JPS6246189B2

JPS6246189B2 -

Info

Publication number: JPS6246189B2
Application number: JP54152565A
Authority: JP
Inventors: Tetsunosuke Isono
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1979-11-26
Filing date: 1979-11-26
Publication date: 1987-10-01
Also published as: JPS5675166A

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野本発明は液体を充填した人工臓器等の医用器具
の凍結防止に関する。背景技術従来、人工臓器はドライタイプとウエツトタイ
プのものがあり、ドライタイプのものはエチレ
ン・オキサイド・ガス滅菌またはγ線滅菌され、
ウエツトタイプのものはホルマリン等の殺菌剤を
含有した水溶液を充填していた。エチレン・オキサイド・ガス滅菌されたものは
残留ガスによる毒性およびセルロース製膜等のよ
うな親水性材質を用いているものは乾燥による物
性の劣化が生じ、また、γ線滅菌されたものは物
性の劣化および変色が生ずる問題があつた。ま
た、これらはプライミング時の空気除去が難かし
かつた。また、ウエツトタイプは前述の空気除去は容易
で、かつ親水性材料の物性劣化は生じにくいが殺
菌剤による毒性の問題がある。この殺菌剤は洗浄による除去に多くの労力と手
間を要した。これらの問題を解決するために、精製水充填高
圧蒸気滅菌人工臓器および精製水充填γ線滅菌人
工臓器が開発され注目されるようになつた。しかしながら、これらの精製水充填人工臓器は
冬期、特に寒冷地では保存中倉庫内の温度および
運搬中の気温が氷点下になる場合が多く、このよ
うなとき充填液が凍結することによつて人工腎臓
装置における透析膜の破損、人工肝臓装置におけ
る活性炭の破壊および人工臓器の容器自体の破損
が起こる問題があつた。発明の目的本発明はこれらの問題点について鋭意研究し解
決したもので、材質の劣化の少ないウエツトタイ
プであり、プライミング操作が容易、わつ寒冷地
においても充填液の凍結による破損の起らない人
工臓器を提供することにある。発明の開示上記目的を達成するものは、水溶液を充填した
人工臓器において、該水溶液は、20W／Ｖ％以上
の糖質物質および20W／Ｖ％以上のグリセリンを
含んでおり、かつ少なくとも−14℃より高い温度
で非凍結である人工臓器である。そして、前記水
溶液は、40W／Ｖ％以上の糖質物質および20W／
Ｖ％以上のグリセリンを含んでいることが好まし
い。また、前記水溶液は、20W／Ｖ％以上の糖質
物質および25W／Ｖ％以上のグリセリンを含んで
いることが好ましい。そして、前記糖質物質が、
ブドウ糖であることが好ましい。さらに、前記人
工臓器が、中空糸型人工腎臓装置または人工肝臓
装置であることが好ましい。さらに、前記人工臓
器は、高圧蒸気滅菌またはγ線滅菌されているこ
とが好ましい。また、上記目的を達成するもの
は、水溶液を充填した人工臓器において、該水溶
液は、5W／Ｖ％以上の無機塩および5W／Ｖ％以
上のグリセリンを含んでおり、かつ少なくとも−
13℃より高い温度で非凍結である人工臓器であ
る。そして、前記無機塩が、塩化ナトリウムである
ことが好ましい。そして、前記水溶液は、10W／Ｖ％以上の無機
塩および10W／Ｖ％以上のグリセリンを含んでい
ることが好ましい。本発明に用いられる人工臓器としては例えは中
空糸型人工腎臓装置、積層型人工腎臓装置、活性
炭入人工肝臓装置などがある。これらの人工臓器
は例えば、氷点下0.8℃以上の温度で凍結によつ
て膜、活性炭、場合によつては溶器の破損が起る
ものである。本発明の人工臓器に充填されている水溶液は、
20W／Ｖ％以上の糖質物質および20W／Ｖ％以上
のグリセリン、好ましくは、40W／Ｖ％以上の糖
質物質および20W／Ｖ％以上のグリセリン、また
は20W／Ｖ％以上の糖質物質および25W／Ｖ％以
上のグリセリン、5W／Ｖ％以上の無機塩および
5W／Ｖ％以上のグリセリン、好ましくは10W／
Ｖ％以上の無機塩および10W／Ｖ％以上のグリセ
リン、または5W／Ｖ％以上の無機塩および
25W／Ｖ％以上のグリセリンを含んでいる。本発明の人工臓器では、生体に比較的害の少な
い糖質物質、無機塩またはグリセリンを水溶液に
含有している。そして、それらを単体で用いるの
ではなく、２種類のものを組み合わせて用いるこ
とにより、単体で用いるよりも、それらの個々を
低い濃度にて使用することができ、かつ十分な凍
結防止効果を得ることができる。糖質物質としては、ブドウ糖、マンニトール、
ソルビトール、キシリトール、果糖などが使用で
き、好ましくはブドウ糖である。無機塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、炭酸水
素ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが使用で
き、好ましくは塩化ナトリウムである。ところで、凝固点降下には以下に述べる理論式
がある。これは溶媒に不揮発性溶質を加えると溶
液の蒸気圧がラウール（Raoult）の法則に従い降
下することに基づいている。すなわち、この降下
は温度が低下したために生ずる固体の蒸気圧降下
および溶質を加えて溶液にした後その溶液の温度
を下げるという２段階合わせた効果として計算で
きる。これらを等しいとおきクラウジウス・クラ
ペイロン（Clausius―Clapeyron）の式に代入す
ると次式が得られる。 ΔＨｓｕｂ／ＲＴｆｐ^２dTfp ＝ΔＨｖａｐ／ＲＴｆｐ^２dTsp−dX_B (1) ΔHsub：昇華熱 ΔHvap：蒸発熱 dX_B：加えた溶質のモル分率 dTfp：凝固点降下Ｒ：気体定数また、昇華熱、蒸発熱、融解熱（ΔHf）との
関係は次式で示される。 ΔHf＝ΔHsub−ΔHvap (2) (2)式を(1)式に代入すると dTfp＝−ＲＴｆｐ^２／ΔＨｆdX_B (3) となる。また、溶媒1000g中にある溶質のモル数
をｎ_A、重量モル濃度をｍとすれば、dX_Bは次式
で示される。 dX_B＝ｍ／ｎ_Ａ＋ｍ希薄溶液においてはｍ≪ｎ_Aが成立するから dX_B〓ｍ／ｎ_Ａ (4) となる。また、凝固点降下定数をKfpとすると Kfp＝ＲＴｆｐ^２／ｎ_ＡΔＨｆであるから、(3)(4)式より dTfp＝−Kfpm (5) が成り立つ。上式(5)から求めたグリセリンの水溶液の凝固温
度の計算値と実測値の関係を第１図に示す。グラフは計算値を点線、実測値を実線として表
わした。この計算ではグリセリンが水溶液の場合
は解離度が比較的小さいので非電解質として扱つ
た。第１図より、グリセリン水溶液は低濃度におい
て計算値と実測値がほぼ一致した他は濃度が増す
ごとに急激に実測値が低くなり、７重量モル濃度
で谷底に達し以後上昇している。本発明者は高濃度領域において凝固点（温度）
が計算値より急激に降下する点に着目し鋭意研究
して本発明を完成するに至つた。本発明に用いられる水溶液は第１図からも判別
できるように非電解質換算で1.1重量モル濃度に
相当する粒子数以上の粒子を生ずる濃度を有す
る。この非電解質換算で1.1重量モル濃度に相当
する粒子数以上の粒子を生ずる濃度とは、非電解
質の重量モル濃度が２のときの粒子数と解離度
1.6の電解質の重量モル濃度が1.25のときの粒子
数が等しいことをさす。また、非電解質換算の重量モル濃度は好ましく
は3.3以上、さらに好ましくは5.4以上である。前述の重量モル濃度が1.1より低い水溶液は、
零下約1.6℃以上で凍結し、冬期の保管中凍結の
恐れがあり好ましくない。また、前記重量モル濃
度が3.3より低い水溶液は保管庫の室温が氷点下
になる厳寒地では零下約9.5℃以上凍結する恐れ
があり、その濃度以上のものは粒子の濃度に比較
して大巾に凝固点降下する。さらに、前記重量モ
ル濃度が5.4より高い水溶液は少なくとも零下約
23℃以上の温度では凍結しないのでより安全な範
囲である。溶質については分子量が200以下のものが用い
うる。分子量が200より大きい場合は水溶液の単
位重量が大きくなり、運送費が高くつき、かつ凝
固点降下も小さく、さらに原材料のコスト高につ
ながることから好ましくない。さらに、水溶液を滅菌したもの好ましくは人工
臓器に水溶液を充填して密栓をした状態で滅菌し
たものは、使用に際し、プライミングの手間を省
き、空気除去を必要としない。以下、実施例に基づき本発明を詳細に説明す
る。実施例１〜30 中空糸型人工腎臓装置に水―グリセリン―ブド
ウ糖の３成分系の水溶液を充填し、各ポート部に
シリコーンゴム等の弾性部材からなる密栓をし
て、高圧蒸気滅菌（115℃、90分間）後、零下14
℃にて凍結試験を行なつた。その結果を第２図に示す。図中、〇印は凍結せ
ず、×印は凍結を表わす（以下同様）。第２図より、ブドウ糖30W/V％、グリセリン
W/V％の混合水溶液とブドウ糖20W/V％、グリ
セリン20W/V％の混合水溶液が凍結した他は高
濃度水溶液では凍結現象はみられなかつた。ま
た、この結果より、水溶液が、40W／Ｖ％以上の
ブドウ糖および20W／Ｖ％以上のグリセリン、ま
たは20W／Ｖ％以上のブドウ糖および25W／Ｖ％
以上のグリセリンを含んでいるものは凍結しない
ことがわかつた。このことから、同濃度を基準に
してみた場合低分子量のグリセリンの濃度が高い
方が凍結防止効果が大きかつた。実施例 31〜60 前述の実施例１〜30の水溶液充填高圧蒸気滅菌
中空糸型人工腎臓装置を零下18℃において凍結試
験を行なつた。その結果を第３図に示す。第３図より、ブドウ糖とグリセリンの各濃度が
50と20、50と25、40と30、30と35、30と40、10
W/V％と50W/V％の各水溶液が凍結し、その他
の高濃度のものでは凍結現象はみられなかつた。
凍結防止効果については、第２図と同様の傾向を
示した。実施例 61〜140 中空糸型人工腎臓装置に水―塩化ナトリウム―
グリセリンの２〜３成分系の水溶液を充填し、各
ポート部にシリコーンゴム等の弾性部材からなる
密栓をして、高圧蒸気滅菌を行ない、その後零下
13℃にて凍結試験を行なつた。その結果を第４図に示す。第４図より、塩化ナトリウムとグリセリンの濃
度が、10と０、10と５、５と110、５と15、５と
20、０W/V％と25W/V％以下のとき水溶液は凍
結し、その他の高濃度のものは凍結現象がみられ
なかつた。また、この結果より、水溶液が、
25W／Ｖ％以上の無機塩、または10W／Ｖ％以上
の無機塩および10W／Ｖ％以上のグリセリン、ま
たは5W／Ｖ％以上の無機塩および25W／Ｖ％以
上のグリセリンを含んでいるものは凍結しないこ
とがわかつた。このことから、同濃度では塩化ナトリウムの方
が凍結防止効果は大きかつた。実施例 141〜220 前述の実施例61〜140の水溶液充填高圧蒸気滅
菌中空糸型人工腎臓装置を零下18℃にて凍結試験
を行なつた。その結果を第５図に示す。第５図より、塩化ナトリウムとグリセリンの濃
度が10と０、10と５、５と10、５と15、５と20、
０W/V％と40W/V％以下のとき水溶液は凍結
し、その他の高濃度のものは凍結現象がみられな
かつた。凍結防止効果については第４図と同様の傾向を
示した。次に、本発明の人工臓器の使用方法を前述の実
施例の水溶液充填高圧蒸気滅菌中空糸型人工腎臓
装置について説明する。該人工腎臓装置の透析液側充填液を捨てたの
ち、血液側に血液回路を接続し、0.9％の塩化ナ
トリウム水溶液を約１流下させ洗浄する。この洗浄効果をみるために、グリセリン10W/
Ｖ％、塩化ナトリウム15W/V％の水溶液を充填し
た人工腎臓装置を用いて下表に示した液量毎に
各々20mlずつ流下洗浄液を採取し、その液を
0.1N硝酸銀溶液を用いて滴定し塩化ナトリウム
量を定量した。その結果を下表に示す。表より、流下洗浄液量が１のときほぼ洗浄液
の濃度まで下がる。

【表】次に、透析液側に透析回路を接続して透析液を
充填する。これらの準備を終了後公知の方法で透析を開始
する。以上、詳述したように、本発明の人工臓器は水
溶液が非電解質換算で1.1重量モル濃度に相当す
る粒子数以上の粒子を生ずる濃度の溶質を含んで
いるので凝固点降下が起り零下約1.6℃以上の温
度では凝固しない。また、厳寒地においてはその程度により前述の
重量モル濃度が3.3以上または5.4以上とすること
により凝固点降下が粒子の濃度と比例的でなく急
激に起り、それぞれ零下約9.5℃以上、約23℃以
上の温度では凝固しないという効果を有する。また、溶質は電解質または非電解質いずれも用
いることができるので取扱いが容易で、かつそれ
らの混合物を用いることもできるので医用器具の
特質により任意に選択して用いることにより例え
ばセルロース系中空糸を用いた人工腎臓装置のよ
うな医用器具の経時変化（物性の劣化、変色な
ど）を防止することもできる。また、溶質の分子量を200以下とすることによ
り、大分子量のものより凝固点降下を高めること
ができ、かつ原材料のコストを下げ、さらに運送
費を節約できる。また、溶質に解離度の大きい電解質を用いるこ
とにより少ない溶質量で大きな凝固点降下が得ら
れる。また、人工臓器は水溶液を充填しているのでプ
ライミング時の空気除去が簡単であり、残留ガス
の毒性の問題もない。さらに、人工臓器を高圧蒸気滅菌することによ
り、透析前の殺菌剤の洗浄不良による諸問題を心
配することなく、安全に使用することがきる。

【図面の簡単な説明】

第１図はグリセリンの重量モル濃度と凝固点の
関係について、計算値と実測値を比較したグラフ
である。第２図は水―グリセリン―ブドウ糖３成
分系の水溶液を充填した中空糸型人工腎臓装置を
零下14℃において凍結試験した結果を示すグラフ
である。第３図は第２図の中空糸型人工腎臓装置
を零下18℃において凍結試験した結果を示すグラ
フである。第４図は水―塩化ナトリウム―グリセ
リンの２〜３成分系の水溶液を充填した中空糸型
人工腎臓装置を零下13℃において凍結試験した結
果を示すグラフである。第５図は第４図の中空糸
型人工腎臓装置を零下18℃において凍結試験した
結果を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１水溶液を充填した人工臓器において、該水溶
液は、20W／Ｖ％以上の糖質物質および20W／Ｖ
％以上のグリセリンを含んでおり、かつ少なくと
も−14℃以上の温度で非凍結であることを特徴と
する人工臓器。２前記水溶液は、40W／Ｖ％以上の糖質物質お
よび20W／Ｖ％以上のグリセリンを含んでいる特
許請求の範囲第１項に記載の人工臓器。３前記水溶液は、20W／Ｖ％以上の糖質物質お
よび25W／Ｖ％以上のグリセリンを含んでいる特
許請求の範囲第１項に記載の人工臓器。４前記糖質物質がブドウ糖である特許請求の範
囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の人工臓
器。５前記人工臓器が、中空糸型人工腎臓装置であ
る特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか
に記載の人工臓器。６前記人工臓器が、人工肝臓装置である特許請
求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の
人工臓器。７前記人工臓器は、高圧蒸気滅菌されているも
のである特許請求の範囲第１項ないし第６項のい
ずれかに記載の人工臓器。８前記人工臓器は、γ線滅菌されているもので
ある特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれ
かに記載の人工臓器。９水溶液を充填した人工臓器において、該水溶
液は、5W／Ｖ％以上の無機塩および5W／Ｖ％以
上のグリセリンを含んでおり、かつ少なくとも−
13℃以上の温度で非凍結であることを特徴とする
人工臓器。１０前記水溶液は、10W／Ｖ％以上の無機塩お
よび10W／Ｖ％以上のグリセリンを含んでいる特
許請求の範囲第９項に記載の人工臓器。１１前記水溶液は、5W／Ｖ％以上の無機塩お
よび25W／Ｖ％以上のグリセリンを含でいる特許
請求の範囲第９項に記載の人工臓器。１２前記無機塩が、塩化ナトリウムである特許
請求の範囲９項ないし第１１項のいずれかに記載
の人工臓器。１３前記人工臓器が、中空糸型人工腎臓装置で
ある特許請求の範囲第９項ないし第１２項のいず
れかに記載の人工臓器。１４前記人工臓器が、人工肝臓装置である特許
請求の範囲第９項ないし第１２項に記載の人工臓
器。１５前記人工臓器は、高圧蒸気滅菌されている
ものである特許請求の範囲第９項ないし第１４項
のいずれかに記載の人工臓器。１６前記人工臓器は、γ線滅菌されているもの
である特許請求の範囲第９項ないし第１４項のい
ずれかに記載の人工臓器。