JPS6227795B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はウレアーゼ阻害剤及びその製造法に関
するものである。

近年、種々の機能を有する高分子が開発せら
れ、それらの中でも酵素反応などをはじめとする
生化学反応に対する利用は、工業的利用から医学
的利用に至るまで広範な分野で実用化が図られて
いる。ウレアーゼ阻害剤もこのうちの１つであ
り、重要な機能であるにかかわらず恒常的利用を
目的とした具体化がなされていない現状にある。

本発明者らは、この現状に鑑み、高いウレアー
ゼ阻害機能をもつ恒常的利用に供し得る高分子を
得るため、鋭意研究の結果、ヒドロキサム酸を少
くとも側鎖成分の１つにもつ高分子が、優れたウ
レアーゼ阻害機能を有することを究明し得た。ま
た、この高分子重合体をもつて、膜や多孔体のご
とき構造体にした場合、透過や過機能を相まつ
て、選択的なウレアーゼ阻害機能を有することも
究明した。

さらにまた、該高分子重合体を、水酸基、アミ
ノ基などの活性水素を有する透過膜と合わせ加熱
するときは両者の間に反応がおこり結合し、両者
のもつ性質が相乗的に作用し、選択性がウレアー
ゼ阻害機能に加わることが明らかになつた。

本発明のウレアーゼ阻害剤はカルボン酸、カル
ボン酸無水物、カルボン酸エステル、ラクトンな
どのカルボン酸又はその誘導体を有する不飽和化
合物を単独又はビニル化合物と共重合せしめた重
合体の一部又は全部をヒドロキシルアミン又はそ
の誘導体と反応させてヒドロキサム酸を有する重
合体とすることによつて容易に製造することがで
きる。

本発明のウレアーゼ阻害剤の製造原料であるカ
ルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸エステ
ル、ラクトンなどのカルボン酸又はその誘導体を
有する不飽和化合物としては、例えばアクリル
酸、メタアクリル酸、４−ビニル安息香酸、無水
マレイン酸、ビニル無水グルタル酸、アクリル酸
エステル、ビニルラクトン、ジケテン等があげら
れる。ラクトンは如何なる環員数のものでもよい
が、ヒドロキサム酸に誘導するには４〜６のもの
が好ましい。又重合体のウレアーゼ阻害活性はヒ
ドロキサム酸基が高分子主鎖よりメチレン連鎖に
して、数個の位置にあるものが高いので、高分子
主鎖より連鎖にメチレン基が数個あるような原料
を選ぶことが好ましい。

ビニル化合物としては、一般にα−オレフイン
をはじめ、共役二重結合その他の不飽和基を側鎖
に有する化合物で、カルボン酸、カルボン酸無水
物、カルボン酸エステル、ラクトンを有する不飽
和化合物と共重合して、重合体を形成するもので
あれば、如何なるものでもよい。例えば、アクリ
ロニトリル、スチレン、酢酸ビニル、アクリルア
ミド、ビニルイミダゾール、ビニルピリジン等が
あげられる。

これらの不飽和基を有する化合物は、熱重合、
イオン重合、配位重合のいずれの方法によつても
高分子化することができる。また、場合によつて
は、既成の高分子にグラフトさせることもでき
る。

得られたカルボン酸、カルボン酸無水物、カル
ボン酸エステル、ラクトンなどを有する重合体
は、ヒドロキシルアミンまたはその誘導体と反応
させるとヒドロキサム酸を有する重合体に転換さ
れる。この反応は室温で容易に行い得られるが、
加熱、加圧下でも行うこともできる。

ヒドキシルアミンまたはその誘導体とは、カル
ボン酸またはその誘導体をヒドロキサム酸に誘導
せられるものであれば如何なるものでもよく、そ
れらの塩酸塩であつてもよい。

又、本発明のウレアーゼ阻害剤は不飽和基をも
つヒドロキサム酸又はその誘導体の単独又はこれ
らをビニル化合物と共に重合させることによつて
も製造し得られる。

不飽和基を有するヒドロキサム酸またはその誘
導体とは例えば、Ｎ−アルキルアクリロヒドロキ
サム酸、Ｎ−アルキル−ビニルヒドロキサム酸や
それらのＯ−アシル化物である。

このようにして得られた重合体はウレアーゼに
対する優れた阻害性を持つており、その阻害活性
はヒドロキサム酸基が高分子主鎖より連鎖にある
こと、及びその数が多いものが活性が高い。

これらはその目的に応じて粉状、粒状、多孔質
体、膜などとして使用し得られる。また、これら
を粉体、溶液、膜などの形態で、水酸基、アミノ
基などの活性水素を有する透過膜と合体し、加熱
することによつて多層体となし、両者のそれぞれ
の性質を相乗的に利用するようにすることができ
る。

ここに用いられる水酸基、アミノ基などの活性
水素を有する透過膜とは、セルローズ膜、ポリビ
ニルアルコール膜、ポリビニルアミン膜、タンパ
ク膜等である。

本発明のウレアーゼ阻害剤は次のような医学的
利用から工業的利用に至る高範囲な利用範囲を持
つている。

(1) 医薬としては、これを経口的に投与すると、
本阻害剤は非代謝性、非吸収性であり、消化管
内の細菌ウレアーゼを吸着阻害し、吸化管内の
アンモニアの生成を阻止し、引いては血中アン
モニア濃度を低下させ、高アンモニア血症の治
療薬として利用し得られる。特に消化管内細菌
の異常繁殖の症例、肝機能不全によるアンモニ
ア処理能力の低下、肝硬変における副血行路へ
のアンモニアの侵入による昏腫等に有効であ
る。

(2) 植物及び細菌ウレアーゼを特異的に吸着し得
るので、アフイニテイクロマトグラム担体とし
て利用でき、またウレアーゼを１段階で純化し
得るので、新しいウレアーゼの精製法に利用で
きる。次にその製法の実施例を挙げると共にそ
の作用効果を示す。

実施例 １ γ−ビニル−γ−ブチロラクトンと４(5)−ビニ
ルイミダゾールを塊状にし過酸化ベンゾイルにて
共重合させた。ラクトン含率84％の共重合体2.35
ｇをとり、これに1Mのヒドロキシルアミン溶液
200mlを加え、室温で48時間反応させた。これを
透析し、水を溜去した。得られた高分子重合体は
１ｇ当り1.67ｍmolのヒドロキサム酸基を有して
いた。

従来方法で、ナタマメウレアーゼに対する阻害
作用をみたところ、50％活性を阻害する高分子重
合体の濃度（I₅₀）は0.45mg／mlであり、極めて強
力な阻害性を示した。

実施例 ２ 実施例１と同様にして得たラクトン含率90％の
共重合体を同様に処理し、１ｇ当り1.22ｍmolの
ヒドロキサム酸基を含む高分子重合体を得た。従
来方法でナタマメウレアーゼに対する阻害作用を
みたところ、I₅₀の値は1.20mg／mlであつた。

実施例 ３ β−ビニル−γ−ブチロラクトンとアクリロニ
トリルをα・α′−アゾビスイソブチロニトリル
で共重合させ、ラクトン分率45％の共重合体を得
た。これをジメチルホルムアミドにて湿式法で製
膜し、次いで2Mのヒドロキシルアミン溶液で30
時間処理した。この膜を用いて、ナタマメウレア
ーゼに対する阻害作用を透過液中におけるウレア
ーゼ活性の消失で測定したところ、１ｇ当り最高
８mgのウレアーゼを吸着した。

実施例 ４ Ｏ−アセチル−Ｎ−メチルアクリロヒドロキサ
ム酸とアクリルアミド過酸化ベンゾイルにて共重
合させた後、1Mの水酸化カリウム溶液にて処理
し、ヒドロキサム酸分率14％の高分子重合体を得
た。ナタマメウレアーゼに対する阻害作用をみた
ところ、I₅₀の値は1.80mg／mlであつた。

実施例 ５ Ｐ−ビニル安息香酸とＮ−ビニルイミダゾール
を過酸化ベンゾイルにて共重合させた後、2Mの
ヒドロキシルアミン溶液で３日間処理した。ヒド
ロキサム酸分率7.2％のポリマーを得た。

ナタマメウレアーゼに対する阻害作用をみたと
ころI₅₀の値は1.15mg／mlであつた。

実施例 ６ 実施例５で得られたポリマーをセロハンに塗布
し加熱処理してウレアーゼ阻害作用を有する透過
膜を得た。

実施例 ７ 実施例５で得られたポリマーをアガローズゲル
粒に散布し加熱処理してウレアーゼ阻害作用を有
するゲルを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸
   エステル、ラクトンまたはその誘導体を有する不
   飽和化合物を、単独またはこれをビニル化合物と
   共重合させた重合体の一部または全部を、ヒドロ
   キシルアミンまたはその誘導体と反応させて得ら
   れるヒドロキサム酸またはその誘導体を少くとも
   側鎖成分の１つに持つ高分子重合体を含有するウ
   レアーゼ阻害剤。 ２ ヒドロキサム酸またはその誘導体を少くとも
   側鎖成分の１つに持つ高分子重合体が粉状、粒
   状、膜状または多孔体に形成せしめたものからな
   る特許請求の範囲第１項記載のウレアーゼ阻害
   剤。