JPS6238174A - 抗凝血性有機重合体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は有機重合体にポリエチレンイミンスルホン化物
を固定化する抗凝血性有機重合体の製法に関するもので
ある。

〔従来の技術〕

近年、医療用材料として各種の有機高分子材料が用いら
れるようになってきている。これら高分子材料を医療素
材として用いる場合、これら素材は血液と接触すると血
液を凝固させる特性を有しているために、人工血管、人
工心臓弁、カテーテル、人工心臓部材等の生体内埋込み
型医療素材としての適性がなく、その医療用素材として
の用途は限られたものとなっていた。これら有機高分子
材料を医療素材として使用するため、抗凝血剤として知
られているヘパリンないしその誘導体を、これら有機高
分子と混合した後、医療用素材へ成形する方法や、予め
医療素材へ成形した高分子成形物表面へ、ヘパリンない
しその誘導体を塗布固定化する方法が特公昭５４−１７
７９７号公報、特公昭５８−３４１号公報等に示されて
いる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、ヘパリンを有機高分子と混合した後医療素材へ
成形する方法は、ヘパリンの熱安定性が高いものではな
いため、その成形方法が著しく制限されることとなるば
かりでなく、ヘパリンの価格が極めて高いことなどの理
由によりその用途拡大が阻害されている。

また、特公昭５４−１７７９７号公報、特公昭５８−３
　’４１号公報に示された方法は、高分子有機材料成形
物表面に４級化アミノ窒素基を導入し、次いでヘパリン
処理することによってヘパリンを固定化した医療素材と
するものであり、これらの方法によって得られた医療素
材のこれらの方法によって作られた医療素材も極めて高
価なものとなっているのが現状である。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者等は、ヘパリンに代え得る抗凝血性有機
高分子を見出すべく検討中のところ親水性有機高分子で
あるポリエチレンイミンスルホン化物及びその塩類が、
ヘパリンに劣らない抗凝血性を示すことを見出し、更に
これらポリエチレンイミンスルホン化物を有機高分子素
材へ固定化する方法九ついて検討した結果本発明を完成
した。

本発明の要旨とするところは、有機重合体にジアルキル
アミノアルキル（メタ）アクリレートをグラフト重合し
て得られるグラフト重合体のアミノ基を４級化し、しか
る後に該重合体にポリエチレンイミンのスルホン化物を
イオン結合にて結合せしめることを特徴とする抗凝血性
有機重合体の製法にある。

本発明を実施するに際して用いる有機重合体は特に限定
されないが、それらの具体例としてはポリクロロトリフ
ルオロエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ弗
化ビニル、ポリ弗化ヒニリテン、パーフルオロアルキル
ビニルエーテル系重合体等の含弗素系高分子、ポリエチ
レン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体
、ポリ−４−メチルペンテン−１などのポリオレフィン
類、ポリスチレン、アクリロニトリル系ポリマー、メチ
ルメタクリレート系ポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリカ
ーボネート、ポリエステル、シリコーンゴム、アクリル
ゴムなどを挙げることができる。

これら有機重合体は、膜状物、中空糸膜状物、チューブ
ラ−膜状物として用いることができ、これら膜はち密膜
であっても、或いは多孔質構造の膜であってもよい。ま
た、これら有機重合体は不織布、フェルト等の布帛状物
として、或いはヘマトクリット管等の血液検査用器具、
或いは人工血管、人工弁、その他の医療素材等の成形物
の形状としても用いることができる。

これら有機重合体にグラフトせしめるジアルキルアミノ
アルキルアクリレート又はメタクリレートとしては、例
えばジエチルアミノメチルアクリレート又はメタクリレ
ート、ジメチルアミノエチルアクリレートまたはメタク
リレート、ジエチルアミノプロビルアクリレートまたは
メタクリレートなどを挙げることができる。

これらアルキルアミノアルキルアクリレート又はメタク
リレートの有機重合体へのグラフト重合は、有機重合体
にこれらビニル化合物の存在下にＸ線、α線、β線、γ
線、中性子線、電子線のようなイオン化放射線や紫外線
を照射する方法、或いは有機重合体を予め上記イオン化
放射線処理、或いはプラズマ処理、オゾン酸化処理等に
よって活性化し、前記ビニル化合物を付着せしめ、次い
で加熱重合せしめる方法などを用いることができる。こ
れら第３級アミノ基含有ビニル七ツマーは有機重合体ｉ
ｏｏ重量部に対し０．５部以上グラフト重合せしめるこ
とが好ましい。また、更にビニルピロリドン、ヒドロキ
シエチルアクリレートまたはメタクリレートを併用して
もよい。

アミノ基含有ビニルモノマーのグラフト処理を終了した
有機重合体にはグラフト反応系で生じた副生ホモポリマ
ーや未反応ビニル七ツマー等の不純物が含まれるが、こ
れはクロロホルム、メタノールの如き有機溶媒にて洗浄
することにより容易に除去することができる。

有機重合体上にグラフト重合された第３級アミノ基は、
次いで第４級化反応に供される。４級化反応はグラフト
重合体を・メタノール、エタノールなどの有機溶媒の存
在下にハロゲン化アルキル、例えば塩化エチル、塩化ア
リル、塩化ブチル、塩化ベンジル、臭化エチル、臭化プ
ロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等と
反応せしめることによってなされる。

本発明のもう一方の構成成分であるポリエチレンイミン
のスルホン化物は、市販されているポリエチレンイミン
を硫酸やクロルスルホン酸等圧よってスルホン化したも
のである。市販のポリエチレンイミンは、エチレンイミ
ンの重合により得られるものであり、通常第１級、第２
級、第３級アミノを含む分岐構造を有するものとされて
いる。

ポリエチレンイミンのスルホン化方法としては、クロル
スルホン酸又は濃硫酸により第１級〜第３級アミノ基を
スルホン化する方法を用いるのが好ましい。

クロルスルホン酸によるポリエチレンイミンのスルホン
化方法を実施するには、ポリエチレンイミンをメタノー
ル、エタノール、インプロパツール等のアルコール類、
アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類等の溶媒
に、濃度が０．５重ｉ％乃至３０重量％となるように溶
解し、クロルスルホン酸をポリエチレンイミン１００重
量部に対し１〜５００重量部なる割合で加え、必要によ
り加温し反応せしめることにより所望とするポリエチレ
ンイミンのスルホン化物を作ることができる。

濃硫酸によるポリエチレンイミンのスルホン化方法を実
施するには、純度９６重量％以上の濃硫酸１〜３００重
量部に対し、ポリエチレンイミン１００重量部を徐々に
加え、１００〜２００℃の温度に加温し℃反応せしめる
方法をとるのがよい。

上述の如くして製造したポリエチレンイミンのスルホン
化物は、反応系に残るクロルスルホン酸や硫酸を系外へ
除去精製する。この精製は反応生成物を一度水に溶解さ
せた溶液をメタノール、インプロパツール等の溶液中へ
滴下することによりポリエチレンイミンのスルホン化物
を結晶として析出させることにより行えばよい。

本発明の構成要件の一つであるポリエチレンイミンスル
ホン化物のスルホン化率は広い範囲で選定することがで
きるが、とくにポリエチレンイミン中に含まれる１級ア
ミノ基と２級アミノ基との和の１％以上、好ましくは３
％以上がスルホン化されるようにするのが好ましい。

ポリエチレンイミンスルホン化物は、スルホン酸型のま
まで用いることもできるが、必要に応じスルホン酸基の
一部乃至全部を塩凰、例えばナトリウム塩、カリウム塩
、マグネシウム塩、バリウム塩、アンモニウム塩または
アミノ塩の塩型として利用することができる。

ポリエチレンイミンスルホン化物は、第４級アンモニウ
ム塩を固着した有機重合体と接触せしめることによりイ
オン結合によって有機重合体上に固定され、本発明の目
的とする抗凝血性を示すようになる。

有機重合体上に固定化したポリエチレンイミンのスルホ
ン化物の固定化を更に強固なものとするため、ポリエチ
レンイミンスルホン化物をはホルムアルデヒド、グリオ
キサール等のアルデヒド類による不溶化反応が代表的な
ものである。この不溶化反応はポリエチレンイミンの分
子内反応として起るときは鎖状分子から環状分子物とな
り、分子間反応として起るときは星状分子や大環状分子
となり、更に反応が進むと多分子間にわたる三次元架橋
構造が形成され、有機重合体表面上にポリエチレンイミ
ンのスルホン化物が強固に結合される。

上記の如くして作られた本発明の有機重合体は、ヘパリ
ン処理した高分子有機材料に何等遜色のない抗凝血性を
備えたものであり、カテーテル、人工血管、人工弁、人
工肺、人工腎用素材として有用に利用することができる
。

〔実施例〕

以下実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ 分子量約１００００のポリエチレンイミン５１をメタノ
ール５００ｍＪに溶解したものを用意し、夫々側々にク
ロルスルホン酸を３ｍ、１０１．２５ｒｒＬｌ加えた後
、６０℃で３０分間反応せしめ、結晶状態の反応生成物
を得た。

反応生成物をｒ遇したものを５　ｍｌの水に溶解し、こ
の溶液を２００　ｍｌのメタノール中に滴下することに
より再結晶化させ、次いでｆ過、乾燥することによって
スルホン化率が夫々３．５％、≠−％及び４％のポリエ
チレンイミンのスルホン化物を得、これらの４規定の水
酸化ナトリウム溶液で処理し塩とした。

一方、空気中でγ線を総綜量４．　ＯＭｒｓＬｄ　　照
射した空孔率５０％のポリエチレンフィルムにジメチル
アミノエチルメタクリレートを含浸させ８５℃で５時間
加熱してグラフト重合したところ、グラフト率４７．５
％のグラフトポリマーフィルムが得られた。これを５０
％臭化エチルのエタノール溶液中で３時間煮沸して４級
塩化した後十分に水洗し乾燥した。このようにして得ら
れたグラフト処理物を４級塩化したポリエチレンフィル
ム３枚を用意し、上記３種のポリエチレンイミンスルホ
ン化物のナトリウム塩の３０％水溶液にインプロパツー
ルを加えて調製した１０％水−イツブロバノール溶液中
に１ｏ分間浸漬後引き上げ、乾燥後５％グリオキサール
水溶液中に２分間浸漬した後水洗し乾燥した。

上述の如くして得た３種のフィルムの標準膜電位差を日
本化学会綿、実験化学講座７．３４７頁に示された方法
に従い、０．０１規定Ｋ（Ｊ溶液と０．１規定塩酸水溶
液の間に試料を置き、自動平衡式記録計にて測定したと
ころ、ポリエチレンイミンのスルホン化物での処理前の
フィルムは０．１規定ＫＣｌ溶液側で＋４０　ｍＶ以上
の正の電位を示すが、ポリエチレンイミンスルホン化物
で処理したものは一１０ｙｒ＋Ｖ〜−２０ｍＶの間の負
の電位を示した。

上記３種のフィルム上に兎の鮮血を乗せ、同種フィルム
で覆い室温で３時間放置したところフィルム表面への凝
血は認められなかった。

実施例２ メトキシポリエチレングリコールアクリレ−）（ｎ＝２
５）及びジメチルアミノエチルメタクリレートをエチレ
ン−酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体に実施例１と同様
にしてグラフト重合した後、臭化エチルで４級化処理し
た。得られた重合体はメトキシポリエチレングリコール
アクリレート単位１１重量％、ジメチルアミノエチルメ
タクリレート４級化物単位１７重量％、エチレン−酢ビ
ー塩ビ共重合単位７２重！：％であった。

コノフィルムを実施例１と同様にしてポリエチレンイミ
ンのスルホン化物（スルホン化率埴ネ％）で処理し、グ
リオキサールで固定化したものの標準膜電位差は一１４
７ｎＶであり、その抗凝血性も良好であった。

゛く亘・

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 有機重合体にジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリ
   レートをグラフト重合させて得られるグラフト重合体の
   アミノ基を４級化し、しかる後に該重合体にポリエチレ
   ンイミンのスルホン化物をイオン結合せしめる抗凝血性
   有機重合体の製法。