JPS6253992A - ヒドロキシメチルセフエム化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は７α位にメトキシ基を有していてもよい７β
−アシルアミノセフアロスポラン酸に低級アルカノール
中アルカリ金属水酸化物水溶液を作用させて７α位にメ
トキシ基を有していてもよい７β−アシルアミノ−３−
ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸また
はそのアルカリ金属塩を製造する方法に関する。

ここに、７位のアシル基は脂肪族、脂環式、芳香族など
の系列に属するカルボン酸のアシル基であって、天然ま
たは合成ペニシリン、セファロスポリンのアミド側鎖を
構成するアシル基は、すべてこのアシル基に含まれるも
のとする。

代表的なアシル基には次のようなものがある。

１）　　Ｒ”ＣＨ２Ｃ０− ２）　　ＲＩ’ＯＣＲ，Ｃ０− ３）　　ＲＩＯ５ＣＨ，Ｃ０− （式中、Ｒ１６は脂肪族基、芳香族基、異項環基、脂環
基を、 Ｒ１は置換されていてもよいヒドロキシ基、アミノ基、
カルボキシ基、スルホ基、メルカプト基、シアノ基など
、 Ｒ１１はオキソ基、チオキソ基、イミノ基、ヒドロキシ
イミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシイミノ
基、アルキリデン基など、Ｒ′１は水素、芳香族基また
は異項環基を示す）Ｒ＋ａで表わきれる脂肪族基には、
置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基を含み、芳香族基には置換基を有していて
もよいフェニル基、ナフチル基などを含み、異項環基に
はへテロ原子として窒素４個までと酸素原子、硫黄原子
を有していてもよい五員環または六員環の単環または双
環の異項環を含み、詣環基には四員環〜六員環の二重結
合１または２を有していてもよく、置換基を有していて
もよいシクロアルキル基を含む。

Ｒ１で表わされる基が保護されている場合、合成工程中
または生体内における不都合な変化を防ぐことを目的と
するものと、生理学的ないし薬学的性状を変化させるこ
とを目的とするものがある。

前者の代表例としてはアルキルまたは異項環（ｔ−ブチ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど
）、アルケニル（エノールエーテル、エナミンなどを形
成する基）、アルキル化またはアルコキシ化きれたシリ
ル、スタニルなど；アラルキル（メトキシベンジル、ト
リチル、ジフェニルメチル、フェナシルなど）、置換基
を有していてもよいアシル（アルカノイル、アルケノイ
ル、アロイル、炭酸アシル類など）；Ｒ目がカルボキシ
であるときは置換基を有していてもよいアルキル、アラ
ルキル、アリールなどのエステル基やアミドなどであっ
て、分子中の他の部分に悪影響なく除去できるものがあ
る。

後者の代表例としては（Ｒ１１がヒドロキシの場合）ス
ルホ、アミン基に置換きれていてもよいカルバモイルま
たはスルファモイル キシまたはカルボアラルコキシ、シアノ、置換基を有し
ていてもよいアルカノイル ル、アロイル、異項環カルボニルであって、いずれも単
環または双環であってもよい。（Ｒ１１がアミノの場合
）アルキルスルホニルまたはアルキル化されたオキソイ
ミダゾリジニル、ジケトピペラジニルやアルキル化され
たウレイド、チオウレイドなどと結合したカルボニル基
などがある。

（Ｒ”がカルボキシまたはスルホの場合）生体内で適当
に除去される形の保護基が、いわゆる生理学的活性エス
テルなどとして利用されることもある。

Ｒ１２で表わされる基が置換基を有していてもよいアル
コキシイミノ基であるとき、その置換基としてはカルボ
キシ、エステル化またはアミド化されたカルボキシ、ヒ
ドロキシアルキル、アルコキシなどがあり、いずれも飽
和または不飽和の鎖状または環状であってもよい．Ｒ目
がアルキリデン基である時も、同様な置換基を有してい
てもよい。

Ｒ′３で表わされる基はいずれも置換基を有していても
よい単環または双環のアリール基、異項環またはそれら
の縮合環であって、第二の環は芳香環でなくてもよい。

これらＲ′６〜Ｒ１３基は、いずれも置換基を有してい
てもよいが、それらの代表的なものは、炭素官能基（ア
ミン基、ヒドロキシ基、オキソ基、カルボキシ基などの
置換分を有していてもよい直鎖、分枝または環状のアル
キル基、アシル基、アラルキル基、アリール基、異項環
基、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基など）、
窒素官能基（アミノ基、アシルアミノ基、グアニジル基
、ウレイド基、アルキルアミノ基、アラルキルアミノ基
、インチオシアノ基、イソシアノ基、ニトロ基、ニトロ
ソ基など）、酸素官能基（ヒドロキシ基、アルコキシ基
、アラルコキシ基、アリールオキシ基、異項環オキシ基
、オキソ基、シアナト基、アシルオキシ基など）および
対応する硫黄官能基、スルホ、スルファモイルなど；ハ
ロゲン；置換シリルまたはスタニルなどである。

前記のアシル基は、目的抗菌性化合物においては、通常
炭素数２０以下が好ましい。

前記アリール部分は、単環または双環の異項環であって
もよく、また前記のような置換基を有していてもよい五
〜六環のアリール基である。

異項環基の代表例としては、フリル、チェニル、ピロリ
ル、オキサゾリノ呟チアゾリル、イミダゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアトリ
アゾリル、テトラゾリル、ピリジル、キノリノ呟　　ピ
リドピリジル基などである。

前記アルキル部分は不飽和であってもよく、直鎖、分枝
、または環状であってもよい。

この発明の目的化合物は塩基性反応条件ではベータラク
タム開裂を起こしくジャーナル・才ブ・メデイシナルケ
ミストリー、第１７巻、１３１２頁、１９７４年）、ま
た酸性後処理条件下に３−メチロール基と４−カルボキ
シ基が実際上不可逆的にラクトン化するため、工業的生
産は困難であった。そのため、従来、大量製造にはベル
ギー特許第６７１６９２号、米国特許第３４５９７４６
号など酵素を用いる方法が用いられてきた。しかし、酵
素法には繁雑な操作が必要である。７β位置換基がアミ
ン基の場合は苛性アルカリ金属を用いる特開昭５８−９
９４８６、ハンガリー特許出願ＴＯ３３１５５などが知
られていたが、アシルアミノ基の場合は文献記載が見当
らない。

本発明者は偶然、７α位にメトキシ基を有していてもよ
い７β−アシルアミノセフアロスポラン酸を低級アルカ
ノール中水酸化アルカリ金属水溶液で処理したところ、
対応する３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸が高収率で生成することを発見し、この発明を
完成した。

この発明によれば、７α位にメトキシ基を有していても
よい７β−アシルアミノセフアロスポラン酸に低級アル
カノール中アルカリ金属水酸化物水溶液を作用させて７
α位にメトキシ基を有していてもよい７β−アシルアミ
ノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸またはそのアルカリ金属塩を高収率で製造する。

反応溶媒である低級アルカノールとしてはメタノール、
エタノール、プロパツール、ブタノール、イソブタノ；
ル、ｔ−ブタノールなどが好適である。

低級アルカノールと水酸化アルカリ金属水溶液中の水と
の比率は１：４〜４：１、特に１：３〜３：１が好まし
い。この範囲を超えると副産物が現れ、反応が遅延する
。

面記水酸化アルカリ金属としては、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。水酸化ア
ルカリ金属は１モル当量が加水分解と生成するアセチル
イオンの中和に用いられ、出発ベータラクタムのカルボ
キシ基が遊離のときはこれを中和するため、さらに１モ
ル当量が必要である。

この反応条件下ではベータラクタムは開裂せず、後処理
でもラクトン化しない、また、この発明では文献記載と
異なり、アシル化に反応上の制約がない。

本発明の好適条件では、７α位にメトキシ基を有してい
てもよい７β−アシルアミノセフアロスポラン酸を低級
アルカノール（セファロスポラン酸出発物質の３〜１０
重量部。水酸化アルカリ金属水溶液中の水の１：３〜３
：１重量部）にとかし、これに水酸化アルカリ金属水溶
液（１〜８当量）を加え、−４０〜４０℃で５分間〜３
時間攪拌する６反応液を脱塩し、凍結乾燥すれば７α位
にメトキシ基を有していてもよい７β−アシルアミノ−
３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ナトリウムを６０〜９５％の収率で製造できる。

また、前記反応液をラクトン化しないよう、低温下（好
ましくは一１０〜５℃）で攪拌しつつ、好ましくは鉱酸
で徐々に中和すれば遊離カルボン酸を好収率で製造でき
る。

反応溶媒には不活性極性溶媒（エーテル、ケトン系工業
溶媒など）を加えることもできる。

目的とする７α位にメトキシ基を有していてもよい７β
−アシルアミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸またはそのアルカリ金属塩はセファロ
スポリン抗生物質などの原料として有用である。

反応溶媒にはエーテル（ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなど）、ケトン（アセトン、シクロヘキサノンなど）
、ニトリル（アセトニトリルなど）、アミド（ホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロト
リアミドなど）、スルホキシド（ジメチルスルホキシド
など）、有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン
など）、アルコール（メタノーノ呟エタノール、プロハ
ノール、ヘキサノール、オクタツール、ベンジルアルコ
ールなど）、その他の系列に属する工業用溶媒またはそ
の混合物を添加できる。

目的とする生成物は反応液から夾雑物（未反応原料、副
生成物、溶媒など）を常法（抽出、洗浄、濃縮、沈殿、
口過、乾燥など）により除去後、常用の後処理（吸着、
溶離、沈殿、析出など）により処理すれば単離できる。

以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。

生成物の物理定数は、表にまとめて記載した０表中、Ｉ
ＲはＣｍ−’値を、ＮＭＲはＳ値（化学シフト）をｐｐ
ｍで、Ｊ値（結合定数）をＨｚで示す。

実施例中、量を表わす部は原料β−ラクタム１重量部に
対する重量の割合を、モル当量数は原料β−ラクタム１
モルに対するモル数を示す。

（略号）　Ａｃ＝アセチル。

（以下余白） 各実施例の反応は下式で表わきれる。

実施例１（ＲＩＣＯ−ホルミル、Ｒ２＝水素）原料セフ
ァロスポラン酸（１）をメタノール４．３部にとかし、
−１０℃でＩＮ−水酸化ナトリウム水１当量を加えて１
０分間、更にＩＮ−水酸化ナトリウム水１当量を加えて
２０分間かきまぜる。

反応液に水１７部を加え、減圧濃縮する。残留水溶液を
スデレンージビニルベンゼン共重合体合成吸着剤（三菱
化成部製・ダイヤイオンＨＰ２０）７５部のカラムを通
し、生成物を吸着許せた後、水で溶出する分画を凍結乾
燥すれば７β−ホルムアミド−３−ヒドロキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム（２）０．６
１部を得る。

収率：６５％。

実施例２（Ｒ’＝ジフルオロメチルチオアセチル、Ｒ’
＝ＯＣＨ３） 原料セファロスポラン酸（１）をメタノール２０部にと
かし、−２０℃でＩＮ−水酸化ナトリウム水２．５当量
を加えて−２０〜−１５°Ｃで４０分間攪拌する。反応
液にＩＮ塩酸１．５当量を加えて中和し、メタノールを
減圧濃縮する。残留水溶液をスチレン−ジビニルベンゼ
ン共重合体合成吸着剤（三菱化成■製・ダイヤイオンＨ
Ｐ２０）８８部のカラムを通して生成物を吸着させた後
、水で溶出する分画を凍結乾燥すれば７β−ジフルオロ
メチルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム
■の粉末０．８３部を得る。収率：８７％。

一方、反応液をＩＮ−塩酸で注意深く加えて−２〜３に
調節し、酢酸エチルで数回抽出すれば粗製カルボン酸を
得る。収率：約６０％６実施例３　（ＲＩＣＯ−２−チ
ェニルアセチル、Ｒ２＝水路） 原料セファロスポラン酸（１）をメタノール８．２部と
水６部の混液中に懸濁し、−１０℃でＩＮ−水酸化ナト
リウム水１．５当量を加えて３０分間、更にＩＮ−水酸
化ナトリウム水０．５当量を加えて３０分間かきまぜる
。反応液にＩＮ塩酸２部、飽和炭酸水素ナトリウム水１
０部および水２０部を加え、減圧濃縮する。残留水溶液
をスチレン−ジビニルベンゼン共重合体合成吸着剤（三
菱化成■製・ダイヤイオンＨＰ２０）３２部のカラムを
通して生成物を吸着させた後、水−メタノール（２：１
）混液で溶出する分画を凍結乾燥すれば７β−（２−チ
ェニル）アセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウム（２）０．７４部を
得る。収率：８３％。

原料セファロスポラン酸（１）をメタノール１０部にと
かし、−１５℃でＩＮ−水酸化ナトリウム水５．７部を
加えて２０分間攪拌する。反応液にＩＮ塩酸を加えてｐ
Ｈ７とし、水２０部を加え、減圧濃縮する。残留水溶液
をスチレン−ジビニルベンビン共重合体合成吸着剤（三
菱化成■製・ダイヤイオンＨＰ２０．）５０部のカラム
を通して生成物を吸着させた後、水〜水−メタノール（
５：１）混液で溶出する分画を凍結乾燥すれば７β−［
２−（２−フリル）−２−メトキシイミノアセチルアミ
ノ］−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ナトリウム（２）０．７４部を得る。収率ニア８
％。

原料セファロスポラン酸（１）をメタノール６．９部に
とかし、−１０℃でＩＮ−水酸化ナトリウム水１当量を
加えて１時間、更にＩＮ−水酸化ナトリウム水１当量を
加えて１０分間かきまぜる０反応液にＩＮ塩酸２部、飽
和炭酸水素ナトリウム水１０部および水３０部を加え、
減圧濃縮する。残留水溶液をスチレン−ジビニルベンゼ
ン共重合体合成吸着剤（三菱化成■製・ダイヤイオンＨ
Ｐ２０）４５部のカラムを通して生成物を吸着させた後
、水−メタノール（２：１〜１：１）混液で溶出する分
画を凍結乾燥すれば７β−［２−（２−１−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミ
ノアセチアミノコ−３−ヒドロキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ナトリウム（２）０．６７部を得る
。収率ニア０％。

原料セファロスポラン酸（１）をメタノール７．５部に
とかし、−２５℃でＩＮ＝水酸化ナトリウム水４．７部
（２，５当量）を加えて７０分間攪拌する。反応液にＩ
Ｎ塩酸を加えてｐＨ６，５とし、さらに水１．９部と酢
酸エチル７．５部を加え、減圧濃縮する。残留水溶液に
ＩＮ塩酸を加えてｐＨ２，５とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮すれば７β−［シ
ス−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−ブテノイルアミノコ−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸（り０．９０部
を得る。収率：９７％。

原料セファロスポラン酸（１）をメタノール６．９部に
とかし、−１５℃でＩＮ＝水酸水酸化ナトリウム水量当
量えて２０分間、次にＩＮ−水酸化ナトリウム水１当量
を加えて１０分間、更にＩＮ−水酸化ナトリウム水０゜
５当量を加えて３０分間攪拌する。反応液にＩＮ塩酸３
部、飽和炭酸水素ナトリウム水１０部および水３０部を
加え、減圧濃縮する。残留水溶液をスチレン−ジビニル
ベンゼン共重合体合成吸着剤（三菱化成部製・ダイヤイ
オンＨＰ２０）４５部のカラムを通して生成物を吸着さ
せた後、水−メタノール（２：１〜１：１）混液で溶出
する分画を凍結乾燥すれば７β−［トランス−２−（２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−
２−ブテンアミド］＝３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム（２）０．６９部を得
る。収率ニア２％。

原料セファロスポラン酸（１）をメタノール６部にとか
し、−１５℃でＩＮ−水酸化ナトリウム水１．４部を加
えて５分間、次にＩＮ−水酸化ナトリウム水２．２部を
加えて２０分間攪拌する。反応液にＩＮ塩酸を加えてｐ
Ｈ６とし、さらに水２０部を加え、減圧濃縮する。残留
水溶液をスチレン−ジビニルベンゼン共重合体合成吸着
剤（三菱化成物部・ダイヤイオンＨＰ２０）４０部のカ
ラムを通して生成物を吸着させた後、水−メタノール（
３：１〜２：１）混液で溶出する分画を凍結乾燥すれば
７β−［シス−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ− ンテンアミトコ−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ナトリウム（り０。６５部を得る．収
率：６７％。

実施例９（Ｒ’ＣＯ富シス−２−（　２−ｔ−ブトキシ
原料セファロスポラン酸（１．１をメタノール９．８部
にとかし、−３５℃でＩＮ−水酸化ナトリウム水４．５
部を加え、１００分間攪拌する。反応液にＩＮ塩酸を加
えてｐＨ７とし、析出する沈殿を濾取する。これを当量
の炭酸水素ナトリウム水にとかし、凍結乾燥すれば７β
−［シス−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ル）’ー２ーヘキセノイルアミノ］−３−ヒドロキンメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム■０、
６９部を得る．収率ニア０％。

原料セファロスポラン酸（１）をメタノール９．４部に
とかし、−３５°ＣでＩＮ−水酸化ナトリウム水４．５
部を加えて１１０分間攪拌する。反応液にＩＮ塩酸を加
えてｐＨ７とし、さらに炭酸水素ナトリウム水を加えて
ｐＨ９としたのち、有機溶媒を減圧留去する。残留水溶
液をスチレン−ジビニルベンゼン共重合体合成吸着剤（
三菱化成■製・ダイヤイオンＨＰ２０）のカラムを通し
て生成物を吸着許せた後、メタノール：水（１：５）混
液で溶出する分画を凍結乾燥すれば７β−［シス−２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル
）−４−メチル−２−ペンテノイルアミノコ−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウ
ム００．６１部を得る。収率：６３％。

原料セファロスポラン酸（１）をメタノール８．３部に
とかし、−２０〜−２５℃でＩＮ−水酸化ナトリウム水
４．２部（２．５当量）を加えて６０分間攪拌する。反
応液にＩＮ塩酸を加えてｐＨ７とし、有機溶媒を減圧濃
縮する。残留水溶液にＩＮ塩酸を加えてｐＨ２．６とし
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、減圧濃縮する
。残渣を炭酸水素ナトリウム（１当量）含有水１０部に
溶かし、凍結乾燥すれば７β−［シス−２−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−４−シ
クロペンチル−２−ブテノイルアミノコ−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフエム−４−力ルボン酸ナトリウム（
２）０．９０部を得る。収率：９１％。

り 原料セファロスポラン酸（１）をメタノール１０部にと
かし、−４０℃でＩＮ−水酸化ナトリウム水５部（２．
５当量）を加えて一２５℃で４０分間攪拌する。反応液
に４Ｎ塩酸を加えてｐＨ６〜７とし、半量まで減圧濃縮
する．残留水溶液をエーテルで洗い、スチレン−ジビニ
ルベンゼン共重合体合成吸着剤（三菱化成部製・ダイヤ
イオンＨＰ２０）１０部のカラムを通して生成物を吸着
させた後、メタノール：水（３：１０〜４：１）混液で
溶出する分画を凍結乾燥すれば７β−口２−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）−４−
第三級ブトキシ力ルポニル−２−ブテノイルアミノコ−
３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（クシス異性体およびトランス異性体の混合物０．４６
部を得る。収率：４９％。

（以下余白）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ７α位にメトキシ基を有していてもよい７β−アシルア
   ミノセフアロスポラン酸に低級アルカノール中、アルカ
   リ金属水酸化物水溶液を作用させることを特徴とする７
   α位にメトキシ基を有していてもよい７β−アシルアミ
   ノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
   ン酸またはそのアルカリ金属塩の製法。