JPS6230766A

JPS6230766A - イミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS6230766A
Application number: JP60170085A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Inayama; 稲山　誠一; Tomoyuki Mori; 母里　知之; Tooru Tanami; 亨田名見; Takehiro Amano; 天野　武宏; Kaoru Soda; 曽田　馨
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-08-01
Filing date: 1985-08-01
Publication date: 1987-02-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −の１　）本発明は、新規なイミダゾール誘導体、更に詳細には癌
の放射線治療において、放射線増感作用を有する新規な
ビニルイミダゾール誘導体に関する。

鎧】ＪΣｌ碧腫瘍中には放射線感受性の低い低酸素性の腫瘍細胞が存
在し、この細胞に如何に対処するかは放射線治療上の大
きな問題の一つとなっている。

イミダゾール誘導体は、抗寄生虫剤および抗菌剤などに
広く用いられているが、癌の放射線治療効果を高める放
射線増感剤としても１−（２−二トローｌ−イミダゾリ
ル）−３−メトキシ−２−プロパツール〔ミソニダゾー
ル〕など、いくつか知られている。

が　　しよう　　る、Ｊ　屯従来の放射線増感剤は、薬効、毒性いずれの点において
も未だ十分とは言い難く、ミソニダゾールにおいても、
放射線単独照射の場合に比べ１．５〜２．３倍も増感さ
れるものの、人に用いた場合、ある着を越えると末梢神
経系に対して毒性を示すなど、使用量に限界がある。現
在は毒性が少なく、増感作用がより大きい新しい放射線
増感剤が望まれている。

ｔｏ　　　占　　　　　す　　−め　　−木発明者は、
イミダゾール環の２位炭素にメチルチオ基、メチルスル
フィニル基またはメチルスルホニル基を導入し、５位炭
素に電子吸引性ビニル基を導入することにより放射性増
感活性を有する新規なビニルイミダゾール誘導体が得ら
れることを見い出して本発明を完成した。

本発明は、一般式（１）〔式中、Ｘは　〕または　　）〕　を示し、ｎは０．１
または２を示す、〕で表わされるビニルイミダゾール誘
導体（以下、本発明化合物と称する）に関する。

本発明化合物において１式。

（０〕で示されるノ、ｖとは、メチルチオ基（ｎ＝ｏ）。

メチルスルフィニル基（ｎ＝１）またはメチルスルホニ
ル基（ｎ＝２）である。

本発明化合物は、下記の反応式１の如く、式（２）で示
される新規なアルデヒド化合物（以下、アルデヒド化合
物と称する）と式（３）で示される公知のβ−ジケトン
化合物とのクネーベナーゲル反応により製造される（式
中、Ｘおよびｎは前記と同意義）。

反応式１反応溶媒、触媒等の反応条件は、一般的なりネーベナー
ゲル反応の条件が適応できる（Ｇ、Ｊｏｎｅｓ。

Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ、　１５，２０４（
１９８７）、−ルｅｈｎｓｒｔ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、　１９７
０．４７２３）　。

アルデヒド化合物は公知の５−メトキシカルボニル−１
−メチル−２−メチルチオイミダゾールを水素化リチウ
ムアルミニウムなどの金属水素化物で還元して５−ヒド
ロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ルとし１次いで二酸化マンガン等で酸化することにより
得られる。

２位炭素の置換基がメチルスルフィニル基であるアルデ
ヒド化合物は、メチルチオ基をメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム等で酸化することにより、また、２位炭素の置換基が
メチルスルホニル基であるアルデヒド化合物は、メチル
スルフィニル基をメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはメタ
クロル過安、蓼、香醜なとで酸化することにより製造す
ることができる。

一方１本発明化合物においてｎ＝１またはｎ＝２の化合
物はそれぞれ、ｎ＝０またはｎ＝１の化合物を上記と同
様に酸化して得ることもできる。

１１へ１１本発明に係るイミダゾール誘導体は、強い放射線増感作
用を有し、癌の放射線治療の効果を高めるものとして有
用である。

実−一施一一例一次に、本発明を参考例および実施例により更に詳細に説
明する。

参考例１５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾールの製造５−メトキシカルボニル−１−メチル−２−メチルチオ
イミダゾール　１０．３９ｇ　（５５，９ｍｍｏｌ）の
エーテル溶液２００　ｍｌｌに、水素化リチウムアルミ
ニウム１、０６ｇ（２８ｍｍｏｌ）を室温で４回加え、
２０分間攪拌した。反応液をロッセル塩の５０％水溶液
２１に加え、酢酸エチルで抽出して得られた粗生成物を
エーテル−石油エーテルより再結晶し、無色針状晶８．
１６ｇ　（収率９２．４％）を得た。

ｍ、ｐ、８５〜８６℃ 元素分析　　Ｃ６Ｈ，ｏＮ２０Ｓとして理論値（％）　
Ｃ、４５，５５Ｈ、１３，３７Ｎ、　１７．７１実、１
ｌｌｌ値（％）　Ｃ，４５，７２Ｈ；６．２２　　Ｎ；
１７゜８７参考例２５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ルの製造５−ヒドロ午ジメチルー１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾール　７．８７ｇ（４９，８１１１ｍｏｌ）　　
、クロロ＊ルム３００ｍＭおよび二酸化マンガン６３ｇ
（７２７ｍｍｏ　ｌ　）の混合物を量論下で１５分間加
熱した。冷却？Ｇ、二酸化マンカンを濾去し、クロロポ
ルムラ減圧留去して得られた粗生成物をエーテル−石油
エーテルより再結晶し、乍色釘状晶７．４８ｇ（収率３
６．３％）を得た。

ｍ、ｐ、［１３〜６４℃ 元素分析　　Ｃ６Ｈ３Ｎ２０Ｓとして理論値（％’）　Ｃ、４６，１４Ｈ；　５．１６　　Ｎ
、　１７．９３実測値（％）　Ｃ：　４６．３２　Ｈ；
　５．１９　　Ｎ　、　１８．０８参考例３５−ホルミル−１−武チルー２−メチルスルフィニルイ
ミグンールの製造５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ル７．４８ｇ（４７，９ｍｍｏｌ）　、水６０ｍｊｌお
よびｏ、５Ｍ７Ｈ度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液
９５．８ｍＪＩ（４７，９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で
２３．５時間反応させた。水を減圧留去後、結晶を塩化
メチレンで洗い、塩化メチレンを減圧留去して得た粗生
成１勿をカラムクロマトグラフィー（シリカケル１７０
　ｇ　、ヘンセン：アセトン＝９７・３）により精製　
エーテル−石油エーテルより１耳結晶し、無色針状晶７
．９６ｇ（収−１６，１３％）を得た。

ｍ、ｐ、７４〜７５５℃ 元素分析　　Ｃ３Ｈ８Ｎ２０２Ｓとして理論値（％）　
Ｃ、４１，８５Ｈ、４，６８Ｎ　、　１８．２７実ＡＩ
ＩＩ値（％）　Ｃ、４２，＋５　Ｈ、４，７２Ｎ　：　
１６．２６参考例４５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルホニルイミ
ダゾールの製造５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルフィニルイ
ミダゾール３．４４ｇ　（２Ｏｍｍｏｌ）　　、水１０
ｍ５！およびｏ、ｓＭｅ度のメタ過ヨウ素醜ナトリウム
水溶液８０ｍ１ｔ　（４Ｏｍｍｏｌ）の混合物を還流下
で１０時間加熱した。冷却後、参考例３と同様に処理し
て、無色針状晶３．３０ｇ（収率８７．８％）を得た。

ｍ、ｐ、　１１９．５〜１２１℃ 元素分析　　Ｃ６Ｈ３Ｎ２０３Ｓとして理論値（％）　
Ｃ：　３８．２９　Ｈ；　４．２８　　Ｎ　；　１４．
８８実測値（％）　Ｃ：　３８．［３７Ｈ；　４．２５
　　Ｎ　；　１４．９８実施例１２−（ｌ−メチル−２−メチルチオ−５−イミダゾリル
）メチリデンインダン−１，３−ジオンの製造５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ル１５６　ｍｇ（１，Ｏｍｍｏｌ）　　、　１．３−イ
ンタンジオ７２１９　ｍｇ（１，５＋ｏｍａｌ）および
水５ｍ１ｌの程合物を、ご流下１５分間加熱した。冷却
後、析出結晶を濾取し、得られた粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲルＬｏｇ、ベンゼン：アセト
ン＝９９：Ｌ）により精製し、酢酸エチル−へキサンに
より再結晶して、橙赤色針状晶２５７　ｍｇ（収率９０
．５％）を得た。

ｍ、ｐ、２３５〜２３８℃ 元素分析　　Ｃ１ｓ　ｏ　ｔ　２　Ｎ　２０２　Ｓとし
て理論値（％）　Ｃ；　１３３．３８　Ｈ、４，２５Ｎ
；　９．８５実測値（％）　Ｃ、６３，３３Ｈ、４，４
７Ｎ　、　９．７４実施例２２−　（１−メチル−２−メチルスルフィニル−５−イ
ミダゾリル）メチリデンインダン−１，３−ジオンの製
造５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ルの代りに５−ホルミル−１−メチル＝２−メチルスル
フイニルイミダゾールを用い、実施例１と同様に処理し
て目的物を１１）た。

シヘ色針状品（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶）蕩、
Ｐ、２０１〜２０２．５℃ 元素分析　　Ｃｌ５Ｈ１２Ｎ２０３”’として哩論（ｒ
　（’、６）Ｃ；　５９．９９　Ｈ；　４．０３　　Ｎ
　；　９．３３実測値（％）　Ｃ、６０，０８Ｈ、４，
２６Ｎ　；　９．２２実施例３２−　（１−メチル−２−メチルスルホニル−５−イミ
ダゾリル）メチリデンインダン−１，３−ジオンの製造５−ホルミル−１−メチル−２〜メチルチオイミダゾー
ルの代りに５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスル
ホニルイミダゾールを用い、実施例１と同様に処理して
目的物を得た。

淡黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶）ｍ、ｐ、２１２〜２１３℃ 元素分析　　Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２０４Ｓとして理論値（％
）　Ｃ、５Ｂ、９５　Ｈ；３．８２　　Ｎ　；　８．８
Ｂ実測値（％）　Ｃ、５７，０４Ｈ、３，９８Ｎ　；　
８．８４実施例４２−（ｌ−メチル−２−メチルチオ−５−イミダゾリル
）メチリデン−４−シクロペンテン−１，３−ジオンの
製造１．３−インダンジオンの代りに４−シクロペンテン−
１，３−ジオンを用い、実施例１と同様に処理して目的
物を得た。

橙赤色１Ｆ状品（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶）ｍ、ｐ、２２０°Ｃ（分解）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼を示し、ｎは０、１または２を示す。〕で表わされる化合物。