JPS62255490A

JPS62255490A - 置換フエノキシプロピルアミド誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS62255490A
Application number: JP9699986A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kashiba; 柏葉　憲明; Hajime Matsumoto; 一松本; Nobuhiko Hirakawa; 平川　信彦; Yasuo Sekine; 関根　安男; Akihiro Sekine; 章博関根; Tetsuaki Yamaura; 山浦　哲明; Yoshikazu Isowa; 磯和　義員
Original assignee: Fujirebio Inc
Current assignee: Fujirebio Inc
Priority date: 1986-04-28
Filing date: 1986-04-28
Publication date: 1987-11-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗消化性潰瘍作用を有する化合物およびその合
成法に関するものである。

〔従来の技術〕

胃あるいは十二指腸に潰瘍が生ずる最大の原因は、胃酸
の分泌過多であるとされ、これは対処するためのいわゆ
る抗潰瘍剤として抗コリン作用を有する化合物、あるい
は胃酸を中和する作用を有する化合物が提案されている
。また、胃酸の分泌はヒスタミンＨ２受容体の刺激によ
ることが知られておシ、置換フェノキシプロピルアミド
誘導体のあるものがヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有
していて胃酸の分泌を抑制することも知られている（特
開昭５３−１４９９３６号公報、特開昭５５−１３０９
４７号公報、特開昭５６−７７６０号公報、特開昭５６
−８３５２号公報、特開昭５６−１１５７５０号公報等
）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

抗コリン作用を有する化合物からなる薬剤は副作用が強
いので好ましくなく、また胃酸を中和するための薬剤は
持続性が乏しく、その改善が望まれていた。

従来のヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有している化合
物に対しては、この作用がより強く、それに伴ない胃酸
分泌抑制作用が増強し、持続性があり、かつ胃粘膜保獲
作用のある抗消化性潰瘍治療薬としてよシ望ましい薬効
が期待できる化合物の出現が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明はこのような目的を達成するべくなされたもので
あり、一般式（１）を有する置換フェノキシグロピルア
ミド誘導体およびその塩（式中、Ｒ４は炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン原
子、メトキシもしくはエトキシカルブニル基又は炭素数
１〜２のアミド基を表わす。）がこの目的とする作用を
有するものであること、並びにこの化合物（１）が、（合成法人）下記の化合物（ＩＩ）と一般式（至）（式中、Ｒ４は前記と同義である。）を有する化合物とを反応させ、あるいは（合成法Ｂ）下記の化合物動と一般式（至）（式中、Ｒ１は前記と同義である。）を有する化合物とを反応させることにより効率よく取得
できることを見出してなされたものである。

フェノキシプロピルアミド側のメチレン基と結合するチ
ェニル基の位置は２−位あるいは３−位のいずれでもよ
く、また、このチェニル基に結合するＲ１基の位置もそ
の残シのいずれの位置すなわち２．３，４．５のいずれ
の位置であってもよい。

原料化合物（ＩＩ）は例えば特開昭５６−７７６０号公
報に開示された方法により合成することができる。

合成法人の原料化合物（至）は例えば次のようにして合
成することができる。

又は原料化合物（ｎ）と原料化合物（至）との反応は無溶媒
の状態で行うこともできるが、一般には不活性有機溶媒
、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水Ｘ　、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ツメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等
を使用することが望ましい。反応温度、反応圧力は、使
用する原料化合物に応じて変化させればよく、通常は常
圧下Ｏ℃ないし還流温度の範囲で選ぶのが有利である。

反応は必要に応じて、縮合剤の共存下て行うことができ
、縮合剤としては、通常使用されるものの中から適宜選
択すればよい。縮合剤の例としてはジシクロへキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３，３−（ジメ
チルアミノプロピル）カルメゾイミド塩酸塩（ＷＳＣ）
などがあげられる。

合成法Ｂの原料化合物（財）は例えば次のようにして合
成することができる。

ＤＣＣ原料化合物時と原料化合物（７）との反応は無溶媒の状
態で行うこともできるが、一般には不活性有機溶媒、例
えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水ｔ、、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のア
ミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を使
用することが望ましい。反応温度、反応圧力は、使用す
る原料化合物に応じて変化させればよく、通常は常圧下
０℃ないし還流温度の範囲で選ぶのが有利である。反応
は必要に応じて、縮合剤の共存下に行うことができ、縮
合剤としては、通常使用されろものの中から適宜選択す
ればよい。例えば無水炭酸アルカリとハロダン化アルカ
リを併用した９、水素化アルカリを単独で使用すること
ができる。

合成法人あるいは合成法Ｂの反応液から本発明の目的化
合物を単離するには、通常使用される手段、例えば液々
抽出、イオン交換クロマトグラフィー、カラムクロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィー、再結晶等の方法
を単独又は組合わせて使用すればよい。

本発明の一般式（１）の化合物は、必要に応じて対応す
る酸付加塩に変えることができる。塩としては無機酸、
例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等
、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸
等の酸の付加物をあげることができ、これらの壇はそれ
自体公知の方法によって容易に製造することができる。

〔作用〕

本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物およびその塩は、
何れも優れたヒスタミンＨ２受容体拮抗作用にもとづく
胃酸分泌抑制作用を有しさらに胃粘膜保護作用も有して
いて、抗消化性潰瘍剤として使用することができる。こ
れらの化合物は、経口投与以外に、静脈内、皮下または
筋肉内に投与し得る。

そのために、これらの化合物は、種々の投与形態、たと
えば錠剤、カプセル、液体または生薬等の形で使用する
ことができる。

この化合物（１）は、化合物（１０と化合物（２）とが
脱水縮合し、あるいは化合物ωと化合物（至）とからハ
ロダン化水素が離脱して縮合することにより合成される
。

〔実施例〕

実施例１　（製法Ａ　）　　　Ｎ−（３−（３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシ）プロピル：ｌ−２−（（３
−メチル−２−チェニル）メチルチオ）アセトアミド２−（（３−メチル−２−チェニル）メチルチオ）酢酸
１２２＃　（０，６ｍｍｏｌ　）と３−（３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシ）プロピルアミン１２４Ｉｎ９
（０，５ｍｍｏｌ）　ｔ”ジクロロメタン２０１１１／
に溶解した。水冷下１−エチル−３−（３−ツメチルア
ミノプロピル）カルがジイミド塩酸塩１１５ダを加え、
１８時間攪拌した。この反応溶液に水を加え水洗し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を留去し
、残渣をクロロホルム：メタノール＝１２　：　１を移
動相となるカラムクロマトグラフィーで精製し、頭書の
化合物を無色油状物として得た。

収Ｉｋ１７０■ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ）　、　１．５５−１．
６５（４Ｈ，ｍ）　、　１．９９　（２Ｈ。

ｔｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、５．８Ｈｚ）、２．１６（３ｆ
（、ｓ）、２．３５−２．４５（４Ｈ，ｍ）、３．２１
（２Ｈ，ａ）、３．４４（２Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ
。

ｄ　ｔ　ｅ　Ｊ　＝５−８　Ｈｚ　、５−８　Ｈｚ　）
　、３．８８　（２Ｈ＊　ｓ　）　、４．０５　（２Ｈ
、ｔ　＃Ｊ　＝５．８　Ｈｚ　）　−６，７６（Ｉ　Ｈ
、ｄ　、Ｊ　＝５．４　Ｈｚ　）　、６．８０　（Ｉ　
Ｈｅ　ｄ　。

Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９１’（ｌｆ（、ｄ、Ｊ＝７．
８１（ｚ）、６．９４（ＩＨ，ｓ）。

７．０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．１９（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ）、７．２１（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝７．８　Ｈｚ　）ＩＲ（ｃｍ−’　　、　　ν）　　　　　１６５０（Ｃ
＝Ｏ）フィルムＭａｓｓ　　　Ｃ２５ｒ１５２Ｎ２０２Ｓ２として計算
値　４３２．１９０４実測値　４３２．１８８７実施例２〜４実施例１と同様にして下記の化合物を合成した。

（実施例２　）　　　Ｎ−（３−（３−（ピペリジノメ
チル）フェノキシ）フロビル）−２−（（５−メチル−
２−チェニル）メチルチオ）アセトアミド８部（ｃｏｃｔ３．δ）１．４−１．５５（２ｆ（、ｍ）、１．５５−１．６５
（４Ｈ，ｒｎ）、１．９９（２Ｈ。

ｔｔ　、　Ｊ＝６．３Ｈｚ　、　６．３Ｈｚ　）　、　
２．３５−２．４５　（４Ｈ，ｍ）　、　２．４２（３
Ｈ、ｓ　）　＋　３−２１　（２Ｈｚ　ａ　）　ｔ　３
．４５　（２Ｈａ　ｔ　ｄ　、Ｊ　＝６．３　Ｈｚ　ｔ
６．３Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ，ｓ）、３．８６（２ｔ
（、ａ）、４．０５（２Ｈ。

ｔ　、、Ｆ−６，３Ｈｚ　）　、６．５２（ｉｆ（、ｄ
、Ｊ＝３．４Ｈｚ　）　、６．６６（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝３．４Ｈｚ　）　、　６．７５−７．２５
　（５Ｈ、ｍ）ＩＲ（傷−１、ν）　　　　１６５０（
Ｃ＝Ｏ）フィルムＭａｓｓ　　　　Ｃ２３Ｈ５２Ｎ２０□８２として計算
値　　４３２．１９０５実測値　　４３２．１８８６（実施例３　）　　Ｎ−１：３−（３−（ピペリジノメ
チル）フェノキシ）フロビル）−２−（（５−クロロ−
２−チェニル）メチルチオ）アセトアミドＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ　）１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．６５
（４Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ。

ｔｔ　、　Ｊ＝５．９Ｈｚ　、　５．９Ｈｚ　）　、　
２．３５−２．４５　（４Ｈ，ｍ）　、　３．２０（２
Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、５
．９Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ，ｇ）、３．８３（２Ｈ，
ｓ）、４．０７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）。

６．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．６８（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）。

６．８１（Ｉｆ（、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９１（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

６．９６（１）Ｉ、ａ）、７．１１（ＩＪｂｒｓ）、７
．２２（ＩＩ（、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）ＩＲ（帰一’　　、ｖ　）　　　　１６７０（Ｃ＝Ｏ）
フィルムＭａｓｓ　　　Ｃ２□Ｈ２，Ｎ２０□ｓ、ｃｔとして計
算値　４５２．１３５９実測値　４５２．１３６６実施例４　　　Ｎ−［３−（３−（ビ（リゾツメチル）
フェノキシ）クロピル）−２−（（２−クロロ−３−チ
ェニル）メチルチオ）アセトアミドＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）１．３５−１．５０　　　（２ｆ（、ｍ）１．５０−１
．７０　　　（４Ｈ，ｍ）２．００　　　　　（２Ｈ，
ｔｔ　、　Ｊ＝５．９Ｈｚ　、　５．９Ｈｚ）２．３０
−２．４５　　　（４Ｈ，ｍ）３．２０　　　　　（２
Ｈ，ｓ）３．４５　　　　　（２Ｋ　ｐ　ｍ　）３．４６　　　
　　（２Ｈ，ｄｔ、、ｒ−５，９Ｈｚ、５．９ｆ（ｚ）
３．７１　　　　　（２Ｈ，ｓ）４．０６　　　　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）６．
８１　　　　　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝７．２Ｈｚ　、
　２．３ｆ（ｚ　）６．８８　　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５．８Ｈｚ）６．９１　　　　　（ＬＨ，ｄ　、　Ｊ
＝７．５ｔｈ　）６．９４　　　　　（ｉｆ（、ｄ、Ｊ
＝１．３胞）７−０６　　　　　（Ｉ　Ｈ＊　ｄ　−Ｊ
　＝５−７　ＨＸ　）７．２２　　　　　（ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝７．８Ｈｚ）７．１７　　　　　（ＩＨ，ｂｒ−ｓ
）工Ｒ（（ｍ−１，Ｗ　）　ｅフ４／ｌ／ム　１６６０
（Ｃ＝Ｏ）Ｍａｓｓ　　　Ｃ２２Ｈ２ｙＮ２０２Ｓ２Ｃ
Ａとして計算値　４５２．１３５８実測値　４５２．１３５５実施例５（製法Ｂ　）　　Ｎ−（３−（３−（ピペリジ
ノメチル）フェノキシ）プロピル）−２−（（５−メト
キシカルブニル−２−チェニル）メチルチオ）アセトア
ミドＮ−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ
）プロピルツー２−メルカプトアセトアミド３２２Ｉｎ
９（１ｍｍｏｌ　）を窒素ガス雰囲気下５　ｍｌのジメ
チルホルムアミドに溶解した。水冷下６０チ水素化ナト
リウム６７■（１ｍｍｏｌ　）を加え、２０分間攪拌し
た。メチ／Ｌ１５−ブロモメチルー２−チオ７エンカ／
Ｌ／＆キシレー）　２３５ＩＲ９（１ｍｍｏｌ　）を４
ｄのジメチルホルムアミドに溶かした溶液を滴下し室温
で２時間攪拌した。反応液を水中にあけベンゼンで抽出
した。ベンゼン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去した。残渣をクロロホルム：メタノール＝
９：ｌを移動層とするシリカグルクロマトグラフィーで
処理して目的物を無色油状物として得た。

収量１０４！ｖｍ　（ｃｏｃｔ、　、δ）１．４０−１．５５（２ＦＩ、ｍ）　、　１．５５−１
．６５（４Ｈ，ｍ）　、２．０１（２Ｈ。

ｔ　ｔ　＊　Ｊ＝５−８　ｆ（ｚ　＋　５．８　Ｈｚ　
）　、２−４５−２−５５　（４Ｅｌ　−ｍ　）　−３
−２１（２Ｈ，ａ）、３．４５（２ｆ（、ｓ）、３．４
７（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ。

５．８　Ｈｚ　）　＋　３．８６　（３Ｈ−ｓ　）　−
３−９３（２Ｋ　＊　ｓ　）　−４，０７（２Ｈｅ　ｔ
　−Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ）、６．９１（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）＝６．９６（ＩＨ，ｓ）。

７．１１（１）ｆ、ｂｒｓ）、７．２２（ｌｆ（、ｔ、
Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、７．６０（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝３．９　Ｈｚ　）ＩＲ（ｃｍ−１，ν’）　　　１７１０　　（−ＣＯＯ
Ｃｆ（、）フィルム　　　１６６０　　（−ＣＯＮＦ（
−）Ｍ凰ｓｓ　　　Ｃ−ｚａＨｓ２Ｎ２０ａ８２として
計算値　４７６．１８０４実測値　４７６．１８１１実施例６実施例５と同様にして下記の化合物を合成した。

Ｎ−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピル〕−２−（（３−アセトアミド−２−チェニル）
メチルチオ）アセトアミドＮＭＲ（ｃｏｃｔ、　、δ）１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．５０−１．７０
（４Ｈ，ｍ）、２．０３（２Ｈ。

ｔｔ　、　Ｊ＝６．１Ｈｚ　、６．１Ｈｚ　）　、　２
．１８（３Ｈ，ｓ　）　、　２．２０−２．５０（４Ｈ
，ｍ）、２．９３（２ｆ（、ｓ）、３．４４（２Ｈ，ｓ
）、３．５２（２Ｈ。

ｄｔ　、Ｊ＝６．１）１ｚ　、　６．１Ｈｚ）　、３．
９６（２Ｈ，ｆｉ）　、４．０８（２）Ｉ、　ｔ　。

Ｊ＝６．１ｆ（ｚ　）　、　６．５０　（ＩＨ、ｂｒｓ
　）　、　６．７６　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝７．４ｆ（
ｚ）。

６．９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．４−）、６．９２（ＩＨ
，ｓ）、７．２０（ＩＨ。

ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．
２Ｈｚ）、７．４６（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝５．２Ｈｚ）、９．６０（ＩＨ，５）ＩＲ
（ｃｙｔ−’　　、　　ν）　　　　１６５０　　（Ｃ
＝Ｃ）フィルムａｓｓ（原料合成）合成例ＩＮ−（３−（３−（ピペリジノメチＡＩ）フェノキシ）
プロピルクー２−メルカプドア七ドアミド３−（３−（
ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルアミン２．９
４Ｆをジクロロメタン８０ｒＩｔｌに溶かし水冷下撹拌
した。この溶液に２−（アセチルチオ）酢酸１．６０ｐ
、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩２、２６　、ｌｉ＋を加えて３０分
間攪拌し、室温にもどしてさらに一晩攪拌した。反応液
に水１００ｄジクロロメタ：ｙ５０ｍｌを加え抽出した
後、ジクロロメタン層を２回水洗し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を溶出溶媒メタ
ノ−／Ｉ／　ニー）クロロメタン＝１：１５とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−〔３−
（３−（ビ（リゾツメチル）フェノキシ）プロピル］−
２−（アセチルチオ）アセトアミドを無色油状物として
得た。

収量２．２３＜９ＮＭＲ（ＣＤＣ４３，ａ　）１．４−１．７（６Ｈ，ｍ）　、　１．９７（２Ｈ，ｔ
ｔ　、　Ｊ＝５．９ｆ（ｚ　、　５．９Ｈｚ　）　。

２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．３−２．４５（４ｆ（、ｍ
）、３．４４（２Ｈ，ｓ）。

３．４６（２Ｈ，ｄｔ　、Ｊ＝５．９Ｈｚ　、５．９Ｅ
（ｚ）　、３．５５（２Ｈ，ｓ）　。

４．０２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．９ｆ（ｚ）、６．５８（
ＩＨ，ｂｒｓ）、６．７５−６．９５（３Ｈ，ｍ）　、
７．１５−７．２５（ＩＨ，ｍ）Ｎ−（３−（３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ）プロピル）−２−（アセ
チルチオ）アセトアミド２．２３．９をメタノール３０
ｄ、水３ｄに溶かし氷冷した。この溶液に８５チ水酸化
カリウム０．４８Ｉを加え、０℃で１．５時間攪拌した
。２Ｎ−塩酸水溶液を加えてｐＨ７とし、ジクロロメタ
ン１００ゴおよび水５０Ｊｌｌｊを加えて抽出した。ジ
クロロメタン層を２回水洗した後無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去して頭書の化合物を無色油状物と
して得た。

収量１．８６１ｉＮＭＲ（ｃｏｃｔ、　、δ）１−４−　Ｌ６５　（６Ｈ−ｍ　）　−２−０５（２Ｈ
−ｔ　ｔ　ｔ　Ｊ　＝６．３　Ｈｚ　、６．３Ｈｚ　）
　、　２．３−２．４５（４Ｈ，ｍ）　、　２．３５（
ＩＨ，ｂｒｓ　）　、　３．２６（２Ｈ。

り、３．４４（２ＬｓＬ３．５４（２１（、ｄｔ　、Ｊ
＝６．３Ｈｚ　、６．３Ｈｚ）。

４．０８（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６．３Ｈｚ）　、６．８−
７．０（３Ｈ，ｍ）　、　７．１５−７．３（２Ｈ，ｍ
）ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用試験例ハートレイ系モルモッ）（ｉ：３００〜３５０Ｉ）を頭
部打撲し放血し、心臓を摘出した。混合ガス（０□９５
％：ＣＯ２５チ）を通気したクレブス・ヘンゼレイト液
内で右心房を剥離し、３２℃に保りたクレブス・ヘンゼ
ライト液を満したマグヌス管内（３０＃Ｉ／）Ｋ懸垂し
、マグヌス管内に混合ガスを通気し、静止張力を１ｇと
した。心房の収縮はフォース・ディスプレイスメント・
トランスデユーサ−にニジ記録し、心拍計を連動させて
心拍数を測定した。

ヒスタミン（二塩酸塩の形で用いる。以下同じ）を添加
量の対数値が１／２の等間隔となる用量で心拍数増加の
最大反応が得られるまで、Ｉ　Ｘ　１０−８Ｍ〜３Ｘ１
０　　Ｍｆｉ度を累積的にマグヌス管内に加え、ヒスタ
ミンの用量作用曲線を得た。マグヌス管内を数回洗浄し
九後、試験化合物（ＩＸＩＯ”。

Ｉ　Ｘ　１０−’　Ｍ　）をマグヌス管内に加え１０分
後に試験化合物の存在下におけるヒスタミンの用量作用
曲線を得た。

最初のヒスタミン用量作用曲線と試験化合物の存在下で
のヒスタミンの用量作用曲線から、　Ｊ、Ｍ。

Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍの方法（Ａｒｃｈ、　ｌｎｔ−Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｄｙｎ。

Ｔｈ５ｒ　１４３−２９９．１９６３）によって各化合
物のｐＡ２値を求めた。

その結果を示す。

試験化合物　　　　　ｐＡ２実施例　２７．８９◆ 実施例　３７．６実施例　４７ｏ４実施例　６７．５比較のためにシメチジンを用い、上記と同じ手順によっ
てそのｐＡ２を測定したがその価は６．５であったＯ〔発明の効果〕本発明品は強いヒスタミン受容体拮抗作用及び強い胃酸
分泌抑制作用を示す。そして、さらに胃粘漢保護作用を
有しているところから胃または十二指腸潰瘍治療用とし
てすぐれた薬剤になりうるものである。この本発明の方
法は収率よく合成することができ、しかも大量生産する
ことができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）を有する置換フェノキシプロピル
アミド誘導体およびその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン
原子、メトキシもしくはエトキシカルボニル基又は炭素
数１〜２のアミド基を表わす。）
（２）下記の化合物（II）と ▲数式、化学式、表等があります▼（II）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＿１は炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン
原子、メトキシもしくはエトキシカルボニル基又は炭素
数１〜２のアミド基を表わす。）を有する化合物とを反応させることを特徴とする、一般
式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は前記と同義である。）を有する置換フェノキシプロピルアミド誘導体の製造法
（３）下記の化合物（IV）と ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＿１は炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン
原子、メトキシもしくはエトキシカルボニル基又は炭素
数１〜２のアミド基、Ｘはハロゲン原子を表わす。）を有する化合物とを反応させることを特徴とする、一般
式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は前記と同義である。）を有する置換フェノキシプロピルアミド誘導体製造法