JPS6226274A - ４（５）−ヒドロキシメチル−５（４）−メチルイミダゾ−ルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬剤、特に既知の１１□−拮抗薬および抗潰
瘍剤のシメチジンの合成において重要な中間体である４
−（５）　−ヒドロキシメチル−５（４）メチルイミダ
ゾール（以下「１旧」と称する）の製造方法に関するも
のである。

１旧は、互いに平衡にある２種の互変異性の形態で存在
し、次式、 ■ で表わすことができる。

シメチジンおよび関係薬剤の前記合成には中間体として
高純度（純度試験（アセイ）９７％以上）のＭ）ＩＩを
使用することが要求され、この理由は、ＭＨＩから製造
される次の中間体およびシメチジンの最終生成物の品質
に悪影響を及ぼす不純物が過剰量存在するためであるこ
とはよく知られている。

市販のＭＩＩＴまたはその塩酸塩中に存する主な不純物
の一つは２，５−ジ（ヒドロキシメチル）−４＝メチル
イミダゾール（以下ｒＤＭＨＩＪと称する）であり、こ
れは４−メチルイミダゾール（以下「旧」と称する）の
ヒドロキシメチル化における副生成物として生成される
。他の不純物は、変化しなかったＭＩおよび出発物質の
旧を一般に汚染するイミダゾールである。

本発明の目的は、上述の不純物を最少量しか含んでいな
い高品質Ｍ！１１の優れた製造方法であって、しかも比
較的簡単でかつ便宜な操作方法だけしか必要とせずに高
収率の前記生成物が得られるという利点を有するＭｉｌ
ｌの製造方法を提供することにある。

ウィンダオス氏（ベルヒテ（Ｂｅｒ、）　４２．７５９
（１９０９））　、エビンズ氏（ジャーナル　オプ　ケ
ミカル　ソサエティ９９．２０５２（１９１１））およ
びエルレンメイヤー氏等（ヘルベティカ　ケミ力　アク
タ３１、３８（１９４８））による先行報告書には、高
温高圧の種々の条件下で旧を水溶液中のホルムアルデヒ
ドと反応させることにより■旧を合成する方法が記載さ
れている。しかし、これらすべての方法は極めて低収率
で不十分な品質のＭＨＩを提供するため、これらは工業
的使用には不適当である。

最近では、英国特許第Ｌ３４Ｌ３７６号、ヘルギー国特
許第８３２，６６０号および同第９４４　、８３０号や
デュラント氏等著のジャーナル　オブ　ザ　メディカル
　ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）　１９７６
、■（７）。

９２５において、４−メチル−イミダゾール−５−カル
ボン酸の低級アルキルエステルを、例えば水素化アルミ
ニウムリチウム（ＬｉＡ　ｌ１Ｈａ）か若しくは液体ア
ンモニア中のナトリウムで還元することによってＭＨＩ
を製造する方法が報告されている。

これらの製造方法は主に、使用する還元剤が真価である
こと、高価で複雑な装置が必要となること、得られた粗
生成物を精製するために用いなければならない方法が煩
わしいこと、の理由により工業的に使用することはでき
ない。

西独国特許出願第２，８２５，５４７号（１９７８）お
よび同第２，９０８，２１２号（１９７９）明細書には
、旧を水溶液中のホルムアルデヒドと、高温高圧下にお
いて濃１１ｃβの存在下で比較的長時間反応させること
によりＭＨＩ・ＩＩ（ｌの酸添加塩を製造する方法が記
載されている。これらの方法により得られる生成物は極
めて品質の劣ったものである。

また、適当なる収率（５１〜６７％）でｉ日用１（Ｊの
酸添加塩を製造する方法は、イスラエル国特許第５８１
３０号（英国特許第２，０２９，４１４号および米国特
許第４．２７５，２１６号と同じ）明細書に開示されて
いる。この方法においては、旧をパラホルムアルデヒド
と強塩基の存在下、３０〜９５℃、好ましくは５０〜８
０℃の温度で反応させる。しかし、この方法は？ＩＨＩ
・Ｈ（ｌ生成物の単離のために長い単調な操作を必要と
し、またこの生成物は比較的に低品質であり、分析規格
値（アナリティカル　スベシフィケーションズ）で確認
されない。

更にまた、遊離塩基形態のＭＨＩまたはこの塩酸塩の製
造方法は欧州特許出願第０．００４，５３４号および対
応する米国特許第４，１８９，５９１号明細書に開示さ
れている。この方法は、旧と水溶液中のホルムアルデヒ
ドまたはパラホルムアルデヒド（最高で０．５モル過剰
）とを、強アルカリ水溶液媒質（ｐ＋＋１１〜１３）中
、３０〜４０℃の温度で反応させることにある。この方
法もまたＭｉｌｌ　ｉ離塩基またはＨＣｌ塩のｊＩＬ離
のために長い単調な操作を必要とし、またこの操作には
一般に減圧蒸留による水の除去が含まれ、このことは、
工業的用途に関する限り大きな欠点である。更にこの方
法では、純度試験（°アセイ）に関し分析規格値に合致
しない低品質の生成物を生じ、不純物が存在する。

要約すると、上述のすべての既知方法は長い単調な操作
が必要であり、また多量の溶媒と、比較的多数の操作工
程、例えば蒸留、蒸発および／または高温過熱の延長と
、困難でかつ時間のかかる濾過とを必要とする。既知方
法のこれら欠点は主に、■旧およびその塩酸塩の高い水
溶性によるためである。従って、これら既知方法の若干
においては生成物の単離を、水性反応媒質を有機媒質に
変換することにより達成している。

本発明においては驚くべきことに次のことを見出した。

すなわち、水性反応媒質が高濃度の無機塩、好ましくは
塩化ナトリウムを含んでいる場合には、慎重に制御され
たｐＨ範囲８．５〜８．９（好ましくは８．６〜８．７
）において、水中での合冊遊離塩基の溶解度が顕著にか
つ選択的に極めて低い割合まで低下し、一方主な不純物
、特に叶旧は水溶液中に残留したままである・。

この予期せぬ知見では、触媒量の強無機塩基の存在下、
濃ＮａＣｊ２水溶液中にて旧をホルムアルデヒドと反応
させ、次いでｐＨを上述の範囲の８．５〜８．９に調製
することによりＭｌ（Ｉを生成せしめると、高純度の白
色沈澱物として、遊離塩基形態の所望ＭＩＩＩを直接高
収率（７１〜７４％）で得ることができる。

従って本発明は、４　（５）−ヒドロキシメチル−５（
４）メチルイミダゾール（Ｍ）ＩＩ）およびその酸添加
塩を製造するにあたり、 ａ）　　４−メチルイミダゾール（ＭＩ）を旧１モルあ
たり１，０５〜１．１モルのホルムアルデヒドまたは当
量のパラホルムアルデヒドと、約２０〜約６０℃の温度
において触媒的に有効量の強無機塩基の存在下で’１Ｈ
ｉＮａｃＩ！水溶液中にて反応させる工程と、ｂ）　反
応混合物を濃塩酸水溶液でｐＨ８，５〜８．９に中和し
てＭＨＩ遊離塩基の沈澱物を得る工程と、Ｃ）　このよ
うにして得られた沈澱物を水溶液から分離し、これを冷
水またはアセトンで洗浄する工程と、 ｄ）　所要に応じて、このようにして得られたＭｌｌｌ
遊離塩基を既知手段によりその酸添加塩に転化する工程
とを含んで成ることを特徴とする４　（５）−ヒドロキ
シメチル−５（４）−メチルイミダゾールおよびその酸
添加塩の製造方法に関するものである。

本発明の方法の工程（ａ）においては、パラホルムアル
デヒドをホルムアルデヒド源として使用するのが好まし
く、また反応媒質は飽和ＮａＣβ水溶液であるのが好ま
しく、更に無機強塩基はカセイソーダ（ＮａＯＨ）であ
るのが好ましい。強塩基の適当なる触媒量は、旧反応物
１モル当たり０．１５〜０．３０当量の範囲内である。

工程（ａ）の反応は３０°〜４０℃の温度で行うのが好
ましい。

本発明の方法の工程（ｂ）において形成されるＭｌｌｌ
の遊離塩基の白色沈澱物は、濾過または遠心分離により
水性母液から分離するのが便宜である。濾過ケークは、
これに付着するＮａＣβ水溶液を取り除くために洗浄し
なければならない。この洗浄には氷冷水を使用するのが
適当であり、またかかる洗浄を２回行うことにより純度
試験９７〜９９．９％の純粋なＭＩＩＴ生成物が得られ
ることを見い出した。

次いで、生成物を適度に高めた温度、例えば６０゛Ｃで
乾燥することができる。

上述したように、本発明の方法により、純度試験９７〜
９９．９％の純粋なＭｌ（Ｉ遊離塩基が高収率（７１〜
７４％）で得られる。かかる収率は、未反応の旧出発物
質を含む反応の母液を再循環させることにより更に１０
〜１５％高めることができる。

本発明により得られたＭｌｌ［遊離塩基は優れた品質を
有し、これまで人手可能であった塩基またはその塩酸塩
よりも著しく優れており、また通常の不純物、すなわち
聞旧、旧およびイミダゾールを夫々最低レヘルの０．５
％未満で含んでいる。

本発明の方法の任意工程（ｄ）においては、ＭＨＩ遊離
塩基生成物を所応に応じて従来法により酸添加塩に、最
も好ましくは塩酸塩に転化することができる。例えば、
この塩酸塩は、適当なる有機溶媒（例えばイソプロパツ
ール）に懸濁するＭｉ１１塩基を気体Ｈ（ｌまたは濃塩
酸水溶液と反応させる゛ことにより製造することができ
る。これにより、かかる塩酸塩をほぼ定量的収率（９３
〜９５％）、かつ高純度（純度試験９７〜９９％）で、
門旧′ｔｌ離塩基について上述したと同様な不純物の最
低か量にて得ることができる。

次に本発明を実施例により説明する。

ηＵ肛 Ｍｌｌｌｌ繊塩恭卑盟遣 攪拌機、還流冷却器および温度計を具えた１０００ｍβ
の三つロフラスコに、２９２ｍ　１２の水に７２ｇのＮ
ａＣβを溶解した溶液を充填した。温度を３０〜３５℃
に維持し乍ら、２００ｇの４−メチル−イミダゾールを
添加し、次いで１４ｇのＮ　ａ　ＯＨを添加した。得ら
れた乳濁液を冷却し、温度を３５〜４０℃に維持し乍ら
８０ｇのパラホルムアルデヒドを漸次添加した。

パラホルムアルデヒドの添加中に、初期の乳濁液は殆ど
透明な／８液に変化した。反応混合物を３０℃まで冷却
し、この温度で４３時間かきまぜた。？ｊ：を厚ではあ
るが尚かきまぜ可能な混合物を、冷却し２５〜３０゛Ｃ
の温度に維持し乍ら？５１１Ｃ＋２水溶液（３５，８ｍ
　ｅ　）で中和してｐＨ８，６〜８．７　とした。この
ｐＨは反応器内に浸漬した電掻により測定した。あるい
はまた、反応混合物から試料を取り出し、このｐＨをそ
のまま（稀釈することなく）測定することができる。

反応混合物を更に室温で３０分間かきまぜ、８℃まで冷
却し、この温度で３時間維持し、しかる後濾過した。濾
過−ケークをア、七トンで３回（夫々　１００ｍ１）洗
浄し、次いで６０゛Ｃで乾燥した。得られた白色粉未収
量は１９２　ｇ　（７３％）で・、その融点は１３５．
８〜１３６．２℃であった。

分析結果 灰分　　　　　０．３％ 純度試験　　　　　　　　　　９９．１％（ＴＬＣおよ
びＨＰＬＣ分析による） 去、施例２ ３０ｇのＭｉｌ＋遊離塩基を１２０ｍβのイソプロパツ
ールに懸濁させ、この懸濁液にかきまぜ乍ら１０．２　
ｇのＩＩ（ｌガスをバブリングにより通した。収量は３
７．４ｇ　（０，０２５３モル、９４％）で融点は２３
４〜２３６−℃であった。

方法Ｂ剋（（木産篭の使用） ２０ｇのＭＨＩ遊離塩基を２２ｇの濃ＨＣｆｆ水溶液に
添加し、得られた溶液を室温で１５分間かきまぜた。

これに８０ｍ４のイソプロパツールを、引き続い２５　
ｍｌのシクロヘキサンを添加した。こき反応混合物から
水を共沸蒸留により除去した（２６ｍ　Ｅのイソプロパ
ノ−ルー水共沸混合物を捕集した）。蒸留を蒸気温度が
６８℃に達するまで継続した。残留混合物を８℃まで冷
却し、この温度で４時間かきまぜた。得られた沈澱物を
濾過し、乾燥した。収量は２４．６　ｇ　（０，１６６
モル、９３％）で融点は２３４〜２３６℃であった。

分析結果 灰分　　　　　　０．２％ 純度試験　　　　　　　　　　　　９８％（Ｔ　Ｌ　Ｃ
および１１Ｐ１、Ｃ分析による）攪拌機、還流冷却器お
よび温度計を具えた３０００β容積のプファウドラー（
Ｐ　ｆ　ａｕｄ　１ｅｒ）反応器に１２００βの水と２
８８ｋｇの工業用ＮａＣβを充填し、混合物を塩が）容
解するまで室温でかきまぜた。しかる後、８００ｋｇの
工業用４−メチルイミダヅールを添加した。この結果、
黄色乳濁液が住じた。この混合物を２５〜３０゛Ｃの温
度に維持し、これに温度を約３５℃に維持し乍ら５６ｋ
ｇのカセイソーダのフレークを緩徐に添加した。かきま
ぜて２５℃まで冷却した後、温度を３０〜３５℃に維持
し乍ら３２０ｋｇの工業用パラホルムアルデヒドを添加
した。次いで、反応混合物を３０℃まで冷却し、約４０
分間かきまぜ乍らこの温度に維持した。別の操作におい
ては、反応混合物を３５℃で２６時間かきまぜたが、収
率は僅かに低下した（３〜４％程度）。

反応の終了後、温度を３０℃に維持し乍ら混合物をｐ＋
１が８．６〜８．９に低下するまで約１４０ｋｇの工業
用濃ＨＣ１，水溶液（３２％）で慎重に中和した。酸性
化はほんの僅か発熱である。次いで反応混合物をｌＯｏ
Ｃまで冷却し、かきまぜ乍ら３時間この温度に維持した
。

生成した沈澱吻を濾過し、得られた濾過ケークを３００
βの氷冷水（２℃）で２回十分に洗浄した。

この際、２回の洗浄間隔の時間を３０分とした。次いで
、生成物を最高温度７０゛Ｃでオーブン中にて乾燥した
。得られた白色粉末の収量は７６７ｋｇ　（７１％）で
、その融点は１３６〜１３７　’Ｃであった。

分析結果 乾燥損失　　　　　　　　　　　な　し灰分　　　　　
０．１７％ 純度試験　　　　　　　　　　　９８．８％特許出願人
　　　テハ・ファーマシューティカル・インダストリー
ズ・リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式の互変異性の式 ▲数式、化学式、表等があります▼￥ I ａ￥■▲数式
   、化学式、表等があります▼￥ I ｂ￥ で表わされる４（５）−ヒドロキシメチル−５（４）−
   メチルイミダゾール（ＭＨＩ）およびその酸添加塩を製
   造するにあたり、 ａ）４−メチルイミダゾール（ＭＩ）をＭＩ１モル当た
   り１．０５〜１．１モルのホリムアルデヒドまたは当量
   のパラホルムアルデヒドと、約２０〜約６０℃の温度に
   おいて触媒的に有効量の強無機塩基の存在下で濃ＮａＣ
   ｌ水溶液中にて反応させる工程と、 ｂ）反応混合物を濃塩酸水溶液でｐＨ８．５〜８．９に
   中和してＭＨＩ遊離塩基の沈澱物を得る工程と、 ｃ）このようにして得られた沈澱物を水溶 液から分離し、これを冷水またはアセトンで洗浄する工
   程と、 ｄ）所要に応じて、このようにして得られ たＭＨＩ遊離塩基を既知手段によりその酸添加塩に転化
   する工程とを含んで成ることを特徴とする４（５）−ヒ
   ドロキシメチル−５（４）−メチルイミダゾールおよび
   その酸添加塩の製造方法。 ２、パラホルムアルデヒドを工程（ａ）においてホルム
   アルデヒド源として使用する特許請求の範囲第１項記載
   の製造方法。 ３、工程（ａ）における反応をＮａＣｌの飽和水溶液中
   で行う特許請求の範囲第１項または第２項記載の製造方
   法。 ４、工程（ａ）における反応を約３０℃〜約４０℃の温
   度で行う特許請求の範囲第１項〜第３項のうちいずれか
   一項記載の製造方法。 ５、工程（ａ）において使用する前記強無機塩基がカセ
   イソーダ（ＮａＯＨ）である特許請求の範囲第１項〜第
   ４項のうちいずれか一項記載の製造方法。 ６、ＭＩ１モル当たり０．１５〜０．３０当量の前記強
   無機塩基を使用する特許請求の範囲第１項〜第５項のう
   ちいずれか一項記載の製造方法。 ７、工程（ｂ）において、反応混合物をｐＨ８．６〜８
   ．７に中和する特許請求の範囲第１項〜第６項のうちい
   ずれか一項記載の製造方法。 ８、工程（ｃ）における沈澱物の分離を濾過により行う
   特許請求の範囲第１項〜第７項のうちいずれか一項記載
   の製造方法。 ９、工程（ｃ）における沈澱物を氷冷水で洗浄する特許
   請求の範囲第１項〜第８項のうちいずれか一項記載の製
   造方法。 １０、工程（ｃ）において得られた水溶液（母液）を次
   のパッチの工程（ａ）において使用するために再循環さ
   せる特許請求の範囲第１項〜第９項のうちいずれか一項
   記載製造方法。