JPS6230765A

JPS6230765A - イミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS6230765A
Application number: JP60170083A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Inayama; 稲山　誠一; Tomoyuki Mori; 母里　知之; Tooru Tanami; 亨田名見; Takehiro Amano; 天野　武宏; Kaoru Soda; 曽田　馨
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-08-01
Filing date: 1985-08-01
Publication date: 1987-02-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１１上五五月皇１本発明は、新規なイミダゾール誘導体、更に詳細には癌
の放射線治療において放射線増感作用を有する新規なビ
ニルイミダゾール誘導体に関する。

従迷４すえ術腫瘍中には放射線感受性の低い低酸素性の腫瘍細胞が存
在し、この細胞に如何に対処するかは放射線治療上の大
きな問題の一つとなっている。

イミダゾール誘導体は、抗寄生虫剤および抗菌剤などに
広く用いられているが、癌の放射線治療効果を高める放
射線増感剤としても１−（２−二トロー１−イミダゾリ
ル）−３−プロパツール［ミソニダゾール］など、いく
つか知られている。

明が　　しようとする　段従来の放射線増感剤は、効果、毒性いずれの点において
も未だ充分とは言い難く、ミソニダソールにおいても、
放射線単独照射の場合に比べ１．５〜２．３倍も増Ｗ！
Ａキれているものの、人に対して用いた場合、ある量を
越えると末梢神経系に対して毒性を示すなど、使用量に
限界がある。

現在は毒性が少なく、増感作用の大きい新しい放射線増
感剤が望まれている。

シ　を　決するための　段本発明者は、イミダゾール環の２位炭素にメテルチオ基
、メチルスルフィニル基またはメチルスルホニル基を導
入し、５位炭素に電子吸引性ビニル基を導入することに
より放射線増感活性を有する新規なビニルイミダゾール
誘導体が得られることを見い出して、本発明を完成した
。

本発明は、一般式１１［式中、ＡはＮＨまたはＳを示し、ｎは０，１または２
を示す、］で表わせれるビニルイミダゾール誘導体に関
する。

本発明の一般式！で示される化合物において、式、ＣＨ３−９− 五で示される基とは、メチルチオ基、メチルスルフィニル
基またはメチルスルホニル基である。

本発明の一般式１で示きれる化合物は、下記の反応式で
示されるように、新規なアルデヒド化合物亘と公知のヒ
ダントインまたはチアゾリジン−２，４−ジオン■のク
ネーベナーゲル反応により製造することができる。

璽 ■ 反応溶媒、触媒などの反応条件は、一般的なりネーベナ
ーゲル反応の条件が適用できる［オーガニック　リアク
ション（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）　、　１
５　。

２０４（１９６７）、テトラヘドロン　レターズ（？ｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　＋　１９７０
　、４７２３　］　＠式Ｉのアルデヒド化合物は、公知
の５−メトキシカルボニル−１−メチル−２−メチルチ
オイミダゾールを水素化リチウムアルミニウムなどの金
属水素化物で還元して５−ヒドロキシメチル−１−メチ
ル−２−メチルチオイミダゾールとし、次いで二酸化マ
ンガンなどで酸化することにより得られる。

２位炭素の置換基がメチルスルフィニル基である式Ｉの
アルデヒド化合物は、メチルチオ基をメタ過ヨウ素酸ナ
トリウムなどで酸化することにより、また２位炭素の置
換基がメチルスルホニル基中ある式Ｉのアルデヒド化合
物は、メチルスルフィニル基をメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ムまたはメタクロル過ヨウ素酸などで酸化することによ
り、製造することができる。

一方、本発明の一般式Ｉで示される化合物においてｎ■
ｌまたはｎ＝２の化合物は、それぞれ、ｎ＝ｏまたはｎ
−１の化合物を上記と同様に酸化して得ることもできる
。

え里五羞１本発明のイミダゾール誘導体は、放射線増感作用を有し
、癌の放射線治療の効果を高めるものである。

東ＪＥ例次に、本発明を実施例を挙げて更に詳細に説明する。

実施例１５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾールの製造５−メトキシカルボニル−１−メチル−２−メチルチオ
イミダゾール１０．３９ｇ（５５，９ミリモル）のエー
テル溶液２００ｍ１に水素化リチウムアルミニウム１．
０６ｇ（２ｇミリモル）を室温で４回加え、２０分間攪
拌した０反応液をロッセル塩の５０％水溶液２ｅに加え
、酢酸エチルで抽出して得られた粗生酸物をエーブル−
石油エーテルより再結晶し、無色針状晶８．１６ｇ（収
率９２，４％）を得た。

ｍ、ｐ、８５〜８６℃ 元素分析　Ｃｓ　Ｈｒ。Ｎ、Ｏ３として理論値（％）　
　Ｃ：４５．５５．　Ｈ：６．３７．　Ｎ　：１７．７
１実測値（％）　　Ｃ：４５．７２．Ｈ：６．２２．Ｎ
：１７．８７実施例２５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ルの製造５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾール７、８７ｇ（４９，８ミリモル）、クロロホ
ルム３００ｍｆｔおよび二酸化マンガン６３ｇ（７２７
ミリモル）の混合物を還流下で１５時間攪拌した。冷却
後、二酸化マンガンを濾去し、クロロホルムを減圧留去
して得られた粗生成物をエーテル−石油エーテルより再
結晶し、無色針状晶７．４８ｇ　（収率９６．３％）を
得た。

ｍ、ｐ、６３〜６４℃ 元素分析　Ｃ＃ＨａＮ！ｏ　Ｓ　トＩ、−ｃ理論値（％
）　　Ｃ：４６．１４．Ｈ：５．１６．Ｎ：１７．９３
実測値（％）　　Ｃ：４６．３２．　Ｈ：５．１９．　
Ｎ　：１８．０ｇ実施例３５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルフィニルイ
ミダゾールの製造５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ル７、４８ｇ（４７，９ミリモル）、水６０ｍ１および
０．５モル濃度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液９５
、８ｍ１１（４７，９ミリモル）の混合物を、室温で２
３．５時間反応した。水を減圧留去後、結晶を塩化メチ
レンで洗い、塩化メチレンを減圧留去して得られた粗生
成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１７０ｇ
　、ベンゼン：アセトン＝９７：３）により精製、エー
テル−石油エーテルより再結晶し、無色針状晶７．９６
ｇ（収率９６．６％）を得た。

ｍ、ｐ、７４〜７５．５℃ 元素分析　Ｃ，Ｈ，Ｎ１０ｔＳとして理論値（％）　　Ｃ：４１．８５．Ｈ：４．６８．Ｎ：
１６．２７実測値（％）　　Ｃ：４２．１５．Ｈ：４．
７２．Ｎ：１６．２６実施例４５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルホニルイミ
ダゾールの製造５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルフィニルイ
ミダゾール３．４４ｇ（２０ミリモル）、水１０域およ
びＯ１Ｓモル濃度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液８
０ｍ１（４０ミリモル）の混合物を、還流下で１０時間
反応した。冷却後、以下実施例３と同様に処理して、無
色針状晶３．３０ｇ（収率８７．８％）を得た。

ｍ、ｐ、１１９．５〜１２１℃ 元素分析　Ｃｓ　Ｈ＝　Ｎ　ｚ　Ｏｓ　Ｓとして理論値
（％）　　Ｃ：３８．２９．Ｈ：４．２８．Ｎ：１４．
８８実測値（％）　　Ｃ：３８．６７、Ｈ：４．２５．
Ｎ：Ｌ４．９ｇ実施例５５−（１−メチル−２−メチルチオ−５−イミダゾリル
）メチリデンヒダントインの製造実施例２で得た５−ホ
ルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾール３１
２ｍｇ（２，０ミリモル）、ヒダントイン３００ｍｇ（
３，０ミリモル）、ピペリジン２５５ｍｇ（３，０ミリ
モル）およびエタノール１０ｍ１ｌの混合物を還流下で
９．５時間加熱した。　冷却後、結晶を濾取、水−メタ
ノールより再結晶し、黄色針状晶３５１ｍｇ（収率７３
．７％）得た。

ｍ、ｐ、３００℃以上元素分析　Ｃ９Ｈ１，Ｎ４０オＳとして理論値（％）　
　Ｃ’４５．３７．Ｈ：４．２３．Ｎ：２３．５１実測
値（％）　　Ｃ：４５．４４．Ｈ：４．３１．Ｎ：２３
．４１実施例５と同様にして以下の化合物を得た。

５−（１−メチル−２−メチルスルフィニル−５−イミ
ダゾリル）メチリデンヒダントイン淡黄色針状晶（水−
メタノールより再結晶）ｍ、ｐ、３００℃以上元素分析　Ｃ＊ＨＩ＊Ｎ４０ｓＳとして理論値（％）　
　Ｃ：４２．５１．Ｈ：３．９６．Ｎ：２２．０３実測
値（％）　　Ｃ＝４２．５８．Ｈ：４．０ｇ、Ｎ：２１
．９２５−（１−メチル−２−メチルスルホニル−５−
イミダゾリル）メチリデンヒダントイン無色針状晶（水
−メタノールより再結晶）ｍ、ｐ、３００℃以上元素分析　Ｃ，Ｈ，、Ｎ４０４Ｓとして理論値く％）　
　Ｃ：４０．ＯＯ，Ｈ：３．７３．Ｎ：２０．７３覚測
値（％”）　　Ｃ：３９．７６、Ｈ：３．６７、　Ｎ　
：２０．６４ヒダントインの代わりにチアゾリジン−２
，４−ジオンを用い、実施例５と同様にして、実施例２
、実施例３および実施例４で得た化合物から、それぞれ
以下の化合物を得た。

５−（１−メチル−２−メチルチオ−５−イミダゾリル
）メチリデンチアゾリジン−２，４−ジオン黄色針状晶（水−メタノールより再結晶）ｍ、ｐ、　　
２７４．５〜２７５．５℃元素分析　Ｃ＊　Ｈ＊　Ｎ　
ｓ　Ｏ！　Ｓ　！として理論値（％）　　Ｃ：４２．３
４．Ｈ：３．５５．Ｎ：１６．４６実測値（％）　　Ｃ
：４２．３９．Ｈｊ３．６６、Ｎ：１６．２７５−（１
−メチル−２−メチルスルフィニル−５−イミダゾリル
）メチリデンチアゾリジン−２゜４−ジオン淡黄色針状晶（水−メタノールより再結晶）ｍ、ｐ、２
７０〜２７３℃ 元素分析　Ｃ＊　Ｈ＊　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｓ　！として理
論値（％）　　Ｃ：３９．８４．　Ｈ：３．３４．　Ｎ
　：１５．４９実測値（％）　　Ｃ：３９．７４．Ｈ：
３．４Ｂ、Ｎ：Ｌ５．３７５−（１−メチル−２−メチ
ルスルホニル−５−イミダゾリル）メチリデンチアゾリ
ジン２．４−ジオン

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡはＮＨまたはＳを示し、ｎは０、１または２
を示す。］で表わされる化合物。