JPS6330469A

JPS6330469A - シクロアルキル−置換４−ピリジル誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPS6330469A
Application number: JP17459587A
Authority: JP
Inventors: アンジエロ・クルグノラ; エンリコ・デイ・サレ; パオロ・ロンバルデイ
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1986-07-18
Filing date: 1987-07-13
Publication date: 1988-02-09
Also published as: ZA875262B; GB8617596D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、シクロアルキルｒＲ＊＜−ピリジル誘導体、
その製造方法、それｔ含有する医薬組成物並びにエスト
ロゲン生合成の阻害剤、特にアロマターゼ阻害剤として
の前記化合物の使用に関するものである。

基礎データおよび臨床データによると、エストロゲンが
成る種のホルモン依存性の癌、たとえば乳癌、膵臓癌、
子宮内ＰＫ癌Ｓよび卵巣癌などの増殖に伴なう病理学的
細胞変化に関与するホルモンであることが判明している
。

さらに、エストロゲンは良性の前立腺過形成の病因にも
関与している。エストロゲン生合成の有効な阻害は、ス
テロイド環Ａｔ芳香族化させる酵素であるアロマターゼ
の活性を中和しつる化合物からそれが得られればより艮
く、エストロゲン循環量を調節しＣ１つエストロゲン依
存性膿瘍を抑制するのに有用な用途Ｙ有するものと考え
られている。

多かれ少なかれ選択的なアロマターゼ阻害作用を有する
ことが報告されている非ステロイド系の公知物質を工、
たとえはアミノグルテチミドＣＡｎｎ、　Ｓｕｒｇ、　
第１８　を巻、第４７５自（１９７８）：ランセット、
第２巻、第６４６員（１９７８）］　：　］４−シクロ
ヘキシルアニリンエンドクリノロを、第１１４巻、第２
１２８員（１９８４））、Ｍよび４−ピリジル−３−エ
チル−２，６−ピペリジンジオン〔ジャーナル・メジカ
ル・ケミストリー、第２８巻、第２００′　員（１９８
５）］である。

本発明はアロマターゼ阻害特性を有する新規なｍ類の非
ステロイド系物質Ｙ提供し、これら物質は一般式（Ｉ）
：〔式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルであり。

ＲｌＸよびＲ２はそれぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ
４アルキルであり、ｎは１〜５の整数であり、さらにｉｌｌ　Ａは）Ｃ虐０でありかつＢは一〇−１−ＮＨ−
もしくは−ＣＨ２−であるη１．または１ｔｌｌＡは−
ＣＨ２−でありかつＢは−０−、−ＮＨ−１−ＣＨ２−
もしくは；Ｃ−０であるか、またはｌｃｌ　Ａは一〇−
でありかつＢはンＣ−Ｏもしくは−ＣＨ２−であるか、
またはｔｄｌ　Ａは−ＮＨ−でありかつＢは＞Ｃ−０もしくは
一〇Ｈ２−である〕ＹＷするシクロアルキル置換４−ピリジル錦導体である
。

さらに、式（１）の化合物の医薬上許容しうる堰も本発
明の範囲内に包含される。これらの塩類は、医薬上許容
しつる酸、たとえばｔＪＩＰｉ’ｆ、ｆよびは酸のよう
な魚機酸、並びにたとえばクエン酸、酒石酸、マレイン
陵、リンゴ酸、コーク酸、メタンスルホン酸Ｒよびエタ
ンスルホン酸のような有磯酸との両者の塩類である。

本明瑠書において、「医薬上」？よび「医薬的に」とい
う用語は、医薬分野のみならず獣医分野χも示すことを
意味する・式（１）の全ての可能な異性体も、別々に或いは混合物
として本発明の範囲内に包含される。

たとえば式（りの各化合物につき、２２１の明確な光学
異性体、すなわちエナンチオマーが、Ｒ置換基ン有する
キラル炭素原子の配置にしたがつて存在し５る０式（１
）＋ｚ、これら両エナンチオマーン別々にまたは混合物
として包含することｔ意味する。

本発明によろ好適エナンチオｉ−は、式（ｌａ）：〔式
中、Ｒ１Ｒ１，Ｒ２、ｆｉ、ＡＮよびＢは上記の意ｖＫ
Ｙ：有する〕によって示されろものである。上記式にＲいて、Ｃ１〜
Ｃ４アルキル基は好ましくはメチルもしくはエチル、特
にメチルである。

好’２　Ｌ、　＜　ｋ工Ｒ１およびＲ２は両者とも水素
であるか筐′ｒ−は両者ともメチル基であり、或いはこ
れらの一方が水素でありかつ他方がメチルである。ｎの
好適数値は３および４、特に４である。

好適塩は；酸１であるの本発明による特に好適な種類の化合物は、ＲがＣ１〜Ｃ
４アルキルであり、ＲｌｊｊよびＲ２のそれぞれが独立
して水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｎが１〜
５の整数であ’１１．Ａが’）：：、ｃ　−ｏもしく蚤
ニーＣＨ２−でありかつＢが独立して一〇−、−ＮＨ−
もしくは−ＣＭ２−である式（１）の化合物、ｔＬびに
その医薬上許容しうる塩である。

上記好運種類にｇいて、好適エナンチオマーは式（Ｉｍ
）によって示されるものであり、好適なＲｔエメチルｇ
よびエチル、特にメチルであり。

好ましくはＲｌＮよびＲ２は両者とも水素である′Ｄ％
または両者ともメチル基であり、或いはこれらの一方が
水素でありρ・つ他方がメチルであり。

好ましくはｎを１３もしくは４．特に４である。

本発明に包含される特定化合物の例は次の通り’ｔｊ）
る　ニジクロヘキシル　２−　（４’−ピリジル）プロピオネ
ート：シクロヘキシル　２−　（２’−メチルピリド−４′−
イル）プロピオネート：シクロへΦシル　２−　（３’−メチルヒリトー４′−
イル）プロピオネート：シクロヘキシル　２−　（２’　、　６’−ジメチルピ
リド−４１−イル）プロピオネート：シクロヘキシル　２−（２’　ａ　５’−ジメチルピリ
ド−４１−イル）プロピオネート：シクロヘキシル　２−（２’、３’−ジメチルピリド−
４１−イル）プロピオネート：シクロヘキシル　ｚ、、　−（３’　、　５’−ジメチ
ルピリド−４′−イル）プロピオネート：Ｎ−シクロへ争シル−２−（４’−ピリジル）プロパン
アミド：Ｎ−シクロヘキシル−２−、（２’−メチルビリド−４
１−イル）プロパンアミド：Ｎ−シクロヘキシル−２−、（３’−メチルビリド−４
１−イル）プロパンアにド：− Ｎ−シクロヘキシル−ｚ＝（ｚ’、ｓ’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）プロパンアさド：Ｎ−シクａヘキシル
−２−（２’、５’−ジメチルピリド−４″−イル）プ
ロパンアミド；Ｎ−シクロヘキシル−２−（２”　Ｌ　
、ａ′−ジメチルピリド−４２−イル）プロパンアミド
：Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’、５’−ジメチルピ
リド−４′−イル）プロパンアミド：２−Ｃ４’−ピリ
、）ル）プロピルシクロヘキシルエーテル；　　　　　
　　　　。

２−　（’２’−メチルピリドー・４′、−イル）プロ
ピルシクロヘキシルエーテル；　　　２−　（３’−メチルビリド−４１−イル）プロピルシ
クロヘキシルエーテル：２−　（２’　；、　６’〒ジメチルピリド−４′−イ
ル）プロピルシクロヘキシルエーテル：、２−　（２’　、　５’−ジメチルピリド−４′−、イ
ル）プロヒルシクロへキシルエーテ〃：ｚ−（−ｚ′、、ｒ−ジメチルピリド−４１−イル）プ
ロピルシクロヘキシルエーテル：２−　（３’　、　！！’−ジメチルピリドー４′−イ
ル）プロピルシクロヘキシルエーテル：Ｎ−シクロヘキシル−２−（４’−ピリジル＞ｊロビル
アミン＝Ｎ−シクロヘキシル−ｊ−（，２’−メチルピリド−４
２−イル）プロピルアミン：Ｎ−シクロヘキシル−２−（３″−メチルピリド−４１
−イＮ）プロピルアミン；Ｎ−シクロヘキシル−ｊ−（２’　、　６’−ジメチル
ピリド−４′−イル）プロピルアミン：Ｎ−シクロ５キ
シル−ｚ　−、（２，’　＃　”−ジメチルピリド−４
′−イル）プロピルアミン：５Ｎ−シ・クロヘキシル−
２＝−（２’　、、　３’−ジメチルピリド−４１−イ
ル）プロピルアきン：　　　　、Ｎ−シクロヘキシル−
２＝　（３’　＃　ｓ’−ジメチルピリド−４１−イル
）プロピルアミン：ｌ−シクロへキシル−３−（４’−
ピリジル）−２−ブタノン：ｌ−シクロへキシル−３−（２’−メチルビリド−４′
−イル）−２−ブタノン：１−シクロへキシル−３−（３’−メチルビリド−４′
−イル）−２−ブタノン：ｌ−シクロヘキシル−３−（２’、６’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）−２−ブタノン：ｌ−シクロへキシル
−３−（２’　、　５’−ジメチルピリド−４′−イル
）−２−ブタノン：ｌ−シクロへキシル−３−（２’、
３’−ジメチルピリド−４１−イル）−２−ブタノン：
ｌ−シクロへキシル−３−（３’　、　５’−ジメチル
ピリド−４′−イル）−２−ブタノン：１−シクロへキ
シル−３−（４’−ピリジル）ブタン：１−シクロヘキシル−３−（２’−メチルヒリトー４２
−イル）ブタン：ｌ−シクロへキシル−３−（３’−メチルピリド−４′
−イル）ブタン：ｌ−シクロへキシル−３−（２’　、　６’−ジメチル
ピリド−４１−イル）ブタン：ｌ−シクロヘキシル−３−（２’　、　５’−ジメチル
ピリド−４′−イル）ブタン：ｌ−シクロへキシル−３−（２’、３’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタン：１−シクロへキシル−３−（３’　ｊ５’−ジメチルピ
リド−４′−イル）ブタン；１−　（４’−ピリジル）エチル　シクロヘキサンカル
ボキシレート：１−　（２’−メチルビリド−４′−イル）エチルシク
ロヘキサンカルボキシレート：１−　（３’−メチルビリド−４′−イル）エチルシク
ロヘキサンカルボキシレート：１−　（２’　、　６’−ジメチルピリド−４１−イル
）エチル　シクロヘキサンカルボキシレート：１　＋＋
　（２１、ｓｌ−ジメチルピリド−４′−イル）エチル
　シクロヘキサンカルボキシレート：１−　（２’　、
　３’−ジメチルピリド−４２−イル）エチル　シクロ
ヘキサンカルボキシレート＝１−（３’、５’−ジメチ
ルピリド−４′−イル）エチル　シクロヘキサンカルボ
キシレート：１−（４′−ピリジル）エチル　シクロヘ
キシルメチルエーテル：１−　（２’−メチルビリド−４′−イル）エチルシク
ロヘキシルメチルエーテル：１−　（３’−メチルビリド−４′−イル）エチルシク
ロヘキシルメチルエーテル：１−（２’、６’−ジメチルピリド−４′−イル）エチ
ル　シクロヘキシルメチルエーテル；１−（２’、５’
−ジメチルピリド−４′−イル）エチル　シクロヘキシ
ルメチルエーテル：１−　（２’　、　３’−ジメチル
ピリド−４′−イル）エチル　シクロヘキシルメチルエ
ーテル：１−（３’、５’−ジメチルピリド−４′−イ
ル）エチル　シクロヘキシルメチルエーテル；Ｎ−（１
−（４’−ピリジル）エチルコシクロヘキサンカルボキ
シアミド：Ｎ−（１−（２’−メチルビリド−４′−イル）エチル
シクロヘキサンカルボキシレート：Ｎ−［１−（３’−
メチルビリド−４′−イル）エチル〕シクロヘキサンカ
ルポキシアミド二Ｎ−［：１−（２’、８’−ジメチル
ピリド−４′−イル）エチルコシクロヘキサンカルボキ
シアミド：Ｎ−（１−（２’、　５’−ジメチルピリド
−４１−イル）エチル〕シクロヘキサンカルポキシアミ
ド二Ｎ−（１−（２’、３’−ジメチルピリド−４′−
イル）エチルコシクロヘキサンカルボキシアミド：Ｎ−
（１−（３’、　５’−ジメチルピリド−４′−イル）
エチルコシクロヘキサンカルボキシアミド：Ｎ−（１−
（４’−ピリジル）エチル〕シクロヘキシルメチルアミ
ン：Ｎ−（１−（２’−メチルピリド−４′−イル）エチル
コシクロヘキシルメチルアミン：Ｎ−（１−（３’−メグ°ルビリドー４′−イル）エチ
ルコシクロヘキシルメチルアミン：Ｎ−（１−（２’、６’−ジメチルピリド−４′−イル
）エチルコシクロヘキシルメチルアミン：Ｎ−（１−（
２″、５′−ジメチルピリド−４１−イル）エチルコシ
クロヘキシルメチルアミン二Ｎ−（ｌ−（２’　ｈ　ｓ
’−ジメチルピリド−４′−イル）エチルコシクロヘキ
シルメチルアミン：Ｎ−（ｌ−（３＃　、　、ｓ＃−ジ
メチルピリド−４２−イル）エチルコシクロヘキシルメ
チルアきン；２−　（４’−ピリジル）プロピルシクロ
ヘキシルケトン：２−　（：２’−メチルピリド−４′−イル）７’ｏ？
”＃シクロヘキシルケトン：　・２−（３’−，７１？ルビリド−４′−イル）７’ａビ
ｕシクロヘキシルケトン：２−　（２′、　６’−ジメチルピリド−４″−づル）
プロピルシクロヘキシルケトン：２−（２’、Ｉｓ’−ジメチルピリド−４′−イル）プ
ロピルシクロヘキシルケトン＝２−　（２’　、　３’−ジメチルピリド−４′−イル
）プロピルシクロヘキシルケトン：２−　（３’　、　５’−ジメチルピリド−４Ｉ−イル
）プロピルシクロヘキシルケトン　・Ｒよびその医薬上許容し５る塩。

本発明の％に好適な物足化ｆ！ｒｗＪの群は、次の化合
物よりなる群から選択される化合物であるニジクロへキ
シル　２−（４’−ピリジル）プロピオネート：シクロヘキシル　２−　（２’−メチルピリド−４１−
イル）プロピオネート：シクロヘキシル　２−　（３’−メチルビ１７）’−４
’−イル）プロピオネート：シクロヘキシル　２−　（２’　、　６’−ジメチルピ
リド−４２−イル）プロピオネート：シクロヘキシル　２−（２’、Ｓ’−夛メチルピリドー
４″−イル）プロピオネート：シクロヘキシル　２−　（２’　、　３’−ジメチルピ
リド−４″−イル）プａピオネート：シクロヘキシル　２−　（３’　、　５’−ジメチルピ
リド−４′−イル）プロピオネート：Ｎ−シクロヘキシル−２−（４’−ピリジル）プロパン
アミド：Ｎ−シクロヘキシル−２−（ｒ−メチルピリド−４１−
イル）プロパンアミド：Ｎ　−ｙクロヘキシル−２−（３’−メチルピリド−４
″−イル）プロパンアミド：Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’　、　６’−ジメチル
ピリド−４１−イル）プロパンアミド：Ｎ−シクロヘキ
シル−２−’（２’、５’−ジメチルピリド−４＃−イ
ル）プクパンア２ド：Ｎ−シクロヘキシル−２−（ｒ、
３’−ジメチルピリド−４１−イル）プロパンアミド：
Ｎ−シクａヘキシル−２−（３’、５″−ジメチルピリ
ド−４１−イル）プロパン７５ド：２−　（４’−ピリ
ジル）プロピルシクロヘキシルエーテル：２−　（２’−メチルピリド−４１−イル）プロピルシ
クロヘキシルエーテル：２−　（３’−メチルピリド−４′−イル）プロピルシ
クロヘキシルエーテル：２−（２’、！’−ジメチルピリドー４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルエーテル：２−（２’、５’−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルエーテル：２−　（２’　、　３’−ジメチルピリド−４２−イル
）プロピルシクロヘキシルエーテル；２−　（３’　、　５’−ジメチルピリド−４′−イル
）プロビルシクａヘキシルエーテル：Ｎ−シクロヘキシル−２−（４’−ピリジル）プロピル
アミン：Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−メチルピリド−４′
−イル）プロピルアミン：Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’−メチルビリド−４′
−イル）プロピルアミン：Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’、６’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）プロピルアミン：Ｎ−シクロヘキシル
−２−（２’、５’−ジメチルピリド−４′−イル）プ
ロピルアミン：Ｎ−シクロヘキシル−２二（２″、３’
−シメチルビＶドー４１−イ／Ｌ−）プロピルアミン：
Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’、５’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）プロピルアミン：１−シクロヘキシル
−３−（４’−ピリジル）−２−ブタノン：１−シクロヘキシル−３−（２’−メチルピリド−４′
−イル）−２−ブタノン：ｌ−シクロヘキシル−３−（３’−メチルピリド−４′
−イル）−２−ブタノン：ｌ−シクロヘキシル−３−（２’　、　６’−ジメチル
ピリド−４′−イル）−２−ブタノン：ｌ−シクロへキ
シル−３−（２’　、　５’−ジメチルピリド−４５−
イル）−２−ブタノン：ｌ−シクロへキシル−３−（２
’　、　３’−ジメチルピリド−４′−イル）−２−ブ
タノン：ｌ−シクロヘキシル−３−（３’、５’−ジメ
チルピリド−４′−イル）−２−ブタノン：１−シクロ
へキシル−３−（４’−ピリジル）ブタン：ｌ−シクロヘキシル−３−（２’−メチルピリド−４１
−イル）ブタン：１−シクロへキシル−３−（３’−メチルピリド−４′
−づル）ブタン：ｌ−シクロへキシル−３−（２’、６″−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタン：ｌ−シクロヘキシル−３−（２’　、　５’−ジメチル
ピリド−４２−イル）ブタン：１−シクロへキシル−３−（２’、３’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタン：ｌ−シクロヘキシル−３−（３’、５’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタン、Ｋよびその医薬上許容し５る塩。

式（■・）・の化合物は、ｉｌｌ基ＲＹアルキル化により式（■）：〔式中、Ｂは
一〇−１−ＮＨ−もＬ　＜　バーＣＨ２−でありかつＲ
１，Ｒ２：ｇよびｎは前記の意味１・−よ有する〕の化合物中へ導入ぢてＲ，Ｒ１，Ｒ２ｇよびｎが上記の
意Ｉｆ：を有し、Ａが：′Ｃ−ＯでありかつＢが一〇−
１−ＮＨ−もしくは一〇Ｈ，−である式（１）の化合物
Ｙ得るか、−！たは偉）式（ＩＩＩ）：〔式中、ｎは上記の意鍬を有する〕の化合物またはその反応性銹導体を式（■）：〔式中、
　Ｒｓ　Ｒ１ｓよびＲ６は前記の童味ン有し、かつＹは
−ＯＢ、−Ｎ）Ｉ２もしくは基−Ｃ）Ｉ、−Ｍ−Ｘであ
り、ここで％Ｍは金属でありかつＸは・−ロゲンである
〕の化合物と反応さセてＲ，Ｒ１，Ｒ，％よびｎが上記の
意味χ有し、Ａか−０−、−Ｎ）Ｉ−もしくは−ＣＨ２
−でありかつＢが〉Ｃ−０である式（１）の化曾豐ン得
るか、または（３１Ｒ＊　Ｊ　ｓ　Ｒ２Ｍよびｎが上記の意味ＹＷし
。

さらに（１）Ａが〕Ｃ−０でありかつＢが−Ｏ−もしく
　＆！−Ｎ　）ｉ−Ｃ−あるカ１　Ｆ、−）？、（ｉｆ
）　Ａが一〇−もしくは−Ｎ）ｌ−でありかつＢが〕Ｃ
−０である式（１）の化合物Ｙ還元して、（１’）Ａが
−ＣＨ，−でありかつＢが一〇−もしθ餐ＮＨ−である
かまたは（ｉ）　Ａが一〇−もしくは−ＮＨぐあつかつ
Ｂか−ＣＨ，−である式（１）の対応の化合物ｖ得るか
、または＋４１Ｒ＃　Ｒ１，Ｒ２Ｘよひｎが上記の意味
Ｙ有し。

さらにＡがンＣ−０でありかつＢが一〇Ｈ２−であるか
またはＡが−ＣＨ，−でありかつＢが〉Ｃ−０である式
（Ｉ）の化合ｇＩＪを脱酸素化して。

ＡｊｊよびＢが両者とも−ＣＨ，−である式（Ｉ）の対
応の化−＆＠ン得、所望に応じ式（１）の化合物を塩生
成させるか、またはその塩から式（１）の遊瞼化合ＷＶ
得、かつ／または必要に応じ式（１）のＳ性体混合＠火
単一の異性体に分離することからなる方法によって製造
することができる。

式（１１）の化合物中への基Ｒの導入は、好ましくは式
Ｒ−Ｘ（ここでＲおよびＸは上記の意味を有する）のア
ルキル化剤を用いて行なわれ、ハロゲンＸは好１しくは
臭素もしくは沃素である０反応は、好ましくはたとえば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエ
タン、ジオキサンなどの不活性有機溶剤中にて、たとえ
ば水素化ナトリウムもしくはカリウム、ｎ−ブチルリチ
ウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存
在下に約−７８℃〜約５０℃の範囲の湿度で行なわれる
。、式（１）の酸の反応性誘導体は、たとえばハロゲン化ア
シル、特に酸の塩化ｖＱｉたはその無水物またはそのイ
きダシリドとすることができる。

式（Ｉｎ）の化合物またはその反応性誘導体と。

Ｙが−ＯＨもしくは−ＮＨ２である式（ＩＶ）の化合ア
ミド化反応につき有機化学分野で記載された常法にした
がって行なうことができる。たとえは１式ＣＩＩＩ）の
化−＆すまたはその反応性ｅ導体。

たとえはハロゲン化物（たとえばｌ化物）またはそのイ
ミダゾリドを式（ＩＶ）の所望のアルコール（Ｙ−−Ｏ
Ｈ）’！たはアミン（Ｙ−−Ｎ）３２）と反応させるこ
とができ、その際たとえはテトラヒドロフランもしくは
ベンゼンのような不活性の好ましく（二無水の１＠溶剤
中にて室温で操作し、かつ生成しＬ式（１）のエステル
またはアミドな常法で曜１する、式（ＩＶ）の化ヒ智に２いてＹが基−Ｃ）１２−Ｍ−Ｘ
である場せ、記号〜Ｉはグリニヤール試薬ン与えるのに
適した金属、好１しくはＭｇＹ示し、かつハロゲンＸは
好１しくは沃♀、Ｘ素もしくは塩累である。

式（Ｉｔ）の化合物またはその反応性誘導体と、Ｙが上
記した基−ＣＨ２−Ｍ−Ｘである式（Ｉｔ／）の化合物
との反応は、グリニヤール反応につき有機化学分野で記
載された通常の条件下で行なうことができ、好ましくは
、たとえばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラ
ンのような不活性かつ無水の有機溶剤中において極めて
低温度、たとえば−６０℃〜−４０℃の範囲で操作する
− （１）Ａが′：Ｃ−ＯでありかつＢが一〇−もしくは−
ＮＨ−であるかまたは（１）　Ａが一〇−もしくは−Ｎ
Ｈ−でありかつＢが〕Ｃ−０である式（Ｉ）の化合物の
還元は、たとえば水素化物（たとえばＢ２Ｈ，）または
混合水素化ｖＪ（たとえばＬｉＡｌＨ４）のような適す
る還元剤ケ用いて行なわれ、その際たとえばテトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジグリムなどの不活性溶剤中に
８いて、好ましくは約４０〜約１２０℃の温度範囲で約
４〜４８時間の範囲の反応時間にわたって操作する。

Ａが：：Ｃ−０でありかつＢが一〇Ｈ２−であるか、或
いはＡが−ＣＨ２−でありかつＢがンＣ−０である式（
１）の化合物の脱酸素化は、好ましくはカルボニル基を
一般的方法にしたがって対応の１．３−ジチオランに変
換し、次いでこの誘導体を、たとえはリチウム、ナトリ
ウムもしくはカルシウムのようなアルカリ金属の作用に
よって還元し、液体アンモニア中に溶解させることによ
り行なわれる。

或いは、１．３−ジチオラン誘導体はたとえばエタノー
ル、ジオキサン、アセトンなど不活性溶剤中にてラネー
ニッケルにより約り０℃〜約８０℃の範囲の温度で約０
．５〜４時間の反応時間にわたり還元することができ、
或いはさらに好ましくはベンゼンのような不活性非プロ
トン溶剤中にてトリブチル錫−イドライドにより約６０
〜約ｌＯＯ＠ＣＪ７）範囲の温度にて約１〜３時間の反
応時間にわたり還元することもできる。

必要にろじ１式（１）の化合物に？けるカルボニル基は
、一般的方法により対応のトシルヒドラゾ１ンに変換す
ることができ、かつ得られた誘導体ｔたとえば水素化リ
チウムアルミニウムのような水素化物またはビス（ベン
ゾイルオキシ）ボランの作用によって還元することがで
き、その際たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジグリム、クロロホルムまたは塩化
メチレンなどの不活性非プロトン溶剤において約０〜約
４０℃の範囲の温度で約えはメタノール、エタノールも
しくはプロパツールなどのプロトン溶剤中に？いて約４
０〜約１００℃の範囲の温度で約１〜２４時間の反応時
間にわたり操作することもできる拳必要に応じ式（１）の化合物の壜形成または項かうの式
（Ｉ）の遊離化合物の製造は、慣用の公知方法により行
なうことができる。異性体混合ｗｔ単一の異性体に分離
するため、特にたとえばラセミ混合物を単一のエナンチ
オマーに分離するためには標準法に従うことができる。

Ｂが一〇−もしくは−ＮＨ−である式（Ｉｆ）の化合物
は、式（■）：〔式中、１１ｇよびＲ２は上記の意ｇＩＫ′ｌｋ：有す
る〕の化合Ｗｔたは好ましくはたとえば対応のアシルハ
ロゲン化物（たとえば塩化物）またはその無水物或いは
そのイミダゾリドのような反応性日導体ン、式（Ｍ）の
化合物または式（■）：〔式中、ｎは上記の意味を有す
る〕の化合物と反応させて製造することができる。

エステル化反応およびアミド化反応につき有機化学分野
で記載された常法、たとえば化合物（１）と化分９！Ｊ
ＣＮ）Ｃ式中、Ｙは−ＯＨまたは−ＮＨ２−である）と
の間の同様な反応につき上記したように行なうことがで
きる。

反応性誘導体ｔ１式（〜Ｉ）：る〕の化合物と反応させて製造することができろ。

この反応はグリニヤール反るに間する有機化学分野で記
載された通常の条件下で行なうことができ、たとえば化
合物（ｎ［）と化合物（■）（式中、Ｙは−ＣＨ２−Ｍ
−Ｘである）との間の同様な反応につき上記したように
行なうことができる。

式（Ｉ［Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、　（■）、　（■）
８よび（■）の化合物は市販化合ｖＪ″または公知化合
物であって、公知化合物から公知方法により１１造する
ことができる。

これら化合物によるアロマターゼ活性ａ枠絆は、プロデ
ィにより記載されたラットに−Ｍけるインビボ試験（Ａ
、Ｍ、Ｈ，プロディー等、ステロイド、第３８巻、第６
９３１１（１９８１））を若干改変して用いることによ
り示された。

間隔て２回皮下処理して、卵巣アロマターゼ活性を増大
させかつその結果血清エストラジオールレベルを増大さ
せた。

第２回のＰＭＳＧ処理の４日後、６匹の動物群口投与し
た。

６時間後に動物を断頭によって殺しかつ血清ｌ得、これ
ンエストラジオール分析のため一２０℃にて貯蔵した。

エストラジオールは、市販の放射菖免疫分析キツ）Ｙ用
いて製造秦者の指針にしたがい行なった。たとえば１本
発明によろ化せｆＩＩＩＪＮ−シクロヘキシル−２−（
４’−ピリジル）プロパンアミトン上記手順にしたがっ
て試験した場合、エストロゲンレベルにだける高度に統
計上有意（ｐ（０，０１）の低下が下表に示すよ５に見
られた：（以下余日）アロマターゼＹ非鮭しかつしたがってエストロゲンレベ
ルン低下させるその能力により１本臓癌：婦人科病：艮
性の胸部疾患；子宮内膜症：子房性卵巣病：並びに早発
青春期などの各種のエストロゲン依存性疾患の治療？よ
び予防に有゛大、すなわちエストロゲン依存性基質組織
り病気の治療および／まには予防処置である。

本発明の化合物は、さらに精子過少症に関連する男性不
妊症の治療、並びに排卵および卵着床を抑制する能力に
よる女性の妊娠調節にも用さらに本発明の化合物は獣医
分野；泰Ｗエストロゲン合成の低下が望ましい全ての場
合に有用である。

本発明の化ｅ＠は各種の投与形態、たとえば錠剤、カプ
セル、糖衣錠、膜被覆錠、溶液もしくは懸濁液の形態と
して経口的に、或いは座薬として経腸的に、或いはたと
えば筋肉内のような非経口的、或いは静脈内注射もしく
はｒ＠流として投与することができる。

投与量は患者の年令１体重、症状および投与経路に依存
し、たとえば成人に対する経口投与に採用される投与量
は１日１〜５回として１回の投与当り約１０〜約４’０
Ｏｊ１９０節囲とすることができる。

上記したように本発明は、本発明による化合ｖＪＹ：医
薬上許容しうる賦形薬（これは中ヤリャもしくは希釈剤
とすることができろ）と組合せてなる医薬組成物ｔも包
含する。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は一般に常法にし
たがって製造され、かつ医薬上逼する形態で投与されろ
。

たとえは、固体経口投与形態物は活性化合物の他に希釈
剤、たとえば乳糖、デキストロース。

Ｍ塘、セルロース、コーンスターチもしくはポテトスタ
ーチ：滑剤、たとえばシリカ、メルク、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムＳよび／
またはポリエチレングリコール：結合剤、たとえば澱粉
、アラビアゴム、ゼ５ｆン、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースもしくはポリビニルビクリトン：
解膠剤、たとえば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩また
はナトリウム澱粉グリコラート：起泡性混合物：着色料
：甘味料：湿潤剤、たとえばし、シチン、ポリソルビン
酸、ラウリル硫酸：並びに一般に無毒性かつ薬理学上不
活性な医薬組成物中に使用される物質χも含有すること
ができる。前記医薬製剤はたとえば混合、頚粒化打錠、
砂糖被覆または膜被覆法により公知方法で製造すること
ができる。

経口投与用の液体分散智はたとえばシロップ。

乳液Ｓよび懸濁液とすることができる。

シロップはキャリヤとしてたとえばぼ糖、或ψ いは蔗糖とグリセリンによび／またはマニトールＳよび
／またはツルｖトールとの混合物を含スまで代謝しえな
い物質、たとえばソルビトールのみｔ含有することがで
きる・懸濁液ｇよび乳液はキャリヤとしてたとえば天然ゴム、
寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルア
ルコールを含Ｎｊることができる。

筋肉内注射用の懸濁液もしくは溶液は活性化合物と共に
医薬上許容しつるキャリヤ、たとえば無菌水、オリーブ
油、オレイン酸エチル、グリコール、たとえばプロピレ
ングリコール、並びに所望に応じ適量のりドカイン１酸
塩を含有することができる。

靜脈円注射もしくは溢流のための溶液はキャリヤとして
、たとえば無菌水を含有することができ、好ましくは無
菌の水性等張塩溶液とすることができる。

座薬は活性化合物と共に医薬上許容しうるキャリヤ、た
とえばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオΦシ
エチＶンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤またはレ
シチンを含有することができる。

以下、限定はしないが本発明ン実施例により説明する。

配置Ｙ：特定しない限り、化合物はラセミ化合物、丁な
わちラセミ体を意沫する。

実施例　ｌＮ−シクロヘキシル−４−ピリジルアセタミド（１１，
Ｂ−ＮＨ，％−４）４−ピリジル酢酸塩酸［（１，７３，９，１０ミリモル
）の無水テトラヒドロフラン（１０１１）中にｇける攪
拌懸濁物へ、Ｎ、］］’ｒ−カルボニルジイミダゾール
１．６２！Ｉ、１０ミリモル）Ｙ２５℃にて添加した。

さらに２時間攪拌した後。

テトラヒドロフラン（１５１４）に溶解されたシクロヘ
キシルアミン（１，１１５ｍｊ、　１０ミリモル）ン満
月した。この反ら混せ物ｇ１晩攪拌し、溶剤Ｙ：減圧蒸
発させかつＳ留物を水（２５１１Ｊ）ｊｃｉよび酢酸エ
チル（ＳＯ，＋Ｕ）で溶解させた。

１ＮＮａＯＨ水溶Ｑ（１ｔｄ）の添加によってｐＨ’を
詞竪し、壱機相を分離しかつ水相な酢酸エチル（ｚｘｓ
ｏｄ）で抽出した。

抽出液７合Ｌ　（１５ｏｒｄ　）　、　コレＹ水Ｆｃシ
。

塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過しかつ減
圧蒸発させた。得られた残留＠ｌ熱水（５０ｉｔ）から
５〜１０℃にて結晶化させることにより精製した。

４ＳＯη（収率２１％）の標記化合物が得られたａ　ｍ
、ｐ、　：　１４７〜８℃。

元素分析：計算値（％）（実測値％）Ｃ７１，５２（７１，４！Ｓ）Ｈ８，３１（８，３３）Ｎ　　１２．８３（１２，８７）ＩＲ（ＣＨＣ１３−ｃｍ　　）：３４２０，１６６０゜
１６００．１５５５゜同様にして式（Ｍ）または式（■）の逼する先駆体から
出発して、次の化合物を製造することができｒｓ　：Ｎ−シクロベンチルー４−ピリジルアセタミド：Ｎ−シ
クロプロピル−４−ピリジルアセタミド：シクロヘキシ
ル　４−ピリジルアセテート：シクロベンチル　４−ピ
リジルアセテート二ｇよびシクロプロピル　４−ピリジルアセテート。

実施例２ｆｉＩ＊　ｎ＝−ＣＨ，−ｎ−１ −７０’Ｃ１で冷却された無水ジエチルエーテル（３０
ｄ）中のシクロヘキシルメチルマグネシウムイオダイド
（３，ＳＩＩのシクロへΦシルメチルイオダイドと０．
３５０．９のマグネシウム屑とから作成）の攪拌溶液へ
、４−ピリジル酢酸のイミダゾイル誘導体（実施例１に
記載したように作ｇ）ｌＯきリモルχ添加した。さらに
４時間この温度で攪拌した後１反応混合９Ｂ′Ｉｋ：自
然に室温に達せしめ、次いで飽和塩化アンモニウム水溶
液を満月して慎重に分解した。有機相な分離しかつ水相
ｔジエチルエーテル（ｚｘｓｏｄ）で抽出した。抽出液
を合し、１３に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、
濾過しかつ減圧蒸発させた。得られた残留物をジエチル
エーテルに溶解させ、気体ＨＣＩで沈澱させかつ濾過し
た。得られた沈澱物ｔエタノールージエチルエーテルか
らの結晶比べよって精製しｒｓａ　９３０　Ｍｇ（収率
３６％）の標記化合物が塩酸塩として得られた。ｍ、ｐ
、鱈１２２〜５℃。

元素分析；計算値％（実測値％）Ｃ６６，２６（６５，７０）Ｈ７，９４（７，９５）Ｎ　　　５，５２（５，４３）ＣＩ　　１３．９７（１３，４３）ＩＲ（ＣＨＣ１３，ｃＩＬ−’）：３０ｇ０．２７００
−１９００−１７１Ｌ１６３０゜同様にして式（■）の適する先駆体から出発し。

次の化脅物Ｙｊｌｌ造することができた：ｌ−シクロペ
ンチルー３−　（４’−ピリジル）−２−プロパノン：
８よびｌ−シクロプａピル−３−（４’−ピリジル）−２−プ
ロパノン。

実施例３Ｎ−シクロへキシル−２−（４’−ピリジル）プロパン
アミド、、Ｑ、Ｒ−ＣＨ３、Ａ−＞Ｃ−０，Ｂ−−ＮＨ？、ｎ
＝４７無水テトラヒドロフラン（１０ｉｔ）中のリチウ
ムジイソプロピルアミド（７，６ミリそル）の攪拌溶液
へ、無水テトラヒドロフラン（２５ｒｔｌ　）中に溶解
されたＮ−シクロへキシル−４−ピリジ／ｌ／７セタミ
ド（７５０ＩＲ９，３，４５ミリモル）Ｙ−７０℃にて
Ｎ２下で満月した。さらに−７０℃にて１時間攪拌した
後、無水テトラヒドロフラン（３ｖ）に溶解された沃化
メチル（０，２４ｒｔｌ、３．８　ミ！ｊモル）′ｐｔ
添加した。この反応混合’Ｉｌ！ＪＹ−７０℃にて３０
分間攪拌し、次いでこれｔ自然に室温に達せしめた。溶
剤ン減圧蒸発させ、かつ残留物ン水（２５ｍｊ）と酢酸
エチル（ｓｏｍ）とのｙｌに分配させた。有機相ン分離
しかつ水相！酢酸エチル（２×２５１Ｌｔ）で抽出した
。有機抽出ｔ（ｌｏＯｄ）ン甘し、水洗し、１水で洗浄
し、Ｔａ酸ナトリウムで脱水しかつ減圧蒸発させた。得
られた残留物Ｙシリカゲル上でのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、その際クロロホルム；
エタノール（９５：５）で溶出させた。５５０ダ（収率
６９％）の標記化合物が黄色固体として得られた。　ｍ
、ｐ、　１２５〜６℃。

元素分析：計７Ｅ値％　（実測イ直％）Ｃ７２，３７（７２，１６）Ｈ８，６８（８，７４）Ｎ　　　１２．０ｇ（１１，９３）ＮＰｗｉＲ（ＣＤＣ１３−δ）：　１，５０　（３Ｈ，
ｄ）３．４５　（ｌＩｌ、ｑ　）３．７５（ＩＨ，ｍ）５．２０　（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ）７．２５　（２Ｈ，ｄｄ　）８．５７（２）ｉ、ｄｄ）ＩＲ（ＣＨＣ１３，ｃｌｎ　　）：３４３０．３３２０
．３０？０゜３０２０．２９２０．２８４０　。

１８６０．１５９５，１５０５゜同様にして式（Ｉｔ）の適する先駆体から出発し。

次の化合物を製造することができた：Ｎ−シクロへ中シル−２−（４′−ピリジル）ブタノア
ミド：Ｎ−シクロへキシル−２−（４’−ピリジル）ペンタン
アミド：Ｎ−シクロプロピル−２−（４’−ピリジル）プロパン
アミド：シクロヘキシル　２−　（４’−ピリジル）プロピオネ
ート：シクロヘキシル　２−　（４’−ピリジル）ブタノエー
ト：シクロヘキシル　２−　（４’−ピリジル）ペンタノネ
ート：シクロペンチル　２−　（４’−ピリジル）　７’　ａ
　？”オネート：シクロプロピル　２−　（４’−ピリジル）プロピオネ
ート：ｌ−シクロへキシル−３−（４’−ピリジル）−２−ブ
タノン：１−シクロへキシル−３−（４’−ピリジル）−２−ペ
ンタノン；１−シクロへキシル−３−（４’−ピリジル）−２−へ
キサノン：ｌ−シクロペンチル−３−（４’−ピリジル）−２−ブ
タノン：およびｌ−シクロプロピル−３−（４’−ピリジル）−２−ブ
タノン。

実施例４（Ｉ＊Ｒ−ＣＨ３＃Ａ−１１１−ＮＨ−＊Ｂｓ−＞Ｃｓ
−０＊ｎ５−４）乾燥ベンゼン（４０ｍ／）中のシクロ
ヘキサンカルボンｎ（１，４３，９，ｘＩＳきリモル）
の攪拌懸濁物へ、塩化チオニル（６，０ｄ）Ｙ添加した
。

得られた混合物Ｙ４時間還流させ、冷却させかつ減圧蒸
発して褐色油状物ケ得た。得られた壜化アシルケ乾燥ベ
ンゼン（１５１１１ｔ）ｌτ溶解し、ン欠いでこれＹｒ
！Ｌ燥ベンゼン（５０ｍｊ　）にｇける１　−（４’−
ピリジル）エチルアミン（１，８３１１，１５ミリモル
）およびトリエチルアミ７（４，２ｒｔｔｌ、３ｏミリ
モル）の攪拌溶液へ５〜１０℃にて滴加した。

さらに室温にて３時間攪拌した後１反応混合物を実施例
１に記載したと同様に後処理した。

１．７４９（収率５０％）の標記化付物が得られた：元素分析：計算値％（莢測獲％）Ｃ７２，３７（７２，２１）Ｈ８，６８（８，８０）Ｎ　　１２，０６（１１，８３）ＩＲ（ＣＨＣＩ３．ｃｍ、　　）　：　３４３０−１６
６０　。

１５９０．１５０５゜同様にして、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の逼する先駆
体から出発し、次の化合ｗ’ｖ製造することができた：Ｎ−［ｘ−（４’−ピリジル）エチルコシクロペンタン
カルボキシアミド：Ｎ−（１−（４’−ピリジル）エチルフシクロプロパン
カルボキシアミド：１−　（４’ピリジル）エチル　シクロヘキサンカルボ
キシレート：１−（４’−ピリジル）エチル　シクロペンタンカルボ
キシレート：１−　（４’−ピリジル）エチル　シクロプロパンカル
ボキシレート：２−　（４’−ピリジル）プロピルシクロヘキシルケト
ン；２−　（４’−ピリジル）プロピルシクロペンチルケト
ン；および２−　（４’−ピリジル）プロピルシクロプロビルケト
ン。

実施例　５５、　Ｒ−ＣＨ３，Ａ−−ＣＨ２−１Ｂ−−ＮＨ＋、、
ｎ＝　ｊＺ無水ジグリム（１０ＩＩＩ６）にだける水素
化リチウムアルミニウム（０，４９）の攪拌溶液へ、実
施例３に記載したように作収されかつ無水ジグリム（５
１）に溶解させたＮ−シクロヘキシル−２−（４’−ピ
リジル）プロパンアミド（０，４６４ｇ、２ミｌＪモル
）を窒素雰囲気下で滴加した。

次いで、この反応混合物Ｙ８５〜９５℃にて６時間加熱
した。冷却後、過剰の水素化リチウムアルミニウムケメ
タノールとｔ−ブチルメチルエーテルと水との混合物乞
注意しながら添加して分解させた。有機相７分離し、水
洗し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４で脱水しかつ濾過した。こ
のｒ液に無水塩化水素ケ飽和させ、得られた沈澱物ｔＰ
別しかつメタノール：イソプロパノール（１：２）から
再結晶化させた。０．４８にＩ（収率８２％）の標記化
合物がビス塩酸塩として得られた。

元素分析；計算値％（実測値％）：Ｃ５７，７３（５７，８１））（８，２４（８，１９）Ｎ　　　９，６２（９，５５）ＣＩ　２４．０５（２３，９１）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃＴＬ−’）：３１００−２３００．２
８４０．１５９Ｆｉ、１５０５゜同様にして、次の化合物のビス項酸塩乞製造することが
できた：Ｎ−シクロへキシル−２−（４′−ピリジル）ブチルア
ミン：Ｎ−シクロヘキシル−２−（４’−ピリジル）ペンチル
アミン；Ｎ−シクロペンチル−２−（４′−ピリジル）プロピル
アミン；Ｎ−シクロプロピル−２−（４’−ピリジル）プロピル
アミン：Ｎ−シクロヘキシルメチル−１−（４’−ビリジル）エ
チルアミン；Ｎ−シクロペンチルメチル−１−（４’−ピリジル）エ
チルアミン：Ｎ−シクロプロピルメチル−１−（４′−ピリジル）エ
チルアミン二ＳよびＮ−（１−（４’−ピリジル）エチルコシクロヘキシル
メチルアミン。

１、　Ｒ＝ＣＨ１、Ａ−−ＣＨ２−Ｂ−−０−、ｎ−７
４無水テトラヒドロフラン（５０ｍｇ）中の水素化リチ
ウムアルミニウム（２，５ｆｉ　）の攪拌懸濁物へ、実
施例３に記載したように作成したシクロヘキシル　２−
　（４’ピリジル）プロピオネート（３ｓｏｇ、１５ミ
リモル）と三弗化硼素エーテル化物（３０ｍｇ）との無
水テトラヒドロフラン（５０ｍｇ）に？ける混合物Ｙ外
部冷却しながら満月した。４５℃に３時間保った後１反
応混せ物ン、水の添加に絖き２３％＠酸溶液を添加して
慎重に分解した。大部分の有機溶剤を減圧蒸発さ−ｔ、
水溶液χ１水酸化ナトリウム溶液の添加によってＰ）工
９に調整し、かつジエチルエーテルで抽出した（３回）
、抽出液７合し、これは中性になるまで水洗し、　Ｎａ
２ＳＯ２で脱水しかつ減圧蒸発させた。得られた残留物
ｔシリカゲル上でのオロマチグラフィーによりベンゼン
：酢酸エチル（９５：５）で抽出させて精製しかつ分震
漂留によって精製した。２．２９Ｃ収率６５％）の標記
化合物が得られたー元素分析：計算値％（実測値％）Ｃ７６，７１（７６，８２））（９，５８（９，６２）Ｎ　　　６，３９（６，３１）ＩＲ（ＣＨＣＬ３．備　）：１５８５．１５０５゜１１
７５．１１３０゜同様にして１次の化合物ケ製造することができた：２−　（４’−ピリジル）ブチルシクロヘキシルエーテ
ル：２−　（４’−ピリジル）ペンチルシクロヘキシルエー
テル：２−（４’−に’ｌＪシル）プロピルシクロペンチルエ
ーテル；２−　（４’−ピリジル）プロビルシクロプロビルエー
テル：１−（４’−に’リジル）エチル（シクロヘキシルメチ
ル）エーテル：１−（４’−ｔ’リジル）エチル（シクロペンチルメチ
ル）エーテル二ｊ６よび１−　（４’−ピリジル）エチル（シクロプロピルメチ
ル）エーテル。

実施例７１−シクロへキシル−３−（４’−ピリジル）ブＬ乙ＺＴ、Ｒ−ＣＨ８，Ａ−Ｂ−−ＣＨ２−１ｎ−土ｚ塩化
メチレン（５０ｊＩ７）に８ける実施例３に記載し１こ
ように作成した１−シクロへキシル−３−（４’−ピリ
ジル）−２−ブタノン（２，３ｘ９゜ｌＯミリモル）の
溶液へ、エタンジチオール（２紅）と三弗化硼素エーテ
ル化物（２ａ）とｔ添加した。この混合物ケ室温にて２
時間攪拌い次いで水洗し、８％ＮａＣＯｓ水溶液Ｓよび
水で洗浄し１次いでＣａ　Ｃ１２で脱水し、濾過し。

かつ減圧蒸発させた。得られた粗製のチオケタール（３
，１ｇ）Ｙ無水テトラヒドラフラｙｉ３０１１Ｃ）に溶
解させ、かつラネーニッケル（ｌｏ、９）〔オーガニッ
ク・シンセシス、第３巻、第１ｓｔ氏にしたかつて作成
〕の存在下に室温で２時間攪拌した。この触媒ｔＰ別し
、かつ塩化メチレンで洗浄した。

Ｆｑｗよび洗液７合い減圧蒸発させて残留ＷＶ得、これ
ケ分別蒸留によってｆ！裂した。

１．３ｇ（収率６０％）の標記化合物が得られた：元素分析：計算値％（実測値％）：Ｃ８２，９４（８２，８８）Ｈ１０，５９（１０，６１）Ｎ　　　６．４５（６，４４）同様にして１次の化合物Ｘ製造することができた：ｌ−シクロへキシル−３−（４’−ピリジル）ペンタン
：ｌ−シクロへキシル−３−（４’−ピリジル）ヘキサン
：ｌ−シクロペンチル−３−（４’−ピリジル）ブタン＝
および１−シクロプロピル−３−（４’−ピリジル）ブタン。

実施例　８６１　＋　Ｒ１−２’−ＣＨ３＊　Ｒ２”ＨＩ　Ｂ　−
Ｎ　Ｈ＊　ｎ　−タ無水テトラヒドロフラン（１ｏｍ）
に？ける２−メチルピリド−４−イル酢酸塩酸塩（１，
８７５，１０ｊｌＪモル）の攪拌懸濁物へ、Ｎ、Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール（１，６２ｐ、　ｌ　Ｏミリ
モル）χ２５℃にて添加した。さらに２時間攪拌した後
、テトラヒドロフラン（ｔｓａＪ）に溶解されたシクロ
ヘキシルアミン（１，１５ａ６゜１０４９モル）を満月
しに。この反応混合物ンｌ晩攪拌し、溶剤を減圧蒸発さ
せ、かつ残留物ヶ水（２００ｘよび酢酸エチル（５０ｄ
）で溶解させた。

ｐＨＹ　Ｉ　Ｎ　　ＮａＯＨ水溶液（１１ｍｌ）の添加
によって調整し、育機相χ分離しかつ水相ン酢酸エチル
（２Ｘ５０ｔｊ）で抽出した。

抽出液ケ合しく１５０１Ｊ）、これン水洗し。

塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過しかつ減
圧蒸発させた。得られた残留物、を熱水（５０ｍ）から
の結晶化によって５〜１０’Ｃにて精製した。５ａｏｒ
ｎ９（収率２５％）の標記化合物が得られた。

元素分析：計算値％（５ｉ１！測値％）：Ｃ７２，３７（７２，１０）Ｈ８，８８（８，７７）Ｎ　１２．０６　（１１，９７）ＩＲ（ＣＨＣＩ３．ｃｍ−１）：３４２０　、１６６０
　。

１６００．１５５５゜同様にして式（Ｖ）によび式（■）または式（■）の適
する先、実体から出発し１次の化合物を製造することが
できｒＳ：Ｎ−シクロヘキシル−（３′−メチルピリド−４′−イ
ル）アセタミド：Ｎ−シクロヘキシル−（２’　、　６’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）アセタミド；Ｎ−シクロヘキシル−（２’、５’−ジメチルピリド−
４′−イル）アセタミド：Ｎ−シクロヘキシル−（２’　、　３’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）アセタミド：Ｎ−シクロへキシル−（３１、ｓｌ−ジメチルピリド−
４２−イル）アセタミド：Ｎ−シクロペンチル−（２’−メチルピリド−４′−イ
ル）アセタミド：Ｎ−シクロペンチル−（３′−メチルピリド−４′−イ
ル）アセタミド：Ｎ−シクロペンチル−（２’　、　ｓ’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）アセタミド：Ｎ−シクロペンチル−（２’ｅ　ｓ’−シメチルヒリド
ー４′−イル）アセタミド：Ｎ−シクロペンチル−（２’　、　３’−ジメチルビリ
ドー４２−イル）アセタミド：Ｎ−シクロベンチルー（３’　、　５’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）アセタミド：シクロヘキシル　（２′−メチルビリド−４′−イル）
アセテート：シクロヘキシル　（３′−メチルヒリトー４′−イル）
アセテート：シクロヘキシル　（２’　、　６’−ジメチルピリド−
４′−イル）アセテート：シクロヘキシル　（２’　、　５’−ジメチルピリド−
４′−イル）アセテート：シクロヘキシル　（２’　、　３’−ジメチルピリド−
４１−イル）アセテート：４ｔｈ− シクロヘキシル　（３’　、　５’−ジメチルピリド−
４′−イル）アセテート。

実施例　９１−シクロへキシル−３−（２’−メチルビリドー４′
−ル）−２−プロパノン５　Ｉ　、Ｒ１−２′−ｃｍ３．ｇ２−ｕ、Ｂ−ｃｍ２
．ｎ−Ｊ−Ｔｏ″ｃ１で冷却された無水テトラヒドロフ
ラン（３ｏｉｔ）におけるシクロヘキシルメチルマグネ
シウムブロマイドＣ１，ｒｒ９のシクロヘキシルメチル
ブロマイドと０．２５　Ｑ　ｆｉのマグネシウム屑とか
ら作成）の攪拌溶液へ、２−メチルビリド−４−イル酢
酸のイミダゾイル誘導体（実施例８に記載したように作
皮）ｘｏミリモルケ添加した。さらにこの温度で４時間
攪拌した後、反応混合物を自然に室温に達せしめ、かつ
飽和塩化アンモニウム水溶液Ｙ滴Ｗして慎重に分解させ
た。有機相ケ分離しかつ水相Ｙジエチルエーテル（２Ｘ
５０ｄ）で抽出した０合した抽出液ケ塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水し、デ過しかつ減圧蒸発させた。得
られた残留物ケ分別蒸留によって精製した。ｏ、ｓｌ、
ｙ（収率３５％）の標記化合物が得られた。

ＩＲ（Ｃ）（Ｃ１３，ｃｍ　　’Ｉ：　　１７１５，１
５９５．１５４５同様にして、次の化合物ケ製造するこ
とができた：１−シクロヘキシル−３−（３′−メチルヒリトー４゛
−イル）−２−プロパノン；１−シクロへキシル−）−（２’　、　６’−ジメチル
ピリド−４′−イル）−２−プロパノン：ｌ−シクロヘ
キシル−３−（２’　、　５’−ジメチルピリド−４′
−イル）−２−プロパノン：１−シクロへキシル−３−
（２’　、　３’−ジメチルピリド−４′−イル）−２
−プロパノン：および１−シクロへキシル−ａ　−（ｓ
’　、　ａ’−ジメチルピリド−４′−イル）−２−プ
ロパノン。

実施例　ｌＯ／Ｔ、Ｒ−ＣＨ３１Ｒ１−２’−ＣＨ３１Ｒ２＝ａｈＡ
−）Ｃ−０，Ｂ−一阻ト、ｎ−１無水テトラヒドロフラン（１０１ＬＩ）にｊ、ｉｌるリ
チウムジイノプロビルアミド（７，６ミリモル）の攪拌
溶液へ、無水テトラヒドロフラン（２５１）中に溶解さ
れたＮ−シクロヘキシル−（２′−メチルビリド−４′
−イル）アセタミド（ＳＯＯダ、３４５ミリモル）を−
７０’Ｃで窒素下に満月した。さらに−７ＣＩ’Ｃにて
１ｉｉｉ間攪拌した後、無水テトラヒドロフラン（３ｄ
）に隈解させた沃化メチル（０，２４ｎ４．３，８　ｉ
リモル）χ添加した。この反応混合物ターフ０”Ｃにて
３０分間投押し１次いで自然に室温に至らしめた。溶剤
を減圧蒸発させ、かつ残留物Ｙ水（２ｓｄ）と酢酸エチ
ル（ｓｏｘｚ）との間に分配させた。有機相ケ分離し、
かつ水相乞酢酸エチル（２×２５ｍ／）で抽出した１合
した万機抽出ｆｆ（１００Ｎ）Ｙ水洗し、１水で洗浄し
、＠酸す）　ＩＪウムで脱水しかつ減圧蒸発させ窺、得
られた戻留物タシリカゲル上でのフラッシュカラムクー
マドグラフィーによりクロロホルム：エタノール（９５
：５）で溶出させて精製した。６４０■（収率７５％）
の標記化合物が黄色固体として得られた・元素分析：計算値％（笑５則値％）Ｃ７３，１３（７３，２７）Ｈ９，００（９，０８）Ｎ　　１１．３７（１１，２３）ＩＲ（ＣＨＣＬ３．ｃａ　）：３４３０．３３２Ｇ。

３０７０．３０２０゜２９２０．２８４０゜１６６Ｇ、１５９５゜１５０５゜同様にして１式（Ｉｔ）の適する先駆体から出発し１次
の化合物ヶ製造することができた：Ｎ−シクロヘキシル
ー２−　（３’−メチルビリド−４′−イル）プロパン
アミド：Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’　、　６’−ジメチル
ピリド−４′−イル）プロパンアミド：Ｎ−シクロヘキ
シル−２−（２’　、　５’−ジメチルピリド°−４１
−イル）プロパンアミド：Ｎ−シクロヘキシル−２−（
２’、３’−ジメチルピリド−４１−イル）プロパンア
ミド：Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’　、　５’−ジ
メチルピリド−４１−イル）プロパンアミド：シクロヘ
キシル　２−　（２’−メチルビリド−４′−イル）プ
ロピオネート：シクロヘキシル　２−　（Ｂ’−メチルヒリ１”−４’
−イル）プロピオネート：シクロヘキシル　２−（２’、６’−ジメチルピリド−
４′−イル）プロピオネート：シクロヘキシル　２−（２’、５″−ジメチルピリド−
４′−イル）プロピオネート：シクロヘキシル　２−　（２’　、　３’−ジメチルピ
リド−４１−イル）プロピオネート：シクロヘキシル　２−（３’、５’−ジメチルピリド−
１′−イル）プクビオネート：ｌ−シクａヘキシル−３−（２’−メチルビリド−４′
−イル）−２−ブタノン：１−シクロヘキシル−３−（３’−メチルビリド−４１
−イル）−２−ブタノン：ｌ−シクロへキシル−３−（２’、６’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）−２−ブタノン；ｌ−シクロへキシル
−３＋＋　（ｚｌ　、　５１−ジメチルピリド−４′−
イル）−２−ブタノン：１−シクロヘキシル−３−（２
’、３’−ジメチルピリド−４１−イル）−２−ブタノ
ン：ｌ−シクロヘキシル−３−（３’　ｊ　５’−ジメ
チルピリド−４１−イル）−２−ブタノン：Ｎ−シクロ
ペンチル−２−（２’−メチルビリド−４１−イル）プ
ロパンアミド：Ｎ−シクロペンチル−２−（３’−メチルビリド−４′
−イル）プロパンアミド：Ｎ−シクロペンチルー２−　（２’　、　６’−ジメチ
ルピリド−４’−イル）プロパンアミド：Ｎ−シクロペ
ンチル−２−（２’　、　５’−ジメチルピリド−４′
−イル）プロパンアミド：Ｎ−シクロペンチル−２−（
２’　、　３’−ジメチルピリド−４′−イル）プロパ
ンアミド：？よびＮ−シクロペンチル−２−（３’　、
　５’−ジメチルピリド−４′−イル）プロパンアミド
。

ｌｒ　＊　Ｒ−ＣＨ２，Ｒ，−２′−ｃＨ３，Ｒ２−Ｈ
、Ａ−−ＮＨ−＃　Ｂ　−−／Ｃ−０＊　ｎ　−ｇ乾燥
ベンゼン（４０ｄ）におけるシクロヘキサンカルボン酸
（ＩＪ２，９．ｌｓミリモル）の攪拌懸濁物へ塩化チオ
ニル（２，ｏＩＬｔ）ｖ添加したー得られた混合物を４
時間還流させ、冷却しかつ減圧蒸発させて褐色油状物７
得た。このように得られた塩化アシルな乾燥ベンゼン（
１５ｄ）に溶解させ、ｖｃｔ、・で乾燥ベンゼン（５０
ｍ）に？ける１　−（２’−メチルビリド−４′−イル
）エチルアミン（２，０４９，１５ミリモル）Ｓよびト
リエチルアミン（４，２ｄ、３０ミリモル）の攪拌溶液
へ５〜ｌＯ℃にて滴加した。

さらに室温にて３時間攪拌した後、反応混曾物χ実施例
８に記載したと同様に後処理した。

２．２１　ｇ（収率６０％）の棒記化合物が得られた。

元素分析：計算値％（実測値％）：０　７３．１３（７３，２８）Ｈ９，００（８，９１）Ｎ　　１１，３７（１１，２５）ＩＲ（ＣＨＣ１３，ｃ！ＩＬ　）：　　３４３０．１６
６０゜１５９０　、ｌ　５Ｑ５゜同様にして式（■）？よび（ｆＶ）の適する先駆体から
出発し１次の化合物χ製造することができた：Ｎ−（１−（３’−メチルビリド−４′−イル）エチル
コシクロヘキサンカルボキシアミド；Ｎ−（１−（２’
、　６’−ジメチルピリド−４′−イル）エチルコシク
ロヘキサンカルボキシアミド二Ｎ−Ｃｌ−（２’、　５
′−ジメチルピリド−４′−イル）エチルコシクロヘキ
サン力ルポキシアミド二Ｎ−（１−（２’、３’−ジメ
チルピリド−４′−イル）エチルコシクロヘキサンカル
ボキシアミド：Ｎ−（１−（３’、５’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）エチルコシクロヘキサンカルボキシア
ミド；１−　（２’−メチルビリド−４′−イル）エチ
ルシクロヘキサンカルボキシレート；１−　（３’−メチルビリド−４２−イル）エチルシク
ロヘキサンカルボキシレート：１−（２’、８’−ジメチルピリド−４′−イル）エチ
ル　シクロヘキサンカルボキシレート：１−　（２’　
、　５’−ジメチルピリド−４′−イル）エチル　シク
ロヘキサンカルボキシレート：１−　（２’　、　３’
−ジメチルピリド−４′−イル）エチル　シクロヘキサ
ンカルボキシレート：ｌ−（３＃　、　５１−ジメチル
ピリド−４′−イル）エチル　シクロヘキサンカルボキ
シレート；２−　（２’−メチルビリド−４′−イル）
プロピルシクロへキシルケトン：２−　（３’−メチルビリド−４′−イル）プロピルシ
クロヘキシルケトン；２−　（２’　、　６’−ジメチルピリド−４′−イル
）プロピルシクロヘキシルケトン：２−（２’、５’−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルケトン：２−　（２’　、　３’−ジメチルピリド−４′−イル
）プロピルシクロへキシルケトン二？よび２−（３’、５’−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルケトン。

実施例　１２Ｎ−シクロへキシル−２−（２’−メチルビリドｌｒ　
、　Ｒ−（？Ｈ３，Ｒ１−２′−ｃＨ３，Ｒ２＋ｍＨ。

Ａ−−ＣＨ２−−Ｂ　−−ＮＨ−、ｎ　−ｇ無水ジグリ
ム（ｘｏｍｌ）に８ける水素化リチウムアルミニウム（
０，４ｇ）の攪拌溶液へ、無水ジグリム（５ｉ＋／）に
溶解された実施例１０に配電したように作底したＮ−シ
クロヘキシル−２−（２’−メチルビリド−４′−イル
）プロパンアきド（０，４９２１２ミリモル）Ｗ窒素雰
囲気下で滴加した。この反応混合＠ｔ、次いで８５〜９
５℃にて６時間加熱した。冷却後、過剰の水素化リチウ
ムアルミニウムヶメタノールとｔ−ブチルメチルエーテ
ルと水との混合物ケ慎重に添加して分解させた。有機相
を分離し、水洗し。

Ｎａ２ＳＯ４で脱水しかつ濾過した。Ｐ液に無水１「ヒ
水素を飽和させ、かつ得られた沈澱物ＹＦ別し、かつメ
タノール：イソブａパノール（１：２）から再結晶化さ
せた。０．４５０．９（収率７４％）の補記化合物がビ
ス頃酸塩として得られた。

元素分析：計算値％（実測値％）Ｃ５９，０１（５９，２５）Ｈ８，５８（８，６５）Ｎ　　　９．１８（９，０７）Ｃ１２３，２３（２３，０２）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　　）＝３１００−２３００．２８
４０゜１５９５．１５０５゜同様にして１次の化合物のビス塩酸塩ケ製造することが
できた：Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’−メチルピリド−４′
−イル）プロピルアミン：Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’　、　６’−ジメチル
ピリド−４′−イル）プロピルアミン：Ｎ−シクロヘキ
シル−２−（２’、５’−ジメチルピリド−４′−イル
）プロピルアミン：Ｎ−シクロへキシル−２−（２’、
３’−ジメチルピリド−４′−イル）プロピルアミン：
Ｎ−シクロヘキシル−２−（３’、５’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）プロピルアミン：Ｎ−（１−（２’−
メチルピリド−４′−イル）エチルクシクロヘキシルメ
チルアミン；１’Ｊ−（１−（３’−メチルピリド−４′−イル）エ
チルクシクロヘキシルメチルアミン：Ｎ−［：１−（２’、６’−ジメチルピリド−４１−イ
ル）エチルクシクロヘキシルメチルアミン；Ｎ−（１−
（２’、５’−ジメチルピリド−４′−イル）エチルク
シクロヘキシルメチルアミン：Ｎ−（１−（２’、３’
−ジメチルピリド−４′−イル）エチルクシクロヘキシ
ルメチルアミン；およびＮ−（１−（３’、５’−ジメチルピリド−４′−イル
）エチルクシクロヘキシルメチルアミン。

実施例　１３２−　（２’−チルビ１ドー４′−ル）プロピルｌ、　
Ｒ−ＣＨ３，Ｒ１−２’−ＣＨ３，Ｒ２−Ｈ。

Ａ−−ＣＨ２−、Ｂ−−ｏ−、ｎ−σ 無水テトラヒドロ７ラン（５Ｑｄ）中の水素化リチウム
アルミニウム（２，５Ｉｉ）の攪拌懸濁物へ、無水テト
ラヒドロフラン（５０＃＋７）における実施例１０に記
載したように作成したシクロヘキシル２−　（２’−メ
チルピリド−４′−イル）プロピオネ−）　（３，７０
，９，１５ミリモル）と三弗化硼素エーテル化物（ｓｏ
ｗＬｌ）との混合物ケ外部冷却しながら満月した。４５
℃にて３時間後、この反応混合物ヶ、水に続（２３％塩
酸溶液の添加により慎重に分解させた。大部分の万機溶
剤ケ減圧蒸発させ、水溶液７蚤水酸化ナトリウム溶液の
添加によってＰＨ９に調節し、かつジエチルエーテルで
抽出した（３回）。合した抽出液ケ中性まで水洗し、　
Ｎａ２ＳＯ４で脱水しかつ減圧蒸発させた。得られた残
留物ケシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによ
りベンゼン：酢酸エチル（９５：５）で溶出させて精製
し、かつ分別蒸留によって精製した。

２．２５　ｆｉ　（収率６５％）の標記化合物が得られ
たー元累分・析：計算値％（実測値％）Ｃ７７，２０（７７，３５）Ｈ９，９４（９，８５）Ｎ　　　６，００（５，９１）ＩＲ（ＣＨＣＬ３．ｃＩｒＬ　）：　　１５８５．１５
０５゜１１？５，１１３０゜同様にして１次の化合物ケ製造することができた。

２−　（３’−メチルピリド−４１−イル）プロピルシ
クロヘキシルエーテル；２−　（２’　、　６’−ジメチルピリド−４′−イル
）プロビルシクロヘキシル　エーテル：２−　（２’　、　５’−ジメチルピリド−４′−イル
）プロピルシクロヘキシル　エーテル：２−（２’、３’−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロへ中シル　エーテル：２−（３’、５’−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシル　エーテル：１−　（２’−メチルビリド−４′−イル）エチルシク
ロヘキシルメチルエーテル：１−　（３’−メチルビリド−４′−イル）エチルシク
ロヘキシルメチルエーテル：１−　（２’　、　６’−ジメチルピリド−４′−イル
）エチル　シクロヘキシルメチルニーデル：１−　（２
’　、　５’−ジメチルピリド−４′−イル）エチル　
　シクロヘキシルメチルエーテル：１−（２’、３’−
ジメチルピリド−４゛−イル）エチル　シクロヘキシル
メチルエーテル：′ｊ６よび１−　（３’　、　５’−
ジメチルピリド−４′−イル）エチル　シクロヘキシル
メチルエーテル。

実施例　１４、□、　Ｒ−ＣＨ８，Ｒ１−２’−ＣＨ３，Ｒ２−Ｈ，
Ａ−Ｂ−−ＣＨ２−ａｎ−り塩化メチン９′（５０１／Ｌｔ）に２ける実施例１０ニ
記載したように作成したｌ−シクロへキシル−３−（２
’−メチルビリド−４′−イル）−２−ブタノン（２，
４５９、ｌＯミリモル）の溶液へエタンジチオール（２
ｍｇ）と三弗化硼素エーテル化ｖＡ（２ν）とン添加し
た。この混合物ケ宜温にて２時間攪拌し、次いでこれを
水洗し、８％Ｎａ　ＨＣＯ３水溶液Ｓよび水で洗浄し１
次いでＣａＣｌ２で脱水し、濾過しかつ減圧蒸発させた
。

得られた粗製のチオケタール（２，８０ｇ）χ無水テト
ラヒドロフラン（３０ｉｕ）に溶解させ、かつラネーニ
ッケル（１０ｇ）［オーガニック・シンセシス、第３巻
、　Ｉ（１８１輿にしたがって作成〕の存在下に型温に
て２時間攪拌した。触媒ＹＦ別しかつ塩化メチレンで洗
浄した。

ｒ液と洗液と７会して減圧下で蒸発させることにより残
留物を得、これを分別蒸留によってｎ展した。

１．１５！９（収率５ｏ％）の標記化合物が得られた。

元素分析：計算値％（実測値％）Ｃ８３，０５（８３，３８）Ｈ１０，８９（１０，９８）Ｎ　　　６，０５（５，８５）同様にして１次の１ヒ合物を製造することができた：１−シクロへキシル−３−（３’−メチルビリド−４′
−イル）ブタン：ｌ−シクロへキシル−３−（２’　、　８’−ジメチル
ピリド−４′−イル）ブタン；１−シクロへキシル−３−（２’、５’−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタン：１−シクロへキシル−３−（２１、３１−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタン；および１−シクロへキシル−３−（３’　、　５’−ジメチル
ピリド−４′−イル）ブタン。

実施例　１５それぞれ重ｉ０．１５０，９でありかつ２５■の活性物
質χ含有する錠剤ケ、次のようにして製造することがで
きた：組成（１０，０００錠につき）Ｎ−シクロヘキシル−２−（４’−ピリジル）プロパン
アミド　　　　　　　　　　　２５ｏｇ乳糖　　　　　
　ｓｏｏ、ｐコーンスターチ　　　　　　　　　４１５ｙ粉宋タルク
　　　　　　　　　　　　３ｏｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　５ｇＮ−シクロヘキシル−２−（４’
−ピリジル）プロパンアミドと乳糖とコーンスターチの
半量と７混合し１次いでこの混合＠ケ強制的に０．５ｎ
メツシュ寸法の篩に通した。

コーンスターチ（ｌｏｇ）を温水（９Ｑｄ）に懸濁させ
、かつ得られたペース）Ｖ用いて粉末ケ顆粒化させた。

この顆粒を乾燥し、　１．４１１メツシュ寸法の篩で粉
砕し１次いで残量の澱粉とタルクとステアリン酸マグネ
シウムとケ添加し、慎重に混合しかつ加工して錠剤にし
た。

Claims

【特許請求の範囲】（１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＿１お
よびＲ＿２のそれぞれは独立して水素またはＣ＿１〜Ｃ
＿４アルキルであり、ｎは１〜５の整数であり、さらに（ａ）Ａは■Ｃ＝ＯでありかつＢは−Ｏ−、−ＮＨ−も
しくは−ＣＨ＿２−であるか、または（ｂ）Ａは−ＣＨ＿２−でありかつＢは−Ｏ−、−ＮＨ
−、−ＣＨ＿２−もしくは■Ｃ＝Ｏであるか、または（ｃ）Ａは−Ｏ−でありかつＢは■Ｃ＝Ｏもしくは−Ｃ
Ｈ＿２−であるか、または（ｄ）Ａは−ＮＲ−でありかつＢは■Ｃ＝Ｏもしくは−
ＣＨ＿２−である〕を有するシクロアルキル置換４−ピリジル誘導体、およびその医薬上許容しうる塩。（２）ＲがＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＿１およ
びＲ＿２のそれぞれが独立して水素またはＣ＿１〜Ｃ＿
４アルキルであり、ｎが１〜５の整数であり、Ａが■Ｃ＝Ｏもしくは−ＣＨ＿２−でありかつＢが独立
して−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＣＨ＿２−である特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有するシクロ
アルキル置換４−ピリジル誘導体、およびその医薬上許
容しうる塩。（３）式（ I ）の誘導体が式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）〔式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎ、ＡおよびＢは特許請
求の範囲第１項または第２項記載の意味を有する〕のエナンチオマーである特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。（４）Ｒ＿１およびＲ＿２の両者とも水素もしくは両者
ともメチル基であるか、またはＲ＿１およびＲ＿２の一
方が水素でありかつ他方がメチルであり、さらにｎが３
もしくは４である特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の化合物。（５）次の化合物：シクロヘキシル２−（４′−ピリジル）プロピオネート
；シクロヘキシル２−（２′−メチルピリド −４′−イル）プロピオネート；シクロヘキシル２−（３′−メチルピリド −４′−イル）プロピオネート；シクロヘキシル２−（２′，６′−ジメチルピリド−４
′−イル）プロピオネート；シクロヘキシル２−（２′，５′−ジメチルピリド−４
′−イル）プロピオネート；シクロヘキシル２−（２′，３′−ジメチルピリド−４
′−イル）プロピオネート；シクロヘキシル２−（３′，５′−ジメチルピリド−４
′−イル）プロピオネート；Ｎ−シクロヘキシル−２−（４′−ピリジル）プロパン
アミド；Ｎ−シクロヘキシル−２−（２′−メチルピリド−４′
−イル）プロパンアミド；Ｎ−シクロヘキシル−２−（３′−メチルピリド−４′
−イル）プロパンアミド；Ｎ−シクロヘキシル−２−（２′，６′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）プロパンアミド；Ｎ−シクロヘキシル
−２−（２′，５′−ジメチルピリド−４′−イル）プ
ロパンアミド；Ｎ−シクロヘキシル−２−（２′，３′
−ジメチルピリド−４′−イル）プロパンアミド；Ｎ−
シクロヘキシル−２−（３′，５′−ジメチルピリド−
４′−イル）プロパンアミド；２−（４′−ピリジル）
プロピルシクロヘキシルエーテル；２−（２′−メチルピリド−４′−イル）プロピルシク
ロヘキシルエーテル；２−（３′−メチルピリド−４′−イル）プロピルシク
ロヘキシルエーテル；２−（２′，６′−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルエーテル；２−（２′，５′−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルエーテル；２−（２′，３′−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルエーテル；２−（３′，５′−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルエーテル；Ｎ−シクロヘキシル−２−（４′−ピリジル）プロピル
アミン；Ｎ−シクロヘキシル−２−（２′−メチルピリド−４′
−イル）プロピルアミン；Ｎ−シクロヘキシル−２−（３′−メチルピリド−４′
−イル）プロピルアミン；Ｎ−シクロヘキシル−２−（２′，６′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）プロピルアミン；Ｎ−シクロヘキシル
−２−（２′，５′−ジメチルピリド−４′−イル）プ
ロピルアミン；Ｎ−シクロヘキシル−２−（２′，３′
−ジメチルピリド−４′−イル）プロピルアミン；Ｎ−
シクロヘキシル−２−（３′，５′−ジメチルピリド−
４′−イル）プロピルアミン；１−シクロヘキシル−３
−（４′−ピリジル）−２−ブタノン；１−シクロヘキシル−３−（２′−メチルピリド−４′
−イル）−２−ブタノン；１−シクロヘキシル−３−（３′−メチルピリド−４′
−イル）−２−ブタノン；１−シクロヘキシル−３−（２′，６′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）−２−ブタノン；１−シクロヘキシル
−３−（２′，５′−ジメチルピリド−４′−イル）−
２−ブタノン；１−シクロヘキシル−３−（２′，３′
−ジメチルピリド−４′−イル）−２−ブタノン；１−
シクロヘキシル−３−（３′，５′−ジメチルピリド−
４′−イル）−２−ブタノン；１−シクロヘキシル−３
−（４′−ピリジル）ブタン；１−シクロヘキシル−３−（２′−メチルピリド−４′
−イル）ブタン；１−シクロヘキシル−３−（３′−メチルピリド−４′
−イル）ブタン；１−シクロヘキシル−３−（２′，６′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタン；１−シクロヘキシル−３−（２′，５′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタン；１−シクロヘキシル−３−（２′，３′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタン；１−シクロヘキシル−３−（３′，５′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタン；１−（４′−ピリジル）エチル　シクロヘキサンカルボ
キシレート；１−（２′−メチルピリド−４′−イル）エチル　シク
ロヘキサンカルボキシレ−ト；１−（３′−メチルピリド−４′−イル）エチル　シク
ロヘキサンカルボキシレート；１−（２′，６′−ジメチルピリド−４′−イル）エチ
ル　シクロヘキサンカルボキシレ−ト；１−（２′，５
′−ジメチルピリド−４′−イル）エチル　シクロヘキ
サンカルボキシレ−ト；１−（２′，３′−ジメチルピ
リド−４′−イル）エチル　シクロヘキサンカルボキシ
レ−ト；１−（３′，５′−ジメチルピリド−４′−イ
ル）エチル　シクロヘキサンカルボキシレート；１−（
４′−ピリジル）エチル　シクロヘキシルメチルエーテ
ル；１−（２′−メチルピリド−４′−イル）エチル　シク
ロヘキシルメチルエーテル；１−（３′−メチルピリド−４′−イル）エチル　シク
ロヘキシルメチルエーテル；１−（２′，６′−ジメチルピリド−４′−イル）エチ
ル　シクロヘキシルメチルエーテル；１−（２′，５′−ジメチルピリド−４′−イル）エチ
ル　シクロヘキシルメチルエーテル；１−（２′，３′−ジメチルピリド−４′−イル）エチ
ル　シクロヘキシルメチルエーテル；１−（３′，５′−ジメチルピリド−４′−イル）エチ
ル　シクロヘキシルメチルエーテル；Ｎ−〔１−（４′−ピリジル）エチル〕シクロヘキサン
カルボキシアミド；Ｎ−〔１−（２′−メチルピリド−４′−イル）エチル
〕シクロヘキサンカルボキシアミド；Ｎ−〔１−（３′
−メチルピリド−４′−イル）エチル〕シクロヘキサン
カルボキシアミド；Ｎ−〔１−（２′，６′−ジメチル
ピリド−４′−イル）エチル〕シクロヘキサンカルボキシアミド；Ｎ−〔１−（２′，５′−ジメチルピリド−４′−イル
）エチル〕シクロヘキサンカルボキシアミド；Ｎ−〔１−（２′，３′−ジメチルピリド−４′−イル
）エチル〕シクロヘキサンカルボキシアミド；Ｎ−〔１−（３′，５′−ジメチルピリド−４′−イル
）エチル〕シクロヘキサンカルボキシアミド；Ｎ−〔１−（４′−ピリジル）エチル〕シクロヘキシル
メチルアミン；Ｎ−〔１−（２′−メチルピリド−４′−イル）エチル
〕シクロヘキシルメチルアミン；Ｎ−〔１−（３′−メチルピリド−４′−イル）エチル
〕シクロヘキシルメチルアミン；Ｎ−〔１−（２′，６′−ジメチルピリド−４′−イル
）エチル〕シクロヘキシルメチルアミン；Ｎ−〔１−（２′，５′−ジメチルピリド−４′−イル
）エチル〕シクロヘキシルメチルアミン；Ｎ−〔１−（２′，３′−ジメチルピリド−４′−イル
）エチル〕シクロヘキシルメチルアミン；Ｎ−〔１−（３′，５′−ジメチルピリド−４′−イル
）エチル〕シクロヘキシルメチルアミン；２−（４′−ピリジル）プロピルシクロヘキシルケトン
；２−（２′−メチルピリド−４′−イル）プロピルシク
ロヘキシルケトン；２−（３′−メチルピリド−４′−イル）プロピルシク
ロヘキシルケトン；２−（２′，６′−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルケトン；２−（２′，５′−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルケトン；２−（２′，３′−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルケトン；２−（３′，５′−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルケトンよりなる群から選択される単一のエナンチオマーとしての、またはラセミ混合物としての特許請求の範囲第１項記載の化合物、並びにその医薬上許容しうる塩。（６）次の化合物：シクロヘキシル　２−（４′−ピリジル）プロピオネー
ト；シクロヘキシル　２−（２′−メチルピリド−４′−イ
ル）プロピオネート；シクロヘキシル　２−（３′−メチルピリド−４′−イ
ル）プロピオネート；シクロヘキシル　２−（２′，６′−ジメチルピリド−
４′−イル）プロピオネート；シクロヘキシル　２−（２′，５′−ジメチルピリド−
４′−イル）プロピオネート；シクロヘキシル　２−（２′，３′−ジメチルピリド−
４′−イル）プロピオネート；シクロヘキシル　２−（３′，５′−ジメチルピリド−
４′−イル）プロピオネート；Ｎ−シクロヘキシル−２−（４′−ピリジル）プロパン
アミド；Ｎ−シクロヘキシル−２−（２′−メチルピリド−４′
−イル）プロパンアミド；Ｎ−シクロヘキシル−２−（３′−メチルピリド−４′
−イル）プロパンアミド；Ｎ−シクロヘキシル−２−（２′，６′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）プロパンアミド；Ｎ−シクロヘキシル
−２−（２′，５′−ジメチルピリド−４′−イル）プ
ロパンアミド；Ｎ−シクロヘキシル−２−（２′，３′
−ジメチルピリド−４′−イル）プロパンアミド；Ｎ−
シクロヘキシル−２−（３′，５′−ジメチルピリド−
４′−イル）プロパンアミド；２−（４′−ピリジル）
プロピルシクロヘキシルエーテル；２−（２′−メチルピリド−４′−イル）プロピルシク
ロヘキシルエーテル；２−（３′−メチルピリド−４′−イル）プロピルシク
ロヘキシルエーテル；２−（２′，６′−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルエーテル；２−（２′，５′−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルエーテル；２−（２′，３′−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルエーテル；２−（３′，６′−ジメチルピリド−４′−イル）プロ
ピルシクロヘキシルエーテル；Ｎ−シクロヘキシル−２−（４′−ピリジル）プロピル
アミン；Ｎ−シクロヘキシル−２−（２′−メチルピリド−４′
−イル）プロピルアミン；Ｎ−シクロヘキシル−２−（３′−メチルピリド−４′
−イル）プロピルアミン；Ｎ−シクロヘキシル−２−（２′，６′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）プロピルアミン；Ｎ−シクロヘキシル
−２−（２′，５′−ジメチルピリド−４′−イル）プ
ロピルアミン；Ｎ−シクロヘキシル−２−（２′，３′
−ジメチルピリド−４′−イル）プロピルアミン；Ｎ−
シクロヘキシル−２−（３′，５′−ジメチルピリド−
４′−イル）プロピルアミン；１−シクロヘキシル−３
−（４′−ピリジル）−２−ブタノン；１−シクロヘキシル−３−（２′−メチルピリド−４′
−イル）−２−ブタノン；１−シクロヘキシル−３−（３′−メチルピリド−４′
−イル）−２−ブタノン；１−シクロヘキシル−３−（２′，６′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）−２−ブタノン；１−シクロヘキシル
−３−（２′，５′−ジメチルピリド−４′−イル）−
２−ブタノン；１−シクロヘキシル−３−（２′，３′
−ジメチルピリド−４′−イル）−２−ブタノン；１−
シクロヘキシル−３−（３′，５′−ジメチルピリド−
４′−イル）−２−ブタノン；１−シクロヘキシル−３
−（４′−ピリジル）ブタン；１−シクロヘキシル−３−（２′−メチルピリド−４′
−イル）ブタン；１−シクロヘキシル−３−（３′−メチルピリド−４′
−イル）ブタン；１−シクロヘキシル−３−（２′，６′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタン；１−シクロヘキシル−３−（２′，５′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタン；１−シクロヘキシル−３−（２′，３′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタン；１−シクロヘキシル−３−（３′，５′−ジメチルピリ
ド−４′−イル）ブタンよりなる群から選択される単一エナンチオマーとしてのまはラセミ混合物としての特許請求の範囲第１項記載の化合物、並びにその医薬上許容しうる塩。（７）塩が塩酸塩である特許請求の範囲第５項または第
６項記載の化合物の塩。（８）（１）基Ｒをアルキル化により式（II）：▲数式
、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｂは−Ｏ−，−ＮＨ−もしくは −ＣＨ＿２−でありかつＲ＿１、Ｒ＿２およびｎは特許
請求の範囲第１項記載の意味を有する〕の化合物中へ導入してＲ，Ｒ＿１，Ｒ＿２およびｎが特
許請求の範囲第１項記載の意味を有し，Ａが■＞Ｃ＝ＯでありかつＢが−Ｏ−、−ＮＨ−も
しくは−ＣＨ＿２−である式（ I ）の化合物を得るか
、または（２）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、ｎは特許請求の範囲第１項記載の意味を有する〕の化合物またはその反応性誘導体を式（IV）：▲数式、
化学式、表等があります▼（IV）〔式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は特許請求の範囲第１
項記載の意味を有し、かつＹは −ＯＨ、−ＮＨ＿２もしくは基−ＣＨ＿２−Ｍ−Ｘであ
り、ここでＭは金属でありかつＸはハロゲンである〕の化合物と反応させてＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｎが特
許請求の範囲第１項記載の意味を有し、Ａが−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＣＨ＿２−であり
かつＢが■Ｃ＝Ｏである式（ I ）の化合物を得るか、
または（３）Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｎが特許請求の範囲第
１項記載の意味を有し、さらに（ｉ）Ａが■Ｃ＝Ｏであ
りかつＢが−Ｏ−もしくはＮＨであるかまたは（ｉｉ）Ａが−Ｏ−もしくは−ＮＨ
−でありかつＢが■Ｃ＝Ｏである式（ I ）の化合物を還元して、（ｉ）Ａが−ＣＨ＿２−
でありかつＢが−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であるか、また
は（ｉｉ）Ａが−Ｏ−もしくは−ＮＨ−でありかつＢが
−ＣＨ＿２−である式（ I ）の対応の化合物を得るか
、または（４）Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｎが特許請求の範囲第
１項記載の意味を有し、さらにＡが ■Ｃ＝ＯでありかつＢが−ＣＨ＿２−であるか、または
Ａが−ＣＨ＿２−でありかつＢが■Ｃ＝Ｏである式（
I ）の化合物を脱酸素化して、ＡおよびＢが両者とも−
ＣＨ＿２−である式（ I ）の対応の化合物を得、所望
に応じ式（ I ）の化合物を塩生成させるかまたはその
塩から式（ I ）の遊離化合物を得、及び／または必要に応じ
式（ I ）の異性体混合物を単一の異性体に分離することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物またはその塩の製造方法。（９）不活性キャリヤおよび／または希釈剤と、活性物
質としての特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物もしくはその医薬上許容しうる
塩とからなる医薬組成物。（１０）アロマターゼ阻害剤として、かつホルモン依存
性腫瘍および前立腺過形成の治療に使用するための特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有する化合物またはその塩。（１１）アロマターゼ阻害剤としてかつホルモン依存性
腫瘍および前立腺過形成の治療に使用するための特許請求の範囲第９項記載の医薬組成物。（１２）アロマターゼ阻害並びにホルモン依存性腫瘍お
よび前立腺過形成の治療に活性を有する特許請求の範囲第９項記載の医薬組成物の製造への特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有する化合物またはその塩の使用。