JPS6230777A

JPS6230777A - イミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS6230777A
Application number: JP60170084A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Inayama; 稲山　誠一; Tomoyuki Mori; 母里　知之; Tooru Tanami; 亨田名見; Takehiro Amano; 天野　武宏; Kaoru Soda; 曽田　馨
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-08-01
Filing date: 1985-08-01
Publication date: 1987-02-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新規なイミダゾール誘導体、更に詳細には癌
の放射線治療において放射線増感作用を有する新規なビ
ニルイミダゾール誘導体に関する。

従来の技術腫瘍中には放射線感受性の低い低酸素性の腫瘍細胞が存
在し、この細胞に如何に対処するかは放射線治療上の大
きな問題の一つとなっている。

イミダゾール誘導体は、抗寄生虫剤および抗菌剤などに
広く用いられているが、癌の放射線治療効果を高める放
射線増感剤としても１−（２−二トロー１−イミダゾリ
ル）−３−プロパツール［ミソニダゾール］など、いく
つか知られている。

発明が解決しようとする手段従来の放射線増感剤は、効果、毒性いずれの点において
も未だ充分とは言い難く、ミソニダソールにおいても、
放射線単独照射の場合に比べ１．５〜２．３倍も増感さ
れているものの、人に対して用いた場合、ある量を越え
ると末梢神経系に対して毒性を示すなど、使用量に限界
がある。

現在は毒性が少なく、増感作用の大きい新しい放射線増
感剤が望まれている。

問題を解決するだめの手段本発明者は、イミダゾール環の２位炭素にメチルチオ基
、メチルスルフィニル基またはメチルスルボニル基を導
入し、５位炭素に電子吸引性ビニル基を導入することに
より放射線増感活性を有する新規なビニルイミダゾール
誘導体が得られることを見い出して、本発明を完成した
。

本発明は、一般式１１し式中、ｎは０，１または２を示す、］で表わきれるビ
ニルイミダゾール誘導体に関する。

本発明の一般式Ｉで示される化合物において、式、で示される基とは、メチルチオ基、メチルスルフィニル
基またはメチルスルホニル基である。

本発明の一般式Ｉで示きれる化合物は、下記の反応式で
示されるように、新規なアルデヒド化合物■と公知のデ
ヒドロ酢酸■とのクネーベナーゲル反応により製造する
ことができる。

硯　　　　、反応溶媒、触媒などの反応条件は、一般的なりネーベナ
ーゲル反応の条件が適用できる［オーガニック　リアク
ション（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）　、　１
５　。

２０４（１９６７）、テトラヘドロン　レターズ（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ＞　＋　　１９７
０　、４７２３コ。

式■のアルデヒド化合物は、公知の５−メトキシカルボ
ニル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾールを水素
化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物で還元して
５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾールとし、次いで二酸化マンガンなどで酸化する
ことにより得られる。

２位炭素の置換基がメチルスルフィニル基である式■の
アルデヒド化合物は、メチルチオ基をメタ過ヨウ素酸ナ
トリウムなどで酸化することにより、また２位炭素の置
換基がメチルスルホニル基である式Ｉのアルデヒド化合
物は、メチルスルフィニル基をメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ムまたはメタクロル過ヨウ素酸などで酸化することによ
り、製造することができる。

一方、本発明の一般式Ｉで示される化合物においてｎ＝
１またはｎ＝＝２の化合物は、それぞれ、ｎ＝０または
ｎ−１の化合物を上記と同様に酸化して得ることもでき
る。

え奥五皇ス本発明のイミダゾール誘導体は、放射線増感作用を有し
、癌の放射線治療の効果を高めるものである。

火」１例次に、本発明を実施例を挙げて更に詳細に説明する。

実施例１５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾールの製造５−メトキシカルボニル− チルチオイミダゾール１０．　３９ｇ（５５．　９　ミ
リモル）のエーテル溶液２００＋ｙｄｌに水素化リチウ
ムアルミニウム１、　０６ｇ（２８ミリモル）を室温で
４回加え、２０分間攪拌した．反応液をロッセル塩の５
０％水溶液２１に加え、酢酸エチルで抽出して得られた
粗生酸物をニーデル−石油エーテルより再結晶し、フ１
；（色針状晶８．１６ｇ（収率９２，４％）を得た。

ｍ、ｐ、８５〜８６℃ 元素分析　Ｃ６Ｈ，。Ｎ、Ｏ５として理論値（％）　　Ｃ：４５．５５．Ｈ：６．３７．Ｎ：
１７．７１実４１ｕ値（％）　　Ｃ：４５．７２．Ｈ：
６．２２．Ｎ：１７．８７実施例２５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダソー
ルの製造５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾール７、８７ｇ＜４９．８　ミリモル）、クロロ
ポルム３００ｍ１および二酸化マンガン６３３（７２７
ミリモル）の４％合物を還流下で１５時間攪拌した。冷
却後、二酸化マンガンを濾去し、クロロホルムを減圧留
去して得られた粗生成物をエーテル−石油エーテルより
再結晶し、無色針状晶７．４ｓｇ（収率９６．３％）を
得た。

ｍ、ｐ、６３〜６４℃ 元素分析　Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ３として理論値（％＞　　Ｃ：４６．１４．Ｈ：５．１６．Ｎ：
１７゜９３実？１ｉｌｌ値（％）　　Ｃ：４６．３２．
Ｈ：５．１９．Ｎ：１８．０８実施例３５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルフィニルイ
ミダゾールの製造５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダソー
ル７．４８ｇ（４７，９ミリモル〉、水６０ｍ１および
０．５モル濃度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液９５
．８社（４７，９ミリモル）の混合物を、室温で２３．
５時間反応した。水を減圧留去後、結晶を塩化メチレン
で洗い、塩化メチレンを減圧留去して得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１７０ｇ、ベ
ンゼン：アセトン＝９７：３）によす精製、エーテル−
石油エーテルより再結晶し、無色針状晶７．９６ｇ（収
率９６．６％）を得た。

ｍ、ｐ、７４〜７５．５℃ 元素分析　Ｃ＝　Ｈａ　Ｎ　ｘ　Ｏｚ　Ｓとして理論値
（％）　　Ｃ：４Ｌ、８５．Ｈ：４．６８．Ｎ：１６．
２７実測値く％）　　Ｃ：４２．１５．Ｈ＋４．７２．
Ｎ：１６．２６実施例４５−ポルミル−１−メチル−２−メチルスルボニルイミ
ダゾールの製造５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルフィニルイ
ミダゾール３．４４ｇ（２０ミリモル）、水１０ｍ１ｌ
および０．５モル濃度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶
液８０ｍ　（４０ミリモル）の混合物を、還流下で１０
時間反応した。冷却後、以下実施例３と同様に処理して
、無色針状晶３．３０ｇ（収率８７．８％）を得た。

ｍ、ｐ、１１９．５〜１２１℃ 元素分析　Ｃ５ＨａＮａＯｓｓとし”ｔＴ理論値（％）
　　Ｃ：３８．２９．Ｈ：４．２８．Ｎ：１４．８８実
測値（％）　　Ｃ：３８．６７、Ｈ：４．２５．Ｎ：１
４．９８実施例５４−ヒドロキシ−６−メチル−３−［３−（１−メチル
−２−メチルチオ−５−イミダゾリル）プロペノイル］
−２８−ピラン−２−オンの製造実施例２で得た５−ホ
ルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾール３１
２ｍｇ（２，０ミリモル）、デヒドロ酸ａ　３３６ｍｇ
（２，０ミリモル）、ピペリジン３４ｍｇ（０，４ミリ
モル）、酢酸２４ｍｇ（０，４ミリモル）およびベンゼ
ン５ｍＱの混合物を、還流下で３２時間反応した。冷却
後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ベ
ンゼン：アセトン＝９９：１）により精製、酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶して、黄色針状晶２９０ｍｇ＜収
率４７．４％）を得た。

ｍ、ｐ、１７２〜１７３℃ 元素分析　ＣＩ４Ｈ＋　４Ｎ　ｔ　ＯＪ　Ｓとして理論
値（％）　　Ｃ：５４．８９．Ｈ：４．６１．Ｎ＋９．
１４実測値（％）　　Ｃ：５４．８９．Ｈ：４．７６、
Ｎ：８．９４実施例５と同様にして、実施例３および実
施例４で得た化合物から、それぞれ以下の化合物を得た
。

４−ヒドロキシ−６−メチル−３−［３−（１−メチル
−２−メチルスルフィニル−５−イミダゾリル）プロペ
ノイル］−２Ｈ−ビラン−２−才黄色針状晶（クロロホルム−ヘキサンより再結晶）ｍ、ｐ、２ｉ　
ｏ〜２１２℃ 元素分析　ＣＩ４Ｈ１−Ｎ　１０６Ｓとして理論値（％
）　　Ｃ：５２．１７．　Ｈ：４．３８．　Ｎ　：８．
６９実泗値（％）　　Ｃ：５２．０５．Ｈ：４．３５．
Ｎ：８．５４４−ヒドロキシ−６−メチル−３−［３−
（１−メチル−２−メチルスルホニル−５−イミダゾリ
ル）プロペノイル］−２Ｈ−ピラン−２−オン淡黄色針
状晶（クロロホルム−ヘキサンより再結晶）ｍ、ｐ、１９５
〜１９６℃

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０、１または２を示す。］で表わされる化
合物。