥ベンゼン（１００ｓｄ）に溶
解したシクロヘキサノール（５ｆ、 ５０ （リモル）
およびトリエチルアミン（３５ｔｄ、２５０ミリモル）
の攪拌溶液に５〜１０℃で滴加した。室温でさらに３時
間攪拌した後ＶＣ１反応混合物を冷１０％Ｎａ２００ｇ
水溶液中に注ぎ、その有機相を分離し、水洗し、Ｎａ２
ｓＯ４で乾燥させ、１過しついで真空中で濃縮した。
生成する残留物を分別蒸留により精製した。７．１０？
（５８％収率）の標記化合物が得られた。沸点１４０〜
１４２℃（０，０５ｍｍＨｇ ） ＊元素分析値： 計算値 ７２．８４ Ｂ、５６ ５．６６実６１１Ｊ
値 ７２．６４ ８．５４ ５．７２ＮＭＲ（ＣＤＯ１
３，δ）：１１０〜１．９０（１０Ｈ，ｍ）、１．４０
（３Ｈ，ａ）、３Ｌ１０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５７
（ＩＨ，（１）％ ４．７２（ＩＨ，ｍ）％ ６．６５
（２Ｈ。
（５８％収率）の標記化合物が得られた。沸点１４０〜
１４２℃（０，０５ｍｍＨｇ ） ＊元素分析値： 計算値 ７２．８４ Ｂ、５６ ５．６６実６１１Ｊ
値 ７２．６４ ８．５４ ５．７２ＮＭＲ（ＣＤＯ１
３，δ）：１１０〜１．９０（１０Ｈ，ｍ）、１．４０
（３Ｈ，ａ）、３Ｌ１０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．５７
（ＩＨ，（１）％ ４．７２（ＩＨ，ｍ）％ ６．６５
（２Ｈ。
ｍ）、７１０（２日、ｍ）
工Ｒ（ＣＨＯｌ５．は−’ ） ’ ３４６０ ＊ ３
３８Ｌ ３１００−２９８０ｚ ２９４０．２８６０＊
１７２０ｈ １６２０＊ １５１０類似の方法で、前
記の標記化合物の単一エナンチオマー、並びにラセミ混
合物としておよび単一エナンチオマーとしての以下の化
合物を製造することかできる。
３８Ｌ ３１００−２９８０ｚ ２９４０．２８６０＊
１７２０ｈ １６２０＊ １５１０類似の方法で、前
記の標記化合物の単一エナンチオマー、並びにラセミ混
合物としておよび単一エナンチオマーとしての以下の化
合物を製造することかできる。
シクロヘキシル２− （４’−アミノフェニル）ブタノ
エート、 シクロヘキシル２− （４’−アミノフェニル）ペンタ
ノエート、 シクロペンチル２− （４’−アミノフェニル）プロピ
オネートおよび シクロプロピル２− （４’−アミノフェニル）プロピ
オネート。
エート、 シクロヘキシル２− （４’−アミノフェニル）ペンタ
ノエート、 シクロペンチル２− （４’−アミノフェニル）プロピ
オネートおよび シクロプロピル２− （４’−アミノフェニル）プロピ
オネート。
実施例 ２
シクロヘキシル２−（ロ）−２−（４’−アばノフェニ
ル）プロピオネート 〔ｌａ、Ｒ＝ＯＨ３、Ａ＝〉０＝０、トー〇−１ｎ＝４
〕乾燥ベンゼン（３０ｍ）に懸濁した←）２−（Ｆｉ１
２− （４’−７ｔノフエニル）プロピオンＨＣ１，６
５ｔ、１０きリモル）の攪拌懸濁液にチオニルクロライ
ド（６，０ｄ、８０ ＃リモル）を加えた。生成する混
合物を４時間還流し、冷却しついで真空中で蒸発させて
茶色の油状物を得た。この得られたアシルクロライドを
乾燥ベンゼン（１０ｓｄ）Ｋ溶解し、ついでそれを乾燥
ベンゼン（１５ｄ）に溶解したシクロヘキサノール（５
１，５０ミリモル）の攪拌溶液に滴加した。発熱反応が
止んでから、混合物を２時間還流し、冷却しそして実施
例１に記載のように後処理した。０．９５ｆ（３８％収
率）の標記化合物が得られた。沸点１４０〜１４２℃（
α０５ｍｍＨｇ） 、＠）ｎ ： ＋２４．６（ｏｚ
１゜ｏＨｃｚ４ ）。
ル）プロピオネート 〔ｌａ、Ｒ＝ＯＨ３、Ａ＝〉０＝０、トー〇−１ｎ＝４
〕乾燥ベンゼン（３０ｍ）に懸濁した←）２−（Ｆｉ１
２− （４’−７ｔノフエニル）プロピオンＨＣ１，６
５ｔ、１０きリモル）の攪拌懸濁液にチオニルクロライ
ド（６，０ｄ、８０ ＃リモル）を加えた。生成する混
合物を４時間還流し、冷却しついで真空中で蒸発させて
茶色の油状物を得た。この得られたアシルクロライドを
乾燥ベンゼン（１０ｓｄ）Ｋ溶解し、ついでそれを乾燥
ベンゼン（１５ｄ）に溶解したシクロヘキサノール（５
１，５０ミリモル）の攪拌溶液に滴加した。発熱反応が
止んでから、混合物を２時間還流し、冷却しそして実施
例１に記載のように後処理した。０．９５ｆ（３８％収
率）の標記化合物が得られた。沸点１４０〜１４２℃（
α０５ｍｍＨｇ） 、＠）ｎ ： ＋２４．６（ｏｚ
１゜ｏＨｃｚ４ ）。
元素分析値：
計算値 ７２．８４ ８．５６ ５．６６笑６１１］値
７２．７０ Ｂ、６２ ５．６５ＮＭＲ（ＯＤＯｔ
５．δ）： ｔＯ〜１９（ＩＯＨ，ｍ）、１．４０（３
Ｈ−ｄ）、３．５７（ＩＨ。
７２．７０ Ｂ、６２ ５．６５ＮＭＲ（ＯＤＯｔ
５．δ）： ｔＯ〜１９（ＩＯＨ，ｍ）、１．４０（３
Ｈ−ｄ）、３．５７（ＩＨ。
ｑ）、３．６０（２Ｈ，ｂｒ ８）、４．７２ （Ｉ
Ｈ＊ ｍ ）、６．６５ （２Ｈ＋ ｄ）、７１０（２
Ｈ，ｄ） ＩＲ（ＣＨＯｌ、、ｎ−１）：３６００〜３２００．２
９８０．２９４０．２８６０．１７２０．１６２０．１
５２０．１１７０．１０４５類似の方法で、以下の化合
物を製造することができる。
Ｈ＊ ｍ ）、６．６５ （２Ｈ＋ ｄ）、７１０（２
Ｈ，ｄ） ＩＲ（ＣＨＯｌ、、ｎ−１）：３６００〜３２００．２
９８０．２９４０．２８６０．１７２０．１６２０．１
５２０．１１７０．１０４５類似の方法で、以下の化合
物を製造することができる。
シクロヘキシル２−（６）−２−（４’−アミノフェニ
ル）ブタンニート、 シクロヘキシル２−（ト）−２−（４’−アミノフェニ
ル）ペンタノエート、 シクロペンチル２−（同一２− （４’−アはノフェニ
ル）プロピオネートおよび シクロプロピル２−（Ｒ）−２−（４’−アばノフェニ
ル）プロピオネート。
ル）ブタンニート、 シクロヘキシル２−（ト）−２−（４’−アミノフェニ
ル）ペンタノエート、 シクロペンチル２−（同一２− （４’−アはノフェニ
ル）プロピオネートおよび シクロプロピル２−（Ｒ）−２−（４’−アばノフェニ
ル）プロピオネート。
実施例 ３
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４’−７ｆノブ二二ル）プ
ロパンアばド ［１，Ｒ＝ＯＪ、Ａ＝）Ｏ＝０、Ｂ＝−ＮＨ−１ｎ＝４
３実施例１に記載のようにして、１．６５ｆの２−（４
′−アミノフェニル）プロピオン酸および６ｄのチオニ
ルクロライドから製造されたアシルクロライドを乾燥ベ
ンゼン（１５ｍ）に溶解し、それを乾燥ベンゼン（３０
ｍ）に溶解したシクロヘキシルアミン（３Ｆ１３０ミリ
モル）の攪拌溶液に５〜１０℃で滴加した。室温でさら
に５時間攪拌した後に、反応混合物を実施例１に記載の
ように後処理した。和製生成物を、クロロホルム：メタ
ノール９８：２で溶離するシリカゲルでのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーおよびインイン：ｎ−ヘキサン
１：１からの再結晶により精製した。ｔ３０ｊ’（５３
％収率）の標記化合物が得られた。醒に点１０４〜１０
６℃。
ロパンアばド ［１，Ｒ＝ＯＪ、Ａ＝）Ｏ＝０、Ｂ＝−ＮＨ−１ｎ＝４
３実施例１に記載のようにして、１．６５ｆの２−（４
′−アミノフェニル）プロピオン酸および６ｄのチオニ
ルクロライドから製造されたアシルクロライドを乾燥ベ
ンゼン（１５ｍ）に溶解し、それを乾燥ベンゼン（３０
ｍ）に溶解したシクロヘキシルアミン（３Ｆ１３０ミリ
モル）の攪拌溶液に５〜１０℃で滴加した。室温でさら
に５時間攪拌した後に、反応混合物を実施例１に記載の
ように後処理した。和製生成物を、クロロホルム：メタ
ノール９８：２で溶離するシリカゲルでのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーおよびインイン：ｎ−ヘキサン
１：１からの再結晶により精製した。ｔ３０ｊ’（５３
％収率）の標記化合物が得られた。醒に点１０４〜１０
６℃。
元素分析値：
０％ ８％ Ｎ％
計算値 ７３，１３ ９．００ １１．３７実辺］値
７３．４５ ９．０２ １１．４３ＭＭ Ｒ（ＯＤ
Ｏｔ５ ｅδ） ： ０．８〜２．０ Ｄ （１０Ｈ、
ｍ）、１４６（３Ｈ，ａ）、３４２（ＩＨ，ｑ）、３．
６５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
、６．６６Ｃ２Ｈ。
７３．４５ ９．０２ １１．４３ＭＭ Ｒ（ＯＤ
Ｏｔ５ ｅδ） ： ０．８〜２．０ Ｄ （１０Ｈ、
ｍ）、１４６（３Ｈ，ａ）、３４２（ＩＨ，ｑ）、３．
６５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
、６．６６Ｃ２Ｈ。
ｄ）、７．０７（２Ｈ，ａ）
工Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’ ）：５６００〜３１００．３
０４０．３０１０．２９２０．２８４０．１６３５ 類似の方法で、前記の標記化合物の単一エナンチオマー
、並びにラセ建混合物としておよび単一エナンチオマー
としての以下の化合物を製造することができる。
０４０．３０１０．２９２０．２８４０．１６３５ 類似の方法で、前記の標記化合物の単一エナンチオマー
、並びにラセ建混合物としておよび単一エナンチオマー
としての以下の化合物を製造することができる。
Ｎ−シクロヘキシル２− （４’−アミノフエニ／Ｉ／
）ブタンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル２− （４’−アミノフエ二Ａ／）
ペンタンアぐド、 Ｎ−シクロペンチル２− （４’−アミノフェニル）フ
ロパンアミド、および Ｎ−シクロプロピル２− （４’−アミノフェニル）フ
ロパンアミド。
）ブタンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル２− （４’−アミノフエ二Ａ／）
ペンタンアぐド、 Ｎ−シクロペンチル２− （４’−アミノフェニル）フ
ロパンアミド、および Ｎ−シクロプロピル２− （４’−アミノフェニル）フ
ロパンアミド。
実施例 ４
Ｎ−シクロヘキシル−２−（Ｒ）−２−（４’−アミノ
フェニル）フロパンアミド ＣＩａ、 Ｒ＝ＯＨ３、Ａ＝＞０＝Ｏ１Ｂｘ−ＮＨ−１
ｎ＝４〕実施例１に記載のようにして１０ｆ（６０イリ
モル）の２−但）−２−（４’−アミノフェニル）プロ
ピオン酸および１７．５−のチオニルクロライドから製
造されたアシルクロライドを乾燥ベンゼン（５０ｍ）に
溶解し、それを乾燥ベンゼン（２０Ｍ）にＫＮしたシク
ロヘキシルアミン（２３，８？）の攪拌ｍ液に５〜１０
℃で滴加した。
フェニル）フロパンアミド ＣＩａ、 Ｒ＝ＯＨ３、Ａ＝＞０＝Ｏ１Ｂｘ−ＮＨ−１
ｎ＝４〕実施例１に記載のようにして１０ｆ（６０イリ
モル）の２−但）−２−（４’−アミノフェニル）プロ
ピオン酸および１７．５−のチオニルクロライドから製
造されたアシルクロライドを乾燥ベンゼン（５０ｍ）に
溶解し、それを乾燥ベンゼン（２０Ｍ）にＫＮしたシク
ロヘキシルアミン（２３，８？）の攪拌ｍ液に５〜１０
℃で滴加した。
室温でさらＶＣ３時間攪拌した後、反応混合物を実施例
３のようにして後処理しそして生成物のｔ＃製を行なっ
た。１４．７５ｆ（８０％収率）の標記化合物が得られ
た。融点１０６〜１０８℃、（ロ）Ｄ二十６．１４（ｃ
＝１、ＨａｚＯ，ＩＮ）。
３のようにして後処理しそして生成物のｔ＃製を行なっ
た。１４．７５ｆ（８０％収率）の標記化合物が得られ
た。融点１０６〜１０８℃、（ロ）Ｄ二十６．１４（ｃ
＝１、ＨａｚＯ，ＩＮ）。
元素分析値：
０％ ８％ Ｎ％
計算値 ７３，１５ ９．００ １１．３７実測値 ７
３．０３ ９．０５ １１．２５類似の方法で、以下の
化合物を製造することができる。
３．０３ ９．０５ １１．２５類似の方法で、以下の
化合物を製造することができる。
Ｎ−シクロヘキシル−２−（６）−２−（４’−アミノ
フェニル）ブタンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（６）−２−（４’−アミノ
フェニル）ペンタンアミド、 Ｎ−シクロはンチルー２−（ロ）−２−（４’−７ンノ
フエニル）フロパンアミド、 Ｎ−シクロプロピル−２−（６）−２−（４’−アミノ
フェニル）フロパンアミド。
フェニル）ブタンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（６）−２−（４’−アミノ
フェニル）ペンタンアミド、 Ｎ−シクロはンチルー２−（ロ）−２−（４’−７ンノ
フエニル）フロパンアミド、 Ｎ−シクロプロピル−２−（６）−２−（４’−アミノ
フェニル）フロパンアミド。
実施例 ５
２−（４’−アミノフェニル）フロビルシクロヘキシル
エーテル 〔夏、Ｒ＝ＯＨ５、ム＝−ＣＨ２−１Ｂ 冨−ｏ−、ｎ
＝４１無水テトラヒドロフラン（５０ｍ）に懸濁した
水素化アルイニウムリチウム（２，５ｆ）の攪拌懸濁液
に、無水テトラヒドロフラン＜５０ｔｄ）ｔｉｃ溶解し
た実施例１に記載のようＫして製造されたシクロヘキシ
ル２− （４’−アミノフェニル）フロビオネート（３
，７０ｆ、１５ミリモル）および三弗化硼素エーテラー
ト（ｔＯｄ）の混合物を外部冷却しながら滴加した。４
５℃で３時間経過後に、反応混合物を、水次いで２３％
塩酸溶液の添加により慎重に分解した。大部分の有機溶
媒を真空中で蒸発させ、その水溶液な酋水酸化ナトリウ
ム溶液の添加によ〕…９にしついでジエチルエーテルで
３回抽出した。抽出物を一緒にし、それを水洗して中性
Ｋ Ｌ ％ Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させ
た。生成する残留物を、ベンゼン：酢酸エチル９５：５
で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーお
よび分別蒸留により精製した。２．５？Ｃ６５％収率）
の標記化合物が得られた。沸点１２５〜１２７℃（０，
０５ｍｍＨｇ）。
エーテル 〔夏、Ｒ＝ＯＨ５、ム＝−ＣＨ２−１Ｂ 冨−ｏ−、ｎ
＝４１無水テトラヒドロフラン（５０ｍ）に懸濁した
水素化アルイニウムリチウム（２，５ｆ）の攪拌懸濁液
に、無水テトラヒドロフラン＜５０ｔｄ）ｔｉｃ溶解し
た実施例１に記載のようＫして製造されたシクロヘキシ
ル２− （４’−アミノフェニル）フロビオネート（３
，７０ｆ、１５ミリモル）および三弗化硼素エーテラー
ト（ｔＯｄ）の混合物を外部冷却しながら滴加した。４
５℃で３時間経過後に、反応混合物を、水次いで２３％
塩酸溶液の添加により慎重に分解した。大部分の有機溶
媒を真空中で蒸発させ、その水溶液な酋水酸化ナトリウ
ム溶液の添加によ〕…９にしついでジエチルエーテルで
３回抽出した。抽出物を一緒にし、それを水洗して中性
Ｋ Ｌ ％ Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させ
た。生成する残留物を、ベンゼン：酢酸エチル９５：５
で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーお
よび分別蒸留により精製した。２．５？Ｃ６５％収率）
の標記化合物が得られた。沸点１２５〜１２７℃（０，
０５ｍｍＨｇ）。
元素分析値：
計算値 ７７．２０ ９．９４ ４００実測値 ７７．
２８ ９．９５ ｉｌＮＭＲ（ＯＤＯ１５ｅδ） ：
１．１０〜１．９０（１０Ｈ，ｍ）、１２５（３Ｈ−
ｄ）、２．８６（ＩＨ，ｍ）、３．１８（ＩＨ，ｍ）、
３．４０（２Ｈ，ｍ）、４．５０（２１’ｌ、ｂｒ ｅ
）、４６０（２Ｈ，ｍ）、７：０２（２Ｈ，ｍ）工Ｒ（
ＯＨＯｔ５．ｃｍ−’）：３４４０．３３６０，３０８
０．６０２０．２９２０゜２８４０ｗ １６１０−１５
１０−１１７５ｓ １１３０．１０７５類似の方法で、
前記の標記化合物の単一エナンチオマー、並びにう七イ
混合物としておよび単一エナンチオマーとしての以下の
化合物な製造することができる。
２８ ９．９５ ｉｌＮＭＲ（ＯＤＯ１５ｅδ） ：
１．１０〜１．９０（１０Ｈ，ｍ）、１２５（３Ｈ−
ｄ）、２．８６（ＩＨ，ｍ）、３．１８（ＩＨ，ｍ）、
３．４０（２Ｈ，ｍ）、４．５０（２１’ｌ、ｂｒ ｅ
）、４６０（２Ｈ，ｍ）、７：０２（２Ｈ，ｍ）工Ｒ（
ＯＨＯｔ５．ｃｍ−’）：３４４０．３３６０，３０８
０．６０２０．２９２０゜２８４０ｗ １６１０−１５
１０−１１７５ｓ １１３０．１０７５類似の方法で、
前記の標記化合物の単一エナンチオマー、並びにう七イ
混合物としておよび単一エナンチオマーとしての以下の
化合物な製造することができる。
２− （４’−アミノフェニル）ブチルシクロヘキシル
エーテル、 ２− （４’−アずノフェニル）ペンチルシクロヘキシ
ルエーテル、 ２− （４’−アミノフェニル）プロピルシクロプロビ
ルエーテル、および ２− （４’−アはノフェニル）プロピルシクロプロビ
ルエーテル。
エーテル、 ２− （４’−アずノフェニル）ペンチルシクロヘキシ
ルエーテル、 ２− （４’−アミノフェニル）プロピルシクロプロビ
ルエーテル、および ２− （４’−アはノフェニル）プロピルシクロプロビ
ルエーテル。
実施例 ６
２−（Ｒ）−２−（４’−７ずノフェニル）プロピルシ
クロヘキシルエーテル ［１ａ、Ｒ−ＯＨ３，Ａ＝−ＯＨ２−１Ｂ＝−０−１ｎ
−４〕無水テトラヒドロフラン（５０ｍＡ）に懸濁シた
水素化アルミニウムリチウム（２，５ｆ）の攪拌懸濁液
に、無水テトラヒドロフラン（５０ｍ）に溶解した、実
施例２に記載のようにして製造されたシクロヘキシル２
−（６）−２−（４’−７ミノフエニル）プロピオネー
ト（３，０７ｆ％ １２．４ ｔリモル）、および三弗
化硼素ニーテラー）（３０ｍＺ）の混合物を外部冷却し
ながら滴加した。４５℃で６時間経過後、反応混合物を
実施例５ Ｋ記載のようにして後処理しそして生成物の
精製を行なった。１．０４ｔＣ３６％）の標記化合物が
得られた。沸点１２０℃（０，０５ｍｍＨｇ） 、（（
’）ｎ ！ ＋ １２．５（０”’ １．０ＨＯＪ４
） 。
クロヘキシルエーテル ［１ａ、Ｒ−ＯＨ３，Ａ＝−ＯＨ２−１Ｂ＝−０−１ｎ
−４〕無水テトラヒドロフラン（５０ｍＡ）に懸濁シた
水素化アルミニウムリチウム（２，５ｆ）の攪拌懸濁液
に、無水テトラヒドロフラン（５０ｍ）に溶解した、実
施例２に記載のようにして製造されたシクロヘキシル２
−（６）−２−（４’−７ミノフエニル）プロピオネー
ト（３，０７ｆ％ １２．４ ｔリモル）、および三弗
化硼素ニーテラー）（３０ｍＺ）の混合物を外部冷却し
ながら滴加した。４５℃で６時間経過後、反応混合物を
実施例５ Ｋ記載のようにして後処理しそして生成物の
精製を行なった。１．０４ｔＣ３６％）の標記化合物が
得られた。沸点１２０℃（０，０５ｍｍＨｇ） 、（（
’）ｎ ！ ＋ １２．５（０”’ １．０ＨＯＪ４
） 。
元素分析値：
計算値 ７７．２０ ９．９４ ６．００実測値 ７７
．２７ ９．９８ ６．０３類似の方法で、以下の化合
物を製造することができる。
．２７ ９．９８ ６．０３類似の方法で、以下の化合
物を製造することができる。
２−（６）−２−（４’−７オノフエニル）ブチルシク
ロヘキシルエーテル、 ２−（Ｒｈ２− （４’−アミノフェニル）ペンチルシ
クロヘキシルエーテル、 ２−ＣＲ）−２−（４’−アミノフェニル）プロピルシ
クロペンチルエーテル、 ２−（ロ）−２−（４’−アミノフェニル）プロピルシ
クｔ−７’ロビルエーテル。
ロヘキシルエーテル、 ２−（Ｒｈ２− （４’−アミノフェニル）ペンチルシ
クロヘキシルエーテル、 ２−ＣＲ）−２−（４’−アミノフェニル）プロピルシ
クロペンチルエーテル、 ２−（ロ）−２−（４’−アミノフェニル）プロピルシ
クｔ−７’ロビルエーテル。
実施例 ７
Ｎ−シクロへキシル−２−（４’−７ミ／フエニル）プ
ロピルアミンビス塩酸塩 ［Ｉ、Ｒ＝ＣＪ、Ａ＝−Ｃ３Ｈ５−１Ｂ＝−ＮＨ−１ｎ
−４〕窒素雰囲気下、無水ジグライム（５−）に溶解し
た、実施例３に記味のようにしてム“ｌ造さむたＮ−シ
クロヘキシル２− （４’−アばノフエニノリプロパン
アミド（０，４８２ｆ、２ミリモル）を無水ジグライム
（１０ｍ／）に懸濁した水素化アルミニウムリチウム（
０，４ｆ）の攪拌懸濁液に滴加した。
ロピルアミンビス塩酸塩 ［Ｉ、Ｒ＝ＣＪ、Ａ＝−Ｃ３Ｈ５−１Ｂ＝−ＮＨ−１ｎ
−４〕窒素雰囲気下、無水ジグライム（５−）に溶解し
た、実施例３に記味のようにしてム“ｌ造さむたＮ−シ
クロヘキシル２− （４’−アばノフエニノリプロパン
アミド（０，４８２ｆ、２ミリモル）を無水ジグライム
（１０ｍ／）に懸濁した水素化アルミニウムリチウム（
０，４ｆ）の攪拌懸濁液に滴加した。
ついで反応混合物を８５〜９５℃で６時間加熱した。冷
却後、過剰の水素化アルミニウムリチウムをメタノール
、第三ブチルメチルエーテルおよび水からなる混合物の
慎重な添加により分解した。有機相を分離し、水洗し、
Ｎａ２ｓｏ４で乾燥させついで沢過した。Ｐ液を無水塩
化水素で飽和し、生成する沈殿をｅ去しそしてメタノー
ル：インプロパノール１：２から再結晶させた。０．５
２（８２％収率）の標記化合物がビス塩酸塩として得ら
れた。
却後、過剰の水素化アルミニウムリチウムをメタノール
、第三ブチルメチルエーテルおよび水からなる混合物の
慎重な添加により分解した。有機相を分離し、水洗し、
Ｎａ２ｓｏ４で乾燥させついで沢過した。Ｐ液を無水塩
化水素で飽和し、生成する沈殿をｅ去しそしてメタノー
ル：インプロパノール１：２から再結晶させた。０．５
２（８２％収率）の標記化合物がビス塩酸塩として得ら
れた。
元素分析；
計算値 ５９，０１ ８．５８ ９．１８ ２６．２５
実測値 ５８．７２ ８．６５ ９．０８ ２２．８５
工Ｒ（ＫＢｒ、ｍ−１）：３１００〜２３００．２９２
０．２８４０．１６１０．１５０５．１４５０．１３７
５ ｍ／ｅ：２６２．１１２ 類似の方法で、前記の標記化合物の単一エナンチオマー
、並びにラセミ混合物としておよびｔｌｌ−エナンチオ
マーとしての以下の化合物を製造することかできろ。
実測値 ５８．７２ ８．６５ ９．０８ ２２．８５
工Ｒ（ＫＢｒ、ｍ−１）：３１００〜２３００．２９２
０．２８４０．１６１０．１５０５．１４５０．１３７
５ ｍ／ｅ：２６２．１１２ 類似の方法で、前記の標記化合物の単一エナンチオマー
、並びにラセミ混合物としておよびｔｌｌ−エナンチオ
マーとしての以下の化合物を製造することかできろ。
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４’−アミノフェニル）ブ
チルアミン、 Ｎ−シクロへキシル−２−（４’−アミノフェニル）Ａ
−ブチルアミン、 Ｎ−シクロ投ンチルー２− （４’−アミノフェニル）
プロピルアばンおよび Ｎ−シクロプロピル−２−（４’−アミノフェニル）プ
ロピルアミン。
チルアミン、 Ｎ−シクロへキシル−２−（４’−アミノフェニル）Ａ
−ブチルアミン、 Ｎ−シクロ投ンチルー２− （４’−アミノフェニル）
プロピルアばンおよび Ｎ−シクロプロピル−２−（４’−アミノフェニル）プ
ロピルアミン。
実施例 ８
シクロヘキシル２− （４’−二トロフェニル）ヘキサ
ノ−ル 〔■、Ｒ＝ＯＨ５０Ｈ２０Ｈ２、Ａ＝＞０＝Ｏ１Ｂ＝−
０−１ｎ＝４〕乾燥ベンゼン（４０ｍ）に懸濁した２
−（４’−ニトロフェニル）ハンタン酸（＆３！Ｍ、１
５ミリ＝４９− モル）の攪拌ＰＩＡ濁液にチオニルクロライド（６，ロ
ゴ）を加えた。生成する混合物を４時間還流し、冷却し
、真空中で蒸発して茶色の油状物を得た。
ノ−ル 〔■、Ｒ＝ＯＨ５０Ｈ２０Ｈ２、Ａ＝＞０＝Ｏ１Ｂ＝−
０−１ｎ＝４〕乾燥ベンゼン（４０ｍ）に懸濁した２
−（４’−ニトロフェニル）ハンタン酸（＆３！Ｍ、１
５ミリ＝４９− モル）の攪拌ＰＩＡ濁液にチオニルクロライド（６，ロ
ゴ）を加えた。生成する混合物を４時間還流し、冷却し
、真空中で蒸発して茶色の油状物を得た。
この得られたアシルクロライドを乾燥ベンゼン（２５ｍ
）に溶解し、ついでこれを、乾燥ベンゼン（５Ｍ）に溶
解したシクロヘキサノール（１５ｖ１１５ミリモル）お
よびトリエチルアミン（４，２ｍ、３０ ｉ １Ｊモル
）の攪拌溶液に５〜１０℃で滴加した。室温でさらＶＣ
３時間攪拌した後に、反応混合物を水（１００ｍｇ）で
処理し、有機相を分離し、水、希ＮａＨ８Ｏ４水溶液、
８％ＮＩＬＨＯＯ５水溶液さらに水で洗浄しついでＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、沢過しそして真空中で濃縮した。
）に溶解し、ついでこれを、乾燥ベンゼン（５Ｍ）に溶
解したシクロヘキサノール（１５ｖ１１５ミリモル）お
よびトリエチルアミン（４，２ｍ、３０ ｉ １Ｊモル
）の攪拌溶液に５〜１０℃で滴加した。室温でさらＶＣ
３時間攪拌した後に、反応混合物を水（１００ｍｇ）で
処理し、有機相を分離し、水、希ＮａＨ８Ｏ４水溶液、
８％ＮＩＬＨＯＯ５水溶液さらに水で洗浄しついでＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、沢過しそして真空中で濃縮した。
五〇７ｆの粗製標記化合物が茶色の油状物として得られ
た。
た。
工Ｒ（ＯＨＯ４５、α−１）＝１７２５．１５２０．１
３５０ 。
３５０ 。
類似の方法で前記の標記化合物の単一エナンチオマー、
並びにラセミ混合物としておよび単−エナンチオマーと
しての以下の化合物を製造することができる。
並びにラセミ混合物としておよび単−エナンチオマーと
しての以下の化合物を製造することができる。
シクロヘキシル２− （４’−ニトロフェニル）プロピ
オネート、 シクロヘキシル２− （４’−ニトロフェニル）ブタノ
エート、 シル０４ンチル２−（４’−二トロフェニル）はブタノ
エートおよび シクロプロピル２− （４’−二トロフェニル）ペンタ
ノエート。
オネート、 シクロヘキシル２− （４’−ニトロフェニル）ブタノ
エート、 シル０４ンチル２−（４’−二トロフェニル）はブタノ
エートおよび シクロプロピル２− （４’−二トロフェニル）ペンタ
ノエート。
実施例 ９
シクロヘキシル２− （４’−アミノフェニル）ハンタ
ノエート ［１、Ｒ＝ＯＪＯＨ２０Ｈ２、ム＝）Ｑ＝Ｏ，Ｂ＝−０
−１ｎ＝４３７５−の９５％エタノールに溶解した３、
０５ｔ（Ｄ粗製シクロヘキシル２− （４’−二トロフ
ェニル）ペンタノエートおよび５００ Ｍ９の１０％Ｐ
ｉ ／ ０触媒の攪拌混合物を、ブラウン型自動水素添
加器中で室温で水素吸収が止むまで水素添加した。触媒
をｆ去し、Ｐ液を真空中で蒸発した。生成する残留物を
分別蒸留により精製した。
ノエート ［１、Ｒ＝ＯＪＯＨ２０Ｈ２、ム＝）Ｑ＝Ｏ，Ｂ＝−０
−１ｎ＝４３７５−の９５％エタノールに溶解した３、
０５ｔ（Ｄ粗製シクロヘキシル２− （４’−二トロフ
ェニル）ペンタノエートおよび５００ Ｍ９の１０％Ｐ
ｉ ／ ０触媒の攪拌混合物を、ブラウン型自動水素添
加器中で室温で水素吸収が止むまで水素添加した。触媒
をｆ去し、Ｐ液を真空中で蒸発した。生成する残留物を
分別蒸留により精製した。
１、２５ ｆの標記化合物が得られた。沸漬１５０〜１
５５℃（０，０５ｍｍＨｇ）。
５５℃（０，０５ｍｍＨｇ）。
元素分析値：
計算値 ７４．１４ ９．１５ ５．０９実測値 ７５
．６７ ９．１２ ５．３７ＨＭＲ（ＯＤＯ１５，δ）
：０．８０〜２．３０（１４Ｈ，ｍ）、０．９０（３Ｈ
，ｔ）、′５．４０（ＩＴＬｔ）、３−５０ （２ＨＩ
ｂ ｒ ｓ ）、４．７５ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、６．５
９（２Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｍ） 工Ｒ（ＯＨＯ４、Ｃｒ ’ ） ： ５４６０．３’ｉ
８０．３０２０．２９２０．２８５０．１７１５．１６
１５．１５１０．１１７０Ｖθ：２７５．１４８ 類似の方法で、前記の標記化合物の単一エナンチオマー
、並びにラセば混合物としておよび単一エナンチオマー
としての以下の化合物を製造することができる。
．６７ ９．１２ ５．３７ＨＭＲ（ＯＤＯ１５，δ）
：０．８０〜２．３０（１４Ｈ，ｍ）、０．９０（３Ｈ
，ｔ）、′５．４０（ＩＴＬｔ）、３−５０ （２ＨＩ
ｂ ｒ ｓ ）、４．７５ （Ｉ Ｈ、ｍ ）、６．５
９（２Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｍ） 工Ｒ（ＯＨＯ４、Ｃｒ ’ ） ： ５４６０．３’ｉ
８０．３０２０．２９２０．２８５０．１７１５．１６
１５．１５１０．１１７０Ｖθ：２７５．１４８ 類似の方法で、前記の標記化合物の単一エナンチオマー
、並びにラセば混合物としておよび単一エナンチオマー
としての以下の化合物を製造することができる。
シクロヘキシル２− （４’−アミノフェニル）プロピ
オネート、 シクロヘキシル２− （４’−アミノフェニル）ブタノ
エート、 シクロペンチル２− （４’−アミノフェニル）ペンタ
ノエートおよび シクロプロピル２− （４’−アミノフェニル）ペンタ
ノエート。
オネート、 シクロヘキシル２− （４’−アミノフェニル）ブタノ
エート、 シクロペンチル２− （４’−アミノフェニル）ペンタ
ノエートおよび シクロプロピル２− （４’−アミノフェニル）ペンタ
ノエート。
実施例 １０
１−シクロヘキシル−３−（４’−二トロフェニル）−
２−ブタノン 〔■、Ｒ＝＝ＯＪ、Ａ＝）Ｏ＝Ｏ１Ｂ＝−ＯＨ２−１ｎ
＝４１無水ジエチルエーテル（３Ｏ−）に溶解したシク
ロヘキシルメチルマグネシウムヨーダイド（７，５ｆの
シクロヘキシルメチルヨーダイトおよび０．７ｆのマグ
ネシウムぐずから製造された）の攪拌溶液な０℃で冷却
し、それに微粉状無水塩化カドミウム（２，６ｔ）を４
５分かけて少しずつ加えた。室温でさらに１時間攪拌後
、生成する溶液を一７０℃で冷却し、無水ジエチルエー
テル（１０ｄ）にｉ解した２−（４’−＝ ）ｏ７：ｃ
ニル）プロピオニルクロライド（＆９ｆｓ２０ｔリモル
の２− （４’−二トロフェニル）フロピオン酸およヒ
８．０ ｍのチオニルクロライドから製造された）で滴
加処理した。さらに１時間攪拌した後に、反応混合物を
５０−の水の滴加することによｐ慎重に分解した。有機
相を分離し、水性相ヲジエチルエーテルで３回抽出し、
合一した抽出物をＮ６２ＳＯ４で乾燥させ、ｒ過しそし
て真空中で濃縮した。４．１Ｆの粗製標記化合物が得ら
れた。
２−ブタノン 〔■、Ｒ＝＝ＯＪ、Ａ＝）Ｏ＝Ｏ１Ｂ＝−ＯＨ２−１ｎ
＝４１無水ジエチルエーテル（３Ｏ−）に溶解したシク
ロヘキシルメチルマグネシウムヨーダイド（７，５ｆの
シクロヘキシルメチルヨーダイトおよび０．７ｆのマグ
ネシウムぐずから製造された）の攪拌溶液な０℃で冷却
し、それに微粉状無水塩化カドミウム（２，６ｔ）を４
５分かけて少しずつ加えた。室温でさらに１時間攪拌後
、生成する溶液を一７０℃で冷却し、無水ジエチルエー
テル（１０ｄ）にｉ解した２−（４’−＝ ）ｏ７：ｃ
ニル）プロピオニルクロライド（＆９ｆｓ２０ｔリモル
の２− （４’−二トロフェニル）フロピオン酸およヒ
８．０ ｍのチオニルクロライドから製造された）で滴
加処理した。さらに１時間攪拌した後に、反応混合物を
５０−の水の滴加することによｐ慎重に分解した。有機
相を分離し、水性相ヲジエチルエーテルで３回抽出し、
合一した抽出物をＮ６２ＳＯ４で乾燥させ、ｒ過しそし
て真空中で濃縮した。４．１Ｆの粗製標記化合物が得ら
れた。
エＲ（０ＨＯＺ５ 、ｃｍ−’ ） ’ １７１５．１
５２０．１３５０゜類似の方法で、前記の標記化合物の
単一エナンチオマー、並びにう七イ混合物としておよび
単一エナンチオマーとしての以下の化合物を製造″ｆ′
ることかできる。
５２０．１３５０゜類似の方法で、前記の標記化合物の
単一エナンチオマー、並びにう七イ混合物としておよび
単一エナンチオマーとしての以下の化合物を製造″ｆ′
ることかできる。
１−シクロへキシル−６−（４’−二トロフェニル）−
２−ペンタノン、 １−シクロへキシル−５−（４’−二トロフェニル）−
２−ヘキサノン、 １−シクロペンナル−３−（４’−二トロフェニル）−
２−ブタノン、および １−シクロプロピル−５−（４’−二トロフェニル）−
２−ブタノン。
２−ペンタノン、 １−シクロへキシル−５−（４’−二トロフェニル）−
２−ヘキサノン、 １−シクロペンナル−３−（４’−二トロフェニル）−
２−ブタノン、および １−シクロプロピル−５−（４’−二トロフェニル）−
２−ブタノン。
実施例 １１
１−シクロヘキシル−５−（４’−アミノフェニル）−
２−ブタノン Ｃｌ５Ｒ＝ＯＨ５、Ａ＝）Ｏ＝Ｏ１Ｂ＝−ＯＨ２−１ｎ
−４〕４．１ｆの粗製シクロヘキシル−５−（４’−二
トロフェニル）−２−ブタノンを実施例９に記載のよう
にして還元および後処理を行なった。
２−ブタノン Ｃｌ５Ｒ＝ＯＨ５、Ａ＝）Ｏ＝Ｏ１Ｂ＝−ＯＨ２−１ｎ
−４〕４．１ｆの粗製シクロヘキシル−５−（４’−二
トロフェニル）−２−ブタノンを実施例９に記載のよう
にして還元および後処理を行なった。
生成する残留物を分別蒸留により精製した。２．２１の
標記化合物が得られた。沸点１２５〜１２７℃（０，０
５ｍｍＨｇ ）。
標記化合物が得られた。沸点１２５〜１２７℃（０，０
５ｍｍＨｇ ）。
元素分析値：
計算値 ７８．３６ ９！１８ ５．７１実測値 ７８
，１５ ９．５５ ５．８０ＩＲ（ＯＨＯｔ５．ｃａａ
−１）：３４６０．５３８０．１７１０ ％ １５２０
．１５１０類似の方法で、前記の標記化合物の単一エナ
ンチオマー、並びにラセミ混合物としておよび単一エナ
ンチオマーとしての以下の化合物を製造することかでき
る。
，１５ ９．５５ ５．８０ＩＲ（ＯＨＯｔ５．ｃａａ
−１）：３４６０．５３８０．１７１０ ％ １５２０
．１５１０類似の方法で、前記の標記化合物の単一エナ
ンチオマー、並びにラセミ混合物としておよび単一エナ
ンチオマーとしての以下の化合物を製造することかでき
る。
１−シクロヘキシル−５−（４’−アミノフェニル）−
２−ペンタノン、 １−シクロヘキシル−３−（４’−アミノフェニル）−
２−ヘキサノン、 １−シクロはンチルー５− （４’−アミノフェニル）
−２−ブタノン、および １−シクロプロピル−３−（４’−アミノフェニル）−
２−ブタノン。
２−ペンタノン、 １−シクロヘキシル−３−（４’−アミノフェニル）−
２−ヘキサノン、 １−シクロはンチルー５− （４’−アミノフェニル）
−２−ブタノン、および １−シクロプロピル−３−（４’−アミノフェニル）−
２−ブタノン。
実施例 １２
１−シクロヘキシル−５−（４’−アミノフェニル）ブ
タン ［ＩＸＲ＝ＣＨ５、Ａ＝Ｂ＝−ＯＨ２−５ｎ−４〕メチ
レンクロライド（５０ｍ）に溶解した１−シクロヘキシ
ル−３−（４’−アミノフェニル）−２−ブタノン（２
，４５Ｐ、１０ミリモル）の溶液に、エタンジチオール
（２−）および三弗化側索ニーテラー）（２１１ｔ／）
を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水、８％Ｎａ
ＨＯＯ５水溶液さらに水で洗浄しついでＯａ ＯＬ ２
で乾燥させ、ｅ過し、真空中で蒸発させた。得らオフ、
た粗製チオケタール（３，２Ｆ）を無水テトラヒドロフ
ラン（３０ｔＲｔ）に溶解しそしてラネーニッケル（ｉ
ｏｒ） （「ｏｒｇ。
タン ［ＩＸＲ＝ＣＨ５、Ａ＝Ｂ＝−ＯＨ２−５ｎ−４〕メチ
レンクロライド（５０ｍ）に溶解した１−シクロヘキシ
ル−３−（４’−アミノフェニル）−２−ブタノン（２
，４５Ｐ、１０ミリモル）の溶液に、エタンジチオール
（２−）および三弗化側索ニーテラー）（２１１ｔ／）
を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水、８％Ｎａ
ＨＯＯ５水溶液さらに水で洗浄しついでＯａ ＯＬ ２
で乾燥させ、ｅ過し、真空中で蒸発させた。得らオフ、
た粗製チオケタール（３，２Ｆ）を無水テトラヒドロフ
ラン（３０ｔＲｔ）に溶解しそしてラネーニッケル（ｉ
ｏｒ） （「ｏｒｇ。
５ｙｎｔｈ、 Ｊ ５巻、１８１頁によって製造された
）の存在下、室温で２時間攪拌した。触媒を戸去しそし
てメチレンクロライドで洗浄した。合一した１液および
洗液を真空中で蒸発させて残留物を得、それを分別蒸留
により精製した。１．４ｆ（６０％収率）の標記化合物
が得られた。沸点１２０〜１２３℃（０，０５ｍｍＨｇ
）。
）の存在下、室温で２時間攪拌した。触媒を戸去しそし
てメチレンクロライドで洗浄した。合一した１液および
洗液を真空中で蒸発させて残留物を得、それを分別蒸留
により精製した。１．４ｆ（６０％収率）の標記化合物
が得られた。沸点１２０〜１２３℃（０，０５ｍｍＨｇ
）。
元素分析値：
計算値 ８３．１１ １０．８２ ｉ６実測値 ８３
．１５ １０．９０ ６．０７エＲ（ＯＨＣ！ｔ５．ｃ
ｔｎ−１）：３４４０．３３６０ ％ ３０８０ 、３
０２０．２９２０．２８４０．１６１０．１５１０類似
の方法で、前記の標記化合物の単一エナンチオマー、並
びにラセミ混合物としておよび単一エナンチオマーとし
ての以下の化合物を製造することができる。
．１５ １０．９０ ６．０７エＲ（ＯＨＣ！ｔ５．ｃ
ｔｎ−１）：３４４０．３３６０ ％ ３０８０ 、３
０２０．２９２０．２８４０．１６１０．１５１０類似
の方法で、前記の標記化合物の単一エナンチオマー、並
びにラセミ混合物としておよび単一エナンチオマーとし
ての以下の化合物を製造することができる。
１−シクロヘキシル−３−（４’−アミノフェニル）ペ
ンタン、 １−シクロヘキシル−５−（４’−アミノフェニル）ヘ
キサン、 １−シクロペンチル−５−（４’−アミノフェニル）ブ
タン、および １−シクロプロピル−３−（４’−アミノフェニル）ブ
タン。
ンタン、 １−シクロヘキシル−５−（４’−アミノフェニル）ヘ
キサン、 １−シクロペンチル−５−（４’−アミノフェニル）ブ
タン、および １−シクロプロピル−３−（４’−アミノフェニル）ブ
タン。
実施例 １３
１− （４’−二トロフェニル）エチルシクロヘキサン
カルボキシレート 〔■、Ｒ＝、、ＯＨ３、Ａ＝−０−１Ｂ＝）Ｏ＝Ｏ１ｎ
−４〕乾燥ベンゼン（４０ｍ）ＫＭ濁したシクロヘキサ
ンカルボン酸（１，４３ｆ、１５ミリモル）の攪拌懸濁
液にチオニルクロライド（６，０ｍ／）を加えた。
カルボキシレート 〔■、Ｒ＝、、ＯＨ３、Ａ＝−０−１Ｂ＝）Ｏ＝Ｏ１ｎ
−４〕乾燥ベンゼン（４０ｍ）ＫＭ濁したシクロヘキサ
ンカルボン酸（１，４３ｆ、１５ミリモル）の攪拌懸濁
液にチオニルクロライド（６，０ｍ／）を加えた。
生成する混合物を４時間速流し、冷却し、真空中で蒸発
させて茶色の油状物を得た。得らｊたこのアシルクロラ
イドを乾燥ベンゼン（１５ｍ）に溶解し、ついでそれを
乾燥ベンゼン（５０ｍ）Ｋ［解した１ −（４’−二ト
ロフェニル）エタノール（２，！Ｍ、１５＜リモル）お
よびトリエチルアミン（４，２ｍ、３０ミリモル）の攪
拌溶液に５〜１０℃で滴加した。室温でさらに５時間攪
拌した後に、反応混合物を実施例８に記載のようにして
後処理した。１．２５ ｔの粗製標記化合物が茶色の油
状物として得られた。
させて茶色の油状物を得た。得らｊたこのアシルクロラ
イドを乾燥ベンゼン（１５ｍ）に溶解し、ついでそれを
乾燥ベンゼン（５０ｍ）Ｋ［解した１ −（４’−二ト
ロフェニル）エタノール（２，！Ｍ、１５＜リモル）お
よびトリエチルアミン（４，２ｍ、３０ミリモル）の攪
拌溶液に５〜１０℃で滴加した。室温でさらに５時間攪
拌した後に、反応混合物を実施例８に記載のようにして
後処理した。１．２５ ｔの粗製標記化合物が茶色の油
状物として得られた。
ＩＲ（ＯＨＯｔＢ、Ｅｌ）： １７２５．１５２０．１
３５０゜類似の方法で、標記化合物の単一エナンチオマ
ーを製造することができる。
３５０゜類似の方法で、標記化合物の単一エナンチオマ
ーを製造することができる。
実施例 １４
１− （４’−アぐノフェニル）エチルシクロヘキサン
カルボキシレート ［１，Ｒ＝ＯＨ５、Ａ＝−０−１Ｂ＝）０＝ｂ実施例９
に記載のようにして％ １２５ｔの粗製１− （４’−
二トロフェニル）エチルシクロヘキサンカルボキシレー
トおよび水添触媒の攪拌混合物を水素化した。０．８１
の標記化合物が得られた。沸点１３８〜１４０℃（０，
０５ｍｍＨｇ）。
カルボキシレート ［１，Ｒ＝ＯＨ５、Ａ＝−０−１Ｂ＝）０＝ｂ実施例９
に記載のようにして％ １２５ｔの粗製１− （４’−
二トロフェニル）エチルシクロヘキサンカルボキシレー
トおよび水添触媒の攪拌混合物を水素化した。０．８１
の標記化合物が得られた。沸点１３８〜１４０℃（０，
０５ｍｍＨｇ）。
元素分析値：
計算値 ７２．８４ ８．５５ ５．６６実測値 ７２
．７０ ８．６０ ５．６１１Ｒ（ＯＨＯＬ５ｍＣＩｆ
’ ）：３４６０．５３８０．３１００．２９８０．
２８６０．１７２０．１６２０ 、１５１０類似の方法
で、標記化合物の単一エナンチオマーな製造することが
できる。
．７０ ８．６０ ５．６１１Ｒ（ＯＨＯＬ５ｍＣＩｆ
’ ）：３４６０．５３８０．３１００．２９８０．
２８６０．１７２０．１６２０ 、１５１０類似の方法
で、標記化合物の単一エナンチオマーな製造することが
できる。
実施例 １５
１− （４’−アミノフェニル）エチルシクロヘキシル
メチルエーテル （１％ Ｒ＝ｏＨ５、Ａ＝＝−０＋、Ｂ＝−ＯＲ２−１
ｎ＝４ 〕２．４６ｆ（１０ミリモル）の１− （４’
−アミノフェニル）エチルシクロヘキサンカルボキシレ
ートを実施例５に記載のように、還元および後処理を行
なった。１．５ ｆ （６１％収率）の標記化合物が得
られた。沸点１２４〜１２６℃（０，０５ｍｍＨｇ）。
メチルエーテル （１％ Ｒ＝ｏＨ５、Ａ＝＝−０＋、Ｂ＝−ＯＲ２−１
ｎ＝４ 〕２．４６ｆ（１０ミリモル）の１− （４’
−アミノフェニル）エチルシクロヘキサンカルボキシレ
ートを実施例５に記載のように、還元および後処理を行
なった。１．５ ｆ （６１％収率）の標記化合物が得
られた。沸点１２４〜１２６℃（０，０５ｍｍＨｇ）。
元素分析値；
計算値 ７７．２０ ９．９４ ４００実測値 ７７．
３１ ９．９５ ６［２工Ｒ（０ＨＯｔＢ ｍｃｍ−’
） ： ３４４０．５５６０．１６１０．１５１０．
１１７５．１１３０．１０７５ 類似の方法で、標記化合物の単一エナンチオマーを製造
することができる。
３１ ９．９５ ６［２工Ｒ（０ＨＯｔＢ ｍｃｍ−’
） ： ３４４０．５５６０．１６１０．１５１０．
１１７５．１１３０．１０７５ 類似の方法で、標記化合物の単一エナンチオマーを製造
することができる。
実施例 １６
Ｎ −（ＩＲ）−（１−（４’−二トロ、フェニル）エ
チル〕シクロヘキサンカルボキサミド 〔■、Ｒ＝−ＯＨ５−、ム＝−ＮＨ−１Ｂ＝＞０＝Ｏ１
ｎ＝４、単一エナンチオマー〕 実施例１６に記載のようにして、ｔ４３ｒのシクロヘキ
サンカルボン酸および６祠のチオニルクロライドから製
造されたアシルクロライドを乾燥ベンゼン（１５ゴ）に
溶解し、それを乾燥ベンゼン（４５ｍ／）に溶解したＲ
−１−（４’−二トロフェニル）エチルアミンＣ７４７
ｆ、４５＜ １７モル）の攪拌溶液に５〜１０℃で滴加
した。室温でさらに６時間攪拌した後に、反応混合物を
冷水中に注ぎ、その有機相を分離し、冷１０％Ｈｏｔ水
溶液、水で洗浄して中性にし、Ｎａ２８０４で乾燥させ
、ｆ過しついで真空中で濃縮した。ベンゼン：シクロヘ
キサン２：１から結晶化させた後に２．９Ｆの標記化合
物が得られた。融Ａ Ｉ ６１〜１６３℃、回Ｄ：＋９
４．５°（ｃ−１、ＭｅＯＨ）。
チル〕シクロヘキサンカルボキサミド 〔■、Ｒ＝−ＯＨ５−、ム＝−ＮＨ−１Ｂ＝＞０＝Ｏ１
ｎ＝４、単一エナンチオマー〕 実施例１６に記載のようにして、ｔ４３ｒのシクロヘキ
サンカルボン酸および６祠のチオニルクロライドから製
造されたアシルクロライドを乾燥ベンゼン（１５ゴ）に
溶解し、それを乾燥ベンゼン（４５ｍ／）に溶解したＲ
−１−（４’−二トロフェニル）エチルアミンＣ７４７
ｆ、４５＜ １７モル）の攪拌溶液に５〜１０℃で滴加
した。室温でさらに６時間攪拌した後に、反応混合物を
冷水中に注ぎ、その有機相を分離し、冷１０％Ｈｏｔ水
溶液、水で洗浄して中性にし、Ｎａ２８０４で乾燥させ
、ｆ過しついで真空中で濃縮した。ベンゼン：シクロヘ
キサン２：１から結晶化させた後に２．９Ｆの標記化合
物が得られた。融Ａ Ｉ ６１〜１６３℃、回Ｄ：＋９
４．５°（ｃ−１、ＭｅＯＨ）。
元素分析値：
０％ Ｈ％ Ｎｑｂ
計算値 ６５．２８ ７．５１ １［１，１６実沖］
値 ＜Ｓ５，１９ ７．２９ １０．１４ＮＭＲ（Ｏ
Ｄ ＯｌＢ ＊δ） ’ １，４８ （３Ｈ、ｄ）、５
．１５ （１Ｂ０ｍ）、５．７０ （Ｉ Ｈ−ｂｒ）、
７４３（２Ｈ，ａａ）、８．１８（２ｈ、ｄｄ）工Ｒ（
ＯＨＯ６５，ｆｆ−１）：３４３５ ％ ３３３０．１
６６０．１５１０．１３４５類似の方法で、他のエナン
チオマー、Ｎ−（１Ｂ）−（１−（４’−ニトロフェニ
ル）エチルコシクロヘキサンカルボキサばドを製造する
ことができる。融点１６１〜１６３℃、ｃ！’ＪＤ；９
３．４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
値 ＜Ｓ５，１９ ７．２９ １０．１４ＮＭＲ（Ｏ
Ｄ ＯｌＢ ＊δ） ’ １，４８ （３Ｈ、ｄ）、５
．１５ （１Ｂ０ｍ）、５．７０ （Ｉ Ｈ−ｂｒ）、
７４３（２Ｈ，ａａ）、８．１８（２ｈ、ｄｄ）工Ｒ（
ＯＨＯ６５，ｆｆ−１）：３４３５ ％ ３３３０．１
６６０．１５１０．１３４５類似の方法で、他のエナン
チオマー、Ｎ−（１Ｂ）−（１−（４’−ニトロフェニ
ル）エチルコシクロヘキサンカルボキサばドを製造する
ことができる。融点１６１〜１６３℃、ｃ！’ＪＤ；９
３．４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
元素分析値：
計算値 ６５．０７ ７２５ １α０６実測値 ６５．
１９ ７．２９ １０．１４さらにまた対応するラセ
ミ化合物も製造できる。
１９ ７．２９ １０．１４さらにまた対応するラセ
ミ化合物も製造できる。
実施例 １７
Ｎ −（ＩＲ）−ＣＩ −（４’−アばノフェニル）エ
チルコシクロヘキサンカルボキシアミド ［１ａ、 Ｒ−ＯＨ５、Ａ＝−ＮＨ−１Ｂ＝＞ＯｚＯ，
ｎ−４３１、５ｆ （５，４ミリモル）のＮ −（ＩＲ
）−ＣＩ−（４’−二トロフェニル）エチルコシクロヘ
キサン力ルボキシアＺドの攪拌混合物を実施例９に記載
のようにして水素化した。粗製生成物をベンゼンから結
晶化させた。１．２９ ｔ （９２％収率）の標記化合
物が得られた。融点１３７〜１３８℃、（ロ）Ｄ＝＋１
３３．４°（ｏ＝１、ＭｅＯＨ）。
チルコシクロヘキサンカルボキシアミド ［１ａ、 Ｒ−ＯＨ５、Ａ＝−ＮＨ−１Ｂ＝＞ＯｚＯ，
ｎ−４３１、５ｆ （５，４ミリモル）のＮ −（ＩＲ
）−ＣＩ−（４’−二トロフェニル）エチルコシクロヘ
キサン力ルボキシアＺドの攪拌混合物を実施例９に記載
のようにして水素化した。粗製生成物をベンゼンから結
晶化させた。１．２９ ｔ （９２％収率）の標記化合
物が得られた。融点１３７〜１３８℃、（ロ）Ｄ＝＋１
３３．４°（ｏ＝１、ＭｅＯＨ）。
元素分析値：
計算値 ７３，１５ ９．００ １１．３７契測値 ７
＆０１ ９．０３ １１．２１ＮＭＲ（ＣＤＯｔ５．δ
）： １．４４（３Ｈ，ａ）、５６０ （２Ｈ＊ ｂｒ
ａ ）、５．０２（１）１．ｍ）、５．５０（１Ｈ，
ａ）、６．６２（２）Ｉ、ｄｄ）、７．１０（２Ｈ，ｄ
ａ）エＲ（ＯＨＯｌｌ、α−１）：３４４０．３３９５
．１６６０．１６５０．１６２０．１４９０ 類似の方法で、他のエナンチオマー、Ｎ−（ＩＳ）−Ｃ
Ｉ −（４’−アミノフェニル）エチルコシクロヘキサ
ンカルボキシアミド、融点１６７〜１６８℃、＠）ｎ
ニー１３３．４°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
＆０１ ９．０３ １１．２１ＮＭＲ（ＣＤＯｔ５．δ
）： １．４４（３Ｈ，ａ）、５６０ （２Ｈ＊ ｂｒ
ａ ）、５．０２（１）１．ｍ）、５．５０（１Ｈ，
ａ）、６．６２（２）Ｉ、ｄｄ）、７．１０（２Ｈ，ｄ
ａ）エＲ（ＯＨＯｌｌ、α−１）：３４４０．３３９５
．１６６０．１６５０．１６２０．１４９０ 類似の方法で、他のエナンチオマー、Ｎ−（ＩＳ）−Ｃ
Ｉ −（４’−アミノフェニル）エチルコシクロヘキサ
ンカルボキシアミド、融点１６７〜１６８℃、＠）ｎ
ニー１３３．４°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
元素分析値：
計算値 ７５．１５ ９．００ １１５７実測値 ７
２．９８ ９．０８ １１１７並びに対応するラセミ化
合物を製造することができる。
２．９８ ９．０８ １１１７並びに対応するラセミ化
合物を製造することができる。
実施例 １８
Ｎ−［１−（４’−アはノフェニル）エチルコシクロヘ
キシルメチルアミンビス塩酸塩 ［１％ Ｒ＝ＯＨｓ、Ａ＝−Ｎｌ（−１Ｂ＝−０）Ｉ２
−１ｎ＝４〕１ｔ（４，０６ミリモル）のＮ−［１−（
４’−アロ ６− ゼノフェニル）エチルコシクロヘキサンカルボキシアミ
ドを実施例７に記載のようにして還元および後処理を行
なった。０．９９Ｏｆの標記化合物がビスｔＭ酸塩とし
て得られた。
キシルメチルアミンビス塩酸塩 ［１％ Ｒ＝ＯＨｓ、Ａ＝−Ｎｌ（−１Ｂ＝−０）Ｉ２
−１ｎ＝４〕１ｔ（４，０６ミリモル）のＮ−［１−（
４’−アロ ６− ゼノフェニル）エチルコシクロヘキサンカルボキシアミ
ドを実施例７に記載のようにして還元および後処理を行
なった。０．９９Ｏｆの標記化合物がビスｔＭ酸塩とし
て得られた。
元素分析値：
計算値 ５９．０１ ８．５８ ９．１８ ２３．２３
実測値 ５８，８０ ８．７０ ９．００ ２２．８０
工Ｒ（ＫＢｒ、（ｍ−１） ： ３１００〜２５００．
２９２０．２８４０．１６１０５１６０５．１４５０．
１３７５ 類似の方法で、標記化合物の単一エナンチオマーを得る
ことができる。
実測値 ５８，８０ ８．７０ ９．００ ２２．８０
工Ｒ（ＫＢｒ、（ｍ−１） ： ３１００〜２５００．
２９２０．２８４０．１６１０５１６０５．１４５０．
１３７５ 類似の方法で、標記化合物の単一エナンチオマーを得る
ことができる。
実施例 １９
２−（４’−７＜／フェニル）フロビルシクロヘキシル
ケトン ＣＩ、Ｒ”ＣＨｓ、Ａ ＝−ＯＨ２−１Ｂ＝＝＞ ０＝
Ｏ１ｎ”４３標記化合物は実施例の１０および１１に記
載の操作に従って、２−（４’−二トロフェニル）プロ
ピルマグネシウム目−ダイド、塩化カドミウムおよびシ
クロヘキサンカルボキシルクロライドから出発して５２
％の全収率で製造された。
ケトン ＣＩ、Ｒ”ＣＨｓ、Ａ ＝−ＯＨ２−１Ｂ＝＝＞ ０＝
Ｏ１ｎ”４３標記化合物は実施例の１０および１１に記
載の操作に従って、２−（４’−二トロフェニル）プロ
ピルマグネシウム目−ダイド、塩化カドミウムおよびシ
クロヘキサンカルボキシルクロライドから出発して５２
％の全収率で製造された。
沸点１２６〜１２５℃（０，０５ｍｍＨｇ）。
元素分析値：
計算値 ７８，３６ ９．５８ ５．７１実測値 ７８
．２０ ９．４１ ５．８２工Ｒ（ＯＨＯ４，Ｆ’）
＝５４６０．５５８０．１７１０．１６２０．１５１０
類似の方法で、標記化合物の単一エナンチオマーを得る
ことができる。
．２０ ９．４１ ５．８２工Ｒ（ＯＨＯ４，Ｆ’）
＝５４６０．５５８０．１７１０．１６２０．１５１０
類似の方法で、標記化合物の単一エナンチオマーを得る
ことができる。
実施例 ２０
各々が０．１５０ｆのｗｉｔであり、かつ２５薦９の活
性物質を含有する錠剤は以下のようにして製造すること
ができる。
性物質を含有する錠剤は以下のようにして製造すること
ができる。
組成（１０，０００個の錠剤あたＪ７）シクロヘキシに
２−（Ｒ）−２−（４’−７＜／ ２５０ｒフエニル
）プロピオネート ラクトース ８００ｆコーンスター
チ ４１５ｔタルク粉末
３０Ｆステアリン酸マグネシウム
５ｆシクロヘキシル２−（８）−２−（４’−アミ
ノフェニル）プロピオネート、ラクトースおよび半分の
コーンスターチを混合し、ついでその混合物を０．５庫
のメツシュサイズの篩にかける。コーンスターチ（１０
９）を温水（９０ｍ）に懸濁し、生成するペーストを使
用して粉末を顆粒化する。
２−（Ｒ）−２−（４’−７＜／ ２５０ｒフエニル
）プロピオネート ラクトース ８００ｆコーンスター
チ ４１５ｔタルク粉末
３０Ｆステアリン酸マグネシウム
５ｆシクロヘキシル２−（８）−２−（４’−アミ
ノフェニル）プロピオネート、ラクトースおよび半分の
コーンスターチを混合し、ついでその混合物を０．５庫
のメツシュサイズの篩にかける。コーンスターチ（１０
９）を温水（９０ｍ）に懸濁し、生成するペーストを使
用して粉末を顆粒化する。
顎粒を乾燥し、１．４ｍのメツシュサイズの篩にかけて
細かく砕き、ついで残りの量のスターチ、タルクおよび
ステアリン酸マグネシウムを加え、慎重に混合しそして
錠剤に処理する。
細かく砕き、ついで残りの量のスターチ、タルクおよび
ステアリン酸マグネシウムを加え、慎重に混合しそして
錠剤に処理する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、ｎは１〜
５の整数であり、そして （ａ）Ａは＞Ｃ＝Ｏであり、Ｂは−Ｏ−、−ＮＨ−もし
くは−ＣＨ＿２−であるか、あるいは （ｂ）Ａは−ＣＨ＿２−であり、Ｂは−Ｏ−、−ＮＨ−
、−ＣＨ＿２−もしくは＞Ｃ＝Ｏであるか、あるいは（
ｃ）Ａは−Ｏ−であり、Ｂは＞Ｃ＝Ｏもしくは−ＣＨ＿
２−であるか、あるいは （ｄ）Ａは−ＮＨ−であり、Ｂは＞Ｃ＝Ｏもしくは−Ｃ
Ｈ＿２−であるかのいずれかである） を有するシクロアルキル置換４−アミノフェニル誘導体
およびその製薬的に許容しうる塩。 ２）シクロアルキル置換４−アミノフェニル誘導体が、
式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ｒ、ｎ、ＡおよびＢは特許請求の範囲第１項に記
載の定義を有する）を有するエナンチオマーである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒがメチルまたはエチルであり、ｎが３または４で
ある特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４）単一エナンチオマーとしてまたはラセミ混合物とし
てのいずれかである以下よりなる群から選択される化合
物およびその製薬的に許容しうる塩。 シクロヘキシル２−（４′−アミノフェニル）プロピオ
ネート、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（４′−アミノフェニル）プ
ロパンアミド、 ２−（４′−アミノフェニル）プロピルシクロヘキシル
エーテル、 Ｎ−シクロヘキシル−２−（４′−アミノフェニル）プ
ロピルアミン、 １−シクロヘキシル−３−（４′−アミノフェニル）−
２−ブタノン、 １−シクロヘキシル−３−（４′−アミノフェニル）ブ
タン、 １−（４′−アミノフェニル）エチルシクロヘキサンカ
ルボキシレート、 ４−（４′−アミノフェニル）エチルシクロヘキシルメ
チルエーテル、 Ｎ−〔１−（４′−アミノフェニル）エチル〕シクロヘ
キサンカルボキシアミド、 Ｎ−〔１−（４′−アミノフェニル）エチル〕シクロヘ
キシルメチルアミン、 ２−（４′−アミノフェニル）プロピルシクロヘキシル
ケトン。 ５）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物ま
たはその製薬的に許容しうる塩の製造方法において、 （１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは特許請求の範囲第１項記載の定義を有する）
の化合物またはその反応性誘導体を、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中ｎは特許請求の範囲第１項記載の定義を有しそし
てＸはＯＨまたはＮＨ＿２である）の化合物と反応させ
てＲおよびｎが前述の定義を有し、Ａが＞Ｃ＝Ｏであり
そしてＢがそれぞれ−Ｏ−または−ＮＨ−である式（
I ）の化合物を得るか、あるいは （２）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒおよびｎは前述の定義を有しそして（ｉ）Ａは
＞Ｃ＝Ｏであり、Ｂは−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＣＨ
＿２−であるか、あるいは（ｉｉ）Ａは−Ｏ−、−ＮＨ
−もしくは−ＣＨ＿２−であり、Ｂは＞Ｃ＝Ｏであるか
のいずれかである）の化合物を還元して、（ｉ）Ａが＞
Ｃ＝Ｏであり、Ｂが−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＣＨ＿
２−であるか、あるいは（ｉｉ）Ａが−Ｏ−、−ＮＨ−
もしくは−ＣＨ＿２−であり、Ｂが＞Ｃ＝Ｏであるかの
いずれかである式（ I ）の対応する化合物を得るか、
あるいは （３）Ｒおよびｎが前述の定義を有しそして（ｉ）Ａが
＞Ｃ＝Ｏであり、Ｂが−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であるか
、あるいは（ｉｉ）Ａが−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり
、Ｂが＞Ｃ＝Ｏであるかのいずれかである式（ I ）の
化合物を還元して、（ｉ）Ａが−ＣＨ＿２−であり、Ｂ
が−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であるか、あるいは（ｉｉ）
Ａが−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり、Ｂが−ＣＨ＿２−
であるかのいずれかである式（ I ）の対応する化合物
を得るか、あるいは （４）Ａが＞Ｃ＝Ｏであり、Ｂが−ＣＨ＿２−であるか
、あるいはＡが−ＣＨ＿２−であり、Ｂが＞Ｃ＝Ｏであ
る式（ I ）の化合物を脱酸素化してＡおよびＢが両方
とも−ＣＨ＿２−である式（ I ）の化合物を得、つい
で所望により、式（ I ）の化合物を塩にするか、ある
いは式（ I ）の遊離化合物をその塩から得そして／ま
たは所望により、式（ I ）で表される異性体の混合物
を単一異性体に分離することからなる方法。 ６）不活性の担体および／または希釈剤、および活性物
質として有効量の特許請求の範囲第１項記載の式（ I
）を有する化合物またはその製薬的に許容しうる塩を含
有する製薬組成物。 ７）アロマターゼ阻害剤として、並びにホルモン依存性
腫瘍および前立腺の肥大または過形成の治療に使用する
ための特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
またはその塩。 ８）アロマターゼ阻害剤として、並びにホルモン依存性
腫瘍および前立腺の肥大または過形成の治療に使用する
ための特許請求の範囲第６項記載の製薬組成物。 ９）アロマターゼの阻害並びにホルモン依存性腫瘍およ
び前立腺の肥大または過形成の治療に活性を有する特許
請求の範囲第６項記載の製薬組成物の製造における特許
請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩の用途。 １０）特許請求の範囲第５項記載の式（IV）を有する化
合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858522186A GB8522186D0 (en) | 1985-09-06 | 1985-09-06 | Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives |
| GB8522186 | 1985-09-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6259245A true JPS6259245A (ja) | 1987-03-14 |
Family
ID=10584835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61206943A Pending JPS6259245A (ja) | 1985-09-06 | 1986-09-04 | シクロアルキル置換４−アミノフエニル誘導体およびそれらの製法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4769483A (ja) |
| EP (1) | EP0215601B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6259245A (ja) |
| KR (1) | KR870003054A (ja) |
| CN (1) | CN86105919A (ja) |
| AT (1) | ATE50982T1 (ja) |
| AU (1) | AU6213986A (ja) |
| CA (1) | CA1285287C (ja) |
| DE (1) | DE3669502D1 (ja) |
| DK (1) | DK420586A (ja) |
| ES (1) | ES2001405A6 (ja) |
| FI (1) | FI863566A (ja) |
| GB (1) | GB8522186D0 (ja) |
| GR (1) | GR862260B (ja) |
| HU (1) | HU198441B (ja) |
| IL (1) | IL79897A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ217440A (ja) |
| PT (1) | PT83320B (ja) |
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| GB2222588B (en) * | 1988-09-09 | 1991-03-06 | Erba Carlo Spa | Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives and process for their preparation |
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