HU198441B - Process for production of derivatives of 4-amin-phenil substituated by cycloalkil group and their medically acceptable salts and medical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for production of derivatives of 4-amin-phenil substituated by cycloalkil group and their medically acceptable salts and medical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU198441B
HU198441B HU863753A HU375386A HU198441B HU 198441 B HU198441 B HU 198441B HU 863753 A HU863753 A HU 863753A HU 375386 A HU375386 A HU 375386A HU 198441 B HU198441 B HU 198441B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methylene
carbonyl
imino
oxygen
Prior art date
Application number
HU863753A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44755A (en
Inventor
Paolo Lombardi
Salle Enrico Di
Angelo Grugnola
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of HUT44755A publication Critical patent/HUT44755A/hu
Publication of HU198441B publication Critical patent/HU198441B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A talál Hiány tárgya eljárás új (1) általános képletű cikloalkilcsoporttal helyettesített 4-amino-fenil-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek az ösztrogének bioszintézisének inhibitoraiként, főképpen aromatáz inhibitorokként használhatók.
Az alapkutatások és a klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az ösztrogének olyan hormonok, amelyeknek szerepük van bizonyos hormonfüggő rákos daganatok - így az emlőrák, a méhnyálkahártya rákja és a petefészekrák - növekedésével kapcsolatos patogén sejtváltozásokban. Feltételezhető volt, hogy az ösztrogének bioszintézisének Itatásos inhibitálása — amelyet még jobban meg lehet valósítani olyan vegyület alkalmazásával, amely a szteroid A gyűrűjének aronratizálását serkentő aromatáz enzim hatását semlegesíti — felhasználható a szervezetben keringő ösztrogének mennyiségének és az ösztrogénfüggő daganatoknak a befolyásolására.
Ismert nem-szteroid vegyületek, amelyeknek többé-kevésbé szelektív aromatáz inhibitáló hatását leírták, például a következők: aminoglutetbiinide [Ann. Surg., 187, 475, (1978), Láncét, 2, 646, (1978)], 4-dklohexil-anilin [Endocrinology, 114, 2128, (1984)], 4-piridil-3-etii-2,6-pi'peridin-dion [J. Med. Chem., 28, 200, (1985)].
A találmány szerinti új, (I) általános képletű vegyületek olyan nem szteroid típusú, cikloalkilcsoporttal helyettesített 4-amino-fenil-származékok, amelyeknek aromatáz inhibitáló hatásuk van.
Az (I) általános képletben
R jelentése 1- 4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 1 és 5 közötti egész szám, és A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom, irnino- vagy metiléncsoport, vagy
A jelentése metiléncsoport és B jelentése oxigénatom, imino-, metilcn- vagy karbonilcsoport, vagy
A jelentése Oxigénatom és B jelentése karbonilvagy metiléncsoport, vagy
A jelentése iminocsoport és B jelentése karbonilvagy metiléncsoport·.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói a gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sók, ezek a savak lehetnek szervetlenek, például sósav vagy kénsav, vagy szervesek, például citromsav, borkősav, maleinsav, almasav, borostyánkősav, metán-szulfonsav vagy etán-szulfonsav.
Minden (I) általános képletű vegyületnek két optikai izomere, azaz enantiomere létezhet annak a királis szénatomnak a konfigurációjától függően, amelyhez az R helyettesítő kapcsolódik. Az (1) általános képletű vegyületekbe beleértjük mindkét enantiomert külön-külön és keverékeik, elsősorban racém keverékeik formájában is.
A találmány szerinti vegyületek előnyös enantiomerei az (la) általános képletű vegyületek - a képletben R, n, A és B jelentése a megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek 1-4 szénatomos alkilcsoportja előnyösen metil- vagy etilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport, n értéke előnyösen 3 vagy 4, különösen előnyösen 4, az előnyös sók a hidrokloridok.
A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői az alább felsorolt vegyületek, akár enantiomereik, akár azok keverékei, elsősorban racém keverékei formájában:
2-(4’-amino-fenil)-propionsav-ciklohexil észter,
N-dldohexil-2 (4’-amino-fenil)-propánamid, (4 ’ -a mino-fenjl)-propil -ciklobe xil -éter,
N-dklohexil-2-(4’-amino-fenil)-propil-amin,
-dklohexil-3-(4’-amino-fenil)-2-butanon,
-dklobexil-3-(4 -amino-fenil)-bután,
-(4' -amino-fe nil )-e til -ciklohe xán -karboxil át, /1 (4 ’-a minő-fenil )-e til )-(ci klohe xil -me til )-éter,
N-[l (4'-amino-fenil)-etil]-ciklohexán-karboxamid,
N-[ I -(4’-amino-fenil)-etil]-ciklohexil-metilamid,
2-(4'-amino-fenil)-propil-ciklohexil-keton és ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható sói, elsősorban hidrokloridjai.
Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott -vagy reaktív származékát egy (111) általános képletű vegyülettel - a képletben n jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése hidroxil- vagy aminocsoport - reagáltatunk, vagy
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott, és A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom imino- vagy metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport, (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R és n jelentése a tárgyi körben megadott, és A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom, imino- vagy metiléncsoport, vagy A jelentése oxigénatom, imino- vagy metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport - redukálunk, majd kívánt esetben
i) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése metiléncsoport és B jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, vagy A jelentése oxigénatom vagy iminocsoport és B jelentése metiléncsoport, egy másik (I) általános képletű vegyületet a képletben R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom évagy iminocsoport, vagy A jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, B jelentése karbonilcsoport — redukálunk vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A és B jelentése egyaránt metiléncsoport, egy másik (1) általános képletű vegyületet - a képletben R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése karbonilcsoport és B jelentése metiléncsoport, vagy A jelentése metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport — dezoxidálunk, és/vagy iii) a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk.
A már említett (II) és (IV) általános képletű és az ezután ismertetésre kerülő (V), (VII) és (IX) általános képletű intermedierek az (I) általános képletű vegyületekhez hasonlóan akár egyes enantiomereik, akár azok keverékei formájában létezhetnek.
A (II) általános képletű aminosav reaktív származéka lehet például tgy adl-halogenid, előnyösen klori d vagy egy savanhidrid.
A (11) és (111) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy reagáltatjuk egymással, hogy a (11) általános képletű vegyületet reaktív származéka, például egy fent említett származéka alakjában alkalmazzuk, és a reakciót előnyösen inért szerves oldószerben, például vízmentes benzolban vagy toluolban, bázis jelenlétében hajtjuk végre, a bázis lehet akár szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin vagy kálium hidroxidja, karbonátja vagy hidrogén-karbonátja. Az észterezés és amidálás során a szerves kémiában leírt szokásos eljárásokat alkalmazhatjuk.
A (IV) általános képletű vegyületek redukálását végezhetjük például ón(H)-kloriddal inért oldószerben, például metanolban, etanolban vagy etil-acetátban, körülbelül 40—100 °C hőmérsékleten és körülbelül 0,5—3 óra reakcióidővel, ammónium-formiáttal egy hidrogénező katalizátor, előnyösen 10% palládiumot tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében megfelelő oldószerben, például egy alifás alkoholban, így metanolban vagy etanolban, előnyösen körülbelül 20 50 °C hőmérsékleten, körülbelül 0,5-1 óra reakcióidővel, hidrogénezéssel katalizátor, előnyösen 10% palládiumot tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében oldószerben, például egy alifás alkoholban, elsősorban metanolban vagy etanolban, körülbelül 20- 50 °C hőmérsékleten és körülbelül az atmoszférikus nyomástól
344,5 kPa-ig termedő nyomáson.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R és n jelentése a megadott, és i) A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, vagy ii) A jelentése oxigénatom vagy iminocsoport és B jelentése karbonilcsoport, redukálószer, például lítium- tetrahidro-aluminát(lll), vagy bór(lll)-hidrid alkalmazásával redukáljuk inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dietilénglikol-dimetiléterben vagy más hasonló oldószerben, előnyösen körülbelül 40-120 °C hőmérsékleten, körülbelül 4-48 óra reakcióidővel.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R és n jelentése a megadott, és i) A jelentése karbonilcsoport és B jelentése metiléncsoport, vagy ii) A jelentése metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport, előnyösen úgy dezoxidáljuk, hogy a karbonil cső portot ismert módszerekkel a megfelelő 1,3-ditiolánná alakítjuk, majd ezt ismert módon redukáljuk, például alkálifém, így lítium, nátrium vagy kálium alkalmazásával folyékony ammóniában. Az 1,3-ditiolán-származékot Raney-nikkellel is redukálhatjuk inért oldószerben, például etanolban, dioxánban vagy acetonban, körülbelül 20—80 °C hőmérsékleten, körülbelül 0,5—4 óra reakcióidővel, vagy a redukálást végezhetjük tributil-ón-hidriddel is inért aprotikus oldószerben, előnyösen benzolban, körülbelül 60—100 -eC hőmérsékleten, körülbelül 1-3 óra reakcióidővel. Kívánt esetben az (1) általános képletű vegyület karbonilcsoportját ismert módszerekkel átalakíthatjuk a megfelelő tozil-hidrazonná, majd ezt a származékot hidridek, például lítium-ftetrahidro-aluminát(111)] vagy bisz(benzoil-oxi)-borán alkalmazásával redukálhatjuk inért, aprotikus oldószerben, például dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, dietilénglikol-dimetiléterben, kloroformban vagy metilén-kloridban, körülbelül 0—40 °C hőmérsékleten, körülbelül 0,5-4 óra reakcióidővel, a redukálást végezhetjük nátrium-ciano-bór-hidriddel is protikus oldószerben, például metanolban, etanolban vagy propanolban, körülbelül 40-100 °C hőmérsékleten és körülbelül 1—24 óra reakcióidővel.
Az (1) általános képletű vegyületek sóvá alakítását, illetve felszabadításukat sóikból ismert módszerekkel végezhetjük. A szokásos eljárásokat követhetjük az izomerkeverékek szétválasztásánál is. Például a racém keverék enantiomerekre történő szétválasztásához a keveréket reagáltathatjuk egy optikailag aktív savval, így diasztereomer sók keverékét kapjuk, amelyeket szétválasztunk például frakcionát kristályosítással vagy kromatográfiásan. A szétválasztott diasztereomer sókból azután az (1) általános képletű enantiomereket szokásos módszerekkel nyerhetjük ki külön-külön.
A(I1) és (III) általános képletű vegyületek részben ismertek, részben ismert vegyületekből ismert módon állíthatók elő. A (IV) általános képletű vegyületeket is elő lehet állítani ismert vegyületekből a szerves kémiában ismert módszerekkel és eljárásokkal. Így például azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése karbonilcsoport, B jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, előállíthatok (V) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fenti - vagy előnyösen annak reaktív származékát, így például acil-halogenidjét, például -kloridját, vagy anlúdridjét (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X és n jelentése a fenti — reagáltatva. A reakciót hasonló körülmények között hajtjuk végre, mint amilyeneket a (11) általános képletű vegyületeknek (111) általános képletű vegyületekkel való reagáltatásánál ismertettünk.
Azt a (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A jelentése karbonilcsoport és B jelentése metiléncsoport, előállíthatjuk például (V) általános kép'etíí vegyületet vagy annak fent meghatározott reaktív származékát (VI) általános képletű vegyülettel
- a képletben n jelentése a fenti, M jelentése Grignard-reagens képzésére alkalmas fématom, előnyösen magnéziumatom, Y jelentése halogénatom, előnyösen magnéziumatom, Y jelentése halogénatom, előnyösen jód-, klór- vagy brómatom - reagáltatva. A reakciót végrehajthatjuk a szerves kémiában leírt, Grignard-reakciók végrehajtásánál általában szokásos körülmények között.
Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében A jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, B jelentése karbonilcsoport, előállíthatjuk például (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R és X jelentése a fenti - (Vili) általános, képletű vegyülettel - a képletben n jelentése a fenti
- vagy annak reaktív származékával, például a (II).. általános képletű vegyület fenti reaktív származékaival azonos típusú származékkal reagáltatva. A reakciót hasonló körülmények között hajthatjuk végre, mint amilyeneket a (II) általános képletű vegyületeknek (111) általános képletű vegyületekkel való reagáltatásánál ismertettünk.
Azt a (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A jelentése metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport, előállíthatjuk például Grignard-reakcióval, (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R, M és Y jelentése a fenti - (VIII) általános képletű vegyülettel vagy annak a fentiek szerinti reaktív származékával reagáltatva. A reakciót végrehajthatjuk a szerves kémiában leírt, Grignard-reakciók végrehajtásánál általában szokásos körülmények kö-. zött.
Az (V), (VI), (Vll), (Vili) és (IX) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből ismert módon előállíthatok.
A találmány szerinti vegyületeknek aromatáz-inhibitor hatásuk van. In vitro aromatáz-inhibitor hatásuk összehasonlítása a jól ismert nem-sztereoid típusú aminoglutethimide [Sauten, J. R. és munkatársai: Cancer Research (Suppl.), 42, 3353s, (1982)] és 4-dklohexil-anilin [Kellis, J. T. és munkatársai: Endocrinology, 114, 2128, (1984)] aromatáz-inhibitorok in vitro hatásával azt mutatta, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosabb aromatáz-inhibitorok a referenciavegyületeknél.
Így például a találmányunk szerinti vegyületek közé tartozó 2-(R)-2-(4’-amino-feníl)-propionsav-ciklohexilészter [belső kódszáma FCE 24328] és N-eiklohexil-2-(R)-2-(4’-amino-fenil)-propánamid [belső kódszáma FCE 24786] és a két fenti referenciavegyület ín vitro hatásának összehasonlítása a következő táblázatban összefoglalt eredményeket mutatta.
Táblázat
Emberi placenta aromatáz in vitro inhibíciója
Vegyület Aromatáz inhibíció
1C5O (μΜ) relatív hatékonyság
aminoglutethimide 2,12 1 (definídószerűen)
4-dklohexil-anilin 1,22 1,7
FCE 24328 0,10 21,2
FCE 24786 0,13 16,3
FCE 24328: olyan (la) általános képletű vegyület, amelynek képletében R jelentése metilcsoport, A jelentbe karbonilcsoport, B jelentése oxigénatom, n jelentése 4,
FCE 24786: olyan (la) általános képletű vegyület, amelynek képletében R jelentése metilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése iminocsoport, n jelentése 4.
Az aromatáz inhibíció in vitro vizsgálatát a következőképpen végeztük: emberi placentaszövet mikroszomális frakciójából ismert módon izoláltuk az enzimrendszert. Thompson és Siiteri mérési módszerét alkalmaztuk [Thompson, F. A., Sutért P. K.: J. Bioi, Chem., 249 , 5364, (1974)], amely az aromatizálódás mértékét a 4-[l(3,20- H]androsztén-3,17-dionból felszabaduló 3 H2 0 mérése alapján határozza meg. Az inkubálást mindig rázatott vízfürdőben 37 °C levegőhőmérsékleten, 10 mM kálium-foszfát puffer (pH= 7,5) alkalmazásával végeztük, a puffer 100 mM kálium-kloridot, 1 mM EDTA-t és 1 mM ditio-treitolt is tartalmazott. A vizsgálatokat 1 ml térfogatú inkubált anyagon végeztük, amely 50 nM
4-f3 H]androsztén-diont, az inhibitorok különböző mennyiségét, 100 μΜ NADPH-t és 0,05 mg mikroszomális fehérjét tartalmazta. 15 perc inkubálás után a reakciót 5 ml kloroform hozzáadásával leállítottuk 5 perc 1500 g-n végzett centrifugál ás után a vizes fázisból 0,5 ml-es aliquot részeket vettünk ki a képződött3 H2 O meghatározására.
Az egyes vegyületeknek azt a koncentrációját, amely az aromatáz hatásának 50%-kal való csökkentéséhez szükséges (1C5O) úgy határozzuk meg, hogy megrajzoljuk a százalékos inhibíciót az inhibitorkoncentráció logaritmusának függvényében ábrázoló görbét Az egyes vegyületek viszonylagos hatékonyságát az aminoglutethimide-hez viszonyítva az alábbi öszszefiiggés alapján számítjuk ki:
aminoglutethimide ICS0 értéke
Viszonylagos hatékonyság* a vizsgált vegyület ICj0 értéke
A fenti aromatáz inhibitáló hatás alapján a találmány szerinti vegyületek minden olyan esetben hasznosak lehetnek, amikor az ösztrogénszintézis mérséklése kívánatos, elsősorban az ösztrogén függő daganatos megbetegedések, így például a pre- és post-menopauzális emlőrák, a petefészekrák, a méhnyálkahártya daganatai, a hasnyálmirigy-daganatok és a prosztata hipertrófia vagy hiperplázia esetében. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozik az aromatáz enzim inhibíciójára szolgáló eljárás is, és ebből következően, az ösztrogén bioszintézis gátlása révén egy olyan eljárás is, amely az ösztrogénfüggő daganatok így például az emlődaganatok, a petefészekdaganatok, a méhdaganatok, a hasnyálmirigy-daganatok és a prosztata hipertrófia vagy hiperplázia - kezelésére szolgál oly módon, hogy a betegnek a találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét vagy az azt tartalmazó gyógyszerkészítményt adjuk be.
A találmány szerinti vegyületeket számos adagolási formában alkalmazhatjuk, így orálisan, tabletták, kapszulák, cukorbevonatos vagy filmtabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában, rektálisan, szuppozitóriumok formájában, parenterálisan, például intramuszkulárisan vagy intravénás injekcióval vagy infúzióval.
Az alkalmazott dózis függ a beteg korától, súlyától, állapotától és a beadás módjától, így például felnőtt ember orális adagja körülbelül 10-400 mg, és ezt a dózist napjában 1—5 alkalommal adhatjuk be.
Amint azt már említettük, a találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal — amely lehet hordozó vagy hígító - összekeverve tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket általában szokásos módszerekkel állítjuk elő és gyógyszerészetileg megfelelő formában adjuk be.
Így például az orális beadásra szánt szilárd készít-mények a hatóanyag mellett töltőanyagokat, például laktózt, dextrózt, szaccharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt vagy burgonyakeményítőt, lubrikánsokatT például szilícium-oxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kaldum-sztearátot és/vagy polieElénglikolokat, kötőanyagokat, például keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, karbcximetil-cellulózt vagy polivinil-pirrolidont, dezintegrációt elősegítő anyagokat, például valamilyen keményítőt, algjnsavat, alginátokat vagy nátrium-karboximetil-keményítőt, habzást kiváltó keverékeket, színe4 zőanyagokat, édesítőszereket, nedvesítőszereket, például ledtint, poliszorbátot, lauril-szulfátokát, és általánosságban a gyógyszerkészítkényekben használatos nem-toxikus és gyógyászatilag hatástalan anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő, így például keveréssel, granulál ássál, tablettázással, cukor- vagy filmbevonással. Az orális beadásra szánt folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók vagy szuszpenziók.
A szirupok hordozóként tartalmazhatnak például szaccharózt vagy szaccharózt glicerinnel és/vagy mannitollal és/vagy szorbittal, a cukorbetegeknek szánt szirup csak olyan komponenseket tartalmazhat, amelyek nem vagy csak igen kis mértékben — mint például a szorbitol — metabolizálódnak glükózzá.
A szuszpenziók és az emulziók hordozóként tartalmazhatnak például valamilyen természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboximetii-cellulózt vagy polivinil-alkoholt.
Az intramuszkuláris injekcióként beadandó szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot.
Az intravénás injekcióban vagy infúzióban beadandó oldatok hordozóként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen elkészíthetjük őket steril, vizes, izotóniás sóoldat formájában.
A szuppozitóriumok a hatóanyag mellett gyógyászatilag elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilénglikolt, egy polioxíetilén-szorbitán-zsírsavészter felületaktív anyagot vagy ledtint is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti megoldást a következő nem korlátozó példákkal szemléltetjük. Ahol a konfigurációt nem adtuk meg, ott racém vegyületet, azaz racemátokat kell érteni.
1. példa
2-(4’-amino-fenil )-propionsav-dklohexil észter előállítása /(1) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése oxigénatom, n értéke 4.)
8,25 g (50 millimól) 2-(4’-amino-fenil)-propionsav 100 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához keverés közben 30 ml tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtővel ellátott edényben forraljuk 4 óra hosszat, hűtjük és csökkentett nyomáson bepároijuk, így barna olajat kapunk. A kapott savkloridot feloldjuk 50 ml száraz benzolban, és cseppenként hozzáadjuk 5 g (50 millimól) dklohexanol és 35 ml (250 millimól) trietil-amin 100 ml száraz benzollal készített oldatához 5—10 °C-on, keverés közben. Az elegyet további 3 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd hideg 10%-os vizes nátrium-karbonát oldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett· nyomáson besűrítjük. A kapott maradékot frakcionált desztillációval tisztítjuk. 7,10 g (58%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 140—142 °C/6,66 Pa.
Elemanalizis a C)SH21NO2 összegképlet alapján: számított: C: 72,84, H. 8,56, N: 5,66%, talált: C: 72,64, H. 8,54, N: 5,72%.
NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 5= 1,10— -1,90 (10H, m), 1,40 (3H, d), 3,10 (2H, széles s), 3,57 (IH, q), 4,72 (IH, m), 6,65 (2H, m), 7,10 (2H, m).
IR-spektrum (kloroformban) cm 1: 3460, 3380,
3100,2980,2940,2860,1720,1620,1510.
A leírttal analóg módon a cím szerinti termék enantiomerei, valamint az alábbi vegyületek racemátjai és enantiomerei is előállíthatók:
2-(4’-amino-fenil)-butánsav-ciklohexilészter,
2-(4’-amino-fenil)-pentánsav-dklohexil észter,
2-(4’-amino-fenil)-propionsav-dklopentilészter,
2-(4’-amino-fenil)-propionsav-dklopropil észter.
2. példa
2-(R)-2-(4 ’-amino-fenil )-propionsav-dklohexil észter előállítása (la) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése oxigénatom, n értéke 4./.
1,65 g (10 millimól) (-) 2-(R)-2-(4'-amino-fenil)-propionsav 30 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához keverés közben 6,0 ml (80 millimól) tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtővel felszerelt edényben, hűtjük és csökkentett nyomáson barna olajjá pároljuk be. A kapott savkloridot feloldjuk 10 ml száraz benzolban, majd cseppenként hozzáadjuk 5 g (50 millimól) dklohexanol 15 ml száraz benzollal készített oldatához keverés közben. Amikor az exoterm reakdó lezajlott, az elegyet visszafolyató hűtó'vet felszerelt edényben forraljuk 2 óra hosszat, lehűtjük és az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. 0,95 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 140-142 °C/6,66 Pa.' (α]β - +24,6° (c= 1, kloroform).
Elemanalízis a C, s H2, NO2 összegképlet alapján: számított: C: 72,84, H: 8,56, N: 5,66%, talált: C: 72,70, H: 8,62, N: 5,63%.
NMR-spektrum (deutero-kloroformban) δ: 1,0— - 1,9 (10H, m), 1,40 (3H, d), 3,57 (IH, q), 3,60 (2H, széles s), 4,72 (IH, m), 6,65 (2H, d), 7,10 (2H, d).
IR-spektrum (kloroformban) cm’1: 3600-3200, 2980,2940,2860,1720,1620,1520,1170,1Ö45.
Analóg módon a következő vegyületek is előállíthatók:
2-(RV2-(4 ’-amino-fenil Ybutánsav-dklohexil észter,
2-ÍRY2-(4 ’-amino-fenil Ypentánsav-dklohexil észter,
2-(R)-2-(4’-ainino-fenil)-propionsav-ciklopentil észter,
2-(R)-2-(4’-aniino-feníl)-propionsav-ciklopropil észter.
3. példa
N-dklohexil-2-(4’-amino-fenil)-propánamid előállítása /(1) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése iminocsoport, n értéke 4./
Az 1,65 g 2-(4’-amino-fenil)-propionsavból és 6 ml tionil-kloridból az 1. példában leírt módon előállított savkloridot feloldjuk 15 ml száraz benzolban és hozzácsöpögtetjük 3 g (30 millimól) dklohexil-amin 30 ml száraz benzollal készített oldatához 5-10 °C-on, keverés közben. A reakcióelegyet további 3 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. A nyersterméket flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilíkagélen kloroform és metanol 98:2 arányú elegyével eíuálva, majd átkristályositjuk benzol és n-hexán 1:1 arányú elegyéből. 1,30 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 104—106 C.
Elemanalízis a CijH22N2O összegképlet alapján: számított: C: 73,13, H: 9,00, N: 11,37%, talált: C: 73,45, H: 9,02, Ν: 11,43%.
NMR-spektrum (deutero-kloroformban) δ: 0,8— -2,00 (10H, rn), 1,46 (3H, d), 3,42 (IH, q), 3,65 (2H, széles s), 5,14 (IH, széles s), 6,66 (2H, d), 7,07 (2H, d).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm : 3600-3100, 3040, 3010,2920,2840,1635.
Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyület enantiomereit és az alábbi vegyületek racemátjait és enantiomereit is:
N-dklohexil-2-(4’-amino-fenil)-butánamid,
N-dklohexil-2-(4’-amino-feni])-pentánamid,
N-dklopentil-2-(4’-amino-fenilÉpropánamid,
N-dklopropil-2-(4’-amino-fenil)-propánamid.
4. példa
N-dklohexil-2-(R)-2-(4’-amino-fenil)-propánamid előállítása /(la) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése iminocsoport, n értéke 4./
A 10 g (60 millimól) 2-(R)-2-(4’-amino-fenil)-propionsavból és 17,5 ml tionil-kloridbói az 1. példában leirt módon előállított savkloridot feloldjuk 50 ml száraz benzolban és hozzácsöpögtetjük 23,8 g dklohexil-amin 200 ml száraz benzollal készített oldatához 5—10 °C-on, keverés közben. Az elegyet további 3 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a 3. példában leírt módon elvégezzük a termék feldolgozását és tisztítását. 14,75 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 106-108 [«Ιβ®* 6,14 (c= 1,0,1 n sósav).
Elemanalizis a CjsH22N2O összegképlet alapján: számított: C: 73,13, H: 9,00, N: 11,37%, talált: C: 73,03, H: 9,05, N: 11,25%.
Analóg módon előállíthatjuk a következő vegyületeket is:
N-dklohexil-2-(RV2-(4’-amino-fenilVbutánamid,
N-dklohexil-2-(Iy-2-(4’-amino-fenil)-pentánamid,
N-áklopentil-2-(R)-2-(4’-amino-fenil)-propánamid,
N-dklopropil-2-(R)-2-(4’-amino-fenil)-propánamid.
5. példa (2-/4’-amino-fenil/-propil)-dklohexil-éter előállítása /(1) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése metiléncsoport, B jelentése oxi-, génatom, n értéke 4./
2,5 g lítium-aluminium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés és külső hűtés közben hozzácsöpögtetjük 3,70 g (15 millimól) az 1. példában leírt módon előállított 2 (4 -amino-fenil/ propionsav-dklohexilészter és 30 ml bór-trifluoríd-éterát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, elegyét. A reakdóelegyet 45 °C-on tartjuk 3 óra hosszat, majd a katalizátorok feleslegét víz és ezt követően 23%-os sósavoldat adagolásával óvatosan elbontjuk. A szerves oldószer legnagyobb részét lepároljuk csökkentett nyomáson, a vizes oldat pH-ját tömény nátrium-hidroxid oldattal 9-re állitjuk be, majd háromszor extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson be pároljuk. A kapott maradékot tisztítjuk oszlopkromatográfiásan sziiikagélen, benzol és etil-acetát 95:5 arányú elegyével eluálva, majd frakdonált desztilládóval. 2,3 g (65%) cim szerinti vegyületet kapunk, melynek forráspontja 125-127 °C/6,66 kPa
Elemanalizis a Cu H2 jNO összegképlet alapján: számított: C. 77,20, H: 9,94, N: 6,00%, talált: C: 77,28, H: 9,95, N: 6,01%.
NMR-spektrum (deutero-kloroformban) δ: 1,10-1,90 (10Η, m), 1,25 (3H, d), 2,86 (IH, m), 3,18 (IH, m), 3,40 (2H, m), 4,50 (2H, széles s), 6,60' (2H, m), 7,02 (2H, m).
IR-spektrum (kloroformban) cm'1: 3440 , 3360, 3080, 3020, 2920, 2840, 1610, 1510, 1175, 1130,. 1075.
Analóg módon előállíthatjuk a cim szerinti vegyület enantiomereit és a következő vegyületek racemátjait és enantiomereit is.
(2-/4'-amino-fenil/-butil)-dklohexil-éter) (2-/4’-amino-fenil/-pentil)-dklohexil-éter, (2-/4’-amino-fenil/-propil)-dklopentil-éter, (2-/4’-amino-fenil/-propil)-dklopropil-éter.z
6. példa (2-(R)-2-/4’-amino-feniI/-propil)-dklohexíl-éter előállítása (la) általános képletfl vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése metiléncsoport, B jelentése oxigénatom, n értéke 4.j
2,5 g lítium-aluminium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés és külső hűtés közben hozzácsöpögtetjük 3,07 g (12,4 millimól) 2. példában leirt módon előállított 2-(R)-2-(4'-amino-feni])-propionsav-dklohexi]észter és 30 ml^ bór-trifluorid-éterát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét. A reakdóelegyet 45 °C-on tartjuk 3 óra hosszat, majd feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk az 5. példában leírt módon. 1,04 g (36%) cim szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspont ja 120 °C/6,66 kPa.
[a]ry= + 12,5 (c= 1, kloroform). .
Elemanalízis a Cj s H2 3 NO összegképlet alapján: számított: C: 77,20, H: 9,94, N: 6,00%, talált. C: 77,27, H: 9,98, N: 6,03%. .
Analóg módon efőállíthatók a következő vegyületek Is:
(2-(R)-2-/4’-amino-feníI/-butil)-cikiohexil-éter, (2-(RT2-/4’-amino-fenil )-pentil)-dklohexil-éter, (2-(R)-2-/4’-amino-fenil/-propil)-ciklopentil-éter, (2-(R)-2-/4’-amino-fenil/-propil>ciklopropil-éter,
7. példa
N-dklohexil-2-/4’-amino-fenil/-propil-amln-bisz(hidroklorid) előállítása /(1) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése metiléncsoport, B jelentése imi; nocsoport, n értéke 4./.
0,4 g lítium-alumínium-hidrid 10 ml vízmentes dietiléngükol-dimetiléterrel készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzácsöpögtetjük 0,482 g (2 millimól) 3. példában leírt módon előállított N-ciklohexil-2-/4’-amino-fenil/-propánamid 5 ml vízmentes dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát.
A reakcióelegyet 85-95 °C-on tartjuk 6 órahoszszat, majd hűtjük, és a lítium-alumínium-hidrid feleslegét óvatosan elbontjuk metanol, t-butil-metil-éter és víz elegyével. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet száraz hidrogén-kloriddal telítjük és a kapott csapadékot szűrjük és metanol és izopropil-alkohol 1:2 arányú elegyéből átkristályositjuk. 0,5 g (82%) cím szerinti bisz(hidroklorid)-vegyilletet kapunk.
Elemanalízis a Ci5 H26N2O2 összegképlet alapján: számított: C: 59,01, H: 8,58, N: 9,18, Cl: 23,23%, talált. C: 58,72, H: 8,65, N: 9,08, Cl: 22,85%.
IR-spektrum (kálium-bromíd pasztillában) cm1: 3100-2300,2920,2840, 1610, 1505, 1450, 1375.
Tömegspektrum, m/e: 232,112.
Analóg módon előállíthatjuk a cim szerinti vegyület enantiomereit és az alábbi vegyületek racemátjait és enantiomereit:
N-ciklohexil-2-/4’-amino-fenil/-butil-amin,
N-dklohexil-2-/4’-amino-fenil/-pentii-amin,
N-dklopentil-2-/4’-amino-fenil/-propil-amin,
N-dklopropil-2-/4’-amino-fenil/-propil-amin.
8. példa
2-/4’-nitro-fenil/-pentánsav-dklohexil észter előállítása /(IV) általános képletű vegyület, R jelentése propilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése oxigénatom, n értéke 4./
3,35 g (15 millimól)2-/4’-nitro-fenil/-pentánsav40 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához keverés közben 6,0 ml tionil-kloridot adunk. A reakdóelegyet visszafolyató hűtővel ellátott edényben forraljuk 4 óra hosszat, hűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így barna olajat kapunk. Az így nyert adl-kloridot feloldjuk 25 ml száraz benzolban és hozzácsöpögtetiük 1,5 g (15 millimól) dklohexanol és 4,2 ml (30 miílímól) trietil-amin 50 ml száraz benzollal készített oldatához keverés közben, 5-10 °C-on. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal,
8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és újra vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 3,07 g cím szerinti nyersterméket kapunk barna olaj alakjában.
IR-spektrum (kloroform) cm'1: 1725, 1520, 1350.
Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyidet enantiomereit és a következő vegyületek racemátjait és enantiomereit is:
2-/4 ’-nitro-fenil/-propionsav-dklohexíl észter,
2-/4’-nitro-fenil/-but ánsav-dklohexil észter,
2-/4-nitro-fenil/-pentánsav-dklopentilészter,
2-/4’-nitro-fenil/-pentánsav-dklopropil észter.
9. példa
-/4 ’-a mino-feníl/-pent ánsav-dklohexilészter előállítása /(1) általános képletű vegyület R jelentése propilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése oxigénatom, n értéke 4./
3,05 g nyers 274’-nitro-fenil/-pentánsav-dklohexilészter, 300 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 75 ml 95%-os etil-alkohol keverékét Browntipusú automata hidrogénezőben hidrogénezzük keverés közben, szobahőmérsékleten, amíg a hidrogénfelvéte! meg nem szűnik. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot frakdonált desztilládóval tisztítjuk. 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 150- 155x/6,66 kPa.
Elemanalízis a Ci7H25NO2 összegképlet alapján: számított: C: 74,14, H: 9,15, N: 5,09%, talált: C: 73,67, H: 9,12, N: 5,37%.
NMR-spektrum (deutero-kloroformban) δ: 0,80— -2,30 (14H, m), 0,90 (3H, t), 3,40 (IH, t), 3,50 (2H, széles s), 4,75 (IH, m), 6,59 (2H, m), 7,10 (2H, m).
IR-spektrum (kloroformban) cm'1; 3460 , 3380, 3020,2920,2850,1715,1615,1510,1170.
Tömegspektrum, m/e: 275,148.
Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyület enantiomereit és az alábbi vegyületek racemátjait és enantiomereit is:
2-/4 -amino-fenil/-propionsav-dklohexilészter,
2-/4’-amino-fenil/-butánsav-dklohexilészter,
2-/4 ’-amino-fenil/-pentánsav-dklopentilészter,
2-/4 ’-amino-fenil/pentánsav-dklopropil észter.
10. példa ,r
-dklohexil-3-/4’-nitro-fenil/-2-butanon ' előállítása /(IV) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése meK iléncsoport, n értéke 4./
7,5 g dklohexil-metil-jodidból és 0,7 g magnézium-, forgácsból készített dklohexil-metil-magnézium-jodid 30 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát 0 C-ra hűtjük és keverés közben kis részletekben 45 perc alatt hozzáadunk 2,6 g porított vízmentes kadmium-kloridot. A reakcióelegyet további 1 órát keverjük szobahőmérsékleten, a kapott oldatot -70 °C-ra hűtjük és hozzácsöpögtetjük 3,9 g (20 millimól) 2-/4’7
-nitro-fenil/propionsavból és 8,0 ml tionil-kloridból készítétt 2-/4’-nitro-fenjl/-propionil-klorid 10 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd a katalizátor feleslegét óvatosan elbontjuk 50 ml víz hozzáadásával. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor extraháljuk dietil-éterrel, az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 4,1 g cím szerinti nyersterméket kapunk.
IR-spektrum (kloroformban) cm'1: 1715, 1520, 1350.
Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyület enantiomereit és a következő vegyületek racemátjait és enantiomereit is:
l-ciklohexil-3-/4'-nitro-fenil/-2-pentánon, l-dklohexil-3-/4’-nitro-fenil/-2 -hexánon, l-dklopentil-3-/4’-nitro-fenil/-2-butanon, l-dklopropil-3-J4’-nitro-fenity-2-butanon.
11. példa l-dklohexil-3-/4’-amino-fenil/-2-butanon előállítása /(1) általános képletü vegyület, R jelentése metil csoport, A jelentése karbonil csoport, B jelentése metiléncsoport, n értéke 4./
4.1 g nyers ciklohexil-3-/4'-nitro-fenil/-2-butanont redukálunk és feldolgozunk a 9. példában leírt módon. A maradékot frakcionált desztilládóval tisztítjuk.
2.2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 125—127 °C/6,66 kPa.
Elemanalizis a C16HÍ3NO összegképlet alapján: számított: C: 78,36, H: 9,38, N. 5,71%, talált: C: 78,15, H: 9,35, N: 5,80%. IR-spektrum (kloroformban) cm'1: 3460 , 3380,
1710,1620,1510.
Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyü-, letek enantiomereit és a következő vegyületek racemátjait és enantiomereit is:
l-dklohexil-3-/4’-amino-fenil/-2-pentánon,
-dklohexil-3-/4 ’-amino-fenil/-2-hexanon, l-ciklopentil-3-/4’-amina-fenil/-2-butanon, l-dklopropil-3-/4’-amino-fenil/-2-butanon.
12. példa
-dklohexil-3-/4’-amino-fenil/-bután. előállítása /(1) általános képletü vegyület, R jelentése metílcsoport, A és B jelentése külön-külön metiléncsoport, n értéke 4./
2,45 g (10 millimól) 1 -dklohexil-3-/4’-amino-fenil/-2-butanon 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 2 ml etán-ditiolt és 2 ml bór-triíluorid-éterátot. Az elegyet szobahőmérsékleten keveijük 2 óra hosszat, majd vízzel 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és újra vízzel mossuk, kaldum-klorid fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 3,2 g nyers tío-ketált feloldjuk 30 ml vízmentes tetrahidiofuránban és 10 g Raney-nikkel (készítése az Org. Synth., 3, 181. oldal szerint) jelenlétében 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük & metilén-kloriddal mossuk.
Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot frakdonált desztilládóval tisztítjuk.
1,4 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 120—123 °C/6,66 kPa.
Elemanalízis a (ft 6H2 s N összegképlet alapján: számított: C: 83,11, H: 10,82, N: 6,06%, talált: C: 83,15, H: 10,90, N: 6,07%.
IR-spektrum (kloroformban) cm’1: 3440, 3360,
30803020.2920.2840.1610.1510.
Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyület enantiomereit és a következő vegyületek racemátjait és enantiomereit is:
l-dklohexii-3-/4'-amino-fenil/-pentán,
1-dklohexil-3-/4’-amino-fenil/-hexán, dklopentil-3-/4’-amino-fenil/-bután, dklopropil-3-/4 ’-amino-fenil/bután.
13. példa
Cíklohexánkarbonsav-/l-(4’-nitro-fenil)-etil/-észter előállítása /UV) általános képletü vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése oxigénatom, B jelentése karbonilcsoport, n értéke 4./
1,43 g (15 millimól) dklohexánkarbonsav 40 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához keverés közben 6,0 ml tionil-kloridot adunk. A kapott reak.dóelegyet visszafolyató hűtővel ellátott edényben forraljuk 4 óra hosszat, hűtjük és csökkentett nyomáson be pároljuk, így barna olajat kapunk. A nyert adl-kloridot feloldjuk 15 ml száraz benzolban, majd keverés közben 5-10 °C-on hozzácsöpögtetjük 2,5 g (15 millimól) l-/4'-nitro-fenil/-etanol és 4,2 ml (30 millimól) trietil-amin 50 ml száraz benzollal készített oldatához.
Az elegyet még 3 órát keverjük szobahőmérsékleten és a 8, példában leírt módon feldolgozzuk. 1.25 g cím szerinti nyersterméket kapunk barna olaj formájában.
IR-spektrum (kloroformban) cm1: 1725, 1520, 1350.
Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyület enantiomereit is.
14. példa
Ciklohexánkarbonsav-/1 -(4 ’-amino-fenil)-etíl/észter előállítása /(I) általános képletü vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése oxigénatom, B jelentése karbonilcsoport, n értéke 4./
1,25 g nyers dklohexánkarbonsav-(l-J4’-nitio-fenil/-etil)-észtert keverés közben hidrogénezünk a 9. példában leírt módon. 0,8 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 138-140 °C/6,66 kPa.
Elemanalízis a Ct s Ha i NOj összegképlet alapján? számított: C: 72,84, H: 8,56, N: 5,66%, talált: C: 72,70., H: 8,60, N: 5.61%. ,
IR-spektrum (kloroformban) cm1: 3460, 3380,
3100.2980.2860.1720.1620.1510.
Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyület enantiomereit is.
15. példa (1/4’-amino-fe nil /-e til )-(ci ki ohe xil-me til )-éter előállítása /(l) általános képletű vegyület, Rjelentése metilcsoport, A jelentése oxigénatom, B jelentése metiléncsoport, n értéke 4./
2,45 g (10 millimól) l-(4’-amino-fenil)-etil-ciklohexánkarbonsav-metilésztert az 5. példában leírt módon redukálunk és feldolgozunk. 1,5 g (61%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 124 126°C/6,66kPa.
Elemanalízis a Ci 5 H2 3 NO összegképlet alapján: számított: C: 77,20, H: 9,94, N: 6,00%, talált: C: 77,31, H: 9,93, N: 6 02%.
IR-spektrum (kloroformban) cm' : 3440, 3360, 1610,1510,1175,1130,1075.
Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyület enantiomereit is.
16. példa
N-(l R)-(l -/4'-nitro-fenil/-etil)-ciklohexánkarboxamid előállítása /(IV) általános képletű vegyület, Rjelentése metilcsoport, A jelentése iminocsoport, B jelentése karbonílcsoport, n értéke 4, az egyik enantiomer/
Az 1,43 g ciklohexánkarbonsavból és 6 ml tionil-kloridból a 13. példában leírt módon előállított savkloridot feloldjuk 15 ml száraz benzolban, és az oldatot hozzácsöpögte tjük 7,47 g (45 millimól) R-1-/4’-nitro-fenil/-etil-amin 45 ml száraz benzollal készített, kevertetett, 5—10 °C-os oldatához. A reakcióelegyet még 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd hideg vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, hideg 10%-os vizes sosavoldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Benzol és cíklohexán 2:1 arányú elegyéből kristályosítva 2,9 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 161- 163 °C. [a]p = +94,3° (c= 1, metil-alkohol).
Elemanalízis a Ci5H20N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 65,28, H: 7,31, N: 10,16%, talált: C: 65,19, H: 7,29, N: 10,14%.,
NMR-spektrum (deutero-kloroformban) δ: 1,48 (3H, d), 5,15 (IH, m), 5,70 (IH, széles), 7,43 (2H, dd), 8,18(2H, dd).
IR-spektrum (kloroformban) cm'1: 3435, 3330, 1660,1510,1345.
Analóg módon előállíthatjuk a másik enantiomert, az N-(l S)-(l -/4’-nltro-fenÍl/-etil)-ciklohexánkarboxamidot is, amelynek olvadáspontja 161-163 °C, törésmutatója: [a]jy -93,4° (c= 1, metil-alkohol).
Elemanalizis a CnHjoNiOa összegképlet alapján: számított: C: 65,07, H: 7,25, N: 10,06%, talált: C: 65,19, H: 7,29, N: 10,14%.
Analóg módon előállíthatjuk a megfelelő racém vegyületet is.
17. példa
N-(l R)-(l-/4’-amino-fenil/-etil-ciklohexánkarboxamid előállítása /(la) általános képletű vegyület, Rjelentése metilcsoport, A jelentése iminocsoport, B jelentése karbonilcsoport, n értéke 4./
1,5 g (5,4 millimól) N-(1R)-(1-/4’-nitro-fenil/-etil)-dklohexánkarboxamidot tartalmazó elegyet keverés közben hidrogénezünk a 9. példában leírt módon. A nyersterméket benzolból kristályosítjuk. 1,29 g (92%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 137-138 eC.
[α]p = * 133,4° (c= 1, metil-alkohol).
Elemanalízis a Ci s H22 N2 O összegképlet alapján: számított: C: 73,13, H: 9,00, Ν: 11,37%, talált. C: 73,01, H: 9,03, N: 11,21%.
NMR-spektrum (deutero-kloroformban). 1,44 (3H, d), 3,60 (2H, széles s), 5,02 (1H, m), 5,50 (IH, d), 6,62 (2H, dd), 7,10 (2H, dd).
IR-spektrum (kloroformban) cm’1: 3440 , 3395, 1660, 1650, 1620, 1490.
Analóg módon előállíthatjuk a másik enantiomert, az N-(l S)-(l -/4'-amino-fenil/-etil)-ciklohexánkarboxamidot is, amelynek olvadáspontja 137-138 °C, törésmutatója: jajp» -133,4° (ο 1, metil-alkohol).
Elemanalízis a C'i sll22N2O összegképlet alapján: számított: C: 73,13, H: 9.00, Ν: 11,37%, talált: C: 72,98, H: 9,08, N: 11,17%.
Analóg módon a megfelelő racém vegyületet is előállíthatjuk.
18. példa
N-(l-/4’-amino-fenil/-etil)-ciklohexil-metil-amin-bisz(hidroklorid) előállítása /(1) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése iminocsoport, B jelentése metiléncsoport, n értéke 4./ g (4,06 mól) N-(l-/4'-amino-fenil/-etil)-ciklohexlnkarboxamidot a 7. példában leírt módon redukálunk és feldolgozunk. 0,990 g cím szerinti vegyületet kapunk bisz(hidroklorid) alakjában.
Elemanalízis a Ci5H20N2C12 összegképlet alapján: számított: C: 59,01, H: 8,58, N:9,18, Cl: 23,23%, talált: C: 58,80, H: 8,70, N: 9,00, Cl: 22,80%.
IR-spektrum (kálium bromid pasztillában) cm'1: 3100-2300,2920,2840,1610,1605,1450,1375.
Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyület enantiomereit is.
19. példa (2-/4’-amino-fenil/-propil)-ciklohexil-keton előállítása ,(I) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése metiléncsoport, B jelentése karbonilcsoport, n értéke 4./
A 10. és 11. példáéban leírt módon 2-(4’-nitro-fenil)-propil-magnézium-jodidból, kadmium-klorid-91
198.441 ból és ciklohexán-karboxil-kloridból 52%-os végső kitermeléssel állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet, amelynek forráspontja 123—125 °C/6,66 kPa.
Elemanalízis a CiéHi3NO összegképlet alapján: számított: C: 78,36, H: 9,38, N: 5,71%, talált: C: 78,20, H: 9,41, N: 5,82%.
lR-spektrum (kloroformban) cm'1: 3460, 3380,
1710,1620,1510.
Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyület enantiomerelt is.
20. példa
Egyenként 0,150 g súlyú és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk a következőképpen: összetétel (10.000 tablettára): _
2-(R)-2 -(4 ’-amino-fenil)-propi onsav-dklohexilészter 250 g laktóz 800 g kukoricakeményítő 415 g talkumpor 30 g magnézium-sztearát 5 g
A 2-(R)-2-(4’-amino-fenil)-propionsav-dklohexilésztert, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, majd átpréseljük egy 0,5 mm mesh méretű szitán.
g kukoricakeményítőt szuszpendálunk 90 ml meleg vízben és a kapott pasztát használjuk a por granulálására. A granulátumot szárítjuk, 1,4 mm mesh méretű szitán porítjuk, majd hozzáadjuk a maradék keményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot, alaposan összekeverjük és tablettákká alakítjuk.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű, rildoalkilcsoporttal helyettesített 4-amino-fenil-száimazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddídós sóik — a képletben
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 1 és 5 közötti egész szám, és A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom, imino- vagy metiléncsoport, vagy
    A jelentése metiléncsoport és B jelentése oxigénatom, imino-, metilén- vagy karbonilcsoport, vagy
    A jelentése oxigénatom és B jelentése karbonilvagy metiléncsoport, vagy
    A jelentése iminocsoport és B jelentése karbonÜvagy metiléncsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - vagy reaktív származékát egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben n jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése hidroxil- vagy aminocsoport - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R és n jelentése a tár5 gyi körben megadott, és A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom, imino- vagy metiléncsoport, vagy A jelentése oxigénatom, imino- vagy metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport, (IV) általános képletű vegyületet - a képletbenJRés n jelentése a tárgyi körben megadott, és A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom, imino- vagy metiléncsoport és A jelentése oxigénatom, imino- vagy metiléncsoport és B jelentése karbonilcsoport — redukálunk, majd kívánt esetben
    i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállí15 tására, amelyek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése metiléncsoport és B jelentése oxigénatom, vagy iminocsoport, vagy A jelentése oxigénatom vagy iminocsoport és B jelentése metiléncsoport, egy másik (1) általános képletű vegyületet — a képletben R és n jelentése a tárgyi
    20 körben megadott, A jelentése karbonilcsoport és B jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, vagy A jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, B jelentése karbonilcsoport — redukálunk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előálli_ tására, amelyeknek képletében R és n jelentése a
    25 tárgyi körben megadott, A és B jelentése egyaránt metiléncsoport, egy másik (I) általános képletű vegyületet - a képletben R és n jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése karbonilcsoport és B jelentése metiléncsoport, vagy A jelentése metiléncsoport és «Λ B jelentése karbonilcsoport — dezoxidálunk és/vagy iii) a kapott (1) általános képletű vegyületet savaddídós sójává alakítjuk.
  2. 2. Az I. igénypont szerinti a), b), vagy i), ii) eljárás az (la) általános képletű - a képletben R, n, A és B értéke az 1. igénypont tárgyi körében meg35 adott - enantiomer előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő enantiomer kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy i), ii), vagy a 2. igénypont szerinti eljárások bármelyike olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítására,
    40 amelyeknek képletében R jelentése metil- vagy etilcsoport, n értéke 3 vagy 4, A és B jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal j e 11 e m e z v e, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    jc 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, ° azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű hatóanyagot - a képletben R, n, A és B jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — vagy annak savaddídós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy hígítószerekkel keverünjc
    50 össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aromatáz-inhibitor hatású és hormonfüggő daganatok, valamint prosztata hipertrófia és hiperplázia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
HU863753A 1985-09-06 1986-08-29 Process for production of derivatives of 4-amin-phenil substituated by cycloalkil group and their medically acceptable salts and medical compositions containing such compounds HU198441B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858522186A GB8522186D0 (en) 1985-09-06 1985-09-06 Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44755A HUT44755A (en) 1988-04-28
HU198441B true HU198441B (en) 1989-10-30

Family

ID=10584835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863753A HU198441B (en) 1985-09-06 1986-08-29 Process for production of derivatives of 4-amin-phenil substituated by cycloalkil group and their medically acceptable salts and medical compositions containing such compounds

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4769483A (hu)
EP (1) EP0215601B1 (hu)
JP (1) JPS6259245A (hu)
KR (1) KR870003054A (hu)
CN (1) CN86105919A (hu)
AT (1) ATE50982T1 (hu)
AU (1) AU6213986A (hu)
CA (1) CA1285287C (hu)
DE (1) DE3669502D1 (hu)
DK (1) DK420586A (hu)
ES (1) ES2001405A6 (hu)
FI (1) FI863566A (hu)
GB (1) GB8522186D0 (hu)
GR (1) GR862260B (hu)
HU (1) HU198441B (hu)
IL (1) IL79897A0 (hu)
NZ (1) NZ217440A (hu)
PT (1) PT83320B (hu)
ZA (1) ZA866766B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8701080D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Erba Farmitalia Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl halo derivatives
GB2222589B (en) * 1988-09-09 1991-03-06 Erba Carlo Spa Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives and process for their preparation
GB2222588B (en) * 1988-09-09 1991-03-06 Erba Carlo Spa Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives and process for their preparation
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5362911A (en) * 1993-12-30 1994-11-08 American Cyanamid Company Process for the preparation of o-aminophenyl cyclo-propyl ketone
CZ290670B6 (cs) 1994-10-21 2002-09-11 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sloučeniny modulující receptory anorganických iontů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
PT907631E (pt) * 1996-05-01 2003-10-31 Nps Pharma Inc Compostos inorganicos activos como receptores de ioes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2443342A1 (de) * 1974-09-11 1976-03-25 Basf Ag 1-amino-2-phenyl-propanverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58194814A (ja) * 1982-05-11 1983-11-12 Nippon Shinyaku Co Ltd 免疫調節作用を有する薬剤
GB8519261D0 (en) * 1985-07-31 1985-09-04 Roussel Lab Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE50982T1 (de) 1990-03-15
CA1285287C (en) 1991-06-25
AU6213986A (en) 1987-03-12
CN86105919A (zh) 1987-03-04
NZ217440A (en) 1989-10-27
EP0215601B1 (en) 1990-03-14
ZA866766B (en) 1987-04-29
ES2001405A6 (es) 1988-05-16
EP0215601A2 (en) 1987-03-25
DE3669502D1 (de) 1990-04-19
KR870003054A (ko) 1987-04-14
HUT44755A (en) 1988-04-28
PT83320B (en) 1988-10-07
US4769483A (en) 1988-09-06
EP0215601A3 (en) 1987-09-23
JPS6259245A (ja) 1987-03-14
GB8522186D0 (en) 1985-10-09
FI863566A (fi) 1987-03-07
GR862260B (en) 1987-01-02
PT83320A (pt) 1986-10-01
DK420586D0 (da) 1986-09-03
IL79897A0 (en) 1986-12-31
FI863566A0 (fi) 1986-09-04
DK420586A (da) 1987-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0576357B1 (fr) Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4732897A (en) Steroidic 5α-reductase inhibitors
McCague et al. Inhibition of enzymes of estrogen and androgen biosynthesis by esters of 4-pyridylacetic acid
HU211238A9 (en) Fluorinated 17 béta- substituted 4-aza-5-alfa-androstane-3-one derivatives
JPH01290663A (ja) Ｎ―置換イミダゾール、その製造方法およびこれを含有する、エストロゲン原因疾患治療剤
JP4664814B2 (ja) イミダゾリジン誘導体
HU198441B (en) Process for production of derivatives of 4-amin-phenil substituated by cycloalkil group and their medically acceptable salts and medical compositions containing such compounds
US4797411A (en) Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives and use as aromatase inhibitors
AU592878B2 (en) New androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation
EP0276122B1 (en) Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl halo derivatives and process for their preparation
DE68906617T2 (de) Substituierte 5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,5-a)pyridine und verfahren zu ihrer herstellung.
CZ291450B6 (cs) Fluorovaný derivát na fenylové skupině substituovaného 4-azasteroidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US3778511A (en) Alpha-(1,2,3,4-tetrahydro-6-quinoyl)-carboxylic acids and derivatives thereof for treating inflammation
EP0210832B1 (en) Steroidic aromatase inhibitors
GB2222589A (en) Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives and process for their preparation
WO1992013828A1 (en) Novel benzanilide derivative or salt thereof
CA2199273A1 (en) Epimers of (22rs)-n-(1,1,1-trifluoro-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5.alpha.-androst-1-ene-17.beta.-carboxamide
JPH02121953A (ja) シクロアルキル置換４―アミノフェニル誘導体およびその製造方法
MXPA97001948A (en) Epimeros de (22rs-n- (1,1,1-trifluoro-2-fenilprop-2-il) -3-oxo-4-aza-5alfa-androst-1-en-17beta-carboxam
JPS6330469A (ja) シクロアルキル−置換４−ピリジル誘導体およびその製造方法
GB2273096A (en) Piperido(4',3':16,17)-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation
GB2284605A (en) 6-or 7-substituted 4-aminoandrostadienone derivatives
JPWO2003051903A1 (ja) ７位及び１７位に置換基を有するアンドロスタン誘導体
JPH07502759A (ja) ６，７α−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体及び該誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee