JPS6230764A

JPS6230764A - イミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS6230764A
Application number: JP60170082A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Inayama; 稲山　誠一; Tomoyuki Mori; 母里　知之; Tooru Tanami; 亨田名見; Takehiro Amano; 天野　武宏; Kaoru Soda; 曽田　馨
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-08-01
Filing date: 1985-08-01
Publication date: 1987-02-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】り栗上辺月」遣１本発明は、新規なイミダゾール誘導体、更に詳細には癌
の放射線治療において放射線増感作用を有する新規なビ
ニルイミダゾール誘導体に関する。

従ヌヱソえ術腫瘍中には放射線感受性の低い低酸素性の腫瘍細胞が存
在し、この細胞に如何に対処するかは放射線治療上の大
きな問題の一つとなっている。

イミダゾール誘導体は、抗寄生虫剤および抗菌剤などに
広く用いられているが、癌の放射線治療効果を高める放
射線増感剤としても１−（２−ニトロ−１−イミダゾリ
ル）−３−プロパツール［ミソニダゾールコなど、いく
つか知られている。

明が　決しようとする　段従来の放射線増感剤は、効果、毒性いずれの点において
も未だ充分とは言い難く、ミソニダソールにおいても、
放射線単独照射の場合に比べ１．５〜２．３倍も増感さ
れているものの、人に対して用いた場合、ある量を越え
ると末梢神経系に対して毒性を示すなど、使用量に限界
がある。

現在は毒性が少なく、増感作用の大きい新しい放射線増
感剤が望まれている。

問題を　決するための手段本発明者は、イミダゾール環の２位炭素にメチルチオ基
、メチルスルフィニル基またはメチルスルホニル基を導
入し、５位炭素に電子吸引性ビニル基を導入することに
より放射線増感活性を有する新規なビニルイミダゾール
誘導体が得られることを見い出して、本発明を完成した
。

本発明は、一般式Ｉ、［式中、ｎは０，１または２を示す、］で表わきれるビ
ニルイミダゾール誘導体に関する。

本発明の一般式Ｉで示される化合物において、式、ＣＨ３−Ｓ　− ◆ で示される基とは、メチルチオ基、メチルスルフィニル
基またはメチルスルホニル基である。

本発明の一般式Ｉで示される化合物は、下記の反応式で
示されるように、新規なアルデヒド化合物■と公知のフ
ェニルスルホニルアセトニトリル■のクネーベナーゲル
反応により製造することができる。

璽璽（０）。

■ 反応溶媒、触媒などの反応条件は、一般的なりネーベナ
ーゲル反応の条件が適用できる［オーガニック　リアク
ション（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）　、　１
５　。

２０４（１９６７）、テトラヘドロン　レターズ（τｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、　１９７０
　、４７２３１　＠式Ｉのアルデヒド化合物は、公知の
５−メトキシカルボニル−１−メチル−２−メチルチオ
イミダゾールを水素化リチウムアルミニウムなどの金属
水素化物で還元して５−ヒドロキシメチル−１−メチル
−２−メチルチオイミダゾールとし、次いで二酸化マン
ガンなどで酸化することにより得られる。

２　位Ｊｔｉ！素の置換基がメチルスルフィニル基であ
る式Ｉのアルデヒド化合物は、メチルチオ基をメタ過ヨ
ウ素酸ナトリウムなどで酸化することにより、また２位
炭素の置換基がメチルスルホニル基である弐Ｉのアルデ
ヒド化合物は、メチルスルフィニル基をメタ過ヨウ素酸
ナトリウムまたはメタクロル過ヨウ素酸などで酸化する
ことにより、製造することができる。

一方、本発明の一般式１で示される化合物においてｎ＝
１またはｎｘ２の化合物は、それぞれ、ｎ＝０またはｎ
＝１の化合物を上記と同様に酸化して得ることもできる
。

北１１と蝮玉本発明のイミダゾール誘導体は、放射線増感作用を有し
、癌の放射線治療の効果を高めるものである。

夾ｌ忽次に、本発明を実施例を挙げて更に詳細に説明する。

実施例１５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾールの製造５−メトキシカルボニル− チルチオイミダゾール１０．　３９ｇ（５５．　９ミリ
モル）のエーテル溶液２００−に水素化リチウムアルミ
ニウム１、　０６ｇ（２８ミリモル）を室温で４回加え
、２０分間攪拌した．反応液をロッセル塩の５０％水溶
液２１に加え、酢酸エチルで抽出して得られた粗生酸物
をエーテル−石油エーテルより再結晶し、無色針状晶８
．１６ｇ（収率９２．４％〉を得た。

ｍ、ｐ、８５〜８６℃ 元素分析　Ｃａ　Ｈ＋。Ｎ、Ｏ８として理論値（％）　
　Ｃ：４５．５５．Ｈ：６．３７．Ｎ：１７．７１実測
値（％）　　Ｃ：４５．７２．Ｈ：６．２２．Ｎ：１７
．８７実施例２５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ルの製造５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾール７、８７ｇ（４９，８ミリモル八クロロホル
ム３００ｒｄおよび二酸化マンガン６３ｇ（７２７ミリ
モル）の混合物を還流下で１５時間攪拌した。冷却後、
二酸化マンガンを濾去し、クロロホルムを減圧留去して
得られた粗生成物をエーテル−石油エーテルより再結晶
し、無色針状晶７．４８ｇ（収率９６．３％）を得た。

ｍ、ｐ、６３〜６４℃ 元素分析　Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ８として理論値（％）Ｃ：４６．１４．Ｈ：５．１６．Ｎ：１７
．９３実測値（％）　　Ｃ：４６．３２．Ｈ：５．１９
．Ｎ：１８．０８実施例３５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルフィニルイ
ミダゾールの製造５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾー
ル７、４８ｇ（４７，９ミリモル〉、水６０ｍ１および
０．５モル濃度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液９５
、８ｍＱ　（４７，９ミリモル）の混合物を、室温で２
３．５時間反応した。水を減圧留去後、結晶を塩化メチ
レンで洗い、塩化メチレンを減圧留去して得られた粗生
成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１７０ｇ
、ベンゼン：アセトン＝９７：３）により精製、エーテ
ル−石油エーテルより再結晶し、無色針状晶７．９６ｇ
（収率９６．６％）を得た。

ｍ、ｐ、７４〜７５．５℃ 元素分析　Ｃ，ＨｓＮ、Ｏ，Ｓとして理論値（％）　　Ｃ：４１．８５．Ｈ：４．６８．Ｎ：
１６．２７実測値（％）　　Ｃ：４２．１５．Ｈ：４．
７２．Ｎ：１６．２６実施例４５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルホニルイミ
ダゾールの製造５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルフィニルイ
ミダゾール３．４４ｇ（２０ミリモル）、水１０ｒｄお
よび０．５モル濃度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液
８０ｍＱ　（４０ミリモル）の混合物を、還流下で１０
時間反応した。冷却後、以下実施例３と同様に処理して
、無色針状晶３．３０ｇ（収率８７．８％ンを得た。

ｍ、ｐ、１１９．５〜１２１℃ 元素分析　Ｃｓ　Ｈａ　Ｎ　ｔ　Ｏｓ　Ｓとして理論値
（％）　　Ｃ：３８．２９．Ｈ：４．２８．Ｎ：１４．
８８実測値（％）　　Ｃ：３８．６７、Ｈ：４．２５．
Ｎ：１４．９８実施例５２−（１−メチル−２−メチルチオ−５−イミダゾリル
）メチリデン−２−フェニルスルホニルアセトニトリル
の製造実施例２で得た５−ホルミル−１−メチル−２−メチル
チオイミダゾール３１２ｍｇ（２，０ミリモル）、フェ
ニルスルホニルアセトニトリル５４３ｍｇ（３，０ミリ
モル）および水１０ｍ１の混合物を、還流下で１時間反
応した。冷却後、結晶を濾取、酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶して、淡黄色針状晶５７ｏＩＩＩｇ（収率８９
．３％）を得た。

ｍ、ｐ、２０９．５〜２１０．５℃ 元素分析　Ｃ＋　４Ｈ１ｓ　Ｎ　−Ｏｔ　Ｓ　！として
理論値（％）　　Ｃ：５２．６５．Ｈ：４．１０．Ｎ：
１３．１６実測値（％）　　Ｃ：５２．９２．Ｈ：４．
２０．Ｎ：１２．９２実施例５と同様にして、実施例３
および実施例４で得た化合物から、それぞれ以下の化合
物を得た。

２−（１−メチル−２−メチルスルフィニル−５−イミ
ダゾリル）メチリデン−２−フェニルスルホニルアセト
ニトリル無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶）ｍ、ｐ、２０５．５〜２０７℃ 元素分析　Ｃｔ　４　ＨＩｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｓ　ａと
して理論値（％＞　　ｃ：ｓｏ、ｉ４．Ｈ：３．９ｔ、
Ｎ：ｔ２．ｓｓ実測値（％”）　　Ｃ：５０．１５．　
Ｈ：４．００．　Ｎ　：１２．３６２−（１−メチル−
２−メチルスルホニル−５−イミダゾリル）メチリデン
−２−フェニルスルホニルアセトニトリル無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶）ｍ、ｐ、１７８．５〜１８０℃

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０、１または２を示す。］で表わされる化
合物。