JPS6241667A - 免疫グロブリンの吸着材およびこれを備えた吸着装置 - Google Patents

免疫グロブリンの吸着材およびこれを備えた吸着装置

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JPS6241667A
JPS6241667A JP61081628A JP8162886A JPS6241667A JP S6241667 A JPS6241667 A JP S6241667A JP 61081628 A JP61081628 A JP 61081628A JP 8162886 A JP8162886 A JP 8162886A JP S6241667 A JPS6241667 A JP S6241667A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■　発明の背景 （技術分野） 本発明は、自己免疫疾患（重症筋無力症、関節リウマチ
、紅斑性狼填なと）、免疫関連疾患（糸球体腎炎、気管
支喘息、多発性神経炎など）、臓器移植（移植腎拒絶反
応、ＡＯＢ不適合骨髄移植など）、腫瘍、高血圧、肝不
全などの治療を目的とする免疫グロブリンの吸着材およ
び該吸着材を利用した免疫クロビリンの吸着装置に関す
る。
（先行技術およびその問題点） 近年、自己免疫疾患、免疫関連疾患、臓器移植、腫瘍、
高血圧、肝不全などの治療を目的とした血漿交換療法が
行なわれている。しかしながら、血漿交換療法は、血漿
成分の全てを無差別的に除去するので、血漿成分中から
有用成分を喪失するのみでなく、補充液としての血漿あ
るいは血漿製剤の有用成分の不足、血清肝炎やアレルギ
ー／７”ｌ合併ｔ？シ子＄どの門頭ｈ）止捺六わスため
　白日の血漿を浄化した後、輸注することか望ましいと
されている。
病因物質の除去法としては、メンブランフィルタ−を用
いるカスケー）”　（Ｓｉｅｂｅｒｔｈ　、ｔ（、Ｇ、
。
Ｐｌａｓｍａ　Ｅｘｃｈａｎｇｅ、ｐ、２９．Ｆ、に、
５ｃｈａｔｔａｕｅｒ　Ｖｅｒｌｏｇ。
ＳＬｕｔｌｇａｒｔ−Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８０　）
　、あるいは二重ろ適法（阿岸鉄三ら、腎と透析、す（
３）、４７５．１９８１）、凍結ろ適法（Ｌ’　Ａｂｂ
ａｔｅ、Ａ、、ｃｔ、ａｌ、、Ｐｒｏｃ、εｕｒ、Ｄｉ
ａｌ。
ｒｒａｎｓｐｌａｎｔ、Ａｓ５ｏｃ、、１４，４８６．
１９７７）、塩析血漿処理法か考案され、臨床試用か進
められている。
しかしなから現状では、不用な病因物質の除去が充分で
なく、臨床応用において血漿補充液を使用しない場合、
低タンパク血症が発生する。
他の治療方法としては、各種薬剤の使用が行なわれるが
、一般に副作用の問題がある為に、使用用、使用期間は
必要最少限にとどめるなど、その実行には注意を要する
。
したがって、副作用がなく、血漿中の特定病因物質を選
択的に吸着、除去できる浄化材および浄化装置の出現が
切望されていた。
従来、このような目的に供し得る浄化材としては、 （Ｌ）アフィニティ吸着材 （２）多孔性樹脂（例えばｌｔｏｈｍ　　＆　　１ｌａ
ａｓ社製のアンバーライトＸＡＤ　−７等） （３）イオン交換体く例えばカルボキシメチルセルロー
ス、ジエチルアミノエチルアガロース）（４）無機多孔
体（例えば多孔質ガラス、セラミック） が提案されている。
しかしなから、多孔性樹脂やイオン交換体は、吸着能が
小さく、その上、吸着特異性が低いという欠点があり、
さらに体液中のアルブミンをも吸着するので、浸透圧の
異常をきたし、安全な治療器として利用することは不可
能であった。また無機多孔体は、吸着能、吸着特異性は
比較的良好だが、まだ実用的に不充分である。
一方、アフィニティ吸着材は、生物学的アフィニティ吸
着材と物理化学的アフィニティ吸着材に木別できる。生
物学的アフィニティ吸着材は、吸着特異性に優れている
が、多くは生理活性高分子をリガンド（Ｌｉｇａｎｄ：
目的物質と親和性をもつ物質）として用いる為、その原
料の価格が高く、かつ確保か難しい。また吸着材やカラ
ムの製造、滅菌、貯蔵、運搬、保管における活性の安定
性に難点かある。また、血液と接触した場合に、親和力
以外の生理機能の発現による副作用も考慮されねばなら
ない。さらには、リガンドが遊離、溶出した場合にはほ
とんどが異種タンパク質であるために、抗原性による副
作用か問題となる。他方、物理化学的アフィニティ吸着
材は、大組製造か可能であり、活性か安定である利点を
有している。また血液と接触した場合の安全性の一般に
優れているものか多い。
しかし、疾患治療のために体外循環体液浄化療法を行な
うには、従来の吸着材（例えばカルボキシル基またはス
ルホン酸基を表面に仔する多孔体−特開昭５６−１４７
７１．０号公報、同５７−５６０３８号公報、同５７−
７５］４１号公報、同５７−１７０２６３号公報、同５
７−＋Ｑ７９ｑＡ−ｑ−ノ、＼Ｗ７１１１テア偏−卆井
マ々ノ艙９１く后〕雪＾七ｈ；う１でいる親木性担体−
特開昭５７−１２２８７５号公報、同５８−１５９２４
１号公報、同５８−１６５８５９号公報、同５８−１６
５８６１号公報、変性１ｇＧが結合されている親木性担
体−特開昭５７−７７６２４号公報、同５７−７７６２
５号公報、同５７−１５６０３５号公報、メチル化アル
ブミンが結合されている多孔体−特開昭５５−１２０８
７５号公報、同５５−１２５８７２号公報−５糖が結合
されている親木性担体−特開昭５７−１３４１６４号公
報、同５７−１５３５号公報、プリン塩基またはピリミ
ジン塩基、環リン酸が結合されている多孔体−特開昭５
７−１９２５６０号公報、同５８−６１７５２号公報、
同５８−９８１４２号公報）よりさらに高い効率で、病
因物質を除去することができ、また、体液に対する悪影
響の非常に少ないことが望まれている。
■　発明の目的 本発明の目的は、上記先行技術の問題点を解決し、自己
免疫疾患、アレルギー、癌疾患なとの生体免疫機能に関
係した疾患の病因物質である免疫グロブリンおよび免疫
複合体などのタンパク質を高い効率で、選択的に吸着し
、非特異的な吸着か少なく、安全であり、ｇ閑操作も簡
単に行なうことができる免疫グロブリンの吸着材および
それを利用した免疫グロブリンの吸着装置を提供するこ
とにある。
■　発明の詳細な説明 本発明は、水酸基を有する水に対して不溶性の担体に、
シランカップリング剤またはその誘導体を介して、一般
式ＮＨ２（ＣＩ。）ｎＮＪ　（ｎは３〜９の整数）を存
するジアミン化合物を結合し、さらに該ジアミン化合物
に二官能性試薬を介して複素環式化合物が結合されてい
ることを特徴とする免疫グロブリンの吸着材を提供する
ものである。
本発明で対象とする被吸着除去物質は、体液中のタンパ
ク質であるが、より詳細に説明すると、表１に示す通常
の免疫グロブリン（Ａ、Ｄ、Ｅ。
Ｇ、Ｍ）、自己抗体、免疫グロブリン間または免疫グロ
ブリンと他の物質とくに抗原との複合物等である（以下
、病因物質と総称する）。
本発明に用いる複素環式化合物とは、環中に炭素原子と
ともにペテロ原子を含む環式化合物であり、五員複素環
式化合物では、フランとその誘導体、チオフェンとその
誘導体およびジチオラン誘導体、ビロールとその誘導体
、アゾール類、六員複素環式化合物では、ピリジンとそ
の誘導体、キノリンおよび関連化合物、ピラジン関連化
合物、ピランおよびピロンと関連化合物、フェノキサジ
ン、フェノチアジン、プテリンおよびアロキサジン化合
物プリン塩基、核酸、ヘミン、クロロフィル、ビタミン
Ｂ１７およびフタロシアニン、あるいはアルカロイド、
締金環系複素環式化合物をいう。　複素環式化合物の中
では、化学療法剤またはその誘導体、ピリミジン関連化
合物、とリジン関連化合物、ピラジン関連化合物か特に
好ましい結果を与える。
これら化学療法剤またはその誘導体、ピリミジン関連化
合物、ピリジン関連化合物、ピラジン関連化な物の中で
も、サルファ剤が特に好ましい結果をＬｊえる。複素環
式化合物であってサルファ剤でもあるものの例としては
下記の通りである。
複素環式化合物てあってサルファ剤であるもの□□」 また、す゛ルファ剤とｐＨ４，ｏ〜９．０の色素との化
合物、２−チオウラシル、イソニコチン酸ヒドラジド、
ルミノールであってもよい。ｐＨ４，０〜９．０の色素
とは、Ｈ，Ｊ、（：ｏｎｎ’　ｓ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　５ｔａｉｎｓ。
Ｒ，Ｄ、Ｌｉ１ｌｉｅ、Ｔｈｅ　Ｗｉｌｌｉａｎｓ　＆
　Ｗ目ｋｉｎｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ　。
Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、１９７７に記載されている、各種
指示薬、組織化学用色素の内でρに値か４．０〜９．０
のものをいう。色素はｐＨ値が病因物質の等電点にほぼ
等しいのが好ましく、それが前記範囲となる。
このような色素の代表例をいくつか示す。
Ｌａｃｍｏｉｄ ７−ａｍｉｎｏ−３，６−ｂｉｓ（ｍ−ｄｉｈｙｄｒｏ
ｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）　−２−ｐｈｅｎｅｘａｚｏｎｅ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ　ｙｅｌｌｏｗ ＮａｌＪ３．） Ｐｈｅｎｏｌ　　ｒｅｃｌ （４，４’　−（３Ｈ−２，１−ＢｅｎｚｏｘａＬｈｉ
ｏｌ−３−ｙｌｉｄｅｎｅ）。
＊　　ｂｉｓｐｈｅｎｏｌ　　ｓ、ｓ　　’　　−ｄｉ
ｏｘｉｄｅざらに、サルファ剤またはサルファ剤とｐＫ
４．０〜９．０の色素との化合物の中では、サルファ剤
がスルファチアゾール、スルファメチゾール、スルフィ
ソメゾールであり、ｐＫ４．０〜９．０の色素がラクモ
イド、ブリリアントイエロー、あるいはフェノールレッ
ドである場合か、特に好ましい結果を与える。これらサ
ルファ剤はＮ１−異項環系化合物であり、異項環がアゾ
ール類に属し、各々チアゾール、２−メチルチアジアゾ
ール、２−メチルイソオキサゾールである。
本発明で好適に用いられる複素環式化合物のピッシン、
ピリミジン、アゾール類のへテロ原子は孤立電子対を有
し、プロトンアクセプターとして慟〈。また解離基の少
ない複素環は疎水性を示す。さらに、サルファ剤のスル
ホンアミド部分、２−チオウラシルのチオール基あるい
は水酸基、イソニコチン酸ヒドラジドの酸アミド部分、
ルミノールのカルボニル基とイミノ基は、水素結合性を
任している。このように、病因物質とくにグロブリン系
化合物と該化合物との吸着において、該化合物の主要部
分の疎水性、ヘテロ原ｒによる静電特性、主要部分付近
の水素結合性がグロブリン系化合物の吸着部分のアミノ
酸残基と篠々相互作用力を発揮し、また、該化合物の立
体構造かグロブリン系化合物の分子内ポケットに適度に
当てはまったので、好ましい結果が得られたと解釈でき
るものである。
上述したように、本発明の吸着材による病因物質の吸着
に関する相互作用には種々あり、代表的なものをまとめ
て示すと以下のようになる。
（１）疎水性結合（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ　ｂｏｎｄ
ｉｎｇ）（２）静電結合（ｅｌｃｃｔ、ｒｏｓｔａｊｉ
ｃ　ｂｏｎｄｉｎｇ）（３）水素結合（ｈｙｄｒｏｇｅ
ｎ　ｂｏｎｄｉｎｇ）（４）ファンデルワールス結合 （ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｗａａｌｓ−Ｌｏｎｄｏｎ　１ｎｔ
ｅｒａｃｔｉｏｎｓ）（５）配位結合（ｃｏｏｒｄｉｎ
ａＬｉｏｎ　ｂｏｎｄｉｎｇ）（６）立体適合性（５ｊ
ｃｒｉｃ　ａｄａｐＬｉｏｎ）複素環式化合物を不溶性
担体の表面に固定する方法としては、一般に共有結合、
イオン結合、物理吸着、包埋あるいは担体表面への沈澱
不溶化等が実施されているが、体液中でのリガンドの安
定性の点から共有結合が好適である。
複素環式化合物を不溶性担体の表面に共有結合する為に
は、両者の官能基に応じて、種々のカップリング剤が用
いられる。例えば、不溶性担体の水酸基と複素環式化合
物のアミノ基とを共有結合させる場合には、臭化シアン
などのハロゲン化シアン、ハロゲン化トリアジン、ブロ
モアセチルプロミド、エピクロルヒドリンなどのエビへ
ロヒトリン、１．４−ブタンジオールージグリシシルエ
ーテルなどのビスエポキシド、γ−クリシトキシプロピ
ルトリメトキシシラン（以下ＧＯＰＴＳと略記する）な
とのシランカップリング剤などが使用される。
本発明者らは、水酸基を有する不溶性担体と容易に共有
結合し、ざらにアミノ基、水酸基、チオール基、カルボ
キシル基などの活性水素を有する官能基をもった複素環
式化合物と温和な条件下で安定な共有結合を形成するカ
ップリング剤として、取り扱いが容易であることよりシ
ランカップリング剤を選択した。
シランカップリング剤の具体例としては、上記γ−グリ
シドキシプロピルトリメトキシシランの他に γ−グリシドキシプロピルメチルジエトキシシラン β−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリメ
トキシシラン があり、さらに γ−アミノプロピルトリエトキシシラン１１２　Ｎ（に
ｌｈ　）　３５ｉ（ＯＣｔｌ　２　Ｃｔｌ３）　３Ｎ−
β（アミノエチル）−γ−アミノプロピルトリメトキシ
シラン １１２　Ｎ（ＣＨ２）　２　ＮＨ（ｅｌｆ　２　）　　
３５ｉ（ＯＣＩＩ３　）　　２尚、上記２種については
、末端有機官能基がアミン基であるため、グルタルアル
デヒド等で、後述するスペーサー末端アミン基と結合さ
せる必要がある。
特に好ましいのは、γ−クリシトキシプロビルトリメト
キシシラン（ＧＯＩ）ＴＳという）である。
アフィニティクロマトグラフイーにおいて、不溶性担体
に結合された親和性リガンドが目的物質と特異的かつ可
逆的に結合する場合、リガントを構成する中間炭素鎖（
スペーサー）の長さと種類は重要である。Ｐ、０’　　
Ｃａｒｒａら２）は、スペーサーの長さと種類はアフィ
ニティクロマトグラフィーの重要な因子であり、スペー
サーが非常に長いと試料中の物質と疎水性相互作用で結
合しつると述べている。［Ｐ、０　’　Ｃａｒｒａ、ｅ
ｔ　ａｌ、、Ｓｐａｃｅｒ−Ａｒｍｓｉｎ　Ａｆｆｉｎ
ｉｔｙ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ｔｈｅ　Ｎｅ
ｅｄ　ｆｏｒ　ａＭｏｒｅ　Ｒｉｇｏｒｏｕｓ　Ａｐｐ
ｒｏａｃｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｔｒａｎｓ、。
１．２８９−２９０（１９７３）　］。
そこで、本発明者らは、不溶性担体、とくに種々の孔径
を有するシリカゲル表面の水酸基とＧＯＰＴＳのメトキ
シ基を反応させ、次にＧＯＰＴＳのエポキシ基へスペー
サーとして種々のジアミン化合物を結合し、さらに二官
能性試薬を介して複素環式化合物を共有結合した。そし
て、本発明の免疫グロブリン吸着材に用いるジアミン化
合物としては、一般式ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＮＨｚ　（ｎ
は３〜９の整数）で表わされるものを用いることができ
、特に１．３プロパンジアミン、１，６−ヘキサンジア
ミンまたは１，９−ジアミノノナンが優れていることを
見い出した。また、ジアミン化合物に複素環式化合物を
共有結合させるための二官能性試薬としては ジアルデヒド、例えば、 グルタルアルデヒド、 ｐ−フタルアルデヒド （ＯＨＣ＜＞ＣＨＯ）、 ビスエポキシド、例えば、 １．４−ブタンジオール−ジグリシジルエーテル アルキルイミドエステル、例えば、 ジエチルマロンイミデイト シイソシアネート、例えば、 ヘキサメチレンジイソシアネート ＯＣＮ　（ＣＨ２）　５　Ｎ（：［］ かある。
そして、特に好ましいのは、グルタルアルデヒドである
。
なお、複素環式化合物がそのままの形でグルタルアルデ
ヒド中のアルデヒド基と反応する基を有しない場合は、
アルデヒド基と反応する基を導入するなどした。
本発明で用いられる不溶性担体は、水媒体に！１ｌ１１
じみ易い親水性表面で、ＧＯＰＴＳと反応可能な水酸基
を有するものか好ましい。
不溶性担体は、病因物質を高い効率で吸着除去するため
に、表面積の大きな多孔体であることか好ましく、さら
に機械的強度か大きく、オートクレーブ滅菌も可能で、
資源的にも豊富で安価な二酸化ケイ素を主成分とし、シ
ラノール基を有する無機多孔体がとくに好ましい。また
、担体は多孔体であることが好ましく、さらに多孔体と
しては、分子量の大きな免疫グロブリンＭ（分子ｉｊ七
９０万）や免疫複合体（分子”ＪＬ　５　Ｑ万態上）を
吸着除去するために、平均孔径３００人ないし５０００
人、より好ましくは１０００人ないし３０００人の範囲
にあるものである。
平均孔径の測定は、水銀圧入式ポロシメーターによった
。この方法は、多孔体に水銀を圧入してゆき、侵入した
水銀量から気孔量を、圧入に要する圧力から孔径を求め
る方法である。
不溶性担体の形状は、粒子状、繊維状、中空糸状、膜状
等いずわの公知の形状も用いうるか、体液の通液性やタ
ダケ、カケか生じにくいなどの点から、粒子状、特に球
形担体か好ましく用いられる。
粒子状担体の平均粒径は、体液の流量や流通圧力の点よ
り、０．０５［＋１［＋１から５ｍｍの範囲にあること
が好ましい。平均粒径はＪＩＳ−Ｚ−８８０１に規定さ
れるフルイを用いて分級した後、各級の上限粒径と下限
粒径の中間値を各級の粒径とし、その重量平均として平
均粒径を算出する。
本発明で好適に用いられるリガンドにおいて、前述のよ
うに複素環式化合物のへテロ原子は、最外電子殻に孤立
電子対を有し、プロトンアクセプターとして佛〈。また
解離基の少ない複素環は疎水性を示す。さらにサルファ
剤のスルホンアミド部分は水素結合性を有している。
リガンドのカップリング剤の部分を含めたスペーサーは
、水酸基が水素結合性を有し、炭素鎖が長くなる程、疎
水性は増加し、その長さはリガント分子の占有面積と相
関し、また被吸着物質の特定分子間隙へのりガントの嵌
合の具合にも関係している。
一方、リガンドを結合した無機多孔体は、二酸化ケイ素
を主成分とした球の表面に、シロキサンのケイ素及び酸
素、またシラノールの水酸基を有し、水素結合性および
静電結合性を保持している。
このように、病因物質と吸着材との吸着において、病因
物質のアミノ酸残基と吸着材が、疎水結合、静電結合、
水素結合、ファンデルワールス結合、配位結合、立体適
合性の組み合わさった相互作用を生じ、さらに吸着材の
リガンドが病因物質の分子内間隙に適度に当てはまりだ
為に、好ましい結果が得られたものと解釈できる。
一般に、疎水性化合物だけで構成された吸着材には体液
中のアルブミンなどの有用タンパク質が多く付着し、病
因物質の選択的除去には適さない。また逆に親水性化合
物あるいは荷電基を多く存する化合物で構成された吸着
材を用いた場合は、タンパク質の付着量が大変低いため
に、病因物質の除去には適さない。したかつて種々の相
互作用力が適度に組み合わさった吸着材が、免疫グロブ
リンの吸着材として好適となる。
前述したように、リガンドと吸着さるへき物質すなわち
免疫グロブリン（［ｇ）との間の相互作用には種々のも
の、特に相互作用（１）〜（６）がある。そして、リガ
ントの長さはこれらの相互作用に重大な影響を及ぼす。
すなわち、リガントを構成するスペーサのメチレン鎖の
長さが長くなると、スペーサの疎水性が増大し、（１）
の相互作用力か増強される。また、リガンドの長さは（
６）の立体適合性と関係か深く、Ｉｇのポケット奥部の
アミノ酸残基とリガンドの先端部か接触できるかどうか
は、この長さによって決まる。
スペーサすなわちジアミン化合物のメチレン鎖を（Ｃ１
１□）。で表わすと、リガンドの長さ、すなわち、シラ
ンカップリング剤、ジアミン化合物および複素環式化合
物の長さの和は原子間隔から計算するとほぼ次のように
なる（−７１１位二オンダストローム）。
Ｃｏ　：２９ Ｃ３：４４ Ｃ６：４９ Ｃ９：５３ Ｃ，２：５Ｂ 同様に、ジアミン化合物の長さは次のようになる（（￥
Ｌ（立：オングストローム）。
Ｃ３：　９ Ｃ６・１４ Ｃ９：１８ Ｃ１゜＝２３ このように、ジアミン化合物の長さは約５〜２０オング
ストロームに、リガンドの長さは約４０〜５５オングス
トロームにするのか好適である。ジアミン化合物および
リガンドの長さが上記範囲をはずれると、上述した相互
作用か十分に発揮されなくなる。
本発明の免疫グロブリンの吸着装置は、上述の如き吸着
材を、体液の導出入口を備えた容器内に充填保持させて
なるものである。
容器の材質は、ガラス、ステンレス、ポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリ
メチルメタクリレート等が使用てきるか、オートクレー
ブ滅菌が可能で取り扱い易い、ポリプロピレンやポリカ
ーボネートが特に好ましい。また容器内には、吸着材の
流出を阻止する手段が設けられており、具体的には、吸
着材と出入口部との間に、体液は通過するか、吸着材は
通過できない大きさの網目や孔を有するフィルターを備
えている。フィルターの材質は、生理的に不活性で強度
の高いものであれば良いが、特にポリエステル製、ポリ
アミド製のメツシュが好ましくイ吏用される。
以下、図面を用いて本発明をさらに具体的に説明する。
第１図は、本発明の吸着装置の１例についての断面図で
ある。
体液は体液導入口４より導入され、免疫グロブリンの吸
着材２で処理された後、体液導出口５から導出される。
免疫グロブリンの吸着材２はフィルター３．３′によっ
て容器内に保持されている。
第２図は、唾液浄化方法の１例を示す概略図である。
血液は血液導入口６より導入され、ポンプ７を通って、
血漿分離装置８へ供給され、血球と血漿に分離される。
分離された血漿は、ポンプ７′を通って、免疫グロブリ
ンの吸着装置１に供給され、吸着処理された後に血漿・
血球混合装置９で血球と混合されて、血液導出口１０よ
り導出される。
■実施例 以下、実施例により、本発明をより具体的に説明する。
（実施例１および比較例１） 水酸化カリウムを用いてｐＨ９に調整した５（Ｗ／Ｖ）
％ＧＯＰＴＳ水溶液に、種々の孔径（平均孔径３２４．
４６０，６８５，９７１．２：１６１人）を存する多孔
性シリカゲルビーズ（粒子径範囲７４〜１４９μｍ、富
士デヴイソン化学製）を浸し、加熱処理することによっ
て、シリカケル表面のシラノール基とＧＯＰＴＳのメト
キシ基とを反応させた（反応式■）。
次に、各種ジアミン化合物〔１，３−プロパンジアミン
（本発明）、１，６−ヘキサンジアミン（本発明ン、１
．９−ジアミノノナン（本発明）、ドデカメチレンジア
ミン（比較例）〕の０．１　Ｍｌ留水（ｈ２０）−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に上記ＧＯＰＴＳ化シ
リカデシリカゲルて、脱気した後、触媒としてピリジン
及びトリーｎ−ブチルアミンを加え、加温処理すること
によって、ＧＯＰＴＳのエポキシ基とジアミン化合物の
アミノ基とを反応させた（反応式■；ここては１．３−
プロパンジアミンを例にしている）。
反応物を８２０及びＤＭＦで洗浄した後、５（Ｖ／Ｖ）
％グルタルアルデヒド水溶液に浸して脱気し、次いで水
酸化ナトリウムでｐト＋を７に調整した。そして室温で
攪拌して反応させた後、１（２０で洗浄したく反応式〇
）。
ＤＭＦとｐＨ８−１０［１１Ｍ塩化カルシウム氷溶濤の
２：３混液に表２に示すｍ素化合物を溶解し、０゜ｉＭ
溶液としたものに上記反応物を浸して細孔内の空気を除
く為に脱気し、室温で攪拌して反応させた（反応式■）
；ここではスルファチアゾールを例にしている）。
これを１１２０及びＤＭＦで洗浄した後、未反応のエポ
キシ基あるいはアルデヒド基をブロッキングする為に、
１Ｍエタノールアミン水溶液に浸して脱気し、室温で反
応させた。
さらにその後、［１□０て洗浄し、グルタルアルデヒド
のアルデヒド基と複素環化合物のアルデヒドと反応しう
る基（例えばアミノ基等）との反応によって生した結合
に適切な処置（例えば遍元等）をして安定化してもよい
。
例えば反応式■でとりあげたスルファチアゾールの場合
はスルファチアゾールのアミン基とグルタルアルデヒド
のアルデヒド基との反応によフて生じたアゾメチン結合
をｆ　（ｗ／ｖ）％水素化ホウ素ナトリウムのｐＨ８−
１０ｍＭ塩化カルシウム溶液に浸して還元して安定化し
た（反応式■）。
反応式（ｌ、３−プロパンジアミンとスルファチアゾー
ルを用いた例）ｎ そして）１２０　、０．５　Ｍ塩化ナトリウムを含むｐ
１１４−〇’、０２Ｍ酢酸バッファー、ｐＨｌ０−０．
２Ｍ炭酸バッファーで繰り返し洗浄した後に、アセトン
で洗い、１２０℃で２〜３時間減圧乾燥した。これを１
ｇずつガラス製試験管〔テルモ（株）製うルホ（テルモ
（株）の登録商標）　、　１５．５ｍｍφ×］００ａｍ
　）に秤取して、吸着実験に供した。
一方、比較のために、リガンドを結合しないシリカゲル
ビーズあるいは上記ＧＯＰＴＳ化シリカデシリカゲルサ
ーを入れないで、ＧＯＰＴＳのエポキシ基とａ素環化合
物（表２）とを直接反応させて得た吸着材も１ｇずつ秤
取して吸着実験に供した。
吸着実験は、上記吸着材の入った試験管に。
１３７　ｍＭ塩化ナトリウム及び２．６ｍ）４塩化カリ
ウムを含むｐＨ７，２−８＋ｎＭリン酸バッファー（Ｐ
ＢＳ）を３社入れ、アスピレータ−（東京理化器械製Ａ
−２３型）で脱気した。次に抗凝固剤としてヘパリン６
１０／ｌｌおよびＡＣ：０５０μ旦／−を含むウシ血漿
を３１加え、ブラットミキサー（蓋垣医理科工業製ＢＭ
−１０１型）を用いて攪拌しながら、３７℃熱風循環式
恒温糟（Ｉη葉井製Ｐ　（Ｓ）−２１２型）で９０分間
イ：キュヘートした。そして容量５社のテルモ（株：製
ディスポーザブルシリンジを利用して作製しノミ二カラ
ムに、この試験管内容物をＰＢＳｌｍｌｌでＡした後に
、ＰＢＳ　５−でカラムを洗浄し、流出液］捕集した。
流出液量を測定したのち、免疫クロ′リンＭ　（ＩｇＭ
）量を一元放射免疫拡散法（ＳＲＩＯ）に“測定し、吸
着材を用いないで同様に操作して得；流出液のＩ、ｇＭ
　、ｌから差し引くことによって、吸；材への吸着量を
求めた。次にこの吸着量を、吸。
材を用いないで同様に操作して得た流出液のＩｇｌ量で
除すことによって、吸着率を算出した。
この結果を表２に示す。
また、第３　［］および第４図には複素環式化合（にス
ルファチアゾールを用いた場合の担体の平；孔径とＩｇ
Ｍ吸着率との関係が示されている。
表　　　　２　（ウシ血漿） 多 ヒ ／　　　　′ト Ｃ発 と を明 ４例 勿 句　　　比 較 例 表２およびそれをグラフ化した第３図、第４図より、ス
ペーサーとして１，３−プロパンジアミン１．６−ヘキ
サンジアミンを用いたものが他の比較例と比べて高率に
ＩｇＭを吸着除去することは明らかである。特に１．３
−プロパンジアミンを用いたものが優れていた。
また、平均粒径は９００Å以上であることが好ましいこ
とも示されている。
〔実施例２および比較例２〕 ウシ血漿の代わりに正常人血漿を用い、表３の複素環化
合物を用いて、実施例１および比較例１と同様にして吸
着実験を行ない、吸着率を求めた。
この結果を表３に示す。
表３より、スペーサーとして１，３−プロパンジアミン
、１，６−ヘキサンジアミンおよび１゜９−ジアミノノ
ナンを結合したものが他の比較例のものと比べて高率に
ｒｇＭを吸着除去することは明らかである。特に１，３
−プロパンジアミンを用いたものがｓｉｔていた。
また、他の複素環式化合物であるスルファピリジン、ス
ルファジアジン、スルファジアジン、スルフイソミジン
、２−チオウラシル、ルミノール、イソニコチン酸ヒド
ラジドにおいてもほぼ同様の結果が得られた。
■　発明の具体的効果 本発明の免疫グロブリンの吸着材は、水酸基をｈ゛する
水に対して不溶性の担体に、シランカップリング剤また
はその誘導体を用いて、１．３−プロパンジアミン、１
．６−ヘキサンジアミンまたは１．９−ジアミノノナン
を結合し、かつ、二官能性試薬を用いて複素環式化合物
が結合されているため、体液中の病因物質である免疫グ
ロブリン４２　　′ｌ−Ｙ’ｌ！　／？−６℃〜へ、１
　　ΔＩｋ　　＋−ソ１ｔＴｓ　　ｈ−−＋Ｘ　　）ｐ
　　’Ｊｒ　ｆ−−ｔ＝ｒ−−Ｑ１．）スル択的に吸着
除去する。また、リカンドが低分子合成有機化合物であ
る為に、滅菌操作も容易かつ確実に行なうことができる
。
本発明は体液を吸着浄化、再生する一般的な用法に通用
可能であるが、とくに多クローン性免疫グロブリンＭ異
常症（ＩｇＭの増加する、慢性肝炎、肝硬変症、強皮症
、リンパ腫、先天性風疹、先天性梅毒、先天性トキソプ
ラスマ、トリバノゾーマ感染症、亜急性硬化性成脳炎な
ど）や免疫複合体病く免疫複合体の増加する、糸球体腎
炎、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、結節
性動脈周囲炎、血清病、慢性移植片対宿主病など）、臓
器移植（ＡＯＢ不適合骨髄移植など）などの治療に有効
である。
また、本発明の免疫グロブリンの吸着材は、装置に充填
して治療器として用いられるにとどまらず、免疫グロブ
リンおよび免疫複合体などのタンパク質の分離、精製用
およびこれらの検査用材料としても仔効に利用できる。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の免疫グロブリンの吸着装置のの断面図
である。 第２図は本発明装置を用いて血液浄化を行う方法を示す
線図である。 第３図および第４図は複素環式化合物にスルファチアゾ
ールを用いた場合の担体の平均孔径とＩｇ）４吸着率と
の関係を示すグラフである。 符号の説明 １・・・本発明の免疫グロブリンの吸着装置、２−・免
疫グロブリンの吸着材、 ３．３′−・フィルター、　　４・一体液導入口、５・
・・体液導出口、　　６・−血液導入口、７．７′−・
ポンプ、８・−血漿分離装置、９・血漿・血球混合装置
、 １０−・血液導出口 同　　弁理士　石　井　陽　−・；’−＋　−’：″−
′１−ニー・　・ ど−７−：、、 雛イ木の千坊孔イ子（ム）

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）水酸基を有する水に対して不溶性の担体に、シラ
    ンカップリング剤またはその誘導体を介して、一般式 ＮＨ＿２（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨ＿２（ｎは３〜９の整数
    ）を有するジアミン化合物を結合し、 さらに、該ジアミン化合物に二官能性試薬を介して複素
    環式化合物が結合されていることを特徴とする免疫グロ
    ブリンの吸着材。
  2. （２）前記一般式で表わされるジアミン化合物が、１，
    ３−プロパンジアミン、１，６−ヘキサンジアミンまた
    は１，９−ジアミノノナンである特許請求の範囲第１項
    記載の免疫グロブリンの吸着材。
  3. （３）前記ジアミン化合物の長さが約５〜２０Åである
    特許請求の範囲第１項に記載の免疫グロブリンの吸着材
    。
  4. （４）前記シランカップリング剤、ジアミン化合物およ
    び複素環式化合物の長さの和が約４０〜５５Åである特
    許請求の範囲第１項に記載の免疫グロブリンの吸着材。
  5. （５）前記二官能性試薬がアミノ基同士を結合する二官
    能試薬であって、さらに前記複素環式化合物がアミノ基
    を有するかまたはアミノ基が導入された複素環式化合物
    である特許請求の範囲第１項に記載の免疫グロブリンの
    吸着材。
  6. （６）前記複素環式化合物がサルファ剤（スルホンアミ
    ド剤）である特許請求の範囲第１項記載の免疫グロブリ
    ンの吸着材。
  7. （７）前記シランカップリング剤がγ−グリシドキシプ
    ロピルトリメトキシシラン、γ−グリシドキシプロピル
    メチルジエトキシシラン、β−（３，４−エポキシシク
    ロヘキシル）エチルトリメトキシシラン、γ−アミノプ
    ロピルトリエトキシシランまたはＮ−β（アミノエチル
    ）−γ−アミノプロピルトリメトキシシランである特許
    請求の範囲第１項記載の免疫グロブリンの吸着材。
  8. （８）前記二官能性試薬が、ジアルデヒド、ビスエポキ
    シド、アルキルイミドエステルまたはジイソシアネート
    である特許請求の範囲第１項記載の免疫グロブリンの吸
    着材。
  9. （９）前記二官能性試薬が、グルタルアルデヒドである
    特許請求の範囲第１項記載の免疫グロブリンの吸着材。
  10. （１０）前記サルファ剤がスルファチアゾール、スルフ
    ァメチゾールあるいはスルフィソメゾールである特許請
    求の範囲第６項記載の免疫グロブリンの吸着材。
  11. （１１）不溶性担体が二酸化ケイ素を主成分とし、シラ
    ノール基を有する無機多孔体である特許請求の範囲第１
    項記載の免疫グロブリンの吸着材。
  12. （１２）不溶性担体が粒状体でありその粒子径が０．０
    ５ｍｍから５ｍｍの範囲内にある特許請求の範囲第８項
    に記載の免疫グロブリンの吸着材。
  13. （１３）不溶性担体の平均孔径が１０００Åから５００
    ０Åの範囲内にある特許請求の範囲第８項に記載の免疫
    グロブリンの吸着材。
  14. （１４）体液の導入口と導出口を有する容器内に、水酸
    基を有する水に対して不溶性の担体に、シランカップリ
    ング剤を介して、一般式 ＮＨ＿２（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨ＿２（ｎは３〜９の整数
    ）を有するジアミン化合物を結合し、 さらに該ジアミン化合物に二官能性試薬を介して複素環
    式化合物が結合されてなる免疫グロブリンの吸着材を収
    納し、さらに、上記容器内に該吸着材の流出を阻止する
    手段を設けたことを特徴とする免疫グロブリンの吸着装
    置。
  15. （１５）前記一般式で表わされるジアミン化合物が、１
    ，３−プロパンジアミン、１，６−ヘキサンジアミンま
    たは１，９−ジアミノノナンである特許請求の範囲第１
    ４項記載の免疫グロブリンの吸着装置。
  16. （１６）前記ジアミン化合物の長さが約５〜２０Åであ
    る特許請求の範囲第１４項に記載の免疫グロブリンの吸
    着装置。
  17. （１７）前記シランカップリング剤、ジアミン化合物お
    よび複素環式化合物の長さの和が約４０〜５５Åである
    特許請求の範囲第１４項に記載の免疫グロブリンの吸着
    装置。
  18. （１８）前記流出を阻止する手段が、容器内に設けられ
    たフィルターである特許請求の範囲第１４項に記載の免
    疫グロブリンの吸着装置。
JP61081628A 1985-04-09 1986-04-09 免疫グロブリンの吸着材およびこれを備えた吸着装置 Granted JPS6241667A (ja)

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