JPS6230766A - イミダゾ−ル誘導体 - Google Patents
イミダゾ−ル誘導体Info
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- JPS6230766A JPS6230766A JP60170085A JP17008585A JPS6230766A JP S6230766 A JPS6230766 A JP S6230766A JP 60170085 A JP60170085 A JP 60170085A JP 17008585 A JP17008585 A JP 17008585A JP S6230766 A JPS6230766 A JP S6230766A
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- methyl
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- methylthioimidazole
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Links
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
−の1 )
本発明は、新規なイミダゾール誘導体、更に詳細には癌
の放射線治療において、放射線増感作用を有する新規な
ビニルイミダゾール誘導体に関する。
の放射線治療において、放射線増感作用を有する新規な
ビニルイミダゾール誘導体に関する。
鎧】JΣl碧
腫瘍中には放射線感受性の低い低酸素性の腫瘍細胞が存
在し、この細胞に如何に対処するかは放射線治療上の大
きな問題の一つとなっている。
在し、この細胞に如何に対処するかは放射線治療上の大
きな問題の一つとなっている。
イミダゾール誘導体は、抗寄生虫剤および抗菌剤などに
広く用いられているが、癌の放射線治療効果を高める放
射線増感剤としても1−(2−二トローl−イミダゾリ
ル)−3−メトキシ−2−プロパツール〔ミソニダゾー
ル〕など、いくつか知られている。
広く用いられているが、癌の放射線治療効果を高める放
射線増感剤としても1−(2−二トローl−イミダゾリ
ル)−3−メトキシ−2−プロパツール〔ミソニダゾー
ル〕など、いくつか知られている。
が しよう る、J 屯
従来の放射線増感剤は、薬効、毒性いずれの点において
も未だ十分とは言い難く、ミソニダゾールにおいても、
放射線単独照射の場合に比べ1.5〜2.3倍も増感さ
れるものの、人に用いた場合、ある着を越えると末梢神
経系に対して毒性を示すなど、使用量に限界がある。現
在は毒性が少なく、増感作用がより大きい新しい放射線
増感剤が望まれている。
も未だ十分とは言い難く、ミソニダゾールにおいても、
放射線単独照射の場合に比べ1.5〜2.3倍も増感さ
れるものの、人に用いた場合、ある着を越えると末梢神
経系に対して毒性を示すなど、使用量に限界がある。現
在は毒性が少なく、増感作用がより大きい新しい放射線
増感剤が望まれている。
to 占 す −め −木発明者は、
イミダゾール環の2位炭素にメチルチオ基、メチルスル
フィニル基またはメチルスルホニル基を導入し、5位炭
素に電子吸引性ビニル基を導入することにより放射性増
感活性を有する新規なビニルイミダゾール誘導体が得ら
れることを見い出して本発明を完成した。
イミダゾール環の2位炭素にメチルチオ基、メチルスル
フィニル基またはメチルスルホニル基を導入し、5位炭
素に電子吸引性ビニル基を導入することにより放射性増
感活性を有する新規なビニルイミダゾール誘導体が得ら
れることを見い出して本発明を完成した。
本発明は、一般式(1)
〔式中、Xは 〕または )〕 を示し、nは0.1
または2を示す、〕で表わされるビニルイミダゾール誘
導体(以下、本発明化合物と称する)に関する。
または2を示す、〕で表わされるビニルイミダゾール誘
導体(以下、本発明化合物と称する)に関する。
本発明化合物において1式。
(0〕
で示されるノ、vとは、メチルチオ基(n=o)。
メチルスルフィニル基(n=1)またはメチルスルホニ
ル基(n=2)である。
ル基(n=2)である。
本発明化合物は、下記の反応式1の如く、式(2)で示
される新規なアルデヒド化合物(以下、アルデヒド化合
物と称する)と式(3)で示される公知のβ−ジケトン
化合物とのクネーベナーゲル反応により製造される(式
中、Xおよびnは前記と同意義)。
される新規なアルデヒド化合物(以下、アルデヒド化合
物と称する)と式(3)で示される公知のβ−ジケトン
化合物とのクネーベナーゲル反応により製造される(式
中、Xおよびnは前記と同意義)。
反応式1
反応溶媒、触媒等の反応条件は、一般的なりネーベナー
ゲル反応の条件が適応できる(G、Jones。
ゲル反応の条件が適応できる(G、Jones。
Organic Reaction、 15,204(
1987)、−ルehnsrt。
1987)、−ルehnsrt。
Tetrahedron Letters 、 197
0.4723) 。
0.4723) 。
アルデヒド化合物は公知の5−メトキシカルボニル−1
−メチル−2−メチルチオイミダゾールを水素化リチウ
ムアルミニウムなどの金属水素化物で還元して5−ヒド
ロキシメチル−1−メチル−2−メチルチオイミダゾー
ルとし1次いで二酸化マンガン等で酸化することにより
得られる。
−メチル−2−メチルチオイミダゾールを水素化リチウ
ムアルミニウムなどの金属水素化物で還元して5−ヒド
ロキシメチル−1−メチル−2−メチルチオイミダゾー
ルとし1次いで二酸化マンガン等で酸化することにより
得られる。
2位炭素の置換基がメチルスルフィニル基であるアルデ
ヒド化合物は、メチルチオ基をメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム等で酸化することにより、また、2位炭素の置換基が
メチルスルホニル基であるアルデヒド化合物は、メチル
スルフィニル基をメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはメタ
クロル過安、蓼、香醜なとで酸化することにより製造す
ることができる。
ヒド化合物は、メチルチオ基をメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム等で酸化することにより、また、2位炭素の置換基が
メチルスルホニル基であるアルデヒド化合物は、メチル
スルフィニル基をメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはメタ
クロル過安、蓼、香醜なとで酸化することにより製造す
ることができる。
一方1本発明化合物においてn=1またはn=2の化合
物はそれぞれ、n=0またはn=1の化合物を上記と同
様に酸化して得ることもできる。
物はそれぞれ、n=0またはn=1の化合物を上記と同
様に酸化して得ることもできる。
11へ11
本発明に係るイミダゾール誘導体は、強い放射線増感作
用を有し、癌の放射線治療の効果を高めるものとして有
用である。
用を有し、癌の放射線治療の効果を高めるものとして有
用である。
実−一施一一例一
次に、本発明を参考例および実施例により更に詳細に説
明する。
明する。
参考例1
5−ヒドロキシメチル−1−メチル−2−メチルチオイ
ミダゾールの製造 5−メトキシカルボニル−1−メチル−2−メチルチオ
イミダゾール 10.39g (55,9mmol)の
エーテル溶液200 mllに、水素化リチウムアルミ
ニウム1、06g(28mmol)を室温で4回加え、
20分間攪拌した。反応液をロッセル塩の50%水溶液
21に加え、酢酸エチルで抽出して得られた粗生成物を
エーテル−石油エーテルより再結晶し、無色針状晶8.
16g (収率92.4%)を得た。
ミダゾールの製造 5−メトキシカルボニル−1−メチル−2−メチルチオ
イミダゾール 10.39g (55,9mmol)の
エーテル溶液200 mllに、水素化リチウムアルミ
ニウム1、06g(28mmol)を室温で4回加え、
20分間攪拌した。反応液をロッセル塩の50%水溶液
21に加え、酢酸エチルで抽出して得られた粗生成物を
エーテル−石油エーテルより再結晶し、無色針状晶8.
16g (収率92.4%)を得た。
m、p、85〜86℃
元素分析 C6H,oN20Sとして理論値(%)
C、45,55H、13,37N、 17.71実、1
lll値(%) C,45,72H;6.22 N;
17゜87参考例2 5−ホルミル−1−メチル−2−メチルチオイミダゾー
ルの製造 5−ヒドロ午ジメチルー1−メチル−2−メチルチオイ
ミダゾール 7.87g(49,8111mol)
、クロロ*ルム300mMおよび二酸化マンガン63g
(727mmo l )の混合物を量論下で15分間加
熱した。冷却?G、二酸化マンカンを濾去し、クロロポ
ルムラ減圧留去して得られた粗生成物をエーテル−石油
エーテルより再結晶し、乍色釘状晶7.48g(収率3
6.3%)を得た。
C、45,55H、13,37N、 17.71実、1
lll値(%) C,45,72H;6.22 N;
17゜87参考例2 5−ホルミル−1−メチル−2−メチルチオイミダゾー
ルの製造 5−ヒドロ午ジメチルー1−メチル−2−メチルチオイ
ミダゾール 7.87g(49,8111mol)
、クロロ*ルム300mMおよび二酸化マンガン63g
(727mmo l )の混合物を量論下で15分間加
熱した。冷却?G、二酸化マンカンを濾去し、クロロポ
ルムラ減圧留去して得られた粗生成物をエーテル−石油
エーテルより再結晶し、乍色釘状晶7.48g(収率3
6.3%)を得た。
m、p、[13〜64℃
元素分析 C6H3N20Sとして
理論値(%’) C、46,14H; 5.16 N
、 17.93実測値(%) C: 46.32 H;
5.19 N 、 18.08参考例3 5−ホルミル−1−武チルー2−メチルスルフィニルイ
ミグンールの製造 5−ホルミル−1−メチル−2−メチルチオイミダゾー
ル7.48g(47,9mmol) 、水60mjlお
よびo、5M7H度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液
95.8mJI(47,9mmol)の混合物を室温で
23.5時間反応させた。水を減圧留去後、結晶を塩化
メチレンで洗い、塩化メチレンを減圧留去して得た粗生
成1勿をカラムクロマトグラフィー(シリカケル170
g 、ヘンセン:アセトン=97・3)により精製
エーテル−石油エーテルより1耳結晶し、無色針状晶7
.96g(収−16,13%)を得た。
、 17.93実測値(%) C: 46.32 H;
5.19 N 、 18.08参考例3 5−ホルミル−1−武チルー2−メチルスルフィニルイ
ミグンールの製造 5−ホルミル−1−メチル−2−メチルチオイミダゾー
ル7.48g(47,9mmol) 、水60mjlお
よびo、5M7H度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液
95.8mJI(47,9mmol)の混合物を室温で
23.5時間反応させた。水を減圧留去後、結晶を塩化
メチレンで洗い、塩化メチレンを減圧留去して得た粗生
成1勿をカラムクロマトグラフィー(シリカケル170
g 、ヘンセン:アセトン=97・3)により精製
エーテル−石油エーテルより1耳結晶し、無色針状晶7
.96g(収−16,13%)を得た。
m、p、74〜755℃
元素分析 C3H8N202Sとして理論値(%)
C、41,85H、4,68N 、 18.27実AI
II値(%) C、42,+5 H、4,72N :
16.26参考例4 5−ホルミル−1−メチル−2−メチルスルホニルイミ
ダゾールの製造 5−ホルミル−1−メチル−2−メチルスルフィニルイ
ミダゾール3.44g (2Ommol) 、水10
m5!およびo、sMe度のメタ過ヨウ素醜ナトリウム
水溶液80m1t (4Ommol)の混合物を還流下
で10時間加熱した。冷却後、参考例3と同様に処理し
て、無色針状晶3.30g(収率87.8%)を得た。
C、41,85H、4,68N 、 18.27実AI
II値(%) C、42,+5 H、4,72N :
16.26参考例4 5−ホルミル−1−メチル−2−メチルスルホニルイミ
ダゾールの製造 5−ホルミル−1−メチル−2−メチルスルフィニルイ
ミダゾール3.44g (2Ommol) 、水10
m5!およびo、sMe度のメタ過ヨウ素醜ナトリウム
水溶液80m1t (4Ommol)の混合物を還流下
で10時間加熱した。冷却後、参考例3と同様に処理し
て、無色針状晶3.30g(収率87.8%)を得た。
m、p、 119.5〜121℃
元素分析 C6H3N203Sとして理論値(%)
C: 38.29 H; 4.28 N ; 14.
88実測値(%) C: 38.[37H; 4.25
N ; 14.98実施例1 2−(l−メチル−2−メチルチオ−5−イミダゾリル
)メチリデンインダン−1,3−ジオンの製造 5−ホルミル−1−メチル−2−メチルチオイミダゾー
ル156 mg(1,Ommol) 、 1.3−イ
ンタンジオ7219 mg(1,5+omal)および
水5m1lの程合物を、ご流下15分間加熱した。冷却
後、析出結晶を濾取し、得られた粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲルLog、ベンゼン:アセト
ン=99:L)により精製し、酢酸エチル−へキサンに
より再結晶して、橙赤色針状晶257 mg(収率90
.5%)を得た。
C: 38.29 H; 4.28 N ; 14.
88実測値(%) C: 38.[37H; 4.25
N ; 14.98実施例1 2−(l−メチル−2−メチルチオ−5−イミダゾリル
)メチリデンインダン−1,3−ジオンの製造 5−ホルミル−1−メチル−2−メチルチオイミダゾー
ル156 mg(1,Ommol) 、 1.3−イ
ンタンジオ7219 mg(1,5+omal)および
水5m1lの程合物を、ご流下15分間加熱した。冷却
後、析出結晶を濾取し、得られた粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲルLog、ベンゼン:アセト
ン=99:L)により精製し、酢酸エチル−へキサンに
より再結晶して、橙赤色針状晶257 mg(収率90
.5%)を得た。
m、p、235〜238℃
元素分析 C1s o t 2 N 202 Sとし
て理論値(%) C; 133.38 H、4,25N
; 9.85実測値(%) C、63,33H、4,4
7N 、 9.74実施例2 2− (1−メチル−2−メチルスルフィニル−5−イ
ミダゾリル)メチリデンインダン−1,3−ジオンの製
造 5−ホルミル−1−メチル−2−メチルチオイミダゾー
ルの代りに5−ホルミル−1−メチル=2−メチルスル
フイニルイミダゾールを用い、実施例1と同様に処理し
て目的物を11)た。
て理論値(%) C; 133.38 H、4,25N
; 9.85実測値(%) C、63,33H、4,4
7N 、 9.74実施例2 2− (1−メチル−2−メチルスルフィニル−5−イ
ミダゾリル)メチリデンインダン−1,3−ジオンの製
造 5−ホルミル−1−メチル−2−メチルチオイミダゾー
ルの代りに5−ホルミル−1−メチル=2−メチルスル
フイニルイミダゾールを用い、実施例1と同様に処理し
て目的物を11)た。
シヘ色針状品(酢酸エチル−ヘキサンより再結晶)蕩、
P、201〜202.5℃ 元素分析 Cl5H12N203”’として哩論(r
(’、6)C; 59.99 H; 4.03 N
; 9.33実測値(%) C、60,08H、4,
26N ; 9.22実施例3 2− (1−メチル−2−メチルスルホニル−5−イミ
ダゾリル)メチリデンインダン−1,3−ジオンの製造 5−ホルミル−1−メチル−2〜メチルチオイミダゾー
ルの代りに5−ホルミル−1−メチル−2−メチルスル
ホニルイミダゾールを用い、実施例1と同様に処理して
目的物を得た。
P、201〜202.5℃ 元素分析 Cl5H12N203”’として哩論(r
(’、6)C; 59.99 H; 4.03 N
; 9.33実測値(%) C、60,08H、4,
26N ; 9.22実施例3 2− (1−メチル−2−メチルスルホニル−5−イミ
ダゾリル)メチリデンインダン−1,3−ジオンの製造 5−ホルミル−1−メチル−2〜メチルチオイミダゾー
ルの代りに5−ホルミル−1−メチル−2−メチルスル
ホニルイミダゾールを用い、実施例1と同様に処理して
目的物を得た。
淡黄色針状晶(酢酸エチル−ヘキサンより再結晶)
m、p、212〜213℃
元素分析 C15H12N204Sとして理論値(%
) C、5B、95 H;3.82 N ; 8.8
B実測値(%) C、57,04H、3,98N ;
8.84実施例4 2−(l−メチル−2−メチルチオ−5−イミダゾリル
)メチリデン−4−シクロペンテン−1,3−ジオンの
製造 1.3−インダンジオンの代りに4−シクロペンテン−
1,3−ジオンを用い、実施例1と同様に処理して目的
物を得た。
) C、5B、95 H;3.82 N ; 8.8
B実測値(%) C、57,04H、3,98N ;
8.84実施例4 2−(l−メチル−2−メチルチオ−5−イミダゾリル
)メチリデン−4−シクロペンテン−1,3−ジオンの
製造 1.3−インダンジオンの代りに4−シクロペンテン−
1,3−ジオンを用い、実施例1と同様に処理して目的
物を得た。
橙赤色1F状品(酢酸エチル−ヘキサンより再結晶)
m、p、220°C(分解)
Claims (1)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Xは▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 nは0、1または2を示す。〕で表わされる化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60170085A JPS6230766A (ja) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | イミダゾ−ル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60170085A JPS6230766A (ja) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | イミダゾ−ル誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6230766A true JPS6230766A (ja) | 1987-02-09 |
Family
ID=15898363
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60170085A Pending JPS6230766A (ja) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | イミダゾ−ル誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6230766A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5575756A (en) * | 1993-08-16 | 1996-11-19 | Olympus Optical Co., Ltd. | Endoscope apparatus |
US5697888A (en) * | 1994-04-21 | 1997-12-16 | Olympus Optical Co., Ltd. | Endoscope apparatus having valve device for supplying water and gas |
-
1985
- 1985-08-01 JP JP60170085A patent/JPS6230766A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5575756A (en) * | 1993-08-16 | 1996-11-19 | Olympus Optical Co., Ltd. | Endoscope apparatus |
US5697888A (en) * | 1994-04-21 | 1997-12-16 | Olympus Optical Co., Ltd. | Endoscope apparatus having valve device for supplying water and gas |
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