JPS6223754B2

JPS6223754B2 -

Info

Publication number: JPS6223754B2
Application number: JP53151103A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Kikazawa; Mineji Hiiragi; Kikuo Wakizaka; Seiji Haga; Yasuo Nagamatsu; Hideo Sugi
Original assignee: GURERAN SEIYAKU KK
Current assignee: GURERAN SEIYAKU KK
Priority date: 1978-12-08
Filing date: 1978-12-08
Publication date: 1987-05-25
Also published as: JPS5579377A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（）（式中、R₂は水素原子、低級アルキル基、ニ
トロ基、アルコキシ基またはハロゲンを表わす）
で示される３―アシル―５―フルオロウラシルの
製造法に関する。さらに詳しくは、本発明は一般
式（）（式中、、R₁は低級アルキル基を表わす）で示
される１―アシル―５―フルオロウラシルを一般
式（）（式中、R₂は前記定義と同一であり、Ｘは塩
素または臭素原子を表わす）で示されるアシル化
剤でアシル化することを特徴とする一般式（）
で示される３―アシル―５―フルオロウラシルの
製造法に関する。ここで、式中R₁およびR₂で示
される低級アルキル基は炭素数１〜４のメチル、
エチル、プロピル、ブチル基などであり、R₂で
示される低級アルコキシ基は炭素数１〜４のメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基などを
表わし、また、ハロゲンとはフツ素、塩素、臭素
またはヨウ素原子を意味する。

本発明の目的化合物である３―アシル―５―フ
ルオロウラシル（）は抗腫瘍剤として顕著な治
療効果を有し医療上極めて有用な化合物である上
に、他の抗腫瘍剤を製造するための中間体として
も有用である。当該化合物類の製造法として、従
来５―フルオロウラシル（以下５―FUと略すこ
ともある）を当モル程度のアシル化剤でアシル化
する方法が知られているが、この様な方法では目
的の３―アシル体は主成績体としては得られず主
に１―アシル体、１，３―ジアシル体などが生成
し、これらの混合成績体のなかから目的の３―ア
シル体のみを単離することは極めて困難である上
に、煩雑な処理操作が要求され、現実には工業的
に満足できる方法ではない。また、従来法におい
て５―FUに対して過剰のアシル化剤を作用させ
た場合１，３―ジアシル―５―フルオロウラシル
が主成績体として得られ目的の３―アシル体の生
成はごく僅かである。

本発明者らは上述の様な従来法の欠点を除くた
め研究を重ねた結果、工業的に有利に３―アシル
―５―フルオロウラシル（）を製造する方法を
見い出し、本発明を完成させるに到つた。本発明
を化学式で示せば図１の様に表わすことができ
る。

図１（式中、R₁およびR₂は前記規定と同一）すな
わち、本発明の製造法は１―アシル―５―フルオ
ロウラシル（）を前記一般式（）で示される
アシル化剤と作用させアシル化し目的の３―アシ
ル―５―フルオロウラシル（）を得るものであ
る。原料となる１―アシル―５―フルオロウラシ
ル（）は５―FUをある条件下でアシル化する
ことによつて容易に得られる化合物であり、具体
的には１―アセチル―５―フルオロウラシルなど
の１―低級アルカノイル―５―フルオロウラシル
である。本発明の具体的なアシル化法として１―
アシル―５―フルオロウラシル（）に対して当
モル前後あるいは少過剰のアシル化剤を適当な塩
基の存在下そのままあるいは溶媒中−10〜100℃
で反応させる方法が採用される。ここでアシル化
剤として安息香酸、トルイル酸、アニス酸、ニト
ロ安息香酸、ハロゲノ安息香酸などの芳香族カル
ボン酸に対応する酸塩化物、酸臭化物あるいは酸
無水物などの反応性誘導体が適当である。併用す
る塩基は本反応において触媒ないし脱酸剤として
機能するものであり、ピリジン、ピコリン、ルチ
ジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ
―メチルピペリジン、Ｎ―メチルモルホリンなど
の有機３級アミンが挙げられる。溶媒を使用する
場合はエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、ジクロルメタン、クロロホルム、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの反
応に直接関与しない非プロトン溶媒を用いるのが
適当である。本反応は比較的すみやかに進行し、
0.5〜５時間位で反応は完結するが、その進行状
態は薄層クロマトグラフイーで調べることができ
る。本反応において、原料化合物の１―アシル基
は比較的脱離しやすい性質を有し、反応の進行途
上ないし後処理の過程において脱離するので、新
たに脱アシル化の工程を設ける必要はない。すな
わち、この１―アシル基は、エタノール、メタノ
ール、プロパノールなどのアルコール類、塩酸、
硫酸などの無機酸、酢酸、クロル酢酸、トリフル
オロ酢酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸
によつて脱離するほか、反応の後処理（実施例１
参照）の過程で添加される水によつても容易に脱
離する性質を有する基であるが、かかる条件下で
は３―アシル基は脱離しないことが判明したもの
である。このため、本願発明における１―アシル
基は、保護基的な性格を有し、反応に際しては１
位のアシル化を防ぎ、かつ反応後において容易に
除去できるため、選択的に３―アシル体を得るこ
とに貢献しているのである。反応終了後、目的の
３―アシル―５―フルオロウラシル（）は公知
の手段（抽出、転溶、再結晶、クロマトグラフイ
ーなど）によつて容易に単離される。

以下に実施例によつてさらに詳細に本発明を説
明する。

実施例１３―０―トルイル―５―フルオロウラシルの製
造法１―アセチル―５―フルオロウラシル15g、ピ
リジン90mlおよびエーテル150mlの混合物に氷冷
撹拌下、０―トルイルクロリド13.5gを30分を要
して加える。さらに４時間撹拌後１夜放置、反応
混物に水を加えてエーテルで抽出。エーテル抽出
液は水洗、乾燥（Na₂SO₄）後、溶媒を留去し、得
られた淡黄色残留物にエーテルを加えれば固化す
る。クロロホルムから再結晶し、mp165〜166゜
の無色結晶17.9g（82.7％）を得た。

元素分析値（％） C₁₂H₉FN₂O₃ 計算値：Ｃ，58.07；Ｈ，3.65；Ｎ，11.28 実験値：Ｃ，58.21；Ｈ，3.50；Ｎ，11.26 核磁気共鳴スペクトル（δ，d₆−DMSO） 2.60（3H，Ｓ，CH₃） 7.2〜7.95（4H，ｍ，Ar−Ｈ） 8.02（1H，ｄ，Ｊ＝6Hz，C₆−Ｈ）実施例２３―ベンゾイル―５―フルオロウラシルの製造
法１―アセチル―５―フルオロウラシル10g、ピ
リジン50ml、ベンゼン100mlおよびベンゾイルク
ロリド9gを用いて実施例１と同様に反応させ、
生成物をベンゼンから結晶化させmp169〜170゜
の無色結晶10.7g（78.5％）を得る。

元素分析値（％） C₁₁H₇FN₂O₃ 計算値：Ｃ，56.42；Ｈ，3.01；Ｎ，11.96 実験値：Ｃ，56.67；Ｈ，3.22；Ｎ，11.75 核磁気共鳴スペクトル（δ，d₅−pyridine） 7.38〜7.66（3H，ｍ，Ar−Ｈ） 8.12（1H，ｄ，Ｊ＝6Hz，C₆−Ｈ） 8.32（2H，ｄ，Ar−Ｈ） 12.80（1H，bs，NH）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁は低級アルキル基を表わす）で示
される１―アシル―５―フルオロウラシルを一般
式（式中、R₂は水素原子、低級アルキル基、ニ
トロ基、アルコキシ基またはハロゲン原子を、Ｘ
は塩素または臭素原子を表わす）で示されるアシ
ル化剤でアシル化することを特徴とする一般式（式中、R₂は前記定義と同一）で示される３
―アシル―５―フルオロウラシルの製造法。