JPS6246546B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−チエニルマロン酸化合物、即
ち、３−チエニルマロン酸又は３−（アルキル置
換チエニル）マロン酸、及び対応するジエステル
の製法に係る。本発明は更に３−チエニルマロン
酸及びその対応するジエステル自体に係る。

３−チエニルマロン酸のジエステル及び３−チ
エニルマロン酸自体は、特定の半合成抗生物質、
特に、式 で示される抗生物質の製造に於ける有用な中間体
である。

３−チエニルマロン酸又はそのジエステルのい
くつかの多段製法は公知であり、これらの方法は
いずれも３−チエニルアセトニトリルを中間体と
して使用している。

英国特許第1125557号には、３−メチルチオフ
エンが、Ｎ−ブロモスクシンイミドによる臭素化
と引続くシアン化ナトリウムによる置換とを介し
て３−チエニルアセトニトリルに転換される方法
が記載されている。従来のタイプのこの方法で
は、３−チエニルアセトニトリルをエタノリシス
により３−チエニル酢酸エチルに転換し、引続き
α位のカルボ−アルコキシ化によつて所望の３−
チエニルマロン酸ジエステルの製造を達成する。

この方法は、文献に記載された範囲では最も簡
単な方法ではあるが、いくつかの重大な欠点を有
する。中間体３−ブロモメチルチオフエンは扱い
難い化合物であり、厳密な無水条件下でゆつくり
と生成させなければならない。更に、シアン化物
を使用することも、１つの欠点と考えられる。

英国特許第1359992号によれば、テトラヒドロ
チオフエン−３−オンとシアノ酢酸とのクチベナ
ゲル縮合生成物の脱水素によつて所要の中間体３
−チエニルアセトニトリルを生成し得る。出発化
合物テトラヒドロチオフエン−３−オンは比較的
不安定な中間体であり、メチルアクリレート及び
メチルチオグリコレートから２段階で別々に生成
されなければならない。脱水素段階ではかなり特
殊な条件が要求される。即ち、温度430゜〜530℃
で部分的に被毒した酸化タングステンを触媒とし
て使用する。この長い反応行程の総収率はかなり
低い。

３−チエニルアセトニトリルの第３の製法は、
英国特許第1359991号に記載されている。チオフ
エンを塩素化して２，５−ジクロロチオフエンを
生成し、２，５−ジクロロチオフエンを、クロロ
メチル化及び引続くシアン化ナトリウムによる置
換を介して２，５−ジクロロ−３−シアノメチル
チオフエンに転換する。２−及び５−位の保護塩
素置換基除去及びシアン化物官能基のエタノリシ
スにより３−チエニル酢酸エチルが生成する。３
−チエニルマロン酸ジエステルへの転換は、前記
の方法で生起される。この方法は第１の方法と同
様の欠点を有する。即ち、クロロメチル化剤と、
２，５−ジクロロ−３−クロロメチルチオフエン
とが扱い難い性質を有すること及びシアン化ナト
リウムを使用することである。更に、長い反応行
程後に得られる総収率は低い。

前記の如き公知方法に加えて、本出願人は、テ
トラヒドロチオフエン−３−オンといくつかのマ
ロン酸誘導体とのクネベナゲル縮合を生起し、引
続く芳香族化によつて所望の３−チエニルマロン
酸の所望の誘導体を直接生成する方法を試みた。
この種のクネベナゲル生成物の脱水素には、前記
の第２方法で使用される条件より穏やかな条件が
必要であろうと予想された。しかし乍ら、この種
の反応用の公知の多数の試剤中、所望の目的生成
物を妥当な収率で生成し得る脱水素剤を見出すこ
とはできなかつた。

本出願人の試みた第２の方法は、メタノール中
のタリウムトリニトレートによるアリルアセチル
化合物のアリル酢酸メチルへの転位に基く。即
ち、２−及び５−位の塩素化と、引続く三塩化ア
ルミニウムと塩化アセチルとによるアシル化と、
最後の脱塩素とを介してチオフエンから３−アセ
チルチオフエンを製造した。メタノール中のタリ
ウムトリニトレートによる転位を介して３−チエ
ニル酢酸メチルが好収率で生成した。この３−チ
エニル酢酸メチルを３−チエニルマロン酸又はそ
のジエステルを製造するための出発化合物として
使用し得る。これに代り、脱塩素段階前に転位を
生起して２，５−ジクロロ−３−チエニル酢酸メ
チルを生成することも可能であり、この化合物も
また、３−チエニルマロン酸及びその誘導体を製
造するための出発化合物として使用し得る。後者
の反応順序では、前者に比較して収率は低いが、
依然として妥当な収率が維持される。しかし乍
ら、これらの合成では高価で極めて有毒なタリウ
ム試剤を使用するので、経済性の見地から、この
方法の開発を推進することはできない。

要約すれば、前記の方法は、公知の方法又は公
知でない方法のいずれも、経済性、毒性及び／又
は環境性の見地から深刻な欠点を有する。

本発明の目的は、前記の反応の欠点を示さない
３−チエニルマロン酸又はそのジエステルの製法
を提供することである。

本発明の別の目的は、新規な３−チエニルマロ
ン酸又はそれらの対応するエステルを製造するこ
とが可能であり、従てつて、新規なペニシリン及
びセフアロスポリンの合成を可能にする製法を提
供することである。

本発明の目的は、ハロゲン化第一銅の存在中極
性溶媒中で、式 〔式中、Ｘ＝Br又はＩ、 R₁＝Ｈ又はＣ_1〜4のアルキル基、 R₂＝Ｈ又はＣ_1〜2のアルキル基及び R₃＝Ｈ又はＣ_1〜2のアルキル基であり、 ただしR₂とR₃とが同時にアルキル基になるこ
とはできない〕 で示されるチオフエン化合物と、式 〔式中、Z′とZ″とは同一の基であつてCNもし
くはCOOR（ＲはＣ_1〜4のアルキル基）を表わす
か、又は、Z′がCNを表わし、Z″がCOOR′（R′は
Ｃ_1〜2のアルキル基）を表わす〕で示されるモノ
脱プロトンメチレン化合物とを反応させ、引続き
それ自体公知の方法で加水分解して対応する遊離
酸を生成させることを特徴とする３−チエニルマ
ロン酸又はそのジエステルの製法により達成され
る。好ましくは出発化合物は３−ヨードチオフエ
ン化合物−特に３−ヨードチオフエン自体−であ
る。対応する３−ブロモチオフエン化合物より穏
やかな条件下でより高い収率が得られるからであ
る。しかし乍ら、Z′＝Z″＝CNの場合、３−ブロ
モチオフエンもまた好ましい化合物である。

適当な溶媒の例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（DMF）、ヘキサメチル燐酸トリアミド
（HMPA）及びキノリンである。置換反応に於い
て高収率が得られるのでキノリンが好ましい。更
に、キノリンの再利用は、DMF及びHMPAの回
収より簡単である。前記の３種の溶媒以外に、低
級脂肪族アルコール及びマロン酸エステルの使用
も可能であり、種々の溶媒の組合せ使用も可能で
ある。Z′とZ″との双方がCOORである場合、溶媒
は好ましくはマロン酸エステルCH₂（COOR）₂と
DMFとの組合せであり、Z′とZ″との双方がCNで
ある場合、溶媒は好ましくはエタノール又はｉ−
プロパノールである。しかし乍ら溶媒の選択は通
常、使用される特定のヌクレオフイル
（nucleophile）に基く。

ハロゲン化第一銅は実施例に示す如くCu
（）Cl，Cu（）Br又はCu（）のいずれ
でもよいが、Cu（）Brが好ましい。ハロゲン
化第一銅の使用量は、前記３−ハロチオフエン１
モル当り0.1〜2.0当量の間の範囲であり得る。好
ましくはハロゲン化第一銅0.4〜1.2当量を使用す
る。ハロゲン化第一銅0.4当量未満の使用も考え
られるが、その結果、所望の３−チエニルマロネ
ートへの不完全な転換が生じる。しかし乍らこの
欠点は、３−ハロチオフエンの回収によつて容易
に補償されるのであろう。置換反応の結果得られ
る銅塩は、水性処理後の簡単な過により単離さ
れ得る。従つて、溶出物から銅塩を回収するため
の難しい処理が回避される。

反応時間及び反応温度は極めて広範囲に変更し
得る。温度40゜〜170℃で0.1〜10時間のときに３
−チエニルマロネートの好収率が得られる。60゜
〜130℃で反応時間1/2〜４時間のときに最良の結
果が得られる。

本発明の製法によつて、有機化学、特に比較的
新しいチオフエン化学界に於いて広い適用範囲を
有する有用な化合物が製造される。

２種の化合物、即ち、メチルエチル−及びジエ
チル−３−チエニルマロネートを例外として、本
発明方法により製造される全部のエステル及び全
部のアルキル−置換３−チエニル−マロン酸は新
規である。従つて、本発明は更に、 式 〔式中、(a) R₁＝R₂＝R₃＝ＨのときはR″とＲ
とがメチル基を示すか、又はR″がＣ_1〜4のア
ルキル基でＲがＣ_3〜4のアルキル基を示す、
又は (b) R₁＝Ｈ又はＣ_1〜4のアルキル基、 R₂＝Ｈ又はＣ_1〜2のアルキル基及び R₃＝Ｈ又はＣ_1〜2アルキル基を示すがR₂とR₃
とが同時にアルキル基にはなり得ず、R₁とR₂
とR₃とが同時にＨではない、R″及びＲは同
一又は異なる基であつてもよいがＣ_1〜4のアル
キル基を示す〕 で示される３−チエニルマロン酸ジエステル及び
それ自体公知の加水分解方法によつて(b)のジエス
テルから製造される３−チエニルマロン酸に係
る。

下記の実施例により本発明を説明する。これら
の実施例は現在の事態を最もよく示しているが、
最適結果を達成する作用はまだ決定されていな
い。従つて、記載の収率以上の高収率が得られる
可能性があることを強調しておきたい。

実施例 １ ジエチル−３−チエニルマロネートの製造 (a) ３−ヨードチオフエン及びCuBrの使用 乾燥N₂雰囲気下に維持されたキノリン450ml
中ジエチルマロネート90ｇ（＝0.56モル）の撹
拌溶液に、鉱油中NaHの80％懸濁液15.6ｇ（＝
0.52モル）を温度60℃で少量ずつ添加し、マロ
ネートのモノ−脱プロトン化を行なつた。水素
ガスの解放の終了後、３−ヨードチオフエン
66.15ｇ（＝0.32モル）と臭化第一銅50.5ｇ（＝
0.35モル）とを添加した。N₂雰囲気下温度95℃
でこの混合物を４時間撹拌し、ついで氷500ｇ
と水500mlと濃塩酸500mlとの混合物に注いだ。
沈殿銅塩を過によりブフナー漏斗に収集し、
ジクロロエタンで洗浄した。液も同様にジク
ロロエタンで抽出した。両方のジクロロエタン
相を合せて洗浄し乾燥した。減圧下で溶媒除去
後、残渣を真空中で分別した。主分画（56.6
ｇ，1.5mmHgで沸騰範囲110゜〜122℃）は、ジ
エチル−３−チエニルマロネート53.2ｇ（＝
0.22モル）を含有していた。即ち、出発物質３
−ヨードチオフエンに対する収率は69％であつ
た。

(b) ３−ブロモチオフエン及びCuBrの使用 (a)に記載の方法によるキノリン500mlに溶解
したジエチルマロネート83ｇ（＝0.52モル）と
NaH15ｇ（鉱油中80％懸濁液）との間の反応終
了後、３−ブロモチオフエン81.5ｇ（＝0.50モ
ル）と臭化第一銅71.8ｇ（＝0.50モル）とを添
加した。混合物をN₂雰囲気下に維持し、温度
150℃で４時間撹拌した。170℃で撹拌を更に２
時間継続した。反応生成物を氷と希塩酸との混
合物に注ぎ、(a)に記載の方法でジクロロエタン
で処理し、粗反応生成物164ｇを得た。GLC分
析によればこの反応生成物はジエチル−３−チ
エニルマロネート13.5ｇ（＝0.056モル）を含
有していた。この収率はわずかに11％であつ
た。

(c) ３−ヨードチオフエン及びCuClの使用 (1) 溶媒としてHMPA使用 (a)及び(b)に記載の方法でヘキサメチル燐酸
トリアミド（HMPA）中ジエチルマロネー
ト2.4ｇ（＝0.015モル）の溶液に１当量の
NaHをN₂雰囲気下で添加した。水素ガスの
遊離が停止後、３−ヨードチオフエン3.15ｇ
（＝0.015モル）と塩化第一銅1.5ｇ（＝0.015
モル）とを添加した。温度を100℃に維持し
つつ混合物を３時間撹拌し、水100mlと濃塩
酸10mlとの混合物に注ぎ、引続いてジクロロ
エタンにより常法で処理した。GLC分析に
よれば、粗反応生成物は、収率31％に相当す
るジエチル−３−チエニルマロネート1.13ｇ
（＝0.0465モル）と出発物質３−ヨードチオ
フエン35％とを含有していた。３−ヨードチ
オフエンを再利用し得るので、実際の収率は
47％であつた。

(2) 溶媒としてDMF使用 溶媒としてHMPAに代りジメチルホルム
アミド（DMF）を使用し且つ温度100℃の代
りに50℃で撹拌して(1)に記載と同様の実験を
実施し、GLC分析によれば、収率24％に相
当するジエチル−３−チエニル−マロネート
0.87ｇ（＝0.0036モル）と出発物質３−ヨー
ドチオフエン10％とを含有する粗反応生成物
を得た。

(d) ３−ブロモチオフエン及びCuの使用 ３−ブロモチオフエン19.6ｇ（＝0.12モル）
とキノリン100ml中ヨウ化第一銅34.2ｇ（＝
0.18モル）との混合物をN₂雰囲気に維持しつつ
温度150℃で14時間撹拌した。混合物を多少
（約70〜80℃まで）冷却させた。反応の転換度
を測定するために、混合物から試料10mlを取出
し、希塩酸に注ぎ、有機相をクロロホルムで抽
出した。GLC分析は、転換度49％を示した。
反応混合物の残りに、キノリン190ml中のジエ
チルナトリウムマロネートの混合物を添加し
た。後者の混合物は、NaH3.84ｇ（＝0.160モ
ル）と等モル量のジエチルマロネートとから調
製しておく。得られた混合物をN₂雰囲気下温
度100℃で３時間撹拌し、氷で冷やした希塩酸
に注ぎ、引続いて常法で処理した（(a)参照）。
粗反応生成物はGLC分析によれば下記の物質
を含有していた。−ジエチル−３−チエニルマ
ロネート6.6ｇ（＝0.027モル）、これは（出発
物質３−ブロモチオフエンに対する）収率25％
に相当する。

−３−ブロモチオフエン7.6ｇ（＝43％）。

−３−ヨードチオフエン600mg（３−ブロモチ
オフエンに対して2.7％）。

実際には、前記反応は２段反応と考えられ
る。先ず３−ブロモチオフエンが３−ヨードチ
オフエンに転換され、次に３−ヨードチオフエ
ンが単離されずにジエチルナトリウムマロネー
トと反応する。

実施例 ２ ジ−ｔ−ブチル−３−チエニルマロネートの製
造 キノリン45ml中のジ−ｔ−ブチル−マロネート
8.65ｇ（＝0.040モル）の溶液を乾燥N₂ガス雰囲
気下温度60℃に維持しつつ鉱油中NaHの80％懸濁
液1.2ｇ（NaH0.040モルに相当）を少量ずつ添加
した。水素ガス遊離の停止後、３−ヨードチオフ
エン6.72ｇ（＝0.032モル）と臭化第一銅4.5ｇ
（＝0.032モル）とを添加した。N₂雰囲気を維持し
つつ、混合物を温度100℃で３時間撹拌した。

次に反応混合物を緩衝水溶液（PH約７）に注
ぎ、常法で処理した。

GLC分析によれば、粗反応生成物はジ−ｔ−
ブチル−３−チエニルマロネート5.25ｇ（＝
0.0176モル）を含有していた。これは収率55％に
相当する。

この生成物を単離し、下記の方法で精製した。

溶離剤としてトルエンを使用し、シリカゲル充
填カラムで粗反応生成物をクロマトグラフ分離し
た。所望化合物含有の分画の集合後、溶媒を減圧
下で除去した。溶離剤として石油エーテル40−60
を使用しシリカゲル充填カラムで残渣を再びクロ
マトグラフ分離した。所望化合物含有の分画を合
せ、溶媒を蒸発させ、残渣（2.3ｇ）はｎ−ヘプ
タンから−18℃で再晶出した。この結果、41.2゜
〜42.9℃で融解する結晶性化合物1.0ｇを得た。

実施例 ３ ジエチル−２，５−ジメチル−３−チエニルマ
ロネートの製造 乾燥N₂雰囲気下に維持したキノリン45ml中ジ
エチルマロネート3.22ｇ（＝0.020モル）の撹拌
溶液にパラフイン中NaHの80％懸濁液0.6ｇ（＝
0.020モル）を温度60℃で少量ずつ添加した。

水素ガス遊離の停止後、このモノ−脱プロトン
ジエチルマロネートの溶液に、２，５−ジメチル
−３−ヨードチオフエン3.57ｇ（＝0.015モル）
と臭化第一銅2.15ｇ（＝0.015モル）とを添加し
た。N₂雰囲気下温度100℃で混合物を３時間撹拌
し、次に4N HCl150mlに注いだ。過による沈殿
銅塩の除去後、混合物をクロロホルムで抽出し、
クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥溶液のGLC分析によれば、該溶液は、
未反応の２，５−ジメチル−３−ヨードチオフエ
ン1.8ｇ（＝51％）の外に、ジエチル−２，５−
ジメチル−３−チエニルマロネート1.1ｇを含有
していた。これは収率27％に相当する。クロロホ
ルム除去後、溶離剤としてトルエンと酢酸エチル
との９：１の混合物を使用しシリカゲル充填カラ
ムで混合物をクロマトグラフ分離した。所望生成
物はNMR及びIRにより確認された。

実施例 ４ ジエチル−２，５−ジエチル−３−チエニルマ
ロネートの製造 乾燥N₂雰囲気下に維持したキノリン45ml中ジ
エチルマロネート6.4ｇ（＝0.040モル）の撹拌溶
液にパラフイン中NaHの80％懸濁液1.2ｇ（＝
0.040モル）を温度60℃で少量ずつ添加した。

水素ガス遊離の停止後、このモノ脱プロトンジ
エチルマロネートの溶液に２，５−ジエチル−３
−ヨードチオフエン8.51ｇ（＝0.032モル）と臭
化第一銅4.6ｇ（＝0.032モル）とを添加した。混
合物をN₂雰囲気下温度100℃で３時間撹拌し、次
に氷45ｇと濃塩酸45mlとの混合物に注いだ。

過による沈殿銅塩の除去後、混合物をクロロ
ホルムで抽出し、クロロホルム抽出物を炭酸水素
ナトリウムの水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。この残渣の試料からクロロホルムを
蒸発させ、溶離剤としてトルエンと酢酸エチルと
の９：１混合物を使用しシリカゲル充填カラムで
混合物をクロマトグラフ分離した。所望のエステ
ルが純粋形で得られ、NMRにより確認された。
この純粋試料を用い、GLC分析によつて反応収
率を測定した。未反応２，５−ジエチル−３−ヨ
ードチオフエン22％の外に、ジエチル−２，５−
ジエチル−３−チエニルマロネート21％が存在し
ていた。２，５−ジエチル−３−ヨードチオフエ
ンの消費量に対する後者の収率を計算すると、収
率は27％に上るであろう。

実施例 ５ ジ−tert−ブチル−２，５−ジメチル−３−チ
エニルマロネートの製造 キノリン中のジ−tert−ブチルマロネート8.65
ｇ（＝0.040モル）を常法で脱プロトンし、得ら
れた混合物を、臭化第一銅4.6ｇ（＝0.032モル）
と２，５−ジメチル−３−ヨードチオフエン7.62
ｇ（＝0.032モル）との存在中で温度100℃で３時
間撹拌した。

次に反応混合物をPH７の緩衝水溶液に注ぎ、前
記の方法で処理した。クロロホルムで抽出し溶媒
を除去すると、油が得られた。GLC分析によれ
ばこの油は、未反応２，５−ジメチル−３−ヨー
ドチオフエン3.2ｇ（＝42％）と未反応ジ−tert
−ブチルマロネート2.1ｇ（＝25％）とを含有し
ていた。GLC分析からジ−tert−ブチル−２，５
−ジメチル−３−チエニルマロネートの存在は確
認されなかつたが、溶離剤としてトルエンを使用
しシリカゲル充填カラムで反応混合物をクロマト
グラフ分離した。所望生成物を含有しているはず
の分画を合せて、溶媒を減圧下で蒸発させた。残
渣は石油−エーテルから晶出し、結晶性生成物
0.71ｇ（＝6.8％）が得られた。これを石油−エ
ーテルから再結晶させると、78.2゜〜79.8℃で融
解する試料0.15ｇを得た。所望生成物の確認は
NMR分析と1R分光析法とにより完結した。

実施例 ６ ジエチル−４−メチル−３−チエニルマロネー
トの製造 乾燥N₂の雰囲気下に維持したキノリン45ml中
ジエチルマロネート6.4ｇ（＝0.040モル）の撹拌
溶液に鉱油中NaHの80％懸濁液1.2ｇ（＝0.040モ
ル）を温度60℃で少量ずつ添加した。

水素ガス遊離の停止後、３−ヨード−４−メチ
ルチオフエン7.2ｇ（＝0.032モル）と臭化第一銅
4.6ｇ（＝0.032モル）とを添加した。混合物を温
度100℃で３時間撹拌し、次に水100mlと濃塩酸45
mlとの混合物に注いだ。沈殿銅塩を過によりブ
フナー漏斗に収集し、クロロホルムで洗浄した。
液を同様にしてクロロホルムで抽出し、両方の
クロロホルム相を合せて硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒除去後の残渣（12.9ｇ）のGLC分析に
よれば、残渣はジエチル−４−メチル−３−チエ
ニルマロネート4.06ｇ（＝0.016モル即ち出発物
質３−ヨード−４−メチルチオフエンの50％）を
含有していた。溶離剤としてトルエン−酢酸エチ
ル20：１を使用しシリカゲル充填カラムでクロマ
トグラフ分離して純粋な試料が得られた。NMR
及びＲ分光分析法によつて生成物の確認を行な
つた。

実施例 ７ ジメチル−３−チエニルマロネートの製造 キノリン75ml中のNaH0.040モルを使用し、前
記の方法でジメチルマロネート5.3ｇ（＝0.040モ
ル）をモノ脱プロトンした。次に、３−ヨードチ
オフエン6.7ｇ（＝0.032モル）と臭化第一銅4.6ｇ
（＝0.032モル）とを添加した。得られた混合物を
N₂雰囲気下温度80℃で4.5時間撹拌し、水75mlと
濃塩酸75mlとの混合物に注いだ。沈殿銅塩をブフ
ナー漏斗に収集し、クロロホルムで洗浄した。
液の抽出も同様にクロロホルムで行なつた。両方
のクロロホルム相を合せて、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒除去後、油状生成物11.0ｇが残つ
た。GLC分析によればこの油状生成物中に３−
ヨードチオフエン1.93ｇとジメチル−３−チエニ
ルマロネート1.32ｇ（＝0.006モル即ち出発物質
３−ヨードチオフエンの19％）とが存在してい
た。実施例５に記載の方法と同様の方法で生成物
を確認した。

実施例 ８ ジ−イソプロピル−３−チエニルマロネートの
製造 キノリン112.5ml中のNaH0.10モルを使用し前
記と同様の方法でジ−イソプロピルマロネート
18.8ｇ（＝0.10モル）をモノ脱プロトンした。水
素ガス遊離の停止後、３−ヨードチオフエン16.8
ｇ（＝0.080モル）と臭化第一銅11.5ｇ（＝0.080
モル）とを添加した。得られた混合物をN₂雰囲
気下温度100℃で５時間撹拌し、引続いて、水112
mlと濃塩酸112mlとの氷冷混合物に注いだ。沈殿
銅塩をブフナー漏斗に収集し、クロロホルムで洗
浄した。液もまた、クロロホルムで抽出した。
２つのクロロホルム相を合せて硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒除去後に残存した残渣は、
GLC分析によれば、３−ヨードチオフエン0.44ｇ
とジ−イソプロピル−３−チエニルマロネート12
ｇ（＝0.044モル即ち出発物質３−ヨードチオフ
エンの55％）とを含有していた。溶離剤としてト
ルエンを使用しシリカゲル充填カラムでクロマト
グラフ分離して純粋試料が得られた。このように
して得られた生成物は−18℃で石油エーテル40−
60から晶出し得るが、室温では液体である。精製
された生成物の確認はNMR及びIR分光分析法を
介して実施された。

実施例 ９ 実施例９（Ａ＋Ｂ）は、α−シアノ酢酸のエチ
ルエステルと３−ハロチオフエンとの反応とその
後の加水分解及びエステル化とによるジエチル−
３−チエニルマロネートの製造を目的とする。

Ａ α−シアノ−エチルアセテートとの反応 (a) N₂雰囲気下に維持したDMF150mlに、α−
シアノ−エチルアセテート0.12モルと無水
K₂CO₃0.12モルとCuBr0.12モルと３−ヨー
ドチオフエン0.1モルとを撹拌しつつ添加し
た。

反応混合物を40℃で２時間、60℃で１時間
及び80℃で2.5時間撹拌した。次に反応混合
物を室温まで冷却し、希塩酸に注いだ。沈殿
銅塩をブフナー漏斗に収集し、クロロホルム
で洗浄した。液の抽出も、同様にクロロホ
ルムで実施した。両方のクロロホルム相を合
せて、硫酸マグネシウムで乾燥た。溶媒除去
後、残りの油状生成物を減圧下で分別した。
第１の流出物（28.2ｇ，20〜40mmHgで沸点
100℃）は、11.3ｇ即ち54％の未反応３−ヨ
ードチオフエンを含有していた。105〜115
℃／0.4mmHgでエチル−３−チエニル−α−
シアノアセテート5.7ｇ（＝出発物質３−ヨ
ードチオフエンの量の26％）が得られた。こ
の化合物はNMR及びIR分光分析法で確認さ
れた。

同様の方法で、３−ヨードチオフエン0.1
モルとα−シアノ−エチルアセテート0.15モ
ルとを下記の条件下で反応させ、エチル−３
−チエニル−α−シアノアセテートを生成し
た。

(b) エタノール（無水）とDMFとの混合物中
の（CH₃）₃COK0.15モルとCuBr0.1モルと共
に60℃で２時間。

収率；28％及び未反応３−ヨードチオフエン41
％。

(c) DMF80ml中の（CH₃）₃COK0.15モルと
CuBr0.1モルと共に70℃で３時間。

収率；24％及び未反応３−ヨードチオフエン42
％。

(d) エタノール（無水）とDMFとの混合物80
ml中のLiOC₂H₅0.15モルとCuBr0.1モルと共
に60℃で２時間。

収率；23％及び未反応３−ヨードチオフエン38
％。

(e) エタノール（無水）とDMFとの混合物80
ml中のNaOC₂H₅0.15モルとCuBr0.1モルと共
に80℃で２時間。

収率；20％及び未反応３−ヨードチオフエン52
％。

(f) 出発物質として３−ブロモチオフエンを使
用し、キノリン80ml中の（CH₃）₃COK0.15モ
ルとCuBr0.1モルと共に70℃で１時間反応さ
せると、収率17％及び未反応３−ブロモチオ
フエン50％であつた。

Ｂ 加水分解及びエステル化段階 HClガス約10ｇを新しくMg上で蒸留したエ
タノール35mlに導入し、水0.03モルとエチル−
３−チエニル−α−シアノアセテート0.03モル
とをこの混合物に添加した。得られた混合物を
室温で1/2時間、次に還流温度で１時間撹拌し
た。反応混合物を水600mlに注ぎ、有機相を水
相から分離した。水相をクロロホルムで抽出し
（１回40mlで３回）、クロロホルム抽出物を有機
相と合せて、１個の有機相とした。この有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発によ
り除去した。

残渣を球球蒸留（約0.3mm／110℃）により分
別した。ジエチル−３−チエニルマロネートの
収量は5.5ｇ即ち収率76％であつた。IR及び
NMR分光分析法により生成物を確認した。

実施例10及び11は、３−ハロチオフエンとマ
ロニトリルとの反応とその後の加水分解とエス
テル化とによるジエチル−３−チエニルマロネ
ートの製造を目的とする。実施例10は２個の別
個の段階による反応即ち中間体３−チエニルマ
ロニトリルの単離を伴なう反応を示し、実施例
11では連続的な１段階処理で反応が生起され
る。

実施例 10 Ａ マロニトリルとの反応 (a) N₂雰囲気下に維持された無水エタノール
150mlに、40℃で撹拌しつつNaH0.2モルとマ
ロニトリル0.2モルとを添加した。40℃で10
分間撹拌後、CuBr0.1モルと３−ブロモチオ
フエン0.1モルとを添加した。淡黄色懸濁液
を２時間還流し、水700mlと濃塩酸50mlとに
注いだ。（ブフナー漏斗で）過後、液を
クロロホルムで抽出した。常法による乾燥及
び溶媒の蒸発後、溶離剤としてトルエンを使
用し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
分析（0.05〜0.2mm）によつて残渣を精製し
た。トルエンの除去後、黄色の３−チエニル
マロニトリル（融点40.8〜41.4℃）が、出発
物質３−ブロモチオフエンの量に対する収率
39％で得られた。

未反応３−ブロモチオフエン29％も回収さ
れたので、実際の収率は55％であつた。

(b) エタノールに代りｉ−プロパノール（P.
a）及び還流時間２時間に代り3.75時間を使
用し、同様の方法で、未反応３−ブロモチオ
フエン75％と３−チエニルマロニトリル19％
を得た。反応した３−ブロモチオフエンに基
いた（実際の）収率は76％であつた。

Ｂ 加水分解及びエステル化段階 HCl約７ｇを無水エタノール33mlに導入し、
次に水0.06モルと３−チエニルマロニトリル
0.03モルとを添加した。反応混合物を1.5時間
還流し、水600mlに注いだ。常法によるクロロ
ホルム抽出（MgSO₄上の）乾燥及び溶媒の蒸
発後、粗ジエチル−３−チエニルマロネートが
収率90％で得られた。球球蒸留による精製後、
純粋な生成物をIR及びNMR分光分析法により
確認した。

実施例 11 実施例10Aに記載の方法で、無水エタノール
150mlとNaH0.2モルとマロニトリル0.2モルと
CuBr0.1モルと３−ブロモチオフエン0.1モルと
の懸濁液を還流した。３時間還流後、CuBr0.025
モルを更に添加し、還流を１時間継続した。次に
過剰量のHClガスを反応混合物に導入し、水0.4
モルを添加した。HClの流動と還流とを更に２時
間継続した。常法の処理及び精製段階後に下記の
生成物が得られた。

(a) 未反応３−ブロモチオフエン 収率38％ (b) ジエチル−３−チエニルマロネート 収率32％ (c) エチル−３−チエニルアセテート 収率３％ ３−ブロモチオフエンの消費量に対するジエチ
ル−３−チエニルマロネートの収率を計算する
と、収率は約52％に上つた。

実施例 12 ３−チエニルマロニトリルの製造 N₂雰囲気下に維持された無水ｉ−プロパノー
ル157.5mlとDMF17.5mlとに、20〜35℃で撹拌し
つつNaH0.2モルを添加し、次にナトリウムイソ
プロピレートの沈殿後、マロニトリル0.2モルを
添加した。その後５分以内に臭化第一銅0.1モル
と３−ブロモチオフエン0.1モルとを添加した。

懸濁液を約80℃で３時間還流し、水1000mlと濃
塩酸100mlとの混合物に注いだ。銅塩を過しク
ロロホルム（３×100ml）で洗浄した。水相をク
ロロホルム（２×100ml）で抽出し、全部のクロ
ロホルム相を合せて１つの有機相にした。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、容積約130mlが残
るまでクロロホルムを蒸発させた。GLC分析に
よれば、未反応３−ブロモチオフエン約12％の外
に、３−チエニルマロニトリル約27％を含有して
いた。

実施例 13 この実施例はジエステルの酸への転換を示す。
水160mlとNaOH0.89モルとエタノール165mlとの
撹拌混合物を還流し、ジエチル−３−チエニルマ
ロネート0.36モルを素早く添加した。撹拌及び還
流を1/2時間継続し、次に、蒸留温度が95℃より
高温になるまで反応混合物を蒸留した。残渣を約
20℃まで冷却すると、かなり粘性の液体約170ml
が残つた。この残渣を18〜20℃のHCl105ml（＝
約１モル）に約45分間で撹拌しつつ添加した。温
度18〜20℃に維持するために冷却が必要であつ
た。次に反応混合物を更に０℃まで冷却し、０〜
２℃で1/2時間撹拌した。粗３−チエニルマロン
酸をブフナー漏斗に収集し、氷水で２回洗浄し
た。乾燥後の収率88％であつた。

実施例 14 ジメチル−３−チエニルマロネートの製造 実施例７では、溶媒としてキノリンを使用して
ジメチル−３−チエニルマロネートを製造した
が、この実施例では、溶媒として低級脂肪族アル
コール（メタノール）とDMFとを併用して前記
の生成物を製造した。

メタノール40ml中のNaOCH₃10.8ｇを撹拌ジメ
チルマロネート28ｇに添加した。DMF16mlと臭
化第一銅16ｇとの添加後、３−ヨードチオフエン
21ｇを95℃で15分以内で添加した。約45分後、反
応混合物を、蒸留段階を除き実施例15と同様の方
法で処理した。粗生成物の収量は約15.8ｇであ
り、GLC分析によれば粗生成物は所望化合物を
主成分として含有していた。

実施例 15 ジ−イソプロピル−３−チエニルマロネートの
製造 実施例８では溶媒としてキノリンを使用してジ
−イソプロピル−３−チエニルマロネートを製造
したが、この実施例では、溶媒としてイソプロピ
ルアルコールとDMFとを併用して前記化合物を
製造した。鉱油中NaHの57％懸濁液13.5ｇとジ−
イソプロピルマロネート75ｇとを撹拌イソプロピ
ルアルコール100mlに少量ずつ添加した。温度を
90℃まで上昇させ、イソプロピルアルコールが留
去する間に、DMF22mlと塩化第一銅22ｇとを添
加した。この混合物に90〜95℃で３−ヨードチオ
フエン42ｇを少量ずつ添加し、全体を約２時間こ
の温度に維持した。次に、トルエン200mlを添加
し、混合物が室温まで冷却後、酢酸20mlを添加し
た。銅塩をブフナー漏斗に過し、トルエン100
mlで２回洗浄し、液から分離した有機相とこの
トルエン溶液とを合せた。溶媒蒸発後、残渣を約
１mmHgで蒸留した。収量32.1ｇ即ち、収率60％
であつた。

実施例 16 ジエチル−３−チエニルマロネートの製造 実施例１では溶媒としてキノリンを使用してジ
エチル−３−チエニルマロネートを製造したが、
この実施例では溶媒としてマロン酸エステルと
DMFとを併用して前記化合物を製造する。

NaOCH₃30ｇを撹拌ジエチルマロネート200ml
に少量ずつ添加し、減圧下で最低温度95℃に到達
するまでアルコールを留去した。DMF40mlの添
加後、残りのアルコールを留去し、臭化第一銅
39.5ｇを添加し、引続いて90〜100℃の３−ヨー
ドチオフエン55.3ｇを15分以内で添加した。この
温度で更に15分間撹拌を継続し、次にトルエン
250mlと酢酸30mlとを添加した。沈殿銅塩を過
してトルエンで洗浄した。

有機反応相を水相から分離し、濃塩酸10mlで酸
性にした水125mlで洗浄し、次に水100mlで２回洗
浄した。有機相をトルエン洗浄相と合せて１個の
有機相とし、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
蒸発後、粗生成物200.5ｇが得られた。この生成
物を蒸留すると、純粋エステル50ｇ＝82.7％が得
られた。

実施例 17 混合−３−チエニルマロネートの製造 NaOCH₃43.2ｇを撹拌イソプロピルアルコール
250mlに添加し、最低温度100℃になるまでアルコ
ール（50ml）を留去した。ジエチルマロネート
144ｇの添加後、還流温度（約85℃）でアルコー
ルを更に130ml留去した。

DMF（55ml）と塩化第一銅（55ｇ）とを添加
し、温度約100℃まで上昇後、３−ヨードチオフ
エン94.5ｇを添加した。約２時間後に反応を中止
したが、GLC分析によれば、反応はまだ終了し
ていなかつた。

反応混合物を実施例15と同様に処理した。蒸留
後の収率は約60％であつた。

この場合の反応生成物は殆んど分けられないエ
ステルの混合物である。即ち、６種の可能なエス
テルが存在する。しかし乍らけん化によつて唯１
種の生成物、即ち、３−チエニルマロン酸が生成
する。従つて、酸が所望の目的生成物であるとき
は、反応生成物が１種以上のエステルを含むこと
は問題にならない。

実施例 18 エチルｔ−ブチル−３−チエニルマロネートの
混合ジエステルの製造 NaH0.040モル（パラフイン中の80％懸濁液と
して使用した）を少量ずつ、乾燥N₂雰囲気下に
維持されたキノリン45ml中のエチルｔ−ブチルマ
ロネート0.040モルの撹拌溶液に60℃の温度で添
加した。水素ガスの遊離が止まつた後、３−ヨー
ドチオフエン0.032モルと臭化第一銅0.032モルを
添加した。混合物をN₂雰囲気下で100℃の温度で
３時間撹拌後、PH７に緩衝された冷水500mlの混
合物に注いだ。沈澱銅塩をブフナー漏斗で過し
て収集し、クロロホルムで洗浄した。液を30ml
クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム相を
合わせ、洗浄、乾燥した。

カラムクロマトグラフイーで単離すると、所望
のエチルｔ−ブチル−３−チエニルマロネートが
出発物質３−ヨードチオフエンの量に基いて収率
50％で得られた。出発物質の３−ヨードチオフエ
ンが収率19％で回収されたので、ジエステルの実
際の収率は約60％であつた。GLC分析による
と、この生成物にエチルｔ−ブチルマロネート約
15重量％が含まれていた。ジエチル−およびジ−
ｔ−フチル３−チエニルマロネートの存在は
GLCで認められなかつた。反応生成物をNMRお
よびIR分光分析法で確認した。

こうして製造された混合ジエステルから３−チ
エニルマロン酸のモノエステルとその誘導体が製
造されるであろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 極性溶媒中、塩化第一銅、臭化第一銅又はヨ
   ウ化第一銅の存在下に、式 〔式中、Ｘ＝Ｉ又はBr、 R₁＝Ｈ又はＣ_1〜4のアルキル基、 R₂＝Ｈ又はＣ_1〜2のアルキル基、 R₃＝Ｈ又はＣ_1〜2のアルキル基 であり、ただしR₂及びR₃は同時にアルキル基
   にはなり得ない〕 で示されるチオフエン化合物と、式 〔式中、Z′とZ″とは同一の基であつてCNもし
   くはCOOR（ＲはＣ_1〜4のアルキル基）を表わす
   か、又は、Z′がCNを表わし、Z″がCOOR′（R′は
   Ｃ_1〜2のアルキル基）を表わす〕で示されるモノ
   −脱プロトンメチレン化合物とを反応させ、引続
   きそれ自体公知の方法で加水分解して、対応する
   遊離酸を生成させることを特徴とする３−チエニ
   ルマロン酸又はそのジエステルの製法。 ２ 式中Ｘ＝Ｉであることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項に記載の方法。 ３ 式中Ｘ＝Br及びZ′＝Z″＝CNであることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ４ 溶媒が、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
   アミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、低級脂肪
   族アルコール又はマロン酸エステル、又はこれら
   の組合せであることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項〜第３項のいずれかに記載の方法。 ５ Z′及びZ″の双方がCOORであるときに溶媒が
   マロン酸エステルCH₂（COOR）₂とＮ，Ｎ−ジメ
   チルホルムアミドとの組合せであることを特徴と
   する特許請求の範囲第４項に記載の方法。 ６ Z′及びZ″の双方がCNであるときに、溶媒が
   エタノール又はｉ−プロパノールであることを特
   徴とする特許請求の範囲第４項に記載の方法。 ７ 臭化第一銅を使用することを特徴とする特許
   請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の方
   法。 ８ Ｘ＝Ｉ及びR₁＝R₂＝R₃＝Ｈであることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれ
   かに記載の方法。 ９ ハロゲン化第一銅を、前記チオフエン化合物
   １モル当り0.4〜1.2モルの量で使用することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれ
   かに記載の方法。 １０ 60〜130℃で1/2〜４時間で反応を行なうこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第９項の
   いずれかに記載の方法。 １１ 式 〔式中、(a) R″＝Ｒ＝Ｈのときは R₁＝Ｈ又はＣ_1〜4のアルキル基、 R₂＝Ｈ又はＣ_1〜2のアルキル基、 R₃＝Ｈ又はＣ_1〜2のアルキル基 であり、ただしR₂とR₃とは同時にアルキル基
   にはなり得ず、R₁とR₂とR₃とは同時にＨでな
   い、 又は (b) (1) R₁＝R₂＝R₃＝Ｈのときは、R″及びＲ
   がメチル基を示すか又はR″がＣ_1〜4のアルキ
   ル基でＲがＣ_3〜4のアルキル基である、も
   しくは (2) R₁＝Ｈ又はＣ_1〜4のアルキル基、 R₂＝Ｈ又はＣ_1〜2のアルキル基、R₃＝Ｈ又は
   Ｃ_1〜2のアルキル基であり、 ただしR₂とR₃とは同時にアルキル基にはな
   り得ず、R₁とR₂とR₃とは同時にＨではな
   く、R″及びＲは同一もしくは異なる基で
   あつてもよいがＣ_1〜4のアルキル基を表わ
   す〕 で示される３−チエニルマロン酸又はそのジエス
   テル。