KR930004013B1 - 히드록시메틸세펨 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

히드록시메틸세펨 화합물의 제조방법
본 발명은 지금 알칸올내에서 임의로 7α-메톡시를 갖는 7β-아실아미노세팔로스포란산 또는 그의 알칼리금속염을 수성 알칼리금속 수산화물과 반응시킴을 특징으로 하는, 임의로 7α-메톡시를 갖는 7β-아실아미노-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 또는 알칼리금속염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
[상기식중, R1은 아실이고; R2은 수소 또는 메톡시이고; R3은 수소 또는 알칼리금속이고; Ac는 아세틸이다].
아실 R1CO는 임의로 치환된 지방족, 지환족, 방향족, 헤테로방향족 또는 바람직하게는 1~20 탄소원자를 갖는 카르복실성 아실, 특히 세팔로스포린에 해당하는 기이다. 이는 천연 또는 임의로 보호된 합성 페니실린 또는 세팔로스포린의 아미도 측쇄내의 아실일 수 있다.
전형적인 아실기는 다음과 같다.
1) R10CH2CO-
2) R10OCH2CO-
3) R10SCH2CO-
4)
Figure kpo00002
5)
Figure kpo00003
6) R13CO-
(상기식중, R10은 수소 또는 지방족, 방향족, 헤테로사이클족 또는 지환족기이고; R11은 임의로 보호된 히드록시, 아미노, 카르복시, 설포, 메르캅토, 시아노 등의 기이고; R12은 옥소, 티옥소, 아미노, 히드록시아미노, 임의로 치환된 알콕시아미노, 알킬리덴, 또는 이가 기이고; R13은 수소 또는 방향족 또는 헤테로사이클족 기이다.]
지방족 기 R10은 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 수 있으며; 방향족 기 R10은 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸일 수 있으며; 헤테로사이클족 기 R10은 헤테로원자로서 1~4개의 질소원자 및/또는 산소 또는 황을 갖는 5- 또는 6-원 모노사이클 또는 디사이클성 헤테로사이클 족기일 수 있으며; 지환족 기 R10은 임의로 치환된 4- 또는 6-원의 임으로 1~2 불포화된 시클로알킬기일 수 있다.
R11이 보호된 경우에, 이 보호기는 합성중에 또는 생체내에서의 불리한 변화를 방지하기 위한 것 및 생리적 또는 약학적 특성을 개선하기 위한 것을 포함하다.
전자의 전형적인 예로는 임의로 치환된 알킬 또는 헤테로사이클(예, t-부틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐), 알케닐(엔올 에테르 또는 엔아민을 형성하는 것); 알킬화 또는 알콕시화된 실릴 또는 스탄닐; 임의로 치환된 아르알킬(예, 메톡시벤질, 펜아실, 벤즈히드릴, 트리틸); 임의로 치환된 아실(예, 알카노일, 알케노링, 아로일, 카르본 아실)이고; R11이 카르복시인 경우에는 임의로 치환된 알킬, 아르알킬, 아릴 등의 에스테르 또는 아미드기 등이다. 보호기는 분자의 다른 부분에 역효과를 주지 않은채 제거할 수 있는 기이다.
후자의 전형적인 예로는, [R11이 히드록시인 경우에] 설포, 임의로 N-치환된 카르바모일, 임의로 N-치환된 설파모일, 카르브알콕시, 카르바알콕시, 임의로 치환된 알카노일, 아르알카노일, 아로일 또는 헤테로 사이클릭성 카르보닐을 들수 있고; [R11이 아미노인 경우에는]알킬설포닐, 알킬옥소이미다졸리디닐카르보닐, 디케토피페라지닐카르보닐, 알킬우레이도카르보닐 또는 알킬티오우레이도카르보닐을 들수 있고; R11이 카르복시 또는 설포인 경우에는] 생체내에서 제거 가능한 것, 즉 소위 약학적으로 활성인 에스테르기로서 주로 1-산소화된 알킬, 아릴 등을 들수 있다.
임의로 치환된 알콕시이미노 또는 알킬리덴 R12에 결합된 치환체는 카르복시, 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 알콕시등일 수 있으며, 이들 각각은 포화, 불포화, 직쇄, 측쇄 또는 고리형일 수 있다.
기 R13은 수소 또는 임의로 치환된 모노-또는 디-사이클성 아릴, 헤테로사이클족기 또는 두번째 고리가 방향족이 아닌 융합된 고리기일 수 있다.
기 R10~R13은 치환체를 가질 수 있다. 전형적인 치환체의 예로는 탄소 작용기(예, 직쇄, 측쇄 또는 고리형의 알킬, 아실, 아르알킬, 아릴, 헤테로방향족, 카르바모일, 카르복시, 시아노등; 이들 각각은 아미노, 히드록시, 옥소, 카르복시 등을 임의로 갖는다.); 질소 작용기(예, 아미노, 아실아미노, 구아니딜, 우레이도, 알킬아미도, 아르알킬아미노, 이소티오시아노, 이소시아노, 니트로, 니트로소); 산소 작용기(예, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클옥시, 옥소, 시아나토, 아실옥시) 및 대응 황 작용기; 설포; 설파모일; 할로겐; 및 치환된 실릴 또는 스탄닐을 들수 있다.
기 R10~R13의 아릴 부위는 카르보사이클 또는 헤테로사이클, 모노사이클 또는 디사이클 및 상기 치환체에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 아릴일 수 있다. 전형적인 헤테로사이클기로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아미다졸릴, 옥사디아졸릴, 타아디아졸릴, 트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 피리도피리딜 등을 들수 있다.
기 R10~R13의 알킬 부위는 포화, 불포화, 직쇄; 측쇄 또는 고리형일 수 있다.
본 발명의 목적 화합물(2)는 베타락탐의 개열(Journal of Medicinal Chemistry. 17권, 1312(1974)) 및 반응 혼합물의 조작중 산성 조건에서 생기는 3-메틸롤과 4-카르복시사이의 비가역적인 락톤화에 의해 대규모의 염기를 이용한 가수분해에 의해 얻는 것이 아려운 것으로 생각되고 있다. 따라서 공업생산은 효소를 이용하여 이루어져 왔다(예, 벨기에왕국 특허 671692호 및 미합중국특허 3459746호). 그러나, 효소에 의한 공정은 다량의 반응 혼합물을 취급해야 하는 번거로움을 필요로 한다. 최근에 7β-측쇄가 아미노인 경우에 알칼리금속 수산화물을 성공적으로 사용할 수 있게 되었다(일본국특허 공개 99486/83호; 헝가리특허출원 T 033155호). 이러한 성공은 아마도 7β-아미노와 4-카로복시의 상호작용에 의한 것으로 추정된다.
놀랍게도, 본 발명자들은 메탄올내에서의 수성 수산화나트륨을 이용한 가수분해가 7β-아실아미노세팔로스포란산의 경우에도 잘 진행됨을 우연히 발견하였는데, 이러한 성공적인 화학적 가수분해는 아직 보고된 바 없으며 또한 공업적으로 사용되고 있지도 않은 것이다.
본 발명에 따르면, 대응 3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 고수율로 얻기 위하여 저급 알칸올내에서 임의로 7α-메톡시를 갖는 7β-아실아미노세팔로스포란산 또는 그의 알칼리금속을 알칼리금속 수산화물과 반응시킨다.
지금 알칸올은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올 또는 C1~C5알칸올일 수 있으며, 특히 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다.
수성 알칼리금속 수산화물내의 저급 알칸올과 물 사이의 비율은 바람직하게는 1 : 4~4 : 1, 특히 1 : 3 ~ 3 : 1이다. 두 용매의 비율이 상기 범위을 벗어나면 반응속도가 느려지며 부산물의 생성물이 현저해진다.
알칼리금속 수산화물은 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 가수분해 반응 및 생산된 아세트산의 중화를 위해 최소한 1몰 당량의 알칼리금속 수산화물을 사용한다. 출발 세팔로스포란산이 유리 상태인 경우에는, 카르복시를 중화하기 위하여 또다른 1몰 당량의 알칼리금속 수산화물이 필요하다.
본 발명의 전형적인 조건하에서, 저급알칸올, 특히 메탄올 또는 에탄올에 용해시킨 임의로 7α-메톡시를 갖는 7β-아실아미노세팔로스포란산의 용액(3~10중량부의 알칸올에 출발 세펨 화합물 용해, 수서알칼리금속 수산화물내의 물은 1 : 3~3 : 1 중량부)에 수성알카리금속 수산화물(1~8몰 당량)을 가하고, 혼합물을 - 70~0℃, 바람직하게는 -40℃~-10℃에서 5분~3시간동안 교반함으로써 그 수율이 99%에 달하는 임의로 7α-메톡시를 갖는 알칼리금속 7β-아실아미노-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다. 탈염 및/또는 동결 건조시킴으로써 반응 혼합물로부터 생성물을 회수할 수 있다.
락톤화를 방지하기 위하여 저온(특히 -10~5℃)에서 교반하여 천천히 반응 혼합물을 중화시키면 대응 유리 카르복실산을 고수율로 얻게 된다.
반응 용매에 보조용매로서 불활성 극성용매를 가할 수 있다. 전형적인 보조 용매로는 에테르(예, 디옥산, 테트라히드로푸란), 케톤(예, 아세톤, 시클로헥사논), 니트릴(예, 아세토니트릴), 아미드(예, 포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드), 설폭시드(예, 디메틸설폭시드), 유기염기(예, 디에틸아민, 트리에틸아민), 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 헥산올, 옥탄올, 벤질알코올) 및 공업용매와 둘 또는 그 이상의 이들의 혼합물이 포함된다.
공지의 방법(예, 추출, 세척, 농축, 침전, 여과, 건조)으로 오염물질(예, 반응하지 않은 출발물질, 부산물, 용매)을 제거한 후에 반응 혼합무로부터 목적 화합물을 회수하고, 이를 통상의 작업(예, 흡착, 용출, 침전, 분리, 결정화, 동결건조)에 의해 정제할 수 있다.
몇몇 목적 화합물은 신규의 것으로서, 다음의 혼합물은 대표적인 예이다.
7β-디플루오로메틸티오-아세틸아미노-7α-메톡시-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산, 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시아미노)아세틸아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산, 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-부테노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산, 7β-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-t-부톡시카르보닐-2-부테노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산, 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-펜테노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 소듐 염, 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-타아졸릴)-2-헥세노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산, 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-메틸-2-펜테노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 및 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-시클로펜틸-2-부테노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산, 및 이들의 시스- 및 트랜스- 이성절체 및 알칼리 금속 염.
본 발명의 정점은 베타락탐 고리가 온전하게 보존되며 반응 혼합물의 취급후에도 락톤화가 거의 관찰되지 않는다는 것이다.
상술한대로, 염기를 이용한 공지의 가수분해에서 7β-아미노-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산이 생성된다. 이것을 세팔로스포린 생산을 위한 출발물질로 사용하기 위해서는 그 7β-아미노기가 아실화되어 있어야 한다. 부 반응을 피하기 위해서, 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건하에서 아실화를 실시한다. 따라서, 도입시키고자 하는 아실이 산클로라이드를 효과적으로 형성하지 못하면 공지의 가수분해는 이용할 수 없다. 본 발명의 방법에서는, 아실이 이미 출발 물질내에 존재한다. 따라서, 아실의 종류를 종래기술에서보다 더 자유롭게 선택할 수 있다. 이것이 본 발명의 두번째 장점이다.
임의로 7α-메톡시기를 갖는 목적 7β-아실아미노-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 및 그 알칼리금속염은 통상의 아시로하에 의해 3-카르바모일옥시메틸을 갖는 세팔로스포린(예, 세폭시틴, 세푸록심)을 제고하는 방법의 출발 물질로서도 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명한다.
생성물의 물리적 상수는 표 1에 열거되어 있다. 표에서 IR은 파장수 ν(cm-1)를 나타내며 NMR은 화학변이 δ(ppm)를 커플링 상수 J(Hz)를 나타낸다. 실시예에서, 부로 나타낸 양은 출발 베타락탐 1중량에 대한 물질의 중량이다. 당량으로 나타낸 양은 출발 베타락탐 1몰에 대한 물질의 몰비율이다.
하기 실시예의 반응은 다음의 반응식에 의해 나타내진다.
Figure kpo00004
[실시예 1]
(R1CO= 포르밀, R2=수소)
메탄올(4.3부)에 용해시킨 출발 세팔로스포란산(1)의 용액에 -10℃에서 수성 1N-수산화나트륨(1당량)을 가하고, 혼합물을 10분간 교반한다. 또다른 1당량의 수성 1N-수산화나트륨을 가하고, 혼합물을 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 물(17부)로 희석하고 감압하에 농축시킨다. 남아있는 수용액을 스틸렌-디비닐벤젠 공중합체(75부, 합성흡착체 디아이온 HP-20, 미쓰비시 가세이 고오교 가부시끼가이샤) 컬럼에 통과시켜 생성물이 흡착되도록 한다. 물로 용출시킨다. 용출액을 동결 건조시켜 0.61부의 (수율 65%)의 7β-포름아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 소듐염(2)을 수득한다.
[실시예 2]
(R1CO= 디플루오로메틸티오아세틸, R2=메톡시)
메탄올(20부)에 용해시킨 출발 세팔로스포란산(1)의 용액에 -20℃에서 수성 1N-수산화나트륨(2.5당량)을 가하고, 혼합물을 -20~-15℃에서 40분간 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산(1.5당량)으로 중화하고 감압하에 농축시킴으로써 메탄올을 제거한다. 남아있는 수용액을 스틸렌-디비닐벤젠 공중합체(88부, 합성흡착체 디아이온 HP-20, 미쓰비시 가세이 고오교 가부시끼가이샤) 컬럼에 통과시켜 생성물을 흡착시킨다. 물로 용출시킨다. 용출액을 동결 건조시킴으로서 분말 형태의 7β-디플루오로메틸티오아세틸아미노-7α-메톡시-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 소듐 염(2) 0.83부(수율 87%)를 수득한다.
또다른 반은 혼합물을 1N-염산으로 중화하여 조심스럽게 그 pH를 2~3으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 수차례 추출함으로써 조 카르복실산을 수득한다(수율 60%).
[실시예 3]
(R1CO= 2-티에닐아세틸, R2=수소)
물(6부)과 메탄올(8.2부)의 혼합물에 현탁시킨 출발 세팔로스포란산(1) 소듐염의 현탁액에 -10℃에서 수성 1N-수산화나트륨(0.5당량)을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 또다른 0.5당량의 수성 1N-수산화나트륨을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 1N-염산(2부), 수성 포화 탄산수소나트륨(10부) 및 물(20부)로 혼합하고 감압하에 농축시킨다. 남아있는 수용액을 스틸렌-디비닐벤젠 공중합체(32부, 합성 흡착체 디아이온 HP-20, 미쓰비시 가세이 고오교가부시끼가이샤) 컬럼에 통과시켜 생성물이 흡착되도록 한다. 생성물을 메탄올과 물의 혼합물(1 : 2)로 용출시킨다. 동결 건조시킴으로써 0.74(수율 83%)의 7β-(2-티에닐)아세틸아미노-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 소듐염(2)을 수득한다.
[실시예 4]
(R1CO=2(2-푸릴)-2-메톡시이미노아세틸, R2=H)
메탄올(10부)에 용해시킨 출발 세팔로스포란산(1)의 용액에 -15℃에서 수성 1N-수산화나트륨(5.7부, 2.4당량)을 가하고, 혼합물을 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 1N-염산으로 중화하여 PH가 7로 되게 하고, 물(20)부로 희석하고, 감압하에 농축시킨다. 남아있는 수용액을 스틸렌-디비닐벤젠 공중합체(50부, 합성 흡착체 디아이온 HP-20, 미쓰비시 가세이 고오교 가부시끼가이샤)에 통과시켜 생성물이 흡착되도록 한다. 생성물을 물로 이용하여 메탄올과 물의 혼합물(1 : 5)에 용출시킨다. 용출액을 동결 건조시킴으로써 0.74부(수율 78%)의 7β-[2-(2-푸릴)-2-(메톡시아미노)아세틸아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 소듐염(2)을 수득한다.
[실시예 5]
(R1CO=2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)아세틸, R2=수소)
메탄올(6.9부)에 용해시킨 출발 세팔로스포란산(1)의 용액에 -10℃에서 수성 1N-수산화나트륨(1당량)을 가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한다. 1당량의 수성 1N-수산화나트륨을 가하고, 혼합물을 10분간 교반한다. 반응혼합물에 1N-염산(2부), 수성 포화 탄산수소나트륨(10부) 및 물(30부)을 가하고, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류 수용액을 스틸렌-디비닐벤젠 공중합체(45부, 합성 흡착체 디아이온 HP-20, 미쓰비시 가세이 고오교 가부시끼가이샤) 컬럼에 통과시켜 생성물이 흡착되도록 한다. 생성물을 메탄올과 물의 혼합물(1 : 2~1 : 1)로 용출시킨다. 용출액을 동결 건조시킴으로써 0.67부(수율 70%)의 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-(메톡시이미노)아세틸아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 소듐염(2)를 수득한다.
[실시예 6]
(R1CO=시스-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-부테노일, R2=수소)
메탄올(7.5부)에 용해시킨 출발 세팔로스포란산(1)의 용액에 -25℃에서 수성 1N-수산화나트륨(4.7부, 2.5당량)을 가하고, 혼합물을 70분간 교반한다. 반응 혼합물 1N-염산으로 중화하여 pH를 6.5로 조절하고, 에틸 아세테이트(7.5부) 및 물(1.9부)로 희석하고 감압하에 농축시킨다. 생성된 수용액을 1N-염산으로 산성화하여 pH 2.5로 하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축시킴으로써 0.90부(수율 97%)의 7β-[시스-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-부테노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산(2)을 수득한다.
[실시예 7]
(R1CO=트랜스-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-부테노일, R2=수소)
메탄올(6.9부)에 용해시킨 출발 세팔로스포란산(1)의 용액에 -15℃에서 수성 1N-수산화나트륨(1당량)을 가하고, 혼합물을 20분간 교반한다. 1당량의 수성 1N-수산화나트륨을 더 가하고, 혼합물을 10분간 교반한다. 수성 1N-수산화나트륨(0.5당량)을 더 가하고 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 1N-염산(3부), 수성 포화탄산수소나트륨(10부) 및 물(30부)을 가하고, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 남아있는 수용액을 스틸렌-디비닐벤젠 공중합체(45부, 합성 흡착체 디아이온 HP-20, 미쓰비시 가세이 고오교 가부시끼가이샤) 컬럼에 통과시켜 생성물이 흡착되도록 한다. 생성물을 메탄올과 물의 혼합물(1 : 2~1 : 1)로 용출시킨다. 용출액을 동결 건조시킴으로써 0.69부(수율 72%)의 7β-[트랜스-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-부테노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 소듐염(2)를 수득한다.
[실시예 8]
(R1CO=시스 및 트랜스-2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-t-부톡시카르보닐-2-부테노일, R2=수소)
메탄올(10부)에 용해시킨 출발 세팔로스포란산(1)의 용액에 -40℃에서 수성 1N-수산화나트륨(2.5당량)을 가하고, 혼합물을 -25℃에서 40분간 교반한다. 반응 혼합물에 4N-염산으로 중화(pH 6~7)시키고, 원래 부피의 반으로 농축시키고, 에테르로 세척하고, 스틸렌-디비닐벤젠 공중합체(10부, 합성 흡착제 디아이온 HP-20, 미쓰비시 가세이 고오교 가부시끼가이샤)에 통과시켜 생성물이 흡착되도록 한다. 생성물을 메탄올과 물의 혼합물(3 : 10~4 : 1)의 혼합물로 용출시킨다. 용출액을 농축시키고 동결 건조시킴으로써 0.45부(수율 49%)의 시스-및 트랜스-7β-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-t-부톡시카르보닐-2-부테노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 소듐염(2)를 수득한다.
[실시예 9]
(R1CO=시스-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-펜테노일, R2=수소)
메탄올(6부)에 용해시킨 출발 세팔로스포란산(1)의 용액에 -15℃에서 수성 1N-수산화나트륨(1.4부, 1.0당량)을 가하고, 혼합물을 5분간 교반한다. 수성 1N-수산화나트륨(2.2부, 1.5당량)을 더 가하고, 혼합물을 20분간 교반한다. 반응 혼합물에 1N-염산으로 중화(pH 6)시키고, 물(20부)로 희석하고 감압하에 농축시킨다. 생성된 수용액을 스틸렌-디비닐벤젠 공중합체(40부, 합성 흡착체 디아이온 HP-20, 미쓰비시 가세이 고오교 가부시끼가이샤) 컬럼에 통과시켜 생성물이 흡착되도록 한다. 생성물을 메탄올과 물의 혼합물(1 : 3~1 : 2)로 용출시킨다. 용출액을 동결 건조시킴으로써 0.65부(수율 67%)의 7β-[시스-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-펜테노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 소듐염(2)를 수득한다.
[실시예 10]
(R1CO=시스-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-헥사노일, R2=수소)
메탄올(9.8부)에 용해시킨 출발 세팔로스포란산(1)의 용액에 -35℃에서 수성 1N-수산화나트륨(4.5부, 2.5당량)을 가하고, 혼합물을 100분간 교반한다. 반응 혼합물에 1N-염산으로 중화시키고, (pH7) 분리된 침전물을 여과하여 수집한다. 이것을 수성 탄산수소나트륨(1당량)에 용해시키고 동결 건조시킴으로써 0.69부(수율 70%)의 7-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-2-헥세노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 소듐염(2)를 수득한다.
[실시예 11]
(R1CO=시스-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-메틸-2-펜테노일, R2=수소)
메탄올(9.4부)에 용해시킨 출발 세팔로스포란산(1)의 용액에 -35℃에서 수성 1N-수산화나트륨(4.5부, 2.5당량)을 가하고, 혼합물을 110분간 교반한다. 반응 혼합물에 1N-염산으로 중화시키고(pH 7), 수성 포화 탄산수소나트륨을 이용하여 알칼리화 한후(pH 9) 감압하에 농축시킴으로써 메탄올을 제거한다. 남아있는 수용액을 스틸렌-디비닐벤젠 공중합체(합성 흡착체 디아이온 HP-20, 미쓰비시 가세이 고오교 가부시끼가이샤) 컬럼에 통과시켜 생성물이 흡착되도록 한다. 생성물을 메탄올과 물의 혼합물(1 : 5)로 용출시킨다. 용출액을 동결 건조시킴으로써 0.61부(수율 63%)의 7β-[시스-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-메틸-2-펜테노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 소듐염(12)를 수득한다.
[실시예 12]
(R1CO=시스-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-시클로펜틸-2-부테노일, R2=수소)
메탄올(8.3부)에 용해시킨 출발 세팔로스포란산(1)의 용액에 -20~-25℃에서 수성 1N-수산화나트륨(4.2부, 2.5당량)을 가하고, 혼합물을 교반한다. 반응 혼합물을 1N-염산으로 중화시키고 (pH 7)감압하에 농축시킨다. 잔류 수용액을 pH 2.6으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 감압하에 농축시킨다. 생성된 물질을 수성 탄산나트륨(10부, 1몰 당량)에 용해시키고 동결 건조시킴으로써 0.090부(수율 91%)의 7β-[시스-2-(2-t-부톡시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-시클로펜틸-2-부테노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산의 소듐염(2)를 수득한다.
[표 1]
Figure kpo00005
Figure kpo00006

Claims (10)

  1. 임의로 7α-메톡시를 갖는 7β-아실아미노세팔로스포란산을 지급 알칸올내에서 수성 알칼리 금속 수산화물을 처리함을 특징으로 하는 임의로 7α-메톡시를 갖는 7β-아실아미노-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 알칼리금속염의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 아실기가 1~20 탄소원자를 가짐을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 알칼리 금속 수산화물이 수산화 나트륨임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 1~8몰 당량의 알칼리 금속수산화물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 저급 알칸올이 C1~C5알칸올임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 저급 알칸올이 메탄올임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 물과 메탄올의 비율이 1 : 3~3 : 1 임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 저급 알칸올 대 출발 세펨의 비율이 1 : 3~1 : 10(W/W)임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 처리를 -40℃~0℃의 온도에서 5분~3시간 동안 실시함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 생성물을 중화시켜 대응 유리산을 수득함을 특징으로 하는 방법.
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