JPS62252725A - 抗菌性組成物 - Google Patents
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は細菌及び/またはカビによる感染の治療での
局所適用に適した銀化合物、特にスルホンアミド銀塩と
アゾール誘導体、特にクロトリマゾールの相乗作用を有
する混合物(以下相乗混合物とする)を含む医薬組成物
に関する。
局所適用に適した銀化合物、特にスルホンアミド銀塩と
アゾール誘導体、特にクロトリマゾールの相乗作用を有
する混合物(以下相乗混合物とする)を含む医薬組成物
に関する。
銀イオンの殺菌効果は非常によく知られている。
スルファジアジン銀塩の優秀な製品は、スミスアンド
ネフユー ファーマシューティカル社〈英国、ハロルド
ヒル)から[フラマジン(F lamazine)
Jの登録商標名で入手できる。しかしながら、耐性をも
つ微生物ができ、銀塩と共に第2の殺菌剤を含ませるこ
とが有利であると権威者らによって信じられている。驚
くべきことに本発明者は銀塩にアゾール誘導体を加えた
医薬組成物はいくつかの重要な病原性微生物に対し相乗
的な抗細菌及び抗力ご作用を奏することを見出した。ア
ゾール誘導体の使用はこの組成物が局所的な細菌感染に
対してと同様に局所的なカビ感染に対して使用できると
いうさらなる利点を与える。
ネフユー ファーマシューティカル社〈英国、ハロルド
ヒル)から[フラマジン(F lamazine)
Jの登録商標名で入手できる。しかしながら、耐性をも
つ微生物ができ、銀塩と共に第2の殺菌剤を含ませるこ
とが有利であると権威者らによって信じられている。驚
くべきことに本発明者は銀塩にアゾール誘導体を加えた
医薬組成物はいくつかの重要な病原性微生物に対し相乗
的な抗細菌及び抗力ご作用を奏することを見出した。ア
ゾール誘導体の使用はこの組成物が局所的な細菌感染に
対してと同様に局所的なカビ感染に対して使用できると
いうさらなる利点を与える。
この発明によれば、殺菌性の銀化合物と殺菌性のアゾー
ル化合物又はその医薬的に受容な酸付加塩との相乗混合
物と、局所適用に受容な担体からなる局所適用に適した
医薬組成物が提供される。
ル化合物又はその医薬的に受容な酸付加塩との相乗混合
物と、局所適用に受容な担体からなる局所適用に適した
医薬組成物が提供される。
この発明の1つの態様における組成物は、以下に定義す
るような式(1)のアゾール化合物を含む。式(丁)の
化合物の製法は例えば英国特許第1170188及び1
244530号に記載されている。
るような式(1)のアゾール化合物を含む。式(丁)の
化合物の製法は例えば英国特許第1170188及び1
244530号に記載されている。
かくしてこの発明の一態様によれば、銀化合物と、式(
■): (式中、QはCH又はN、nは0又は1 、R−Get
低級フルカッイル、低級アルキルヒドロキシ、又は3個
迄のハロゲン原子で任意に置換されていてもよいフェニ
ルもしくはフェニル低級アルキルであり、R7はアリー
ル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール低級アル
キルオキシ又はアリール低級アルキルチオであり、その
中でアリールはフェニル、チェニル、ハロチェニルであ
り、このフェニル基は3個までのハロゲン原子で任意に
置換されていてもよい。R3は水素、低級アルキニル、
低級アルコキシカルボニル又は各々独立してハロゲンも
しくはトリフルオロメチルから選択される3暇迄の置換
基で任意に置換されていてもよいフェニルである。)で
示されるアゾール化合物又はその医薬的に受容な酸付加
塩との相乗混合物と、局所適用に受容な担体からなる局
所適用に適した医薬組成物が提供される。
■): (式中、QはCH又はN、nは0又は1 、R−Get
低級フルカッイル、低級アルキルヒドロキシ、又は3個
迄のハロゲン原子で任意に置換されていてもよいフェニ
ルもしくはフェニル低級アルキルであり、R7はアリー
ル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール低級アル
キルオキシ又はアリール低級アルキルチオであり、その
中でアリールはフェニル、チェニル、ハロチェニルであ
り、このフェニル基は3個までのハロゲン原子で任意に
置換されていてもよい。R3は水素、低級アルキニル、
低級アルコキシカルボニル又は各々独立してハロゲンも
しくはトリフルオロメチルから選択される3暇迄の置換
基で任意に置換されていてもよいフェニルである。)で
示されるアゾール化合物又はその医薬的に受容な酸付加
塩との相乗混合物と、局所適用に受容な担体からなる局
所適用に適した医薬組成物が提供される。
上記の定義で、ハロゲンという語は、一般的なフルオロ
、クロロ、ブロモ及びヨードであり、及び「低級アルキ
ル」という語は1〜4個の炭素原子からなる直鎖又は分
校状炭化水素基を意味する。
、クロロ、ブロモ及びヨードであり、及び「低級アルキ
ル」という語は1〜4個の炭素原子からなる直鎖又は分
校状炭化水素基を意味する。
最も適切なQはCHである。R1の最も適切なものはモ
ノ又はジフェニルであり、好ましくはモノ又はジクロロ
フェニルである。最も適切なR3は水素、フェニル或い
はモノ又はジハロフェニルであり、好ましくはフェニル
、りOロフェニル又はジクロロフェニルである。R2の
最も適切なものはフェニルメトキシ、モノハロメトキシ
又はジハロフェニルメトキシであり、好ましくはモノ又
はジクロロフェニルメトキシである。
ノ又はジフェニルであり、好ましくはモノ又はジクロロ
フェニルである。最も適切なR3は水素、フェニル或い
はモノ又はジハロフェニルであり、好ましくはフェニル
、りOロフェニル又はジクロロフェニルである。R2の
最も適切なものはフェニルメトキシ、モノハロメトキシ
又はジハロフェニルメトキシであり、好ましくはモノ又
はジクロロフェニルメトキシである。
好ましい組成物は、アゾール誘導体が、式1でQはCH
,nは1、R1はモノ又はジハロフェニル、R2は(モ
ノ又はジハロフェニル)メトキシでありR’は水素であ
る化合物である。特に好ましい組成物は式■でQSCH
,nが1、R1が2.4−ジクロロフェニル、R2が(
モノ又はジクロロフェニル)メトキシであり、R3が水
素の化合物を含む。
,nは1、R1はモノ又はジハロフェニル、R2は(モ
ノ又はジハロフェニル)メトキシでありR’は水素であ
る化合物である。特に好ましい組成物は式■でQSCH
,nが1、R1が2.4−ジクロロフェニル、R2が(
モノ又はジクロロフェニル)メトキシであり、R3が水
素の化合物を含む。
その他の好ましい組成物は、アゾール誘導体が、式■で
、QはCH,nはO,R1はモノ又はジハロフェニル
R2及びR3はフェニルである化合物を含む。
、QはCH,nはO,R1はモノ又はジハロフェニル
R2及びR3はフェニルである化合物を含む。
式(I)の化合物は、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸
及び乳酸のような有機酸或いは硫酸及び硝酸のような無
機酸との塩のような、医薬的に受容な酸付加塩としても
存在できる。
及び乳酸のような有機酸或いは硫酸及び硝酸のような無
機酸との塩のような、医薬的に受容な酸付加塩としても
存在できる。
好ましいアゾールは1−((2−クロロフェニル)ジフ
ェニルメチル)−1日−イミダゾールであり、これは一
般にはクロトリマゾールとして公知である。2番目に好
ましいアゾールは1−C2−(2,4−ジクロロフェニ
ル)−2−((2,4−ジクロロフェニル)メトキシ]
−エチル)−18−イミダゾールであり、これはミコナ
ゾール、特にその硝酸塩として一般的に知られている。
ェニルメチル)−1日−イミダゾールであり、これは一
般にはクロトリマゾールとして公知である。2番目に好
ましいアゾールは1−C2−(2,4−ジクロロフェニ
ル)−2−((2,4−ジクロロフェニル)メトキシ]
−エチル)−18−イミダゾールであり、これはミコナ
ゾール、特にその硝酸塩として一般的に知られている。
3番目に好ましいアゾールは1−(2−(2,4−ジク
ロロフェニル)’−2−[(4−クロロフェニル)メト
キシ]エチル)−18−イミダゾールであり、一般には
エコナゾール、特にそのlilIM塩として公知である
。
ロロフェニル)’−2−[(4−クロロフェニル)メト
キシ]エチル)−18−イミダゾールであり、一般には
エコナゾール、特にそのlilIM塩として公知である
。
この発明の他の態様における組成物は以下に定義するよ
うな式(I[)のアゾール化合物を含む。
うな式(I[)のアゾール化合物を含む。
式(I[>の化合物の製法は例えば米国特許第2944
061号に記載されている。
061号に記載されている。
この発明の他の態様によれば、銀化合物と、式(■)
: [式中、R4は水素又は低級アルキル、mは2〜4、X
は水素或いは脂肪族或いは芳香族のモノカルボン酸又は
ジカルボン酸のアシルPJJi%である。〕で示される
アゾール化合物又はその医薬的に受容な酸付加塩との相
乗混合物と、局所適用に受容な担体からなる、局所適用
に適した医薬的に受容な組成物が提供される。
: [式中、R4は水素又は低級アルキル、mは2〜4、X
は水素或いは脂肪族或いは芳香族のモノカルボン酸又は
ジカルボン酸のアシルPJJi%である。〕で示される
アゾール化合物又はその医薬的に受容な酸付加塩との相
乗混合物と、局所適用に受容な担体からなる、局所適用
に適した医薬的に受容な組成物が提供される。
適切なR4はメチル又はエチルである。適切なXは水素
或いはアセチル又はジクロロアセチルのような低級脂肪
族モノカルボキシル残塁、ビバOイルのような高級脂肪
族モノカルボキシル残基、スクシニルのような脂肪族ジ
−カルボキシル残基、ベンゾイルおよびサリチル、クロ
ロベンゾイル、メトキシベンゾイル、ニトロベンゾイル
のごときその置換誘導体のような芳香族モノカルボキシ
ル残基及びフタリルのような芳香族ジカルボン酸残基で
ある。
或いはアセチル又はジクロロアセチルのような低級脂肪
族モノカルボキシル残塁、ビバOイルのような高級脂肪
族モノカルボキシル残基、スクシニルのような脂肪族ジ
−カルボキシル残基、ベンゾイルおよびサリチル、クロ
ロベンゾイル、メトキシベンゾイル、ニトロベンゾイル
のごときその置換誘導体のような芳香族モノカルボキシ
ル残基及びフタリルのような芳香族ジカルボン酸残基で
ある。
好ましいアゾールは、R4はメチル、mは2及びXは水
素であって、即ち1−(2−とドロキシエチル)−2−
メチル−5−二トロイミダゾール(メトロニダゾール)
又はその医薬的に受容な酸付加塩である。
素であって、即ち1−(2−とドロキシエチル)−2−
メチル−5−二トロイミダゾール(メトロニダゾール)
又はその医薬的に受容な酸付加塩である。
局所投与とは、けが、火傷、外科的外傷及び一般的皮膚
感染のような皮膚障害への適用だけでなく膣、直腸及び
その他の粘膜への投与も意味する。
感染のような皮膚障害への適用だけでなく膣、直腸及び
その他の粘膜への投与も意味する。
この発明の組成物中の銀化合物は局所適用に適切なもの
のいずれか、例えば火傷の治療には硝酸銀、硫酸銀、ホ
スファニリド銀など、及びスルファジアジン銀のような
スルホンアミド銀の銀塩のいずれでもよい。さらに適切
な銀化合物はスルホンアミド銀であり好ましいのはスル
ファジアジン銀である。
のいずれか、例えば火傷の治療には硝酸銀、硫酸銀、ホ
スファニリド銀など、及びスルファジアジン銀のような
スルホンアミド銀の銀塩のいずれでもよい。さらに適切
な銀化合物はスルホンアミド銀であり好ましいのはスル
ファジアジン銀である。
この発明の組成物中の銀化合物の適切な量は銀化合物の
重量で0.1〜10%であり、より適切には0.2〜5
%、及び好ましくは0.5〜3.0%で、例えば0.5
%、1%、1.5%、2.0%及び2.5%で、ある。
重量で0.1〜10%であり、より適切には0.2〜5
%、及び好ましくは0.5〜3.0%で、例えば0.5
%、1%、1.5%、2.0%及び2.5%で、ある。
この発明の組成物中のアゾール化合物の適切な畿は、ア
ゾール化合物の重量で0.1〜10%であり、より適切
には0.2〜5%、及び好ましくは0.5〜3.0%で
、例えば0.5%、1%、1.5%、2.0%及び2.
5%である。
ゾール化合物の重量で0.1〜10%であり、より適切
には0.2〜5%、及び好ましくは0.5〜3.0%で
、例えば0.5%、1%、1.5%、2.0%及び2.
5%である。
この発明の組成物中の銀化合物のアゾール化合物に対す
る適切な重山比は10:1から1=10の範囲であり、
より適切には5:1から1:5の範囲であり好ましくは
2:1から1:2で例えば1:1である。
る適切な重山比は10:1から1=10の範囲であり、
より適切には5:1から1:5の範囲であり好ましくは
2:1から1:2で例えば1:1である。
この発明の医薬組成物は感染の危険にさらされている火
傷、潰瘍及びその他の皮n陣害の局所治療に適している
。防カビ剤のアゾール化合物の存在はこの組成物が皮膚
へ局所使用ができることを意味し、膣内及び直腸の適用
が可能であると考えられる。
傷、潰瘍及びその他の皮n陣害の局所治療に適している
。防カビ剤のアゾール化合物の存在はこの組成物が皮膚
へ局所使用ができることを意味し、膣内及び直腸の適用
が可能であると考えられる。
この発明の局所組成物の適切な形態は軟膏剤、ゲル剤、
油状懸濁剤、固形剤(例えば錠剤、粉末、顆粒、ペッサ
リー(lI内坐生薬、生薬等)乳剤、ローション及びフ
ィルムを包含する。相乗混合剤はまた包帯や[オプサイ
ト(OpSite)Jのような^分子フィルム状ドレッ
シングに使用する粘着剤にも含ませることができる。
油状懸濁剤、固形剤(例えば錠剤、粉末、顆粒、ペッサ
リー(lI内坐生薬、生薬等)乳剤、ローション及びフ
ィルムを包含する。相乗混合剤はまた包帯や[オプサイ
ト(OpSite)Jのような^分子フィルム状ドレッ
シングに使用する粘着剤にも含ませることができる。
この発明の局所投与組成物は、好ましくは軟膏の形をと
る。これは水中油型(0/W型)乳剤のような親水性軟
膏基剤を有するのが便利であろう。
る。これは水中油型(0/W型)乳剤のような親水性軟
膏基剤を有するのが便利であろう。
適切な軟iR基剤はレミントンズ ファーマシューティ
カル サイエンス、1915年第15版、1532〜3
4頁、乳剤性基剤(E mulsion Ba5ss
) :第87章軟膏 に記載されている。適切な軟膏基
剤はまた英国特許第1240545号にスルファジアジ
ン銀と共に用いるのに適切なものとして記載されており
、これはクロスリファレンスとしてここに示している。
カル サイエンス、1915年第15版、1532〜3
4頁、乳剤性基剤(E mulsion Ba5ss
) :第87章軟膏 に記載されている。適切な軟膏基
剤はまた英国特許第1240545号にスルファジアジ
ン銀と共に用いるのに適切なものとして記載されており
、これはクロスリファレンスとしてここに示している。
従って、遍切な軟膏基剤は、ワセリン又は流動パラフィ
ンO〜25%、脂肪族アルコール2〜20%、乳化剤0
〜12%、非イオン性界面活性剤10%以下、多価アル
コール5〜25%を含み脱イオン水又は蒸留水で100
%にしたO/W型乳剤である。適切な脂肪族アルコール
は、通常、軟膏に用いられかつ水に不溶のものである。
ンO〜25%、脂肪族アルコール2〜20%、乳化剤0
〜12%、非イオン性界面活性剤10%以下、多価アル
コール5〜25%を含み脱イオン水又は蒸留水で100
%にしたO/W型乳剤である。適切な脂肪族アルコール
は、通常、軟膏に用いられかつ水に不溶のものである。
適切なアルコールとしてはステアリルアルコール、セチ
ルアルコール、ラウリルアルコール及びミリスチルアル
コールが挙げられる。適切な乳化剤はグリセリン脂肪酸
エステルであり、好ましくはグリセリンのモノステアレ
ートである。適切な非イオン性界面活性剤としては、ポ
リオキシエチレン化されたソルビタン脂肪酸エステル及
びソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。乳化したワ
ックスは脂肪族アルコールと非イオン性界面活性剤の一
部或いは全部の代りとして使用される。多価アルコール
は保湿剤(湿潤剤)として作用し、適切なアルコールと
してはブOピレングリコール、ソルビトール又はグリセ
リン或いはそれらの混合物が挙げられる。
ルアルコール、ラウリルアルコール及びミリスチルアル
コールが挙げられる。適切な乳化剤はグリセリン脂肪酸
エステルであり、好ましくはグリセリンのモノステアレ
ートである。適切な非イオン性界面活性剤としては、ポ
リオキシエチレン化されたソルビタン脂肪酸エステル及
びソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。乳化したワ
ックスは脂肪族アルコールと非イオン性界面活性剤の一
部或いは全部の代りとして使用される。多価アルコール
は保湿剤(湿潤剤)として作用し、適切なアルコールと
してはブOピレングリコール、ソルビトール又はグリセ
リン或いはそれらの混合物が挙げられる。
第二の8様におけるこの発明の組成物は、水性ゲルの形
態のものである。適切なゲル化剤としては、ポリオキシ
エチレン・ポリオキシプロピレンジオール・ブロック共
重合体、トリアリルスクロースと軽く架橋しアルカリ金
属水酸化物で中和されたポリアクリル酸、カルボキシメ
チルセルロースヤヒドロキシメチルセルロースのような
セルロース誘導体や、天然ゴムなどが挙げられる。銀イ
オンに適合性のないゲル化剤の使用をさけるように注意
を払わなければならない。好ましいゲル化剤の種類は、
ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンジオール・
ブロック共重合体であってこれはバスフービアンドツ7
(B A S F−WVandotte)社からプル
ロニック(P Iuronics)として市販されてい
る(プルロニックはBASF−WyandO【te社の
登録商標名である)。
態のものである。適切なゲル化剤としては、ポリオキシ
エチレン・ポリオキシプロピレンジオール・ブロック共
重合体、トリアリルスクロースと軽く架橋しアルカリ金
属水酸化物で中和されたポリアクリル酸、カルボキシメ
チルセルロースヤヒドロキシメチルセルロースのような
セルロース誘導体や、天然ゴムなどが挙げられる。銀イ
オンに適合性のないゲル化剤の使用をさけるように注意
を払わなければならない。好ましいゲル化剤の種類は、
ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンジオール・
ブロック共重合体であってこれはバスフービアンドツ7
(B A S F−WVandotte)社からプル
ロニック(P Iuronics)として市販されてい
る(プルロニックはBASF−WyandO【te社の
登録商標名である)。
適切なポリオキシエレン・ポリオキシプロピレンのゲル
形成ブロック共重合体は分子量が(約)4.600〜1
3,500であり、これはゲルの中に低分子量の共重合
体が50%、高分子mの共重合体が20%存在する為こ
のゲルを局所に適用するとこれは凝固もせず、流れ出る
こともない。典型的には、このゲルは、共重合体と水を
混合して2℃下で水溶液を作りこれに銀化合物とアゾー
ル化合物を加え、次いで室温になるまで放置して溶液を
ゲル化させることにより形成される。適切なプルロニッ
ク(P IIjronics)はF 108. F 1
27及びp 105として表示されるものである。
形成ブロック共重合体は分子量が(約)4.600〜1
3,500であり、これはゲルの中に低分子量の共重合
体が50%、高分子mの共重合体が20%存在する為こ
のゲルを局所に適用するとこれは凝固もせず、流れ出る
こともない。典型的には、このゲルは、共重合体と水を
混合して2℃下で水溶液を作りこれに銀化合物とアゾー
ル化合物を加え、次いで室温になるまで放置して溶液を
ゲル化させることにより形成される。適切なプルロニッ
ク(P IIjronics)はF 108. F 1
27及びp 105として表示されるものである。
さらに他の態様においてこの発明の組成物は疎水軟膏の
形をとる。適切な疎水軟膏は白色ワセリン又は黄色ワセ
リン又はそれらと流動パラフィンの混合物からなる。好
ましい軟膏基剤は白色ワセリンと流動パラフィンが5:
1〜1:1の比の混合物である。しかしながら、一般に
水性基剤系の方が好ましい。
形をとる。適切な疎水軟膏は白色ワセリン又は黄色ワセ
リン又はそれらと流動パラフィンの混合物からなる。好
ましい軟膏基剤は白色ワセリンと流動パラフィンが5:
1〜1:1の比の混合物である。しかしながら、一般に
水性基剤系の方が好ましい。
疎水性軟膏基剤はまたポリオキシエチレン化ソルビタン
脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルのような
非イオン性界面活性剤を含む。非イオン性界面活性剤が
存在すると軟膏と傷の分泌液の混和性を増加し、薬剤を
放出しやすくする。
脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルのような
非イオン性界面活性剤を含む。非イオン性界面活性剤が
存在すると軟膏と傷の分泌液の混和性を増加し、薬剤を
放出しやすくする。
適切な非イオン性界面活性剤の存在mは0.1〜0.5
%である。好ましい非イオン性界面活性剤はポリオキシ
エチレンソルピタントリオレアート0.1%及びソルビ
タンモノパルミテート0.1%である。
%である。好ましい非イオン性界面活性剤はポリオキシ
エチレンソルピタントリオレアート0.1%及びソルビ
タンモノパルミテート0.1%である。
より親水性の軟膏は、非イオン界面活性剤1〜5%を含
んでもよい。適切な軟膏は、例えば英国特許第1599
159に開示されている。
んでもよい。適切な軟膏は、例えば英国特許第1599
159に開示されている。
相乗混合物はまたペッサリーの中にも入れることができ
る。即ち、この発明の別の態様において、この組成物は
ペッサリーの形をなし、この中に銀化合物と式(I)の
アゾール化合物又はその医薬的に受容な酸付加塩との相
乗混合物を含有する。
る。即ち、この発明の別の態様において、この組成物は
ペッサリーの形をなし、この中に銀化合物と式(I)の
アゾール化合物又はその医薬的に受容な酸付加塩との相
乗混合物を含有する。
ペッサリーは、体温でとけるワックスと活性成分を混合
し、型に入れて成形する常法によって作製される。
し、型に入れて成形する常法によって作製される。
それ故、この発明は、銀化合物とアゾール化合物(式(
■))の相乗混合物を含有する医薬組成物を局所に適用
する治療法をも包含するものである。
■))の相乗混合物を含有する医薬組成物を局所に適用
する治療法をも包含するものである。
この方法は上に定義した皮膚損傷、一般的な皮膚感染及
び膣や直腸のような粘膜に関係する感染の治療に適用で
きる。
び膣や直腸のような粘膜に関係する感染の治療に適用で
きる。
上に記載した組成物の類型では、銀イオンと適合性のな
い成分が存在しないようにするのが好都合である。即ち
存在すれば不溶性塩か或いは弱い不安定な化合物が形成
される。
い成分が存在しないようにするのが好都合である。即ち
存在すれば不溶性塩か或いは弱い不安定な化合物が形成
される。
活性成分は、担体と混合するような常法により組成物に
加えることができる。例えば銀化合物とアゾール化合物
を軟ll基剤に加えて均一の混合物になるまで撹拌する
。
加えることができる。例えば銀化合物とアゾール化合物
を軟ll基剤に加えて均一の混合物になるまで撹拌する
。
この発明の組成物における銀化合物とアゾール化合物の
量は抗菌的に有効な量とされ、例えば0.1〜10%で
あり、適切にはこの組成物は0.2〜5%含有し、より
適切には0.5〜3,0%であり、好ましくは、1〜2
%である。ここでパーセントという語は重量/重量を基
礎にして表わされる。
量は抗菌的に有効な量とされ、例えば0.1〜10%で
あり、適切にはこの組成物は0.2〜5%含有し、より
適切には0.5〜3,0%であり、好ましくは、1〜2
%である。ここでパーセントという語は重量/重量を基
礎にして表わされる。
上述から明らかなようにこの発明の好ましい態様は、け
が、潰瘍及び感染の危険にざらされているその他の皮膚
損傷の局所投与に適合する、銀化合物0.5〜3%、ア
ゾール化合物又はその医薬的に受容な塩の0.5〜3%
、流動パラフィンの15〜25%、多価アルコールの1
〜15%、ステアリルアルコールの4〜8%、グリセリ
ルモノステアレートの4〜8%、非イオン界面活性剤の
2〜6%及び100重量%に調整する水からなる医薬組
成物を包含する。
が、潰瘍及び感染の危険にざらされているその他の皮膚
損傷の局所投与に適合する、銀化合物0.5〜3%、ア
ゾール化合物又はその医薬的に受容な塩の0.5〜3%
、流動パラフィンの15〜25%、多価アルコールの1
〜15%、ステアリルアルコールの4〜8%、グリセリ
ルモノステアレートの4〜8%、非イオン界面活性剤の
2〜6%及び100重量%に調整する水からなる医薬組
成物を包含する。
この発明は、火傷、潰瘍又はその他の皮膚損傷にこの発
明の組成物を適用する治療法をも提供する。この治療は
皮膚が感染しないように維持される助けとなる。
明の組成物を適用する治療法をも提供する。この治療は
皮膚が感染しないように維持される助けとなる。
従って別の態様によれば、この発明は、上記記載のよう
なアゾール化合物と銀化合物の相乗的な抗菌有効量と、
局所適用に受容な担体からなる医薬組成物を局所に適用
することからなる火傷、潰瘍、又はその他の皮膚の損傷
の治療法を提供する。
なアゾール化合物と銀化合物の相乗的な抗菌有効量と、
局所適用に受容な担体からなる医薬組成物を局所に適用
することからなる火傷、潰瘍、又はその他の皮膚の損傷
の治療法を提供する。
他の態様において、この発明の組成物は局所適用時に活
性のある他の薬剤、例えば抗菌剤、抗炎症剤など更に含
有することができる。
性のある他の薬剤、例えば抗菌剤、抗炎症剤など更に含
有することができる。
実施例1 水 油型乳剤 軟膏組 物
この軟膏の組成%は次の通りである:
% (W/W)
スルファジアジン銀 1.0クロトリマゾー
ル 1.0 流動パラフイン 6.0 シトステアリルアルコール 7.2 シトマノゴール 1.8 白色ワセリン 15.0(white
−5ort paraNin)グリセリン
5.0 ・水 加えて100.0%とする水、例え
ば蒸留水を80℃に予熱して容器に加える。スルフ7ジ
アジン銀とクロトリマゾールはグリセリンと混合しなめ
らかな均質の懸濁液とし、ついでこの液を混合用容器中
の水へ撹拌しながら加える。
ル 1.0 流動パラフイン 6.0 シトステアリルアルコール 7.2 シトマノゴール 1.8 白色ワセリン 15.0(white
−5ort paraNin)グリセリン
5.0 ・水 加えて100.0%とする水、例え
ば蒸留水を80℃に予熱して容器に加える。スルフ7ジ
アジン銀とクロトリマゾールはグリセリンと混合しなめ
らかな均質の懸濁液とし、ついでこの液を混合用容器中
の水へ撹拌しながら加える。
アルコールとワセリンを一緒に70℃に加熱して溶融す
る。溶融した混合物を撹拌しながら上記水性成分に加え
る。撹拌は最初は激しく行なうが、混合物が冷えて増粘
してくると撹拌の速度を減らす。
る。溶融した混合物を撹拌しながら上記水性成分に加え
る。撹拌は最初は激しく行なうが、混合物が冷えて増粘
してくると撹拌の速度を減らす。
この軟膏は円筒形の壺又はプラスチックのチューブのよ
うな予め殺菌した容器に入れることができる。
うな予め殺菌した容器に入れることができる。
°ル
水性ゲルは次の組成で調製する。
ヒドロキシエチルセルロース 2.0%プOピレング
リコール 10.0%クロトリマゾール
1.0%スルファジアジン銀 i、
o%蒸 留 水 加えて 100.0%とす
るヒドロキシエチルセルロース(2g)を撹拌しながら
蒸留水の大部(80g)に溶かす。クロトリマゾール(
1g)とスルファジアジン(1g)をプロピレングリコ
ール(10!II)に分散し、均一な懸濁液を作る。こ
の懸濁液を撹拌しながらヒドロキシエチルセルロース溶
液に加えて均質なゲル状混合物にし、最後に蒸留水を加
えてゲルの重量を100gに調整する。
リコール 10.0%クロトリマゾール
1.0%スルファジアジン銀 i、
o%蒸 留 水 加えて 100.0%とす
るヒドロキシエチルセルロース(2g)を撹拌しながら
蒸留水の大部(80g)に溶かす。クロトリマゾール(
1g)とスルファジアジン(1g)をプロピレングリコ
ール(10!II)に分散し、均一な懸濁液を作る。こ
の懸濁液を撹拌しながらヒドロキシエチルセルロース溶
液に加えて均質なゲル状混合物にし、最後に蒸留水を加
えてゲルの重量を100gに調整する。
このゲルは実施例1に記載と同様の方法で包装すること
ができる。
ができる。
13 疎 組
スルファジアジン 1.0%
クロトリマゾール 1.0%
流動パラフィン/白色ワセリン
(1:4の混合)加えてioo%とするパラフィン成分
(流動パラフィンと白色ワセリン)を−緒に融解し完全
に混合する。スルファジアジン銀とりOトリマゾールを
加えて、均一になるまで混合物を撹拌する。ついで軟膏
成分を冷却し、実施例1に記載と同様の方法で包装でき
る。
(流動パラフィンと白色ワセリン)を−緒に融解し完全
に混合する。スルファジアジン銀とりOトリマゾールを
加えて、均一になるまで混合物を撹拌する。ついで軟膏
成分を冷却し、実施例1に記載と同様の方法で包装でき
る。
圧倒4 ペッサリー組成
ペッサリーは次の組成で調製する。
スルファジアジン銀 100a+gクロトリマ
ゾール 100m(1マツサ エスタニウム
B (M assa estariniuaB )加えて
4gとするt 5 i型L1 実施例1に記載と同様の方法で、活性成分としてスルフ
ァジアジンm1.5%及びミコナゾール硝ll!塩1.
5%を含む軟膏を調製する。
ゾール 100m(1マツサ エスタニウム
B (M assa estariniuaB )加えて
4gとするt 5 i型L1 実施例1に記載と同様の方法で、活性成分としてスルフ
ァジアジンm1.5%及びミコナゾール硝ll!塩1.
5%を含む軟膏を調製する。
l 6 油型4斉 軟膏組
実施例1に記載と同様の方法で、活性成分としてスルフ
7ジアジン銀2.0%及びエコナゾール硝W1塩2.0
%を含む軟膏を調製する。
7ジアジン銀2.0%及びエコナゾール硝W1塩2.0
%を含む軟膏を調製する。
−f 7 型 J
実施例1に記載と同様の方法で、活性成分として硝酸銀
2.0%及びミコナゾール硝酸塩2.0%を含む軟膏を
調製する。
2.0%及びミコナゾール硝酸塩2.0%を含む軟膏を
調製する。
8 型 性 1組
実施例1に記載と同様の方法で、活性成分として硝酸銀
2.0%及びクロトリマゾール2.0%を含む軟膏を調
製する。
2.0%及びクロトリマゾール2.0%を含む軟膏を調
製する。
実f 9 性ル 物
実施例2に記載と同様の方法で、硝酸銀1.5%及びミ
コナゾール1H1M!塩1.5%を含む水性ゲルを調製
する。
コナゾール1H1M!塩1.5%を含む水性ゲルを調製
する。
圧倒10 疎水 青 物
実施例3と同様の方法で、活性成分としてスルファジア
ジン銀1.0%及びアコナゾール硝II!塩1.0%を
含む疎水軟膏を調製する。
ジン銀1.0%及びアコナゾール硝II!塩1.0%を
含む疎水軟膏を調製する。
−11・
次の成分を一緒にして溶かし、均質になるまで完全に混
合する。
合する。
スルファジアジン 1.5%クロトリマ
ゾール 1.0%ソルビタンモノパルミテ
ート 2.0%白色ワセリン 9
5.5%ついでこの軟膏組成物を冷却し、実施例1に記
載と同様の方法でこの軟膏を包装することができる。
ゾール 1.0%ソルビタンモノパルミテ
ート 2.0%白色ワセリン 9
5.5%ついでこの軟膏組成物を冷却し、実施例1に記
載と同様の方法でこの軟膏を包装することができる。
圧倒12 ペッサリー
次の組成のペッサリーを調製する。
スルファジアジン銀 1001H11ミコスゾ
ール硝酸塩 150a+gマツサ エスタリニ
ウム 加えて4gとする %(W /W ) スルファジアジン!a 1.0メト
ロニダゾール 1.0流動パラフイ
ン 7.0シトステアリルアルコ
ール 1.2白色ワセリン
14゜3グリセリン 5
.0水 加えて 100.0
実施例1に記載と同様の方法で軟膏を調整する。
ール硝酸塩 150a+gマツサ エスタリニ
ウム 加えて4gとする %(W /W ) スルファジアジン!a 1.0メト
ロニダゾール 1.0流動パラフイ
ン 7.0シトステアリルアルコ
ール 1.2白色ワセリン
14゜3グリセリン 5
.0水 加えて 100.0
実施例1に記載と同様の方法で軟膏を調整する。
この軟膏は円筒形の壺又はプラスチックチューブのよう
な予め殺菌した容器に詰めることができる。
な予め殺菌した容器に詰めることができる。
実施例14 ペッサリー組成物
次の組成でペッサリーを調製する
スルフ7ジアジン銀 200mgメトロニ
ダゾール 200igマッサ エスタ
リニウムB 加えて 4g五m化LL スルファジアジン銀及びクロトリマゾールの個々並びに
組み合せて最小抑制濃度(MIC)を6種の試験用微生
物、カンジダ アルごカンス(Candida al
bicans)の3種類菌株、スタフイD:]ツカス
アウレウス(S taphylococcus au
reus)の2菌株及びエンテロコツカス(E nte
rOcOcctls ’)の1菌株について測定した。
ダゾール 200igマッサ エスタ
リニウムB 加えて 4g五m化LL スルファジアジン銀及びクロトリマゾールの個々並びに
組み合せて最小抑制濃度(MIC)を6種の試験用微生
物、カンジダ アルごカンス(Candida al
bicans)の3種類菌株、スタフイD:]ツカス
アウレウス(S taphylococcus au
reus)の2菌株及びエンテロコツカス(E nte
rOcOcctls ’)の1菌株について測定した。
使用した試験法は、次のようである。上の薬剤を個々に
あるいは組み合わせて60%のプロピレングリコール/
水でいろいろな範囲で希釈した懸濁液を作る。
あるいは組み合わせて60%のプロピレングリコール/
水でいろいろな範囲で希釈した懸濁液を作る。
イソセンシテスト(l 5osensitest :商
標名)のブイヨンに試験用微生物を10’/xlの濃度
で接抄し、この試料をマイクロリッタープレートのウェ
ル(well)に分注する。試験物質又はその組合せの
いろいろな濃度範囲をさらに10倍に希釈するためにウ
ェルに加える。
標名)のブイヨンに試験用微生物を10’/xlの濃度
で接抄し、この試料をマイクロリッタープレートのウェ
ル(well)に分注する。試験物質又はその組合せの
いろいろな濃度範囲をさらに10倍に希釈するためにウ
ェルに加える。
このプレートを37℃で24又は48時間培養し、可視
増殖がみられない最低濃度をMICとして読みとる。各
試験用微生物の為に接種準備、接種及び培養の全条件を
完全に標準化する。
増殖がみられない最低濃度をMICとして読みとる。各
試験用微生物の為に接種準備、接種及び培養の全条件を
完全に標準化する。
この試験の結果を第1表に示す。
(以下余白)
コ 々 b+1
ムスルファジアジン銀
とミコナゾール硝酸塩、スルファジアジン銀とエコナゾ
ール硝酸塩及び硝酸銀とクロトリマゾールを夫々単独で
及び組合せて上記の方法を用いて数種の試験用微生物特
にカンジダアルビカンスに対、する最小抑制濃度(MI
C)を測定した。この試験結果を第2〜4表に示す。
ムスルファジアジン銀
とミコナゾール硝酸塩、スルファジアジン銀とエコナゾ
ール硝酸塩及び硝酸銀とクロトリマゾールを夫々単独で
及び組合せて上記の方法を用いて数種の試験用微生物特
にカンジダアルビカンスに対、する最小抑制濃度(MI
C)を測定した。この試験結果を第2〜4表に示す。
(以下余白)
Claims (19)
- (1)抗菌性の銀化合物と抗菌性のアゾール化合物又は
その医薬的に受容な酸付加塩との相乗混合物と、局所適
用に受容な担体からなる局所適用に適した抗菌性組成物
。 - (2)銀化合物と、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、QはCH又はN、nは0又は1、R^1は低級
アルカノイル、低級ヒドロキシアルキル又は3個迄のハ
ロゲン原子で任意に置換されていてもよいフェニルもし
くはフェニル低級アルキルであり、R^2はアリール、
アリールオキシ、アリールチオ、アリール低級アルキル
オキシ又はアリール低級アルキルチオであり、その中で
アリールはフェニル、チエニル、ハロチエニルでありこ
のフェニル基は3個迄のハロゲン原子で任意に置換され
ていてもよい。R^3は水素、低級アルキニル、低級ア
ルコキシカルボニル又は各々独立してハロゲンもしくは
トリフルオロメチルから選択される3個迄の置換基で任
意に置換されていてもよいフェニルである。]で示され
るアゾール化合物又はその医薬的に受容な酸付加塩との
相乗混合物と局所適用に受容な担体からなる特許請求の
範囲第1項に記載の抗菌性組成物。 - (3)アゾール化合物が式( I )で、QはCH、nは
1、R^1はモノ又はジハロフェニル、R^2は(モノ
又はジハロフェニル)メトキシ、R^3は水素のもの又
はその医薬的に受容な酸付加塩である特許請求の範囲第
2項記載の抗菌性組成物。 - (4)アゾール化合物が、1−{2−(2,4−ジクロ
ロフェニル)−2−〔(2,4−ジクロフェニル)メト
キシ〕エチル}−1H−イミダゾール硝酸塩(ミコナゾ
ール硝酸塩)である特許請求の範囲第3項記載の抗菌性
組成物。 - (5)アゾール化合物が、1−{2−(2,4−ジクロ
ロフェニル)−2−〔(4−クロロフェニル)メトキシ
〕エチル}−1H−イミダゾール硝酸塩(エコナゾール
硝酸塩)である特許請求の範囲第3項記載の抗菌性組成
物。 - (6)アゾール化合物が、式( I )で、QはCH、N
はO、R^1はモノ又はジハロフェニル、R^2及びR
^3はフェニルで示される特許請求の範囲第2項記載の
抗菌性組成物。 - (7)アゾール化合物が、1−{(2−クロロフェニル
)ジフェニルメチル}−1H−イミダゾール(クロトリ
マゾール)である特許請求の範囲第6項記載の抗菌性組
成物。 - (8)銀化合物と、式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中R^4は水素又は低級アルキル、mは2〜4及び
Xは水素或いは脂肪族又は芳香族のモノ又はジカルボン
酸のアシル残基である。] で示されるアゾール化合物又はその医薬的に受容な酸付
加塩との相乗混合物と局所適用に受容な担体からなる特
許請求の範囲第1項記載の抗菌性組成物。 - (9)アゾール化合物が、1−(2−ヒドロキシエチル
)−2−メチル−5−ニトロイミダゾール(メトロニダ
ゾール)である特許請求の範囲第8項記載の抗菌性組成
物。 - (10)相乗混合物が、0.1〜10(重量)%の銀化
合物と、0.1〜10(重量)%のアゾール化合物又は
その医薬的に受容な酸付加塩を含有する特許請求の範囲
第1〜9項いずれかに記載の抗菌性組成物。 - (11)相乗混合物が0.2〜5(重量)%の銀化合物
と、0.2〜5(重量)%のアゾール化合物又はその医
薬的に受容な酸付加塩を含有する特許請求の範囲第10
項記載の抗菌性組成物。 - (12)相乗混合物が、0.5〜3(重量)%の銀化合
物と、0.5〜3(重量)%のアゾール化合物又はその
医薬的に受容な酸付加塩を含有する特許請求の範囲第1
1項記載の抗菌性組成物。 - (13)銀化合物が、スルファミド銀である特許請求の
範囲第1〜12項いずれかに記載の抗菌性組成物。 - (14)銀化合物が、スルファジアジン銀である、特許
請求の範囲第12項記載の抗菌性組成物。 - (15)親水軟膏の形態である特許請求の範囲第1〜1
4項いずれかに記載の抗菌性組成物。 - (16)疎水軟膏の形態である特許請求の範囲第1〜1
4項いずれかに記載の抗菌性組成物。 - (17)錠剤の形態である特許請求の範囲第1〜14項
いずれかに記載の抗菌性組成物。 - (18)ペッサリーの形態にある特許請求の範囲第1〜
14項いずれかに記載の抗菌性組成物。 - (19)水性ゲルの形態である特許請求の範囲第1〜1
4項いずれかに記載の抗菌性組成物。
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