JPS6254305B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は興味ある抗高血圧活性を有する新規の
アルコキシ アルキリデンヒドラジノピリダジン
類、並びにその製造方法に関する。更に詳しく
は、この化合物は次の式で表わされる。 ここにＲは炭素原子数５個までのアルキル基ま
たはシルクロプロピル基であつて、Ｒがアルキル
基の場合、該アルキル基が不置換フエニル、メト
キシ基置換フエニルまたはシクロヘキシルで置換
されることができる。そして好ましい基はｔ―ブ
チル，ｎ―ブチル，２―ブチル，イソプロピル，
シクロプロピル，ベンジル，２―フエニル―エチ
ル，３―フエニル―２―プロピル，４―フエニル
―２―ブチル，３，４―ジメトキシ―フエニル―
２―エチル，４―シクロヘキシル―２―ブチルで
ある；R1は水素または１〜３個の炭素原子を有
するアルキルである；そしてR2は１〜３個の炭
素原子を有するアルキル，カルボキシル基或はフ
エニル基である。式中星印で表わされる不整炭
素原子があることは各化合物が２つの光学活性型
で存在することを意味しており、従つてそれらの
化合物は光学活性型か又はラセミ型で存在し得
る。 式（）の化合物は３，６―ジクロロピリダジ
ンから出発して製造される。この化合物を例えば
ｔ―酪酸ナトリウム又は水素化ナトリウムのよう
な強塩基の存在下にイソプロピリデングリセロー
ルと反応させて６位に２，２―ジメチル―１，３
―ジオキソラン―４―メトキシ基で置換された３
―クロロピリダジン，式（）を得る。このよう
な反応は例えばトルエン，ベンゼンおよび１，２
―ジメトキシエタンのような非陽子性，非極性溶
媒中30℃〜80℃の温度で行なわれる。化合物を
次いで適当な溶媒中60℃〜90℃の温度でヒドラジ
ンで処理し、引きつづきカルボニル誘導体
R1COR2（ここにR1とR2とは既に示した通りであ
る）を以て処理する。ただしR2がカルボキシル
基の場合には引き続いて行なう反応中該基を保護
し、ついで必要の場合これを外することが好まし
い。反応溶媒は陽子性溶媒，例えばエチルアルコ
ールおよびプロピルアルコールの如き低分子量の
アルコールが好ましい。ヒドラジン誘導体は好
ましくは分離せせずに、反応混合物を熱いうちに
強酸例えば塩酸またはｐ―トルエンスルホン酸を
添加することによつて直接酸性にする。反応温度
は40℃〜60℃の間が好ましい。次いでジオール
を適当な非陽子性陽媒例えばトルエン，ベンゼン
およびキシレンの中で60℃〜110℃の温度におい
てオルト酸アルキルエステルR1′C（OR2′）3〔こ
こにR1′は水素、１〜３個の炭素原子を有するア
ルキルおよびフエニルであり、R2′は炭素原子数
１〜３個のアルキル又はフエニルである〕を以て
処理する。そして分離する化合物Ｖをつづいてシ
リル誘導体例えばアルキルシリルハロゲン化物
（ここにアルキルは低級アルキルであり、ハロゲ
ンは塩素，沃素および臭素である）を以て処理す
る。 シリル誘導体との反応は塩素化された非陽子性
溶媒例えば塩化メチレン又はクロロホルム中20〜
50℃の温度で行ない、得られたハロゲン誘導体
を引きつづいて水酸化アルカリの存在下陽子性溶
媒例えば低分子量アルコール中でアミンNH2R
（Ｒは既に述べた通りである）で処理すると所望
の化合物が得られる。以上に述べた反応機構は
次の概略図を以て説明する。 本発明の化合物は、有効投与量においては事実
上心悸亢進をおこすことのない興味ある抗高血圧
性血管拡張症剤であることが証拠だてられてい
る。本発明化合物の抗高血圧作用は血管の鎮痙作
用に帰すべきものであり、心室収縮率の増進によ
つて殆んどすべての血管拡張症剤にしばしば生起
するような作用―それは或る種のβ―ブロツク作
用の存在に基づくものであるが―を伴うことはな
い。本発明の化合物は特に以下に述べる作用に関
して抗高血圧性血管抗張剤〔ハイドララジン
（Hydralazine）〕，抗高血圧性β―ブロツク剤
〔プロプラノロール（propranolol）〕および抗高
血圧性α，β―ブロツク剤〔ラベタロール
（labetalol）と比較して評価されている。 動脈血圧および心室収縮率に対する作用： この作用は遺伝学的に高血圧のラツトに対して
Pharm.Research Comm.８，295（1976）に記載
の方法を用いることによつて経口的に研究されて
来た。血圧（BP）の25％下降と心室収縮率
（HR）の25％増進を決定出来る化合物の量を表わ
す最大有効投与量の時点でこれをグラフに数的に
表わしたED25を表に示す。 鎮痙作用： この作用は、Journ.of Pharm.and Exper.
Therapeutics205，２，441（1978）に記載の方
法に従い塩化カリによつて痙攣がその中に惹起さ
れている兎の大動脈の細片上試験管内で血管の平
滑筋に対する直接的弛緩効果を数的に表わして定
められる。本発明の化合物は引きつづいて累加さ
れるモル濃度の投薬量で加えられ、それらの化合
物の作用は有効濃度（EC50）として表示される。
EC50は、30mMの塩化カリで痙攣を惹き起された
兎の大動脈の細片を50％弛緩することの出来る化
合物の濃度を表わす。 β―ブロツク作用： この作用は、モルモツトから分離しイソプレナ
リン塩酸塩（拮抗剤として使用される）で刺戟さ
れたモルモツトの心房に対して試験管内で、引き
つづき累加するモル濃度の投薬量で測定された。
試験化合物は10-4M濃度での単一投薬量で添加さ
れ、そのβ―ブロツク作用は試験化合物（10-4M
濃度）の存在下並に不在下において数字で表わさ
れた拮抗剤の有効濃度（EC50）間の比を表わす投
薬量比（DR4）を数字で示して定められる。EC50
は臓器の最大のあり得べき活性化に比較してその
50％活性化を測定し得る拮抗剤の量を表わす。得
られたデーターを下記の表に示す。 致死量50〔Letal Dose50（LD50）〕として表わさ
れる激しい毒性を、Irwin法〔Gordon Res.Conf.
Med.Chem.New London，N.H.，3/7―8133
（1959）〕に従い、甘日鼠において概略のところを
数字で表わした。一般式で表わされる化合物の
調剤上受け入れることの出来る無毒性塩をも含む
本発明を以下に述べる実施例によつて例証する
が、本発明はこれらの実施例によつて限定される
ものではない。
アルコキシ アルキリデンヒドラジノピリダジン
類、並びにその製造方法に関する。更に詳しく
は、この化合物は次の式で表わされる。 ここにＲは炭素原子数５個までのアルキル基ま
たはシルクロプロピル基であつて、Ｒがアルキル
基の場合、該アルキル基が不置換フエニル、メト
キシ基置換フエニルまたはシクロヘキシルで置換
されることができる。そして好ましい基はｔ―ブ
チル，ｎ―ブチル，２―ブチル，イソプロピル，
シクロプロピル，ベンジル，２―フエニル―エチ
ル，３―フエニル―２―プロピル，４―フエニル
―２―ブチル，３，４―ジメトキシ―フエニル―
２―エチル，４―シクロヘキシル―２―ブチルで
ある；R1は水素または１〜３個の炭素原子を有
するアルキルである；そしてR2は１〜３個の炭
素原子を有するアルキル，カルボキシル基或はフ
エニル基である。式中星印で表わされる不整炭
素原子があることは各化合物が２つの光学活性型
で存在することを意味しており、従つてそれらの
化合物は光学活性型か又はラセミ型で存在し得
る。 式（）の化合物は３，６―ジクロロピリダジ
ンから出発して製造される。この化合物を例えば
ｔ―酪酸ナトリウム又は水素化ナトリウムのよう
な強塩基の存在下にイソプロピリデングリセロー
ルと反応させて６位に２，２―ジメチル―１，３
―ジオキソラン―４―メトキシ基で置換された３
―クロロピリダジン，式（）を得る。このよう
な反応は例えばトルエン，ベンゼンおよび１，２
―ジメトキシエタンのような非陽子性，非極性溶
媒中30℃〜80℃の温度で行なわれる。化合物を
次いで適当な溶媒中60℃〜90℃の温度でヒドラジ
ンで処理し、引きつづきカルボニル誘導体
R1COR2（ここにR1とR2とは既に示した通りであ
る）を以て処理する。ただしR2がカルボキシル
基の場合には引き続いて行なう反応中該基を保護
し、ついで必要の場合これを外することが好まし
い。反応溶媒は陽子性溶媒，例えばエチルアルコ
ールおよびプロピルアルコールの如き低分子量の
アルコールが好ましい。ヒドラジン誘導体は好
ましくは分離せせずに、反応混合物を熱いうちに
強酸例えば塩酸またはｐ―トルエンスルホン酸を
添加することによつて直接酸性にする。反応温度
は40℃〜60℃の間が好ましい。次いでジオール
を適当な非陽子性陽媒例えばトルエン，ベンゼン
およびキシレンの中で60℃〜110℃の温度におい
てオルト酸アルキルエステルR1′C（OR2′）3〔こ
こにR1′は水素、１〜３個の炭素原子を有するア
ルキルおよびフエニルであり、R2′は炭素原子数
１〜３個のアルキル又はフエニルである〕を以て
処理する。そして分離する化合物Ｖをつづいてシ
リル誘導体例えばアルキルシリルハロゲン化物
（ここにアルキルは低級アルキルであり、ハロゲ
ンは塩素，沃素および臭素である）を以て処理す
る。 シリル誘導体との反応は塩素化された非陽子性
溶媒例えば塩化メチレン又はクロロホルム中20〜
50℃の温度で行ない、得られたハロゲン誘導体
を引きつづいて水酸化アルカリの存在下陽子性溶
媒例えば低分子量アルコール中でアミンNH2R
（Ｒは既に述べた通りである）で処理すると所望
の化合物が得られる。以上に述べた反応機構は
次の概略図を以て説明する。 本発明の化合物は、有効投与量においては事実
上心悸亢進をおこすことのない興味ある抗高血圧
性血管拡張症剤であることが証拠だてられてい
る。本発明化合物の抗高血圧作用は血管の鎮痙作
用に帰すべきものであり、心室収縮率の増進によ
つて殆んどすべての血管拡張症剤にしばしば生起
するような作用―それは或る種のβ―ブロツク作
用の存在に基づくものであるが―を伴うことはな
い。本発明の化合物は特に以下に述べる作用に関
して抗高血圧性血管抗張剤〔ハイドララジン
（Hydralazine）〕，抗高血圧性β―ブロツク剤
〔プロプラノロール（propranolol）〕および抗高
血圧性α，β―ブロツク剤〔ラベタロール
（labetalol）と比較して評価されている。 動脈血圧および心室収縮率に対する作用： この作用は遺伝学的に高血圧のラツトに対して
Pharm.Research Comm.８，295（1976）に記載
の方法を用いることによつて経口的に研究されて
来た。血圧（BP）の25％下降と心室収縮率
（HR）の25％増進を決定出来る化合物の量を表わ
す最大有効投与量の時点でこれをグラフに数的に
表わしたED25を表に示す。 鎮痙作用： この作用は、Journ.of Pharm.and Exper.
Therapeutics205，２，441（1978）に記載の方
法に従い塩化カリによつて痙攣がその中に惹起さ
れている兎の大動脈の細片上試験管内で血管の平
滑筋に対する直接的弛緩効果を数的に表わして定
められる。本発明の化合物は引きつづいて累加さ
れるモル濃度の投薬量で加えられ、それらの化合
物の作用は有効濃度（EC50）として表示される。
EC50は、30mMの塩化カリで痙攣を惹き起された
兎の大動脈の細片を50％弛緩することの出来る化
合物の濃度を表わす。 β―ブロツク作用： この作用は、モルモツトから分離しイソプレナ
リン塩酸塩（拮抗剤として使用される）で刺戟さ
れたモルモツトの心房に対して試験管内で、引き
つづき累加するモル濃度の投薬量で測定された。
試験化合物は10-4M濃度での単一投薬量で添加さ
れ、そのβ―ブロツク作用は試験化合物（10-4M
濃度）の存在下並に不在下において数字で表わさ
れた拮抗剤の有効濃度（EC50）間の比を表わす投
薬量比（DR4）を数字で示して定められる。EC50
は臓器の最大のあり得べき活性化に比較してその
50％活性化を測定し得る拮抗剤の量を表わす。得
られたデーターを下記の表に示す。 致死量50〔Letal Dose50（LD50）〕として表わさ
れる激しい毒性を、Irwin法〔Gordon Res.Conf.
Med.Chem.New London，N.H.，3/7―8133
（1959）〕に従い、甘日鼠において概略のところを
数字で表わした。一般式で表わされる化合物の
調剤上受け入れることの出来る無毒性塩をも含む
本発明を以下に述べる実施例によつて例証する
が、本発明はこれらの実施例によつて限定される
ものではない。
【表】
実施例 １
３―（３―ｔ―ブチルアミノ―２―ヒドロキシ
プロポキシ）―６―イソプロピリデンヒドラジ
ノピリダジン二塩酸塩 31.1mlの２，２―ジメチル―４―ヒドロキシメ
チル―１，３―ジオキソランと80mlのジメトキシ
エタンからの溶液を、120mlのジメトキシエタン
に50％水素化ナトリウム13.5ｇを加えて得た懸濁
液に撹拌下１時間中に添加した。得られた混合物
を周囲温度に３時間撹拌しつづける。ついで37.2
ｇの３，６―ジクロロピリダジンを100mlのジメ
トキシエタン中に１時間かけて溶解したものを添
加する。反応混合物を60℃に２時間加熱し、周囲
温度に１晩撹拌しつづけ、ついで溶媒を真空下蒸
発除去し、次いで残渣を400mlの水で取り、次に
1000mlのエチルエーテルで抽出する。これを硫酸
ソーダ上で無水状態とし次いで真空乾燥し、得た
残渣をヘキサンから結晶化する。融点68℃の３―
クロロ―６―（２，２―ジメチル―１，３―ジオ
キソラン―４―メトキシ）ピリダジン55ｇを得
る。収率90％ 40ｇの３―クロロ―６―（２，２―ジメチル―
１，３―ジオキソラン―４―メトキシ）ピリダジ
ン，200mlのエチルアルコールおよび300mlのヒド
ラジン水和物を還流下に５時間加熱する。溶液を
真空乾燥し、50mlのメチルアルコールおよび500
mlのアセトンで取り出した残渣を周囲温度におい
て一晩撹拌下におく。真空蒸発によつて得られた
残渣を100mlの水に取り、次いで20％塩酸を以て
PH１に調整する。生成物を１時間60℃に加熱し、
次いで周囲温度に冷却し、ついで重曹を添加して
中和する。次いで混合物を50mlのジエチルエーテ
ルを以て６回抽出し、水層を塩酸を以て再び酸性
となしてPH１とし、次いで乾燥する。得られた残
渣をエチルアルコール：アセトン（90：10）の混
合物500mlから結晶化すると16ｇの３―（２，３
―ジヒドロキシプロポキシ）―６―イソプロピリ
デンヒドラジノピリダジン塩酸塩を得る（収率36
％）、融点187〜189℃。16.5ｇの３―（２，３―
ジヒドロキシプロポキシ）―６―イソプロピリデ
ンヒドラジノピリダジン塩酸塩、100mlのトルエ
ン、９mlのトリエチルアミンおよび11.3mlのオル
ト酢酸メチルの混合物を100℃に３時間加熱す
る。周囲温度に冷却した後、反応混合物を100ml
のジエチルエーテルで希釈し、水30mlで２回洗
い、次いで有機層を硫酸ソーダ上で無水となし次
いで蒸発乾燥する。残渣をベンゼン―ヘキサンか
ら結晶化すると11ｇの３―（２―メチル―２―メ
トキシ―ジオキソラン―４―メトキシ）―６―イ
ソプロピリデンヒドラジノピリダジンが得られる
（収率61.90％）、融点119〜121℃。 ３―（２―メチル―２―メトキシジオキソラン
―４―メトキシ）―６―イソプロピリデンヒドラ
ジノピリダジン8.9ｇ、塩化メチレン50mlおよび
トリメチルシリルクロリド5.9mlの混合物を２時
間40℃に加熱する。ついでこれを冷却し、ついで
重曹の飽和溶液で洗い、硫酸ソーダ上で無水とな
し、更に乾燥する。油状残渣をシリカゲル管上で
精製し、ヘキサンから結晶化すると2.2ｇの融点
94〜96℃の３―（２―アセトキシ―３―クロロ）
―プロポキシ―６―イソプロピリデンヒドラジノ
ピリダジンが得られる（収率25％）。 2.4ｇの３―（２―アセトキシ―３―クロロ）
プロポキシ―６―イソプロピリデンヒドラジノピ
リダジン，30mlのメチルアルコールおよび20mlの
ｔ―ブチルアミンの混合物に、20mlのメチルアル
コールに0.4ｇの水酸化ナトリウムをとかした溶
液を添加する。この混合物を24時間周囲温度にて
撹拌しつづける。次いで乾燥し、50mlのクロロホ
ルムで取り、50mlの水で３回洗い、そして有機層
を硫酸ソーダ上で無水となし、次いで真空蒸発す
る。得られた残渣を20mlのエチルエーテルで取
り、過する。固状物を10mlのメチルアルコール
に溶解し、塩酸を使用してPH１に調整する。混合
物を乾燥する。混合物を乾燥し、イソプロピルア
ルコールから晶出した17.6ｇの３―（３―ｔ―ブ
チルアミノ―２―ヒドロキシプロポキシ）―６―
イソプロピリデンヒドラジノピリダジン二塩酸塩
は238〜241℃にて溶融する（分解）。収率60％。 実施例 ２ ３―（３―ｔ―ブチルアミノ―２―ヒドロキシ
プロポキシ）―６―ベンジリデンヒドラジノピ
リダジン二塩酸塩 前記の如くにして得られた３―クロロ―６―
（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン―４
―メトキシ）ピリダジン40ｇ、エチルアルコール
200ml、ヒドラジン水和物300mlからの溶液を５時
間還流し、次いで乾燥する。残渣を100mlのメチ
ルアルコールと共に取り、炭酸カリ13ｇで処理
し、20分間撹拌した後乾燥する。残渣を50mlの水
と共に取つた後200mlのクロロホルムで３回抽出
する。有機層を20mlの水で２回洗い残留物を蒸発
した後、この残留物を16mlのベンズアルデヒドを
添加加しつつ500mlのメチルアルコールに溶解
し、30分間50℃に加熱する。混合物を乾燥し、残
渣に100mlの水を添加し、20％の塩酸を使用して
PHを１に調整し、次いで１時間60℃に加熱する。
ついで溶媒を蒸発除去し、残留物を重曹の飽和溶
液で中和し、過して固状物を分離する。エチル
アルコールから結晶化すると16ｇの３―（２，３
―ジヒドロキシプロポキシ）―６―ベンジリデン
ヒドラジノピリダジンが得られる。融点213〜214
℃、収率34.7％。 14.5ｇの３―（23―ジヒドロキシプロポキシ）
―６―ベンジリデンヒドラジノピリダジン、100
mlのトルエン、10mlのオルト酢酸メチルおよび１
ｇのｐ―トルエンスルホン酸の混合物を還流下に
４時間加熱する。冷却後、溶液を100mlの塩化メ
チレンで希釈し、飽和重曹溶液で洗う。有機層を
硫酸ソーダ上で無水となし、真空乾燥する。得ら
れた残渣をジエチルエーテルで取りついで過し
て分離すると融点165〜167℃を有する３―（２―
メチル―２―メトキシジオキソラン―４―メトキ
シ）―６―ベンジリデンヒドラジノピリダジン14
ｇが得られる。収率81％。 12ｇの３―（２―メチル―２―メトキシジオキ
ソラン―４―メトキシ）―６―ベンジリデンヒド
ラジノピリダジン，100mlの塩化メチレン，12ml
のトリメチルシリルクロリドの混合物を２時間40
℃に加熱する。次いでこれを冷却し、飽和重曹溶
液で洗い、硫酸ソーダ上で無水とし、次いで乾燥
する。残渣を50mlのジエチルエーテルでほぐし、
次いで過すると融点140〜144℃の３―（２―ア
セトキシ―３―クロロ）プロポキシ―６―ベンジ
リデンヒドラジノピリダジン5.6ｇが得られる。
収率40％。20mlメチルアルコール中水酸化ナトリ
ウム0.4ｇの溶液を、28ｇの３―（２―アセトキ
シ―３―クロロ）プロポキシ―６―ベンジリデン
ヒドラジノピリダジン、30mlのメチルアルコール
および20mlのｔ―ブチルアミンの混合物に加え
る。混合物を周囲温度に24時間撹拌しつづけ次い
で乾燥する。得られた残渣を20mlのクロロホルム
と共に取り、10mlの水で３回洗う。有機層を硫酸
ソーダ上で無水とし、蒸発乾涸し、残渣を10mlの
エチルエーテルと共に取り、次いで過すると融
点192〜196℃（分解）を有する３―（３―ｔ―ブ
チルアミノ―２―ヒドロキシプロポキシ）―６―
ベンジリデンヒドラジノピリダジン二塩酸塩1.1
ｇを得る。収率40％ 実施例 ３ ３―（３―イソプロピルアミノ―２―ヒドロキ
シプロポキシ）―６―イソプロピリデンヒドラ
ジノピリダジン二塩酸塩 前記したと同様にして、３―（２―アセトキシ
―３―クロロ）プロポキシ―６―イソプロピリデ
ンヒドラジノピリダジンをイソプロピルアミノ―
２―ヒドロキシプロポキシ）―６―イソプロピリ
デンヒドラジノピリダジン二塩酸塩を得る。エチ
ルアルコール：アセトンから結晶化させたものは
分解しつつ218〜220℃で融解する。収率40％ 実施例 ４ ３―（３―シクロプロピルアミノ―２―ヒドロ
キシプロポキシ）―６―イソプロピリデンヒド
ラジノピリダジン二塩酸塩 前記した同様にして、３―（２―アセトキシ―
３―クロロ）プロポキシ―６―イソプロピルデン
ヒドラジノピリダジンをシクロプロピルアミンと
反応させると、エチルアルコール：アセトンから
結晶化させた後に融点211〜212℃（分解）を有す
る３―（（３―シクロプロピルアミノ―２―ヒド
ロキシプロポキシ）―６―イソプロピリデンヒド
ラジノピリダジン二塩酸塩が得られる。収率35％ 実施例 ５〜11 前記したと同様にして、３―（２―アセトキシ
―３―クロロプロポキシ―３―クロロプロポキ
シ）―６―イソプロピリデンヒドラジノピリダジ
ンを適当なアミンと反応させると下記の各化合物
が得られる。 ３―（３―ベンジルアミノ―２―ヒドロキシプ
ロポキシ）―６―イソプロピリデンヒドラジノピ
リダジン二塩酸塩、融点216℃（分解）。 ３―〔３―（２―フエニルエチル）アミノ―２
―ヒドロキシプロポキシ〕―６―イソプロピリデ
ンヒドラジノピリダジン二塩酸塩、融点217〜222
℃（分解）。 ３―〔３―（３―フエニル―２―プロピル）ア
ミノ―２―ヒドロキシプロポキシ〕―６―イソプ
ロピリデンヒドラジノピリダジン二塩酸塩、融点
204〜207℃（分解）。 ３―〔３―（３―フエニル―２―プロピル）ア
ミノ―２―ヒドロキシプロポキシ〕―６―イソプ
ロピリデンヒドラジノピリダジン二塩酸塩、融点
204〜207℃（分解）。 ３―〔３―（４―フエニル―２―ブチル）アミ
ノ―２―ヒドロキシプロボキシ〕―６―イソプロ
ピリデンヒドラジノピリダジン二塩酸塩、融点
170〜175℃（分解）。 ３―｛３―〔２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕アミノ―２―ヒドロキシプロポキ
シ｝―６―イソプロピリデンヒドラジノピリダジ
ン二塩酸塩、融点210〜215℃（分解）。 ３―〔３―（２―ブチル）アミノ―２―ヒドロ
キシプロポキシ〕―６―イソプロピリデンヒドラ
ジノピリダジン二塩酸塩、融点205〜209℃（分
解）。 ３―〔３―（４―シクロヘキシル―２―ブチ
ル）アミノ―２―ヒドロキシプロポキシ〕―６―
イソプロピリデンヒドラジノピリダジン二塩酸
塩、融点210〜214℃（分解）。 実施例 12 ３―（３―ｔ―ブチルアミノ―２―ヒドロキシ
プロポキシ）―６―（１―カルボキシエチリデ
ンヒドラジノ）ピリダジン二塩酸塩 0.6ｇの３―（ｔ―ブチルアミノ―２―ヒドロ
キシプロポキシ）―６―イソ―プロピリデンヒド
ラジノピリダジン二塩酸塩、0.1ｇのピルビン
酸、５mlの水および１mlの氷酢酸の混合物を撹拌
下に50℃に24時間加熱する。混合物を真空下に蒸
発乾涸し、残渣をイソプロピルアルコールで抽出
し過する。融点187〜192℃（分解）を有する３
―（３―ｔ―ブチルアミノ―２―ヒドロキシプロ
ポキシ）―６―（１―カルボキシエチリデンヒド
ラジノ）ピリダジン二塩酸塩0.15ｇが得られる。
プロポキシ）―６―イソプロピリデンヒドラジ
ノピリダジン二塩酸塩 31.1mlの２，２―ジメチル―４―ヒドロキシメ
チル―１，３―ジオキソランと80mlのジメトキシ
エタンからの溶液を、120mlのジメトキシエタン
に50％水素化ナトリウム13.5ｇを加えて得た懸濁
液に撹拌下１時間中に添加した。得られた混合物
を周囲温度に３時間撹拌しつづける。ついで37.2
ｇの３，６―ジクロロピリダジンを100mlのジメ
トキシエタン中に１時間かけて溶解したものを添
加する。反応混合物を60℃に２時間加熱し、周囲
温度に１晩撹拌しつづけ、ついで溶媒を真空下蒸
発除去し、次いで残渣を400mlの水で取り、次に
1000mlのエチルエーテルで抽出する。これを硫酸
ソーダ上で無水状態とし次いで真空乾燥し、得た
残渣をヘキサンから結晶化する。融点68℃の３―
クロロ―６―（２，２―ジメチル―１，３―ジオ
キソラン―４―メトキシ）ピリダジン55ｇを得
る。収率90％ 40ｇの３―クロロ―６―（２，２―ジメチル―
１，３―ジオキソラン―４―メトキシ）ピリダジ
ン，200mlのエチルアルコールおよび300mlのヒド
ラジン水和物を還流下に５時間加熱する。溶液を
真空乾燥し、50mlのメチルアルコールおよび500
mlのアセトンで取り出した残渣を周囲温度におい
て一晩撹拌下におく。真空蒸発によつて得られた
残渣を100mlの水に取り、次いで20％塩酸を以て
PH１に調整する。生成物を１時間60℃に加熱し、
次いで周囲温度に冷却し、ついで重曹を添加して
中和する。次いで混合物を50mlのジエチルエーテ
ルを以て６回抽出し、水層を塩酸を以て再び酸性
となしてPH１とし、次いで乾燥する。得られた残
渣をエチルアルコール：アセトン（90：10）の混
合物500mlから結晶化すると16ｇの３―（２，３
―ジヒドロキシプロポキシ）―６―イソプロピリ
デンヒドラジノピリダジン塩酸塩を得る（収率36
％）、融点187〜189℃。16.5ｇの３―（２，３―
ジヒドロキシプロポキシ）―６―イソプロピリデ
ンヒドラジノピリダジン塩酸塩、100mlのトルエ
ン、９mlのトリエチルアミンおよび11.3mlのオル
ト酢酸メチルの混合物を100℃に３時間加熱す
る。周囲温度に冷却した後、反応混合物を100ml
のジエチルエーテルで希釈し、水30mlで２回洗
い、次いで有機層を硫酸ソーダ上で無水となし次
いで蒸発乾燥する。残渣をベンゼン―ヘキサンか
ら結晶化すると11ｇの３―（２―メチル―２―メ
トキシ―ジオキソラン―４―メトキシ）―６―イ
ソプロピリデンヒドラジノピリダジンが得られる
（収率61.90％）、融点119〜121℃。 ３―（２―メチル―２―メトキシジオキソラン
―４―メトキシ）―６―イソプロピリデンヒドラ
ジノピリダジン8.9ｇ、塩化メチレン50mlおよび
トリメチルシリルクロリド5.9mlの混合物を２時
間40℃に加熱する。ついでこれを冷却し、ついで
重曹の飽和溶液で洗い、硫酸ソーダ上で無水とな
し、更に乾燥する。油状残渣をシリカゲル管上で
精製し、ヘキサンから結晶化すると2.2ｇの融点
94〜96℃の３―（２―アセトキシ―３―クロロ）
―プロポキシ―６―イソプロピリデンヒドラジノ
ピリダジンが得られる（収率25％）。 2.4ｇの３―（２―アセトキシ―３―クロロ）
プロポキシ―６―イソプロピリデンヒドラジノピ
リダジン，30mlのメチルアルコールおよび20mlの
ｔ―ブチルアミンの混合物に、20mlのメチルアル
コールに0.4ｇの水酸化ナトリウムをとかした溶
液を添加する。この混合物を24時間周囲温度にて
撹拌しつづける。次いで乾燥し、50mlのクロロホ
ルムで取り、50mlの水で３回洗い、そして有機層
を硫酸ソーダ上で無水となし、次いで真空蒸発す
る。得られた残渣を20mlのエチルエーテルで取
り、過する。固状物を10mlのメチルアルコール
に溶解し、塩酸を使用してPH１に調整する。混合
物を乾燥する。混合物を乾燥し、イソプロピルア
ルコールから晶出した17.6ｇの３―（３―ｔ―ブ
チルアミノ―２―ヒドロキシプロポキシ）―６―
イソプロピリデンヒドラジノピリダジン二塩酸塩
は238〜241℃にて溶融する（分解）。収率60％。 実施例 ２ ３―（３―ｔ―ブチルアミノ―２―ヒドロキシ
プロポキシ）―６―ベンジリデンヒドラジノピ
リダジン二塩酸塩 前記の如くにして得られた３―クロロ―６―
（２，２―ジメチル―１，３―ジオキソラン―４
―メトキシ）ピリダジン40ｇ、エチルアルコール
200ml、ヒドラジン水和物300mlからの溶液を５時
間還流し、次いで乾燥する。残渣を100mlのメチ
ルアルコールと共に取り、炭酸カリ13ｇで処理
し、20分間撹拌した後乾燥する。残渣を50mlの水
と共に取つた後200mlのクロロホルムで３回抽出
する。有機層を20mlの水で２回洗い残留物を蒸発
した後、この残留物を16mlのベンズアルデヒドを
添加加しつつ500mlのメチルアルコールに溶解
し、30分間50℃に加熱する。混合物を乾燥し、残
渣に100mlの水を添加し、20％の塩酸を使用して
PHを１に調整し、次いで１時間60℃に加熱する。
ついで溶媒を蒸発除去し、残留物を重曹の飽和溶
液で中和し、過して固状物を分離する。エチル
アルコールから結晶化すると16ｇの３―（２，３
―ジヒドロキシプロポキシ）―６―ベンジリデン
ヒドラジノピリダジンが得られる。融点213〜214
℃、収率34.7％。 14.5ｇの３―（23―ジヒドロキシプロポキシ）
―６―ベンジリデンヒドラジノピリダジン、100
mlのトルエン、10mlのオルト酢酸メチルおよび１
ｇのｐ―トルエンスルホン酸の混合物を還流下に
４時間加熱する。冷却後、溶液を100mlの塩化メ
チレンで希釈し、飽和重曹溶液で洗う。有機層を
硫酸ソーダ上で無水となし、真空乾燥する。得ら
れた残渣をジエチルエーテルで取りついで過し
て分離すると融点165〜167℃を有する３―（２―
メチル―２―メトキシジオキソラン―４―メトキ
シ）―６―ベンジリデンヒドラジノピリダジン14
ｇが得られる。収率81％。 12ｇの３―（２―メチル―２―メトキシジオキ
ソラン―４―メトキシ）―６―ベンジリデンヒド
ラジノピリダジン，100mlの塩化メチレン，12ml
のトリメチルシリルクロリドの混合物を２時間40
℃に加熱する。次いでこれを冷却し、飽和重曹溶
液で洗い、硫酸ソーダ上で無水とし、次いで乾燥
する。残渣を50mlのジエチルエーテルでほぐし、
次いで過すると融点140〜144℃の３―（２―ア
セトキシ―３―クロロ）プロポキシ―６―ベンジ
リデンヒドラジノピリダジン5.6ｇが得られる。
収率40％。20mlメチルアルコール中水酸化ナトリ
ウム0.4ｇの溶液を、28ｇの３―（２―アセトキ
シ―３―クロロ）プロポキシ―６―ベンジリデン
ヒドラジノピリダジン、30mlのメチルアルコール
および20mlのｔ―ブチルアミンの混合物に加え
る。混合物を周囲温度に24時間撹拌しつづけ次い
で乾燥する。得られた残渣を20mlのクロロホルム
と共に取り、10mlの水で３回洗う。有機層を硫酸
ソーダ上で無水とし、蒸発乾涸し、残渣を10mlの
エチルエーテルと共に取り、次いで過すると融
点192〜196℃（分解）を有する３―（３―ｔ―ブ
チルアミノ―２―ヒドロキシプロポキシ）―６―
ベンジリデンヒドラジノピリダジン二塩酸塩1.1
ｇを得る。収率40％ 実施例 ３ ３―（３―イソプロピルアミノ―２―ヒドロキ
シプロポキシ）―６―イソプロピリデンヒドラ
ジノピリダジン二塩酸塩 前記したと同様にして、３―（２―アセトキシ
―３―クロロ）プロポキシ―６―イソプロピリデ
ンヒドラジノピリダジンをイソプロピルアミノ―
２―ヒドロキシプロポキシ）―６―イソプロピリ
デンヒドラジノピリダジン二塩酸塩を得る。エチ
ルアルコール：アセトンから結晶化させたものは
分解しつつ218〜220℃で融解する。収率40％ 実施例 ４ ３―（３―シクロプロピルアミノ―２―ヒドロ
キシプロポキシ）―６―イソプロピリデンヒド
ラジノピリダジン二塩酸塩 前記した同様にして、３―（２―アセトキシ―
３―クロロ）プロポキシ―６―イソプロピルデン
ヒドラジノピリダジンをシクロプロピルアミンと
反応させると、エチルアルコール：アセトンから
結晶化させた後に融点211〜212℃（分解）を有す
る３―（（３―シクロプロピルアミノ―２―ヒド
ロキシプロポキシ）―６―イソプロピリデンヒド
ラジノピリダジン二塩酸塩が得られる。収率35％ 実施例 ５〜11 前記したと同様にして、３―（２―アセトキシ
―３―クロロプロポキシ―３―クロロプロポキ
シ）―６―イソプロピリデンヒドラジノピリダジ
ンを適当なアミンと反応させると下記の各化合物
が得られる。 ３―（３―ベンジルアミノ―２―ヒドロキシプ
ロポキシ）―６―イソプロピリデンヒドラジノピ
リダジン二塩酸塩、融点216℃（分解）。 ３―〔３―（２―フエニルエチル）アミノ―２
―ヒドロキシプロポキシ〕―６―イソプロピリデ
ンヒドラジノピリダジン二塩酸塩、融点217〜222
℃（分解）。 ３―〔３―（３―フエニル―２―プロピル）ア
ミノ―２―ヒドロキシプロポキシ〕―６―イソプ
ロピリデンヒドラジノピリダジン二塩酸塩、融点
204〜207℃（分解）。 ３―〔３―（３―フエニル―２―プロピル）ア
ミノ―２―ヒドロキシプロポキシ〕―６―イソプ
ロピリデンヒドラジノピリダジン二塩酸塩、融点
204〜207℃（分解）。 ３―〔３―（４―フエニル―２―ブチル）アミ
ノ―２―ヒドロキシプロボキシ〕―６―イソプロ
ピリデンヒドラジノピリダジン二塩酸塩、融点
170〜175℃（分解）。 ３―｛３―〔２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕アミノ―２―ヒドロキシプロポキ
シ｝―６―イソプロピリデンヒドラジノピリダジ
ン二塩酸塩、融点210〜215℃（分解）。 ３―〔３―（２―ブチル）アミノ―２―ヒドロ
キシプロポキシ〕―６―イソプロピリデンヒドラ
ジノピリダジン二塩酸塩、融点205〜209℃（分
解）。 ３―〔３―（４―シクロヘキシル―２―ブチ
ル）アミノ―２―ヒドロキシプロポキシ〕―６―
イソプロピリデンヒドラジノピリダジン二塩酸
塩、融点210〜214℃（分解）。 実施例 12 ３―（３―ｔ―ブチルアミノ―２―ヒドロキシ
プロポキシ）―６―（１―カルボキシエチリデ
ンヒドラジノ）ピリダジン二塩酸塩 0.6ｇの３―（ｔ―ブチルアミノ―２―ヒドロ
キシプロポキシ）―６―イソ―プロピリデンヒド
ラジノピリダジン二塩酸塩、0.1ｇのピルビン
酸、５mlの水および１mlの氷酢酸の混合物を撹拌
下に50℃に24時間加熱する。混合物を真空下に蒸
発乾涸し、残渣をイソプロピルアルコールで抽出
し過する。融点187〜192℃（分解）を有する３
―（３―ｔ―ブチルアミノ―２―ヒドロキシプロ
ポキシ）―６―（１―カルボキシエチリデンヒド
ラジノ）ピリダジン二塩酸塩0.15ｇが得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここにＲは炭素原子数５個までのアルキル基
またはシクロプロピル基であつて、Ｒがアルキル
基の場合、該アルキル基が，不置換フエニル，メ
トキシ基で置換されたフエニルまたはシクロヘキ
シルでそれぞれ置換されていてもよい； R1は水素，または１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基；そしてR2は１〜３個の炭素原子
を有するアルキル基，カルボキシル基またはフエ
ニル基である） で表わされる３―アルコキシ―６―アルキリデン
ヒドラジノピリダジン類の光学活性異性体化合物
またはその対応する調剤上受け入れることの出来
る無毒性塩。 ２ 化合物が３―（３―ｔ―ブチルアミノ―２―
ヒドロキシプロポキシ）―６―イソプロピリデン
ヒドラジノピリダジン二塩酸塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３ 化合物が３―（３―イソプロピルアミノ―２
―ヒドロキシプロポキシ）―６―イソプロピリデ
ンヒドラジノピリダジン二塩酸塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ４ 化合物が３―〔３―（２―ブチルアミノ―２
―ヒドロキシプロポキシ〕―６―イソプロピリデ
ンヒドラジノピリダジン二塩酸塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ５ 化合物が３―｛３―〔２―（３，４―ジメト
キシフエニル）エチル〕アミノ―２―ヒドロキシ
プロポキシ｝―６―イソプロピリデンヒドラジノ
ピリダジン二塩酸塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ６ 化合物が３―〔３―（４―フエニル―２―ブ
チル）アミノ―２―ヒドロキシプロポキシ〕―６
―イソプロピリデンヒドラジノピリダジン二塩酸
塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 一般式 （ここにＲは炭素原子数５個までのアルキルで
あつて、該アルキルが、不置換フエニル，または
メトキシ基で置換されたフエニルでそれぞれ置換
されていてもよい； R1は水素，１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基；そしてR2は１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基である） で表わされる３―アルコキシ―６―アルキリデン
ヒドラジノピリダジン類の光学活性異性体化合物
またはその対応する調剤上受け入れることの出来
る無毒性塩の有効量と調剤学的に受け入れること
の出来る適当な稀釈剤とを混合してなる抗高血圧
性血管拡張症剤用の調剤組成物。 ８ ３，６―ジクロロピリダジンを強塩基の存在
下非陽子性溶媒中で30℃〜80℃の温度においてイ
ソプロピレングリセロールと反応させる工程； 得られた３―クロロ―６―（２，２―ジメチル
―１，３―ジオキソラン―４―メトキシ）ピリダ
ジンをヒドラジンおよびカルボニル誘導体
R1COR2（ここにR1とR2とは後に規定すると同じ
である）を以て陽子性溶媒中にて60℃〜90℃の温
度にて処理する工程； この反応混合物を酸性となし、次いで得られた
ジオール （ここにR1とR2とは後に規定すると同じであ
る） をオルト酸アルキルエステルR1′C（OR2′）3…
（ここにR1′は水素、炭素原子数１〜３個のアルキ
ル基およびフエニル基であり、R2′は炭素原子数
１〜３個のアルキル基およびフエニル基である） を以て非陽子性溶媒中60℃〜110℃の温度で処理
する工程； 得られた化合物 ここにR1′およびR2′は前に規定したと同じであ
り、R1とR2とは後に規定すると同じである） をハロゲン化アルキルシリルAlK3SiHl（ここに
はAlKは低数の炭素原子を有するアルキル基であ
り、Hlは塩素，臭素および沃素である）を以て
20℃〜50℃の温度で塩素化非陽子性溶媒中で処理
する工程； および得られた化合物 （ここにR1′およびHlは前に規定したと同じで
あり、R1とR2とは後に規定すると同じである） をアミンNH2R（ここにＲは後に規定すると同じ
である）を以て水酸化アルカリの存在下陽子性溶
媒中において処理して、随意には調剤学的に有効
な無毒性塩として所望の化合物を得る工程とより
なることを特徴とする次の一般式 （ここにＲは炭素原子数５個までのアルキル基
またはシクロプロピル基であつて、Ｒがアルキル
基の場合、該アルキル基が、不置換フエニル，メ
トキシ基で置換されたフエニルまたはシクロヘキ
シルでそれぞれ置換されていてもよい； R1は水素，またはまたは炭素原子数１乃至３
個のアルキル基；そしてR2は炭素原子数１乃至
３個のアルキル基，カルボキシル基またはフエニ
ル基である） で表わされる３―アルコキシ―６―アルキリデン
ヒドラジノピリダジン類光学異性体化合物の製造
方法。
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
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|---|---|---|---|
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| EP0097202B1 (en) * | 1982-06-23 | 1987-11-19 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Hydrazinopyridazine compound, process for production thereof, and use thereof as medicament |
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