JPS62230781A - ２−アゾリルメチル−２−アリ−ル−１，３−ジオキソランおよびその製法 - Google Patents

２−アゾリルメチル−２−アリ−ル−１，３−ジオキソランおよびその製法

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JPS62230781A
JPS62230781A JP62064427A JP6442787A JPS62230781A JP S62230781 A JPS62230781 A JP S62230781A JP 62064427 A JP62064427 A JP 62064427A JP 6442787 A JP6442787 A JP 6442787A JP S62230781 A JPS62230781 A JP S62230781A
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クラウス−デイーター・カムペ
ヴオルフガング・ラエテル
ヴアルター・デイツトマル
ハインツ・ヘネル
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は複素環で置換された２−７ゾリルメテルー２−
アリール−４−Ｃ（４−ピペラジノフェノキシ）−メチ
ル］　−１，３−ジオキソランおよびその塩、それらの
製法、それら化合物を含有する薬剤ならびに％に抗真菌
剤としてのそれらの使用に関する。
抗真菌または殺カビ作用を有する２−アゾリルメチル−
２−アリール−４−Ｃ（４−ピペラジノ−フェノキシ）
−メチル）　−１，３−ジオキソランはすでに知られて
おシそしてなかんずく西ドイツ特許公開部２，８０４．
０９６号およびヨーロッパ特許公開第７６９６号に記載
されている。多数の記載された化合物の９ち最もよく知
られている代表的なものをあげれば、２−５ｏ（Ｒ）−
（２ｅ４−ジクロロフェニル）−２−（イミダソール−
１−イルメチル）　−４−Ｒ，（Ｓ）−１：４−（４−
アセテルーピペラジン−１−イル）−フェノキシメチル
）　−１，３−ジオキソラン（ケトコナゾール（Ｋｅｔ
ｏｃｏｎａｚｏｌｅ））ｇ−よび２−　Ｅｌ、（Ｒ）　
−（２，４−ジクロロフェニル）　−２−（１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）　−４−Ｒ，（Ｓ）
　−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル
）−フェノ中ジメチル）　−１，３−ジオキソラン（チ
ルコナゾール（Ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）であり、これ
らは抗真菌剤として市販されておシ（西ドイツ特許公開
部２．８０４，０９６号実施例２０および５３参照）、
ケトコナゾールは主に全身的に有効な抗真菌剤として、
そしてチルコナゾールは局所的に有効な抗真菌剤として
使用される。しかしながらこれら既知化合物の抗真菌作
用ならびに特に受容性は常に完全に満足できるわけでは
ない。
今、式Ｉ を有する２−アゾリルメチル−２−アリール−４−（（
４−ピペラジノ−７ニノキシ）−メチルツー１．３−ジ
オキソランならびにその生理学的に受容されうる酸付加
塩が価値ある抗貞、菌および殺カビ性質を有することが
判明した。それゆえこれらは人間および動物の真菌症の
制御にならびに＋１１１および加工原料における糸状菌
侵襲の制御に適する。
ここで上式Ｉ中 ＡはＣＨまたはＮであり、 Ａｒはナフチル、チェニル、ハロヂエニル、マたは未置
換のまたは１〜６個の置換基を担持するフェニル基（こ
こでこれら置換基は同じかまたは異なることができそし
てｙ　、　ＣＺ　、　Ｂｒ　ｓ工、　ａＰ５．０ＣＨ５
、ｏＯ２Ｈ５、ＣＨ３、Ｃ２■５マタハフエノキシテあ
る）を意味し、 Ｒ１は０１〜５−アルキル、Ｆ’またはｃｔであり、ｇ
は０．１または２であり、そして Ｙは下記複素環式基のいずれか、すなわち、または または 〔これら式中、 Ｒ２はａ、Ｃ１〜８−アルキル、０１〜４−アルコキシ
、未置換のまたは１または２個の置換基を担持するフェ
ニル基（ここでこれらｔ！を換基は同じかまたは異なる
ことができ、　Ｆ　、　Ｃ１、Ｂｒ　、工、ＣＦ３、Ｏ
ＣＨ３，００２Ｈ５、ＮＯ２またはＣ１〜４−アルキル
である）、または未置換のまたはフェニル基中に１また
は２個の置換Ｍ、を担持するフェニル−Ｃ１〜２−アル
キル基（ここでこれら置換基は同じかまたは異なること
ができ、Ｆ　、　０１　、　Ｂｒ　、　０ＯＨ５，ＱＣ
！２Ｈ５、ＯＨ３または０２）（５である）であるか、
またはａｌ）項に示される基−である場合はさらに０１
〜４−アルキルチオまたは未置換のまたはフェニル基中
に１または２個の置換基を担持するベンジルチオ基（こ
こでこれら置換基は同じかまたは異なるコトができ、　
Ｆ’　、　ａｔ　、　０ＯＨ３、０（２Ｈ５、ＣＭ５ま
たは０２Ｈ５である）をも意味することができ、Ｒ５は
Ｈ、ＯＨ、ＯＬ　、　（１〜４−アルコキシ、または未
置換のまたはフェニル基中に１または２個の置換基を担
持するベンジルオキシ基（ここでこれら置換基は同じか
または異なることができ、Ｐ　、　ＯＬ　、　Ｂｒ　、
　Ｏ（！Ｈ３、００２Ｈ５、ＯＨ５ｉ：タハ０２Ｈ５テ
ある）でありそして複素環式基ａ１）である場合はさら
に０１〜４−アルキル、または未置換のまたは１個のＦ
　、　Ｃ６，Ｂｒ　、　０ＯＨ３、０Ｃ２ＦＩ５　、Ｏ
Ｈ３または０２Ｈ５で置換されたフェニルをも意味でき
、そして複葉環式基ｂ１）である場合はさらに０１〜４
−アルキル、または未置換のまたは１または２個の置換
基を担持するフェノキシ基（ここでこれらｔ換基は同じ
ρ為または異なることができ、Ｆ、Ｃｔ。
Ｂｒ　、　０ＣＨ５，００２Ｈ５、ＯＨ３または０２Ｈ
５である）をも意味でき Ｒ４はＨ％ａｔ％Ｂｒ％０１〜４−アルキルまたはＣＭ
であり、 Ｒ５はＨ１０１〜４−アルキル、プロプ−２−エン−ミ
ーイル１プロ１−２−イン−１−イルマタはベンジルで
あり、 ｐ　＋Ｘ　Ｏｔ　タは１であシここで’り、Ｒ２）およ
びＣ）項においてはフェニレン基は２−１３−または４
−位で結合しており、 ”　”　Ｈ１ＩＣ１〜８−７　／ｌ／　＊　ル、（０３
〜６−シクロアルキル）−Ｃ！１〜５−アルキル、未置
換のまたは１または２個の置換基を担持するフェニル基
（コこでこれら［換基は同じかまたは異なることができ
、ＩＰ　、Ｏｔ、　Ｂｒ　、工、　０ＯＨ３、ＱＣ！２
Ｈ５，１，２−ｏ−ＯＨ２÷、ＣＦ３　’または０１〜
４−アルキルである）、または未置換のまたはフェニル
基中においてＱＣ！Ｈ５、ｏｃ２Ｈ５，１、２−Ｏ−Ｏ
Ｈ２−０−、０１ｉ’３　、　Ｆ　、　Ｃ１またＧｊ　
Ｃ１，４−アルキルで置換されたフェニル−０１〜２−
アルキル基であるか、またはｃｙ５であり、 Ｒ７およびＲ８は相互に独豆してＨ，Ｏ，〜８−アルキ
ル、０１〜４−アルコキシ、または末＆換のまたはフェ
ニル基中に１または２個の置換基を担持するフェニルま
たはベンジル基（ここでこれらｔ換基は同じかまたは異
なることができ、Ｆ。
０２％Ｂｒ　、　０ＣＨ５または００２Ｈ５である）で
あり、ここでＲ７はその他ＫＯＨであることもでき、そ
してＲ９はＨ、ＣＬ　、　ＢｒまたはＯＮである〕を意
味するか、または Ｙは下記複素環式基のいずれか、すなわち（上式中 ｐは０または１であ）、 ＲｌｏはＯｔ、　Ｂｒ　、　０ＯＨ３、ＱＣ！２Ｈ５、
ＯＨ５またはｃ２ｎ５であり、 ｎは０．１または２であり、たたでＲ１０はｄｌ）項の
場合は３−１４−１５−および／または６−位に、そし
てｄ２）項の場合は２−１４−１５−および／または６
−位に、そして（１５）項の場合は２−１３−１５−お
よび／または６−位に存在でき、そして Ｒ１１はａｔ　、　０ＣＨ５、Ｃ！Ｈ３またはＣ２Ｈ５
でりそしてｄ４）項およびｄｓ）項においては遊離の位
置の１つまたは２つに存在でき、そして複素環式基ｄ４
）は２−１３−または４−位で結合し、複素環式基ｄｓ
）は５−１６−１７−または８−位で結合し、そしてａ
ｌ）項の基中のフェニレン単位は２−．３−または４−
（パラ）位で結合する）を意味するものとする。
不明＃Ｉｆｉ：において「ハロチェニル」なる用語は任
意の位置においてＦ　１０１　、　Ｂｒまたは工原子好
ましくはＢｒまたはａｔで置換されていることのできる
、２−または３−位で結合したチェニル基を意味し、「
Ｃ１〜５−、ｃｌ〜４および０１〜８−アルキル」なる
用語はそれぞれ１〜３．１〜４または１〜８個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味し、ｒ
ｏ３〜６−または０５〜６−シクロアルキル」なる用語
はそれぞれシクロプロピル、シクロブチル、シクロはン
チルまたはシクロヘキシル基、またはシクロＡ：／ｙ−
ルまたはシクロヘキシル基ヲ意味し、「０１〜４−アル
コキシ」または「０１〜４−アルキルチオ」する用語は
それぞれその炭化水累基がｒｃｔ〜４−アルキル」の項
に記載された意味を有するアルコキシまたはアルキルチ
オ基を意味するものとする。
置換基または記号の少くとも１つが下記の意味を有する
式Ｉの化合物が好ましい、すなわち、Ａが０Ｈ−ｊｌｌ
たはＮであ〕。
Ａｒが１個または２個のＦまたはａｔｙｉｒ、子で置換
されたフェニル基であり、 Ｒ１がｏａ３または０２Ｈ５であり、 ｇが０または２であり、そして Ｙが複素環式基８１人ａ２）、ｂｌ）、１）２）または
Ｃ）である場合は、 Ｒ２はＨ、Ｃ！１〜４−アルキル、０１１１５０または
未置換のまたはフェニル基中に１″ｔたは２個の置換基
を担持するフェニル基またはベンジル基（ここでこれら
置換基は同じかまたは異なることができ、Ｆ　、　ＯＬ
　、　Ｂｒまたは０ＣＲ５である）であり、Ｒ３はＨま
たは０１〜４−アルコキシでありそして複素環式基ａ１
）の場合はさらｉｃ　ＯＨ３、または未置換のまたは１
個の？　、　０１　、０ＯＩ（５またはＯＨ５で置換さ
れたフェニル基をも意味でき、そしてｂｌ）の場合はさ
ら〈未置換のまたは１個または２個の置換基を担持する
フェノキシ基（ここでこれら置換基は同じかまたは異な
ることができ、Ｆ　ｓＣＬ　、　Ｂｒ　、　０ＯＢ５　
ｔた４２００２Ｈｓ　テアル）　テアルｅ　トもでき、 Ｒ４はＨまたはｌでありそして複素環式基ａ１）の場合
はさらに０１〜４−アルキルであることもでき、 Ｒ５はｃａ５であり、 ｐは０または１であり、 Ｒ６はＨ、Ｃ１〜８−アルキル、（０５〜６−シクロア
ルキル）−Ｃ１〜２−アルキル、未置換のまたは１また
は２個のｆＪ！を換基？担持するフェニル基（ここでこ
れら置換基は同じかまたは異なることができ、？　、　
０１．　Ｂｒ　、　ＯＣＪ　、　ＯＣ２Ｈ５’ＪたはＯ
Ｆ３である）、未置換のまたはフェニル基がｏＣＨ５、
ＯＦ３、ＦまたはＯｔでｉ１１換されたベンジル基、ま
たは０ＩＦ５であり、 Ｒ７およびＲ８は相互に独立して０１〜８−アルキル、
０１〜４−アルコキシ、未置換のまたはフェニル基がＦ
　、　ＣＬ　、　０ＣＨ５またはＯＣ２Ｈ５テ＃換すレ
タフェニルまたはベンジル基であシそしてＲ７はその他
にＨ−４たはＯＨであることもでき、Ｒ９はＨｊたはＯ
Ｎであり、 Ｙが複素環式基ｄ１）、ｄ２）、ｄ３人ｄ４）、ｄｓ）
、ｃｌｓ）またはｄｙ）である場合は、 ｐは０または１であ夛、 Ｒ１０ハＯＬ％ＣＨ５”！たは０２Ｈ５であ）、ｎはＯ
または１でありこの場合ｔｌｓ）項においてはＲｌＧは
好ましくは２−位に存在し、そしてＲ１１はａｔであり
、その際ｄ１）項のフェニレン単位は好ましくは４−位
で結合しているものとする。
置換基または記号の少くとも１つが下記の意味を有する
式Ｉの化付物が特に好ましい、ナなわち、 ＡがＯＨまたはＮであり、 Ａｒカ２．４−　’）クロロフェニルであり、Ｒ１がｃ
ａ５であり、 ｇが０または２であり、そして Ｙが複素環式基ａ１）、ａ２人ｂ１人ｂ２）　”！　タ
ハｃ）　テある場合は、 Ｒ２はＯＨ５、または未置換のまたはフェニル基中に１
または２個の置換基を担持するフェニルまたはベンジル
基（ここでこれら置換基は同じかまたは異なることがで
き、Ｆまたはａｔである）であり、そしてフェニル基に
おいておよヒａ１）項のフェニルおよびベンジル基にお
いてはさらに０ＣＨ５であることもでき、そしてａｌ）
項の場合はさら４Ｃ０２〜４−アルΦルであることもで
き、Ｒ６は町）項のｐζ０の場合はＯＨ５であるかまた
は未置換のまたはＦ、Ｃ２またはＯ（！Ｈ３で置換され
たフェニル基であ少、そしてｐ＝１の場合はＨであＬそ
してｂｌ）項の場合はＨであるかまたは未を換ｆ）−１
りは’ｐ、ｃｔ％ｏａＨ５ｔたはＯＣｆ２Ｈ５で置換さ
れたフェニルオキシ基であり、 Ｒ４はＨであるか、またはａｌ）項、　ｐ＝＝Ｑである
場合はさらにＯＨ５であることもでき、Ｒ５はＯＨ５で
あり、 ｐは複素環式基ａ１）およびＲ２）項の場合は○または
１であシそして複素環式基Ｃ）項の場合は１であり、 Ｒ６はＨ、ＯＨ３、または未置換のまたは１個のＦ。
０１　、０ＯＨ３−ｉたは００２Ｈ５Ｔ　ｔ＆ｔ　換す
レタ：ｙ　ｘ　二／ｌ／　基であり、 Ｒ７およびＲ８は相互に独立して０）Ｉ３であるがまた
は未置換のまたはｐ１ａｔ″またはＯＣｆで置換された
フェニル基であシそしてＲ７はその他にＨまたは０１〜
４−アルコキシであることもでき、そしＲ９はＨである
か、または Ｙが複素環式基６１人ｄ２）、ｄ３人ｄ４人ｄｓ）、ｄ
６）またはｄｙ）である場合は、 ｐは０または１であり、そして ｎは０であり、ここで４４）基は好ましくは２−位で結
合しておりそしてｄｓ）基は好ましくは６−または７−
位で結合しているものとする。
Ｙがｄ６）またはｄ７）である化合物が特に好ましい。
本発明はさらに、ジアステレオマーラセミ化合物のみな
らず純粋な鏡像異性体としての式Ｉのあシうる立体異性
体、ならびＫそれらの医薬上受容されうる塩にも関する
。特に１，３−ジオキソラン環の２．４−ジ置換ゆえに
存在しうる立体異性体に関する。２−アゾリルメチル基
は４−位のｔ！を換基である置換フェノキシメチル基に
対してシスまたはトランス位に配置されうる。
シス異性体が本発明による好ましい化合物に包含される
。
Ｅｆｔ有する本発明化合物の塩としては生理学的に受容
されうる無機および有機酸、例えば塩化水素酸、臭化水
素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、ヘンセンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、メチル硫
酸、酢酸、プロピオン酸、オレイン酸、パルミチン酸、
ステアリン酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、グル
タル酸、りんご酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、乳酸
、グリコール酸、ピルビン酸、安息香酸、トルイル酸、
グルタミン酸、フランカルボン酸、サリテル酸またはマ
ンデル酸との塩が適当である。生理学的に受容されうる
無機酸、かかる酸の強いかまたは中８度の強さの酸誘導
体またはフマル酸との塩が好ましい。
本発明による化合物は糸状菌および細菌に対して活性な
、知られた前記アゾリルメチル−２−アリール−４−Ｃ
（４−ビはラジノーフエノキシ）−メチル〕−１，３−
ジオキソランとは、ジオキソラン環の４−位にあるピペ
ラジノフェノキシメチル単位での置換基の釉類、ならび
に４−位の２エノキシ基のフェニル環に選択的に存在す
る付加的な置換基により実質的に相異する。
驚くべきことに、本発明による２−アゾリル−２−７リ
ールー４−Ｃ（４−ピペラジノ−フェノキシ）−メチル
］　−１，３−ジオキソランが、知られた２−アゾリル
メチル−２−アリール−１，３−ジオキソラン誘導体お
よび知られた２−８、（Ｒ）−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（イミダゾール−１−イルメチル）　−４
−Ｒ，（Ｓ）−［：　４−（４−アセチルピペラジン−
１−イル）−フェノキシ−メチル］　−１，３−ジオキ
ソラン（ケトｒ　ｆ　７’　−ｉ′）よシ巾広く良好な
抗真菌活性を有する。
本発明はさらに式Ｉを有する化合物およびその塩を製造
するにあたり、以下のことからなる方法にも関する、す
なわち、 Ａン　　式　］ （式中ＡおよびＡｒは式■に記載さｎる意味を有しそし
てＥはハロゲン例えばＦ％ａｔ％Ｂｒ　ｊたは工、アシ
ルオキシ例えはアセチルオキシ、トリフルオロアセチル
オキシ、ベンゾイルオキシまたはニトロベンゾイルオキ
シ、Ｃ１〜３−アルキルスルホニルオキシ例えはメタン
スルホニルオキシ、マたはアリールスルホニルオキシ例
えばペンセンスルホニルオキシ、ニトロペンセンスルホ
ニルオキシ、プロモベンゼンスルホニルオキシまたはト
ルエンスルホニルオキシであル）ｔ（式中ＭはＨ，アル
カリ金ｈ４またはアルカリ土類金酋特にＬｉ　、Ｎａま
たはに１またはＮＨ４であり、そしてＲ’、ｇおよびＹ
は式ＩＫ記載される意味を有する）を有する化合物と反
応させるが、または Ｂ）式■ （式中Ａｒは式１に記載される意味を有しそしてＥおよ
びＥ′は式■のＥについて記載される意味を頁する）を
有する化合物をはじめ式Ｉｌｌを有する化合物と反応さ
せて式Ｖ （式中Ａｒ％Ｒ１、ｇおよびＹは式■に記載される意味
を有しそしてＥ′は弐■のＥについて記載された意味を
有する）を有する化合物を製造し、そして次にこの式Ｖ
の化合物を式■ （式中ＡはＯＨまたはＮであシそしてＭ′はＨ，アルカ
リ金属、アルカリ土類金部または５Ｌ（ＯＨ５）３であ
る）を有する化合物と反応させるか、または Ｃ）式■ （式中ＡおよびＡｒは式■に記載される意味を有する）
を有する化合物を式■ （式中Ｒ１、ｇおよびＹは式Ｉに記載される意味を有す
る）を有する１、２−ジオールと反応させるか、または Ｄ）式■ （式中Ａ　、　Ａｒ　、　Ｒ’およびｇは式■に記載さ
れる意味を有する）を有する化合物を式Ｘ Ｅ”−（！Ｈ２−Ｙ　　　　　　Ｘ （式中に／／はＣＬ　、　Ｂｒ　、工、アシルオキシ例
えばアセチルオキシまたはベンゾイルオキシ、アルキル
スルホニルオキシ例えばメタンスルホニルオキシ、また
はアリールスルホニルオキシ例えばベンセン−、ニトロ
ベンゼン−ｔたは）ルーｃンースルホニルオキシであり
、そしてＹは式！のａｌ　）％　ａ２）ｓ　ｂｌ　）ｓ
　ｂ２人ｃ）、ｄｌ）、ｄ２）、ｄ３人ｄ４人ｄ５人ｄ
６）またはｄ７）項記載の意味を有する）を有する化合
物と反応させ、 そして方法Ａ）〜Ｄ）　Ｋよシ得られた式■の化合物を
場合によジ無機または有機酸を用いて生理学的に受答さ
れうるそれらの酸付加塩に変換する。
本明細書において「アシルオキシ」なる用語は血Ｍまた
は分枝鎖状の０１〜４−アルカノイルオキシ基、または
そのフェニル核が未置換であるかまたは２個までの同じ
かまたは異なる置換基で置換されたベンゾイルオキシ基
を意味し、ここで置換基はＯＨ５，０ＣＦ１３．　Ｆ　
、　ＯＬ　、またはＢｒであることができ、そして「ア
リールスルホニルオキシ」なる用語は未置換のまたは１
個のａｔ、　Ｂｒ。
ＯＨ５、０２Ｈ５，０ＯＨ３，００２Ｈ５筐たはＮＯ２
で！換されたフェニルスルホニルオキシまたはカフチル
スルホニｋｔキシを意味し、そして「ｃ１〜３−アルキ
ルスルホニルオキシ」なる用語は１〜６個の炭素Ｂ〔子
全有するｎ−アルカンスルホ７ｒｎＤｔ意味するものと
する。
式■を有する化合物と反応させるには、下記ａ　）−ｄ
）項のいずれかに記載の化合物が用いられるのが好まし
い、すなわち ａ）式ｘａ１塘たはｘａ２ （式中Ｒ２〜Ｒ５は式■に記載さｎる意味を有しそして
Ｅ”はＣ１ｌたはＢｒである）ヲ有する化合物、または ｂ）式Ｘｂ１筐たはＸｂ２ （式中Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５およびＲ６は式■に記載される
意ＩＪ＋　ｋ　ＷしそしてＥ′はＢｒである）を有する
化も・へ勿、または Ｃ）式Ｘｃ 冑７ （式中Ｈ７，Ｉｔ８　、　Ｒ’およびｐは式Ｉに記載き
れる意味を有しそしてＥ′はａｔまたはＢｒである）を
有する化合物、または ｄ）式ｘｄ１、式ｘｄ２．５’ＣＸｄ４　、　式Ｘａ４
　、　式Ｘｄｓ、式Ｘａ６−ｔ　ｆ、：、　！Ｘ式ｘｄ
７（式中Ｒ１０、Ｒ１１、ｐおよびｎは式Ｉに記載され
る意味を有しそしてＥ′はａｔ−またはＢｒである）を
有する化合物。
方法Ａ）（ここで式Ｈの化合物においてはＥは好ましく
はＣＬ　、　Ｂｒ　、アセトキシ、トリフルオロアセト
キシ、メタンスルホニルオキシまたは１１Ｔｈ）フェニ
ルスルホニルオキシである）は２０℃〜１６０℃、好ま
しくは４０℃〜１２０℃で塩基の存在下に好都合には不
活性有機溶媒例えばＮ、Ｎ　−：’メチルホルムアミド
、　　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１．２−ジメト
キシエタン、ジオキチン、テトラヒドロフラン、４−メ
チル−２−ペンタノン、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、プロパツール、ブタノール、ペン
タノール、第三ブチルアルコール、メチルグリコール、
メチレンクロライド、アセトニトリルまたは芳香族炭化
水素例えばベンセン、クロロベンセン、トルエンまたは
キシレン中で実施される。前記例示した溶媒の混合物も
使用されうる。
適当な塩基の例をあげれは、アルカリ金ｋｆ４またはア
ルカリ土類金洟の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アミ
ド、アルコラード、または水素化物のような無機塩基、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウ
ムメチラート、カリウム第三ブチラードまたは水素化ナ
トリウム、または第三アミンのような有機塩基、例えば
トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルモルホリ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、キノリンまた
は１．５−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデス−５
−二ン（ＤＢＵ）である。
この反応は、反応体を適当な溶媒、例えばエーテル、ジ
オキチン、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ　−’；メチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ブタノー
ル、第三ブタノール、脂肪族、環状脂肪族または芳香族
炭化水素例えばへキチン、シクロヘキサン、ベンセン、
トルエンマたはキシレン、メチルグリコール、アニソー
ルまたはクロロベンセン中で相転移触媒および粉末状の
例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような
水酸化アルカリ金属またはその濃厚水溶液のいずれかの
存在下にはげしく攪拌しながら好ましくは２０℃〜１２
０℃で相互に作用せしめることによシ相転移反応の条件
下におけると同様に実施することもできる。
適当な相転移触媒の例をあげれば、アルキル部分中に好
ましくは１〜１２個の炭素原子を有するトリアルキルベ
ンジルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウム
のハロゲン化物、水散化物または硫酸水素塩、あるいは
例えば１２−クラウン−４，１５−クラウン−５，１８
−クラウン−６またはジベンゾ−１８−クラウン−６の
ようなりラウンエーテルである。
式■（式中ＡｒおよびＡは式Ｉに記載される意味を有す
る）を有する出発化合物は一部分は知られている。知ら
れてない化合物は既知化合物と同様にして調製されうる
。
方法Ｂ）では弐■（式中Ｅは好ましくはＢｒ　、工、ト
リフルオロアセチルオキシ、メタンスルホニルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンセンスルホニル
オキシ、ブロモベンセンスルホニルオキシまたはトルエ
ンスルホニル、ｔ−＋シであシそしてＥ′は好ましくは
ａｔまたはＢｒである）を有する化合物を弐■（式中Ｍ
　、　Ｒ’　、ｇおよびＹは前記した意味を有する）を
有する化合物と反応させて式Ｖの化合物を形成させるの
であるが、方法Ａ）で式■の化合物の製造について記載
されているのと同じ反応条件下に実施される。
式■の化合物と式■の化合物との反応による式Ｉの化合
物の製造は好都合には不活性溶媒中で第一番目の製法に
関して前記したような塩基の存在下に好ましくは１００
℃〜１９０℃で行われる。この反応は好都合には沃化す
）　ＩＪウムまたは沃化カリウムのような沃化アルカリ
金属の存在下に場合によりオートクレーブ中で加圧下に
行われる。
前記した反応は好都合にははじめに４０〜１００℃で弐
■の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に式■の化合
物と反応させることによシー容器反応として実施するこ
ともできる。次に式Ｖの化合物を単離することなく式■
の化合物および場合によりさらに１モル当量の塩基なら
びに沃化アルカリ余端（例えば沃化カリウム）を加えそ
してこの混合物を１００℃〜１９０℃に加熱する。
弐■（式中ＥおよびＥ′は式■のＥについて記載された
意ｌｌｖ：を有する）の化合物は知られている。これら
は式Ｘ を有する化合物を慣用の方法によシ反応性のエステル基
に変換することにょシ製造される。従って例えば式■（
式中Ｅ′は好ましくはａｔ′！たはＢｒでありそしてＥ
はメタンスルホニルオキシである）を有する化合物は式
Ｍ（式中Ａｒは式Ｉに記載される意味を有しそしてＥ′
はａｔまたはＥｒである）を有する化合物を好都合には
不活性溶媒中で塩基の存在下に一１０℃〜＋５０℃でメ
タンスルホニルクロライドと反応させることにより製造
される。式■（式中８は例えばＢｒである）を有する化
合物は式Ｍ（式中に’＝ＯｔまたはＢｒである）を有す
る化合物を不活性溶媒中で例えばＰＢｒ３またはＰＯＢ
ｒ３のようなブロム化剤と０℃〜１００℃で反応させる
ことによシ製造される。
これら化合物はまた弐刈 Ｅ’−０Ｈ２−０−Ａｒ １１　　　　　　　　　　刈 （式中Ｅ′はａｔまたはＢｒでありそしてＡｒは前記し
た意味を有する）を有する化合物を不活性溶媒中で強酸
の存在下にかかるケタール化に知られた方法に従い１−
プロモー２，６−プロパンジオールと反応させて１，３
−ジオキソランを形成させることによっても製造されう
る。
弐Ｘの化合物は知られている。
式■の化合？！７ｔ一式■の化合物と反応させて式■の
化合物を形成させる方法Ｃ）は一般に弐Ｗ（１５法Ｂ）
の化合物の製造と同じ条件下に実施される。式■のグリ
セリン誘導体を用いる式■のケトンのケタール化は好ま
しくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロ
ベンゼンマタはシクロヘキチンのような水と共沸混合物
を形成する不活性溶媒、およびアルコールカラｔｘ　７
：ｒ溶媒混合物中で強酸の存在下に７５℃〜１８０’Ｃ
で行われる。このケタール化においては（式■のアゾー
ル化合物に基づき）少くとも２．５当量の強酸およびア
ルコールとして沸点７５℃〜１５０℃を有する脂肪族ア
ルコールおよび／または低級シ＃−１（１：）モ）　エ
ーテｋ　（８Ａ１００’Ｃ〜１５０℃）が使用されるの
が好ましい。
出発物質の調製 式■の化合物は知られてお少、既知方法に従い製造され
うる。
式遁（式中Ｒ１、ｇおよびＹは式Ｉに記載される意味を
１する）を有する化合物はｌ’−Ｏｒｇ、Ｓπｔｈ。
０ｏ１１ｅｃｔ、Ｖｏ１４．２９６の記載と同様の方法
で式■の化合物ｆ：１−ハロゲノー２．３−プロパンジ
オールと反応させることにょシ製造される。
方法Ｄ）においては、式■の化合物を好都合には不活性
有機溶媒中で式Ｘを有する複素塩化合物好ましくは式Ｘ
ａ１　、Ｘ２　ｓ　Ｘｂｔ　、Ｘｂ２　、Ｘｃ　、　Ｘ
ｄｌ、Ｘｄ２．　Ｘｄ５　、Ｘｄ４　、Ｘｄ５　、Ｘｄ
６　ｔ　タ、ハＸｄ７　（コｔ’Ｌら式中Ｅ’ｈそれぞ
れ前記した意味を有する）のいずれかを有する複素環化
合物と２０℃〜１ａｏｃ、好ＩＬ（Ｇｚ５０〜１２０’
Ｃで反応させる。この反応は、好ましくは等モル量で使
用される塩基の存在下に実施されるのが好ましい。
式■およびＸの化合物からの式Ｉの化合物の合成は塩基
を添加せずにも行われうる。式■およびＸを有する反応
体は異なるモル比で使用することができる、すなわち式
■の化合物または式Ｘの化合物のいずれかが過剰に使用
できるが、好ましくは等モルｆｉｔにて使用される。
溶媒としては例えば、炭化水素、一般的にはエーテル例
えばジエチルエーテル、１．２−ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフランまたはジオキチン、あるいはアセトニ
トリル、ブチロニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、アセトン、４−１５’ルー２−’：
ンタノン、メチレンクロライド、クロロホルム、ジメチ
ルスルホキシド、アニソール、クロロベンゼン、テトラ
クロロエチレンまたはこれら溶媒の混合物が適当である
。
適当な塩基の例は方法Ａ）の項に記載されている。
この反応は方法Ａ）の項に記載されているのと同様の相
転移反応の条件下に実施される。
出発＠實の調製 式■の化合物は一部は知られている。Ａｒについては既
知のものと相異する意味をＭしそして／またはｇが１′
または２である化合物は既知化合物と同様くして製造さ
れうる。
式Ｘ（式中Ｅ”およびＹは前記した意味を有する）を有
する化合物は一部は知られている。なかんずく式＞（ａ
ｌおよびＸ（１１〜Ｘａ７　（ｗ”＝ｃｔ　）の化九物
がそうである。
複素環化合物Ｘａ１、ＸＣ２、Ｘｂｌ、ｘｂ２、ＸＣお
よびＸｄ１〜ｘａ５での置換基Ｒ２およびＲ６−Ｒ１１
が既知化合物と相異しそしてそれら置換基が実質的に不
活性である、すなわち反応性であるならば、それら化合
物またはその前駆物質（式中置換基Ｒ２およびＲ６−Ｒ
１１、ｐおよびｎは前記した意味を有する）はそれら構
造を有する既知化合物と同様にして製造されうる。
式Ｘａ１（式中Ｒ３はヒドロカルビルオキシであシそし
てＲ４はＨまたはＢｒである）を有する化合物は　Ｒ２
およびＲ４Ｋ関して相当する式）（Ｒ２の化合物（Ｒ５
＝Ｈ）　ｉ慣用のアルキル化剤例えば、沃化アルキル、
臭化アリル、臭化プロパルギル、臭化ベンジルまたは塩
化ベンジル、または相当スルアルカンスルホン散エステ
ルまたはアリールスルホン散エステル例えばブチルメジ
ラードまたはトルエンスルホン酸エチルエステルでアル
キル化することＫよう製造される。
このアルキル化においては一般的には主に式ｘａ１（式
中Ｈ＆＝ヒドロカルビルオキシ）ヲ有する０−アルキル
化された化合物が比較的わずかな割合の式Ｘａ２（式中
Ｒ５−ヒドロカルビル）をＷｆる相当するＮ−アルキル
化された化合物と韮んで生成する。このＮ−アルキル化
はＮ−１またはＮ−３位で起こりうる。本発明化合物に
おいてはこの２槓の構造の間には相異がない。
それゆえ式Ｘａ２およびＸＩ）２の化合物、ならびに構
造ａ２）およびｂ２）の複素環式基Ｙにはそれぞれ２橿
の式が示される。複素環式基ＹがＲ２）またはｂ２）を
意味する式■の化合物を製造するための出発物質として
式Ｘａ２またはＸｂ２を有する化合物か使用される場合
、　ＮＭＲ−ス堅りトルおよび薄膚クロマトグラフィー
分析によれば単一の化合物が存在する。このことは、化
合物Ｘａ２およびＸｌ）２においてはＲ５はＮ−１また
はＮ−３−位に結合していることを意味し、その場合は
、すでに説明したように、Ｒ２）およびｂ２）における
これら２種それぞれの構造の間には何ら相違がない。
製造において一緒に得られるＯ−アルキル化合物Ｘａ１
　（Ｒ３＝ヒドロカルビルオキシ）およびＮ−アルキル
化合物Ｘａ２（Ｒ５〒ヒドロカルビル）はシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーによるかまたは分別再結晶
により分離されうる。
式）（Ｒ２およびＸｂ２　ｋ有するＮ−アルキル化され
た化合物を製造するには式）（Ｒ２（Ｒ５＝Ｈであシそ
してＫ”＋！好ましくはａｔである）を有する化合＠’
ｔ　タ＆Ｘ　式Ｘｂ２　（式中Ｒ５ｊ？　ヨヒＢ”）Ｘ
Ｈテ；ｈ　ル）を有する化合物を水性−アルカリ性媒体
中でジアルキル硫酸を用いてアルキル化する。その際前
記したとまさに同様ＫＯ−アルキル化およびＮ−アルキ
ル化された化合物が一緒に生成するが、しかしハロゲン
化アルキルまたはスルホン酸エステルを用いるアルキル
化におけるよりも高い割合の式Ｘａ２またはＸｂ２のＮ
−アルキル化化合物が得られる。このアルキル化はジメ
、チル硫酸を用いて行われるのが好ましく、その場合は
生に、またはほとんどもっばら式Ｘａ２またはＸｂ２（
式中Ｒ５＝（Ｒ３である）を有するＮ−メチルピリミジ
／が得らｎる。これら化合物の精製、％ＫＯ−アルキル
化合物の分離はカラムクロマトグラフィーによるかまた
は分別再結晶によυ行わｎる。下記のスキームＩにより
この合成法を図示する。
式ｘｂ１オよび）（ｂ２　（Ｊ！！”＝Ｂｒ）を有する
５−ブロモメチル−ピリミジンの製造は相当する５−メ
チル−ピリミジンｘｂ１またはＸｂ２（Ｅ’＝Ｈ）から
出発してＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）　ｆ作用
させることにより行われる（スキーム１参照）。
スキーム　■ ）（ｂｌ　（Ｒ５−０−Ｒ”　、　Ｅ”Ｈ）化合物Ｘａ
２（式中Ｒ５＝１’ｌであシそしてｗ”＝ｏｔ）および
化合物Ｘｂ２（Ｒ５およびＢＩＩ＝Ｈである）は知られ
ているかまたは知られた方法に従い製造されうる。式Ｘ
ａ２（式中Ｒ４およびＲ５はＨであシそしてＥ″はａｔ
である）を有する化合物はＮＢＳを作用させることによ
ｌ）　Ｒ’＝Ｂｒ　、　Ｒ５＝Ｈそしてｘ”＝ｃｔの化
合物に変換さｎうる。
式Ｘｂ１（式中Ｒ５＝０−Ｒ”であ夛そしてｍ″＝Ｈで
あり、ここでＲ／／は式■でＲ３について記載された範
曲内で一般に炭化水素または（置換）フェニル基を意味
する）を有する化合物のいくつかは知られている。これ
らは化合物Ｘｂ２　（Ｒ５およびＥ″＝Ｈ）に知られた
方法でオキシ塩化燐（ｐｏｃｔ５）を作用させることに
より相当する式）ｌ；、ｂｌ（Ｒ３＝Ｏ／。
そしてＥ″＝Ｈ）を有する４−クロロピリミジンに変換
し、そして次にこれを式Ｘ（スキームＩ参照）を有する
化合物と反応させること罠より製造される。かくして得
られたピリミジンＸｂ１（Ｒ５＝ｏＲ／／でありそして
Ｅｌｌ＝）Ｉ　）は、すでに記載したようにＮＢＳを用
いて相当する５−ブロモメチル−ピリミジンに変換され
うる。
化合物Ｘｃ　（Ｂ／／÷Ｏ２そしてｐ；０）は一部は知
られており、Ｒ７→９が既知化合物とは異なる意味を有
する化合物は記載された方法と同様にして製造されうる
。式Ｘｃ　（ｐ＝１　）を有する化合物は、弐Ｍ　’ｔ
−有するトリルアミジンまたはその塩を既知方法に従い
相当する構造をした１、３−ジケトンまたは６−ケドエ
ステルと反応塔せて式Ｘｌ［ｌａまたはｘｍｂｉ有する
２−トリルピリミジンを形成させ、そしてこれを既知方
法に従い式ＸＯ（式中Ｒ７、ＲｅおよびＲ９は前記した
意味を有しそしてＥ″＝Ｈである）を有するそれぞれに
必要なピリミジン誘導体に変換することＫよシ製造され
うる（スキーム■参照）。式ＸＣ（ｆｆｉ”＝Ｈ）を有
するかかる２−（トリル）−ピリミジンは知らｎた方法
に従い、例えはＮＢＳを用いて臭素化することＶこよす
式ＸＣ（Ｒ”＝ＢｒまたはＯＬ、ｐ　＝１）を有する化
合物に変換されうる（スキーム■参照）。
スキーム　■ （ｐ＝１） 式ｘｄ１、Ｘ（１２、）（Ｒ５、ｘｄ４オヨびＸｄｓ　
（式中ｇ”−ｃｚまたはＢｒ　、　ｐ＝Ｑそしてｎ＝０
．１または２である）を有する化合物は知られており、
Ｒ１０またはＲ１１がこれら化合物とは異なる意味を有
する化合物は既知化合物と同様にして製造されうる。式
ｘｄ１（ｖＩＩ　＝ｈ、そしてｐ＝１）を有する化合物
は知られている。これらは例えばＮＢＳ　’ｉ作用させ
ることによるか、または他の知られたハロゲン化法によ
シＢ　ＩＩがａｔまたはＢｒである化合物に変換される
。
式Ｘｄ１〜ｘｄ５（式中Ｅ”−ＯＨソＬ　テｐ＝ｏ　テ
ア’）　ソしてＲＩＯｌｎおよびＲ１１は前記した意味
を有する）を有する化合物は知らｎておシそして既知方
法に従い、例えばチオニルクロライドを作用させるコト
により相当する式Ｘｄ１〜Ｘｄｓ　（Ｅ”＝　ＯＬ　）
を有する化合物に変換されうる。式Ｘｄ４（式中Ｈ／／
はＨであり、ｎは１または２でありそしてＲ１１はＣ１
またはＱＣ！Ｈ５である）を有する化合物はキノリンの
合成について知られた方法に従い製造されうる。
かぐして得られた式Ｘａｓ　（Ｋ”＝Ｈ）の化合物はＮ
ＢＳを作用きせることによシ相当する式Ｘｄ５（ｍ”＝
Ｂｒ）（式中Ｒ１１およびｎ１１丁前記した意味を有し
そしてｎは好ましくは１である）を有するブロモメチル
−キノリンに変換される（下記スキーム■参照）。
スキーム　■ Ｘｄｓ（Ｅ”＝Ｈ）　　　　　　　　　ｘｄ５（Ｋ”＝
Ｂｒ）反応時間は方法の如何および温度範囲の如何に応
じ２〜３分ないし数時間である。
必要な場合は、生成物の精製は適当な溶媒または溶媒混
合物からの再結晶によるかまたはシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィーにより行われうる。
式■の化合物のジアステレオマーラセミ化合物（シスま
たはトランス形）は常法により・例えば選択的な分別結
晶化またはカラムクロマトグラフィーにより分離されう
る。
立体化学的配置はすてに式Ｈの出発化合物中に存在して
いるので、シスおよびトランス形への分離はすでにこの
段階でまたはそｎより早期例えは一般式ＩＶ’を有する
中間化合物または式■ｔＷする中間化合物の段階で行わ
れることもできる。
シス−およびトランス−ジアステレオマーラセミ化合物
それ自体は常法によりそｎらの光学対掌体シス（−１−
）およびシス←）またはトランス（ト）およびトランス
（→に分割されうる。
式ｌの化合物の製造には好種しくは方法人１ＢおよびＤ
が用いらｎる。
を有する化合物ならびにその酸付加塩にも関する。ここ
で上式ｎｌａ中、 Ｒ１はＣ１〜Ｓ−アルキル、Ｆまたはａｔであり、ｇは
０．１または２でありそして Ｙは下記複素環式基のいずｎか、すなわちまたは ’！？：）Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　”〔こ
れら式中、 Ｒ２はＨ，Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ
、未を換のまたは１″！たは２個の置換基を担持するフ
ェニル基（ここでこｔしら置換基は同じがまたは異なる
ことができ、　Ｆ　、　０１　、　Ｂｒ　、　Ｉ　、Ｃ
１０，００Ｈ５、０（ｊ２Ｈ５、Ｍｏ２または０１〜４
−アルキルである）、または未置換のまたはフェニル基
中に１または２個の９１Ｉｔ換基を担持するフェニル−
０１〜２−アルキル基（ここでこれら置換基は同じかま
ｒ、：ハ異７ｉ６コとかでき、　Ｆ　、　ＯＬ　、　Ｂ
ｒ　、　０ＣＦｉ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＮ５または（：２
Ｈ５である）であるか、またはａｌ）およびＲ２）項に
示される複素環式基であり、ｐ；Ｑである場合はさらに
０１〜４−アルキルチオまたは未置換のまたはフェニル
基中に１または２個の置換基を担持するベンジルチオ基
（ここでこｎら置換基は同じかまたは異なることができ
、　Ｆ　、　Ｏｌ　、　０ＯＨ５、ＯＣ２Ｈ５、ＯＨ３
または０２Ｈ５である）を意味することができ、 Ｒ５はＨ，ＯＨ，Ｏｔ、Ｃ１〜４−アルコキシまたは未
ｆｉ、換のまたはフェニル基中に１または２個の置換Ｍ
を担持するベンジルオキシ基（ここでこれらｆ！Ｉｔ換
基は同じかまたは異なることができ％　Ｆ　％ＯＬ　、
　Ｂｒ　１００Ｊ　、　００２Ｈ５、Ｃ！Ｈ５または０
２Ｈ５である）であり、複素環式基ｂ１）である場合は
さらにｑ〜４−アルキルまたは未を換のまたは１または
２個の置換基を担持するフェノキシ基（ここでこれらｔ
Ｉｔ換基は同じかまたは異なることかでき、Ｆ　、　Ｏ
ｔ、　Ｂｒ　、　０ＯＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＨ３ｊ　タ
は０２Ｈ５Ｔ　ｈる）をも意味でき、 Ｒ４は■、Ｃ１、ＢｒまたはＣＮであり、Ｒ５はＨｌＩ
Ｃｌ、４−フルキル、プロブ−２−工ン−１−（ル、フ
ロブー２−イン−１−イルマタはにンジルであり、 ｐは０または１であ）ここで＆ｊ％＆２および０項にお
いてはフェニレン基は２−１５−−または４−位で結合
しておシ、 Ｒ６はＨ％０１〜８−アルキル、（０３〜６−シクロア
ルキル）−０ｔ〜３−アルキル、未置換のまたは１また
は２個の置換基を担持する２エニル基（ここでこれら置
換基は同じかまたは異なることができ、　？　、　０１
　、　Ｂｒ　、工、ＯＣＨ３，００２Ｈ５，１，２−Ｏ
−ＣＨＴｏ−１ＯＦ３または０１〜４−アルキルである
）、または未ｆｔｊｔ換のまたはフェニル基中において
０（ｔＨ５、ＯＣ２Ｈ５，１５２−Ｏ−ＯＨ２−０−、
Ｃ１０、Ｆ　、　Ｃ２またはＣ１〜４−アルキルで置換
されたフェニル−０１〜２−アルキル基であるか、また
はＣＦ５であり、 Ｒ７およびＲ８は相互に独立してＨ，０１〜８−アルキ
ル、０１〜４−アルコキシまたは未置換のまたはフェニ
ル基中に１または２個の置換基を担持するフェニルまた
はベンジル基（ここでこれら置換基は同じかまたは異な
ることができ、ｙｌａｔ。
Ｂｒ、ＯＣＨ３または００２Ｈ５である）であり、ここ
でＲ７はその他ＧＣＯＨであることもでき、Ｒ９はＨ、
ＣＬ　、　ＢｒまたはＯＮである〕を意味するか、また
は Ｙは下記複素環式基のいずれか、すなわち（上式中 ｐは０または１であり、 Ｒ１０はＣＬ　、　Ｂｒ　、　０ＯＨ３，００２Ｈ５、
ＯＨ３またはＣＬ２Ｈ５であり、 ｎは０．１または２であ夛、ここでＲ１０はａｌ）項の
場合は３−１４−１５−および／または６−位に、そし
てｄ２）項の場合は２−１４−１５−および／または６
−位に、そして６ｓ＞項の場合は２−１６−１５−およ
び／または６−位に存在でき、Ｒ１１はＯＬ　、　０Ｏ
Ｈ５、ＯＨ５または０２Ｈ５でありそしてｄ４）項およ
び（１５）項においては遊離の位置の１つまたは２つに
存在でき、そして複素環式基ｄ４）は２−１３−または
４−位で結甘し、複素環式基ａｓ）は５−１６−１７−
または８−位で結合し、そしてｄ、１）項の基中のフェ
ニレン単位は２−１３−または４−（パラ）位で結合す
る）を意味するものとする。
式１［１ａの化合物が好ましいのはＲ１、ｇｌＹ。
Ｒ２−Ｒ１１、ｐおよびｎが下記の意味を有するもので
ある、すなわち、 Ｒ１がＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり、 ｇが０″！たは２であり、そして Ｙが複素環式基ａ１）、Ｃ２）、ｂ１人ｂ２）またはＣ
）である場合は、 Ｒ２はＨ，０１〜４−アルキル、ｃａ３ｏ、または未置
換のまたはフェニル基中ｌＣ１または２個の置換基を担
持するフェニル基またはベンジル基（ここでこれら＃換
基は同じかまたは異なることができ、　Ｆ　、　Ｏｔ、
　Ｂｒまたはｏｃａ５である）であり、Ｒ３はＨまたは
Ｃ１〜４−アルコキシであシそして複素環式基ｂ１）の
場合はさらに未置換のまたは１個または２個の置換基を
担持するフェノキシ基（ここでこれら置換基は同じかま
たは異なることかでき、　Ｆ　、　ＯＬ　、　Ｂｒ　、
　０ＯＨ３またはｏｃ２ａ５である）であること吃でき
、 Ｒ４はＨまたはＯＮであり、 Ｒ５はｃａ５であり、 ｐは０または１であり、 Ｒ６はＨ％Ｃ１〜８−アルキル、（Ｏｓ〜６−シクロア
ルキル）−０１〜２−アルキル、未を換のまたは１また
は２個の置換基を担持するフェニル基（ここでこれら置
換基は同じかまたは異なることができ、Ｆ　、　ＣＬ　
、　Ｂｒ　、　０ＯＨ５、Ｏ（！２Ｈ５またはＯＨ５で
ある）、未置換のまたはフェニル基が０ＯＨ３、ＣＦ３
、ＦまたはＣｔ′″ｃＷ＊されたベンジル基、またはｃ
ｐ’５であり、 Ｒ７およびＲ８は相互に独立して０１〜８−アルキル、
自〜４−アルコキシ、未ｆｔ換のまたはフェニル基かＦ
　、　ＯＬ　、　０ＣＲ５または００２Ｈ５で置換され
たフェニルまたはベンジル基であシそしてＲ７はその他
にＨまたはＯＨであることもでき、そしてＲ９はＨまた
はＯＮであるか、または Ｙが複素環式基ｄ１）、ｄ２人ｄ３人ｄ４人ｄ５人ｄ６
）′またはｄ７）である場合は、 ｐは０または１であり、 Ｒ１０はＯＬ　、　ＯＨ３またはＣ２Ｈ５であり、ｎは
０または１でありこの場合ｄ３）項゛においてはＲＩＯ
は好ましくは２−位に存在し、そしてＲ１１はａｔであ
り、その隙ｄｔ）項のフ二二しン単位は好ましくは４−
位で結合しているものとする。
特に好ましい式［［ａの化合物はｔｔｉ換基または記号
の少くとも１個が下記のとおりである化合９勿である、
すなわち、 Ｒ１がＯＨ３であり、 ｇが０または２であり、そして Ｙが複素環式基ａ１）、Ｒ２）、ｂ１人ｂ２）またはＣ
）である場合は、 Ｒ２は未置換のまたはフェニル基中に１または２個の置
換基を担持するフェニル基またはベンジル基（ここでこ
れら置換基は同じかまたは異なることができ、ｐ　、　
ａｔ　、またはＯＣＨ３である）であり、そして複素環
式基ｂ１）の場合はさらに０１〜４−アルキルであるこ
ともでき、Ｒ３はＨであるか、または複素環式基ｂ１）
の場合はさらに未置換のまたはＦ　、　ＯＬ　、　０Ｃ
Ｈ５または００２Ｈ５で置換されたフェニルオキシ基で
あることもでき、 Ｒ４はＨであり、 Ｒ５はＯＨ３であり、 ｐは複素環式基ａ１）およびＲ２）の場合は０または１
であシそして複素環式基Ｃ）の場合は１であり、 Ｒ６は０１Ａ−８−アルキル、（Ｃｓ〜６−シクロアル
キル）−０１〜２−アルキル、未置換のまたはＦｌＣｌ
　、　ｏａＨ３またはＱＣ！２Ｈ５で置換されたフェニ
ル基１未置換のまたはフェニル基がＦ　、　ＯＬまたは
ＱＣ！Ｈ５で置換されたベンジル基、またはＣＦ３であ
り、Ｒ７およびＲ８は相互に独立して０１〜５−アルキ
ル、または未置換のまたはフェニル基がＦ％ａｔまたは
０ＣＨ５で置換されたフェニルまたはベンジル基であシ
そしてＲ７はその他にＨまたは０１〜４−アルコキシで
あることもでき、そして Ｒ９はＨであるか、または Ｙが複素環式基６１人ｄ２）、ｄ３人ｄ４）、ｄ５人ｄ
６）またはｃ１７）である場合は、 ｐは１であり、そして ｎは０であり、この場合基ｄ４）は好ましくは２−位で
そして基ｄ５）は好ましくは６−または７−位で結合す
るものとする。
式１［１ａ（式中”、ｇおよびＹは前記した意味を有す
る）を有する化合物は新規であり、強い抗真菌または殺
カビ活性を有する式Ｉの化合物を製造するための価値あ
る中間体である。式Ｉ［［ａの化合物の一部も同様に抗
真菌または殺カビ作用ｔＷする。その上式１１［ａの化
合物の一部は薬理作用、例えば心臓血管系に対する作用
を有する。
その他に本発明は式窟 （式中Ｒ１およびｇは式ＩＫ記載さｎる意味をＭする）
を有する化合物またはその塩を式ＸＥ’！−ＣＨ−Ｙ　
　　　　　Ｘ Ｃ式中Ｋ“はａｔ％Ｂｒ、工、アシルオキシ例えばアセ
トキシまたはベンゾイルオキシ、アルキルスルホニルオ
キシ例えはメタンスルホニルオキシまたはアリールスル
ホニルオキシ例えばベンゼンスルホニルオキシ、二トロ
ベンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオ
キシテアシ、そしてＹは式Ｉのａｌ）、Ｒ２）、ｂｔ）
、ｂ２）、Ｃ）、（１１）、４２人（１３）、ｄ４人ｄ
５人ｄ６）および（１７）に記載される意味を有する）
を有する化合物と反応させ、そして得られた式１［１ａ
の化合物を場合により無機または有機酸を用いてそれら
の酸付加塩に変換することからなる式Ｉｎａを有する化
合物の製法にも関する。
式ｘ！ｖを有する化合物との本発明によるこの反応には
、 ａ）式、）（ａｌまたは）（Ｒ２ ａ１Ｘａ２ （式中Ｒ２〜Ｒ５は式ＩＫ記載される意味を有しそして
Ｈ／／はＣｔまたはＢｒである）を有する化合物、また
は ｂ）式Ｘｂ１またはＸｂ２ （式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は式Ｉに記載される
意味ｔＶしそしてＥ“はＢｒである）を有する化合物、
または Ｃ）式Ｘｃ （式中Ｒ７、Ｒｅ　、　Ｒ９およびｐは式■に記載され
る意味を有しそしてＢＩＮはＯＬまたはＢｒである）を
１する化合物、または ｄ）式Ｘｄ１、式Ｘｄ２、式Ｘｄｘ　、式Ｘｄ４、式Ｘ
ｄ５、式Ｘｄ６または式Ｘｄ７ （式中Ｒ１０、Ｒ１１、ｐおよびｎは式ＩＫ記載される
意味を有しそしてＫ　／／はａｔまたはＢｒである）を
有する化合物が使用されるのが好ましい。
本発明による式１１１ａの化合物の製法は好都合には不
活性有機溶媒中で２０℃〜１８０℃好ましくは５０℃〜
１２０℃で、好ましくは等信置〈使用される塩基の存在
下に実施されるのが好ましい。
式ｘＩｖを有する化合物の塩がこの方法に用いられる場
合は、塩含量ｒｃ相当する化学蓋論的量の塩基が添加さ
れる。選択によシその上にさらに塩基が使用されうる。
式ｘ■およびＸの化合物からの式１１１ａの合成は式ｘ
■の化合物が塩としてでなく使用される場合は塩基を添
加することなしに実施することもできる。式Ｘ■および
Ｘを有する反応体は異なるモル比で使用されうる、すな
わち、それぞれ式Ｘ■の化合物または式Ｘ、の化合物を
過剰に使用でき、好ましくは等モル量に使用される。
溶媒としては例えば炭化水素、一般的にはエーテル例え
はジエチルエーテル、１．２−ジメトキシエタン、テト
ラヒドロフランまたはジオキチン、あるいはアセトニト
リル、ブチロニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、アセト７４Ｌメチル−２−はンタノン
、メチレンクロライド、クロロホルム、ジメチルスルホ
キシド、アニソール、クロロベンセン、テトラクロロエ
チレンまたはこれら溶媒の混合物が適当である。
適当な塩基の例は方法Ａ）の項に記載されている。
反応時間は温度範囲の如何に応じ２〜３分ないし数時間
までである。
必要な場合は生成物の精製は適当な溶媒または溶媒混合
物からの再結晶によるかまたはシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーにより行われうる。
式Ｘ■（ｇ＝０）の化合物は知られている。式ｘ■（ｇ
＝１または２、そしてＲ１は式■に記載される意味を有
する）を有する化合物は既知化合物と同様にして相当す
る４−メトキシ−アニリンをビス−（２−クロロエテル
）−アミンと反応させ続いて磯臭化水素酸水溶液を用い
てフェノールエーテルを解裂させることにょシ製造され
る。
式Ｘ（式中Ｅ“およびＹは前記した意味を有する）の化
合物の製造は、それらが知られていない場合は、すでに
式！の化合物製造のための方法Ｄ）の項で記載されてい
る。
式■の化合物およびそれらの酸付加塩は価値ある医薬で
ある。これらは抗微生物活性を有しておシそして特に人
間および種々の哺乳動物種の糸状菌感染の予防および治
療に適する。
これら新規化合物は皮膚糸状菌例えばトリコフィトン−
メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎ
ｔａｇｒｏｐｈｙｔａｓ　）、ミクロスボルム・カニｘ
（Ｍｉｃｒｏａｐｏｒｕｍ　ｃａｎｉｓ）およびエピデ
ルモフィトン・７０コスム（Ｋｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔ
ｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｇｕｍ）、カビ類例えばアスはルギ
ルス・ニガー（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎ　ｉ　ｇｅｒ
　）、または酵母例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃａ
ｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、力／シダ・トロピカ
リス（Ｃ，ｔｒｏｐｉｃａｌｌｓ）、トルロブシｘ−ゲ
ラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｂｒａｔａ）
およびトリコスポロン争りタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐ
ｏｒｏｎ　ｃｕｔａｎｅｕｍ）、または原生動物例えは
トリコモナス・ワギナリス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ　
ｖａｇｉｎａｌｉａ）またはトリコモナス番フエーツス
（Ｔ、ｆｅｔｕｓ）　、あるいはまたダラム陽性および
ダラム陰性細菌に対して生体外で非常に良好な活性を有
する。
生体内においても、例えはマウスの実験的な腎カンジダ
症で、これら化合物は例えばカンジダ・アルビカンスに
対し経口または非経口投与により非常に良好な全身的作
用を示す。同様にモルモットの皮膚真菌症の種々の病原
体（例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス）に対
しても経口、非経口または局所投与で非常に良好な効果
がある。
ヒトの医＆における適応分野としては例えば下記のもの
があげられうる。
トリコフィトン・メンタグロフィテスおよびその他のト
リコフィトン穐、ミクロスボロン棟、エピデルモフィト
ン・２０コスム、茅生菌および二相糸状菌ならびにカビ
によシ惹起される皮膚真菌症および全身真菌症。
動物医薬における適応分野としてあげられうるものは例
えばすべての皮膚真菌症および全身真菌症、特に前記病
原体により惹起されるものである。
本発明には、無毒性の不活性な製剤的に適当な付形剤の
他に、１種またはそれ以上の本発明による活性化合物を
含有するかまたはそれらから成る医薬製剤ならびＫこれ
ら製剤の製法が包含される。
無毒性の不活性な製剤的に適当な付形剤は固形、半固形
または液状の希釈剤、充填剤および各種の製剤化助剤を
意味する。
投与に適する形態としては例えば錠剤、被覆錠・カプセ
ル、丸剤、水性の溶液、懸ｆ＠液および乳ｆＩ４液、場
合によシ滅菌された注射用溶液、非水性の乳濁液、懸１
４４液および溶液、軟膏、クリーム、ペースト、ローシ
ョン、スプレー等カあげられる。
治療上活性な化合物は前記医薬製剤中に好都合には混合
物全体の約０．０１〜９９０重量％、好ましくは約０．
０５〜５０重量％の菌反で存在すべきである。
前記医薬Ｉｉ剤は本発明の活性化合物の他に他の医薬市
に活性な化合物も含有しうる。
前記医薬製剤は常法によシ知られた方法に従い例えば活
性化合物（社）を付形剤（８）と混合することＫより製
造さｒＬる。
本発明には本発明による活性化合物、ならびに本発明に
よる活性化合物の１撞またはそれ以上を含有する医薬製
剤の前記疾患の予防、改嵜および／′または治療のため
のヒトの医薬および動物医薬への使用も包含される。
活性化合物または医薬製剤は局所、経口、非経口、腹腔
内および／ｌたは直腸投与されうる。
一般に１本発明による活性化合物（至））を総量で２４
時間につき体重１ｋｊｆｉ、９約０．０５〜２００゜好
ましくは０．１〜１００、％Ｋ　Ｏ，５〜３０８９　ｆ
、所望の成果を達成するために場合によシ何回分かに分
けて投与することがヒトの医薬においてのみならず動物
医薬においても好ましいことか判明した。総量を１〜８
回、好ましくは１〜３回投与する。
しかしながら、前記した薬用量とは異なって、治療すべ
き対象の種類および体重、疾病の性質および重さ、製剤
の極類および薬剤投与の型、ならびに投与が行われる期
間または間隔の如何に応じることが必要であシうる。従
っである場合ては前記した量よシ少ない活性化合物で充
分でありうるが、一方他の場合には前記した量を超過す
る必要かある。それぞれに必要な活性化合物の最適蓋お
よび投与様式は各専門家にょシその専門知識に基づき容
易に決定されうる。
式Ｉの新規化合物はまた例えばトリコモナス・ワギナリ
ス、エンドアメーバ・ヒストリティ力（Ｋｎｔａｍｏｅ
ｂａ　ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、トリパノソーマｅク
ルジ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ　ｃｒｕｚｉ）およびレ
ーシュマニアードノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ　ｄｏ
ｎｏｖａｎｉ）の感染により惹起されるような人間およ
び動物の原生動物疾患の治療にも適する。
これら新規化合物は経口または局所投与されうる。
経口投与は製剤上慣用の調製物、例えは錠剤またはカプ
セルの形態で行われうる。
式Ｉの化合物はまた殺生物剤としても有効である。これ
らは％に植物病原性カビにおける殺カビ効力に卓越して
いる。これらはすでに植物組織中に侵入したカビ病原体
さえも効果的に撲滅しうる。このことは、一旦感染して
しまえはそれ以外の慣用の殺カビ剤ではもはや有効に撲
滅され得ないカビ疾病において特に重要で好都合である
。新規化合物の活性スペクトルには多数の褌々の植物病
原性糸状菌例えばビリキュラリア・オリゼ（Ｐｉｒｉｃ
ｕｌａｒｉａ　ｏｒｙｚａａ）、ブラスモ２（う・ビテ
コラ（Ｐｌａｓｍｏｐａｒａ　ｖｉｔｉｃｏｌａ）　、
　種にのカビ株とりわけベンテユリア・イネ力リス（Ｖ
ｅｎｔｕｒｉａ　１ｎａｅｑｕａｌｉｓ）、セルコスポ
ラ・べｔコラ（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ　ｂｅｔｉｃｏｌ
ａ）および果物、野菜、穀物および観賞植物栽培におけ
るウドノコ病カビか包含される。
式１’に有する新規化合物はさらに工業分野での使用、
例えば木材保護剤、塗料防腐剤、金属加工用冷却滑剤、
または旋盤油および切削油中の防腐剤としても適する。
本発明による新規化合物は湿潤しうる粉末、乳化しうる
濃縮物、噴霧しうる溶液、撒布剤、トレシング剤、分散
液、顆粒または微細顆粒として慣用の製剤中に使用され
うる。
以下の実施例により本発明の詳細な説明するが本発明は
それらに限定されるものではない。
製造法人）の例 実施例　１ 無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミｌ’　（ＤＭＦ）　２
０緘中の４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピは
ラジンー１−イルメチル）−６−メドキシー２−フェニ
ル−ピリミジン２．２６ｊＩ（６ミリモル）の溶液中に
８０％水素化ナトリウム／油分散液０．１８４ｊｌ（４
１３ミリモル）を加えた。水素の発生が止んだのち無水
ＤＭＦ　１６　！１１１中の２−５（Ｒ）−（２，４−
ジクロロフェニル）　−２−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）−４−Ｒ，（１９１−メタンスル
ホニルオキシメチル−１，３−ｕオキソラン（シス形・
）２．４９Ｐ（６，１ミリモル）の溶液を室温で加えそ
してこの混合物を１００℃で４時間攪拌した。続いてＤ
ＭＩＦを真空（３〜１０ミリバール）の下に回転蒸発器
で留去し、残留物に水５０社およびｃａ２ｏｎ２５０ｍ
を加え、この混合物を１く振盪し１相を分離しそして水
相をｃａ２ａβ２を用いてさらに５回抽出した。合一し
たａａ２ｃｉ２抽出液ｉ　ＭｇＳＯ４で乾燥し、戸遇し
そして真空下に蒸発させた。残留物（５，５Ｆ）をメタ
ノール１２誠中に溶解させると結晶性沈殿が析出した。
これを単離しく３．０２ｊｌ）、そしてｃａ５ａＮｉａ
Ｈ２ａＪ２２２　：　３混合物から、沸騰温度で溶解さ
せたのちに０Ｈ２０β２の大部分を常圧で蒸発除去する
ことにより再結晶した。冷却すると純粋な２−８．（Ｒ
１−（２，４−ジクロロフェニル）　−２−（１，２，
４−）リアゾール−１−イルメチル）　−４−Ｒ，（８
１−（４−（４−（４−メドキシー２−フェニル−ピリ
ミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル）−
フェノキシメチル）　−１，３−ジオキソラン（シス形
）が晶出した。これを吸引濾過し、　　（！Ｈ５ＯＮで
洗いそして乾燥するとこの化合物２．７５９Ｃ６６，６
％）が得られた。融点１４６〜４７℃。
元素分析値　Ｃ３ｓＨｓ５０１−２Ｎｙｏａ　（分子ｆ
１６８Ｂ、６４）として０％　　　　　Ｈ％　　　　　
０４２％　　　　　　Ｎ％計Ｗ、値　６１．０５　５．
１２　１０．３０　１４．２４実測値　６０．８　　５
．２　　１０．３　　１４．３１　Ｈ−ＮＭＲスはクト
ル（ＯＤＯＪ２５）により構造を確認した。
実施例　２ 実施例１の記載に従い、それぞれメタンスルホネートＩ
ｌｂまたはｎＱ　（第１表参照）および相当する式［［
ａの化合物（第１表参照）を用いて。
下記第１表に示される式Ｉの化合物（Ａｒ”２．４−ジ
クロロフェニル、シス形）が製造された。
第１表 １　（Ａｒ＝２．４−ジクロロフェニル）１．２　　Ｎ
　　Ｈｔｔ　　　Ｃ６２，４６６２，３１５３〜４Ｈ５
，６６５，７ Ｎ　１５．４２１５．３ １．４　　　Ｎ　　　Ｈｚ　　　　　　（１６０，５３
６０！　　Ｌ６３〜４Ｈ４，９５４？ Ｎ　　１４．５５　１４．１ Ｎ　　１２．２２　１２．０ Ｃ７Ｎ　　　Ｈｔｔ　　　　　　Ｃ６ｔ０５６０５　１
５１〜２Ｈ５，１２５，２ Ｎ　　１４．２４　１４Ｊ］ Ｎ　　１２．２６　１１．６ 実施例　５ 無水ＤＭＦ　２０　ｍｅ中の４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−（４−（２−ピリジル）−ベンジル）−ピ
はラジン’１．７５９Ｃ５ミリモル）の溶液にカリウム
第三ブチラード０．５８２（５，１５ミリモル）を室温
で加え、この混合物を８分間攪拌し、無水１，２−ジメ
トギシエタン（ＤＭＥ）　１５　ｍＱ中のｌ１ｂ（実施
例２．第１表参照）２．０４ｊ＋（５ミリモル）の溶液
を加えそしてこの混合物を９１〜９２℃に５時間攪拌し
た。続いて溶媒を真空下に除去し、残留物を水７ｏＨ２
ａｆｔ２中にとりそして充分に混合したのち相を分離し
た。水相をさらに２回ａａ２ｏｎ２で抽出した。合一し
たｃａ２ｃＪ２２抽出液を乾燥し、戸遇しそして蒸発さ
せた。残留物（２，９Ｆ）をメタノールから晶出させた
。これを吸引濾過し、氷冷したメタノールで洗いそして
乾プすると純粋なシス−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）　−２−Ｃイミダゾール−１−イルメチル）−４−
（４−（４−（４−（２−ピリジル）−ばンジル）−ピ
はラジンー１−イル）−フェノキシメチル）−１，３−
ジオキソ２ン２．５１、ｉ？（４７０，４１）が得られ
た。融点８９〜９０℃。
元素分析値　Ｃ５６Ｈ５５０β２Ｎ５０５　（分子ｔ６
５６．６３）としてＣチ　　　Ｈｅ４　　　　Ｎ％ 計算値　６５．８５　５．３７　　１０．６７実測値　
６５．７　　５．３　　１０．５実施例　４ 実施例３と同じ操作法に従い、同様に５ミリモル規模で
中間体として同じピはラジン誘導体およびＩ［ｂ（実施
例２．第１表参照）を使用しそして塩基としてカリウム
第三ブチラードの代りにナトリウムアミド［Ｌ２０５ｊ
ｌ（５，２ミリモル）を使用し、それ以外は実施例３と
同じ反応条件下にシス−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−（
４−（４−（４−（２−ピリジル）−ベンジル）−ピペ
ラジン−１−イル）−フェノキシメチル：ｌ−１ｊ−ジ
オキソラン２．１９ＪＩ（会６６．８チ）が得られた。
融点８８〜９０℃。
実施例　５ 無水ＤＭＦ　１９緘中の５−（４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−
クロロフェニル＞−ピｖミジンｔ７９Ｆ（４，７ミリモ
ル）の溶液に９Ｑ４ＮａＨ／油分散液α１４５ｊ１（４
，８３ミリモル）を室温で加えた。
水素の発生が消失したのち無水ＤＭＩＦ　１５　ｍｆｌ
中の■ｂ（実施例２．第１表参照）ｔ９７４ｊｌ（４，
８５ミリモル）の溶液を室温で加えそして次にこの混合
物を１０２〜１０４℃で２時間攪拌した。以後実施例１
の記載と同様にして後処理した◎ｃａ２ａｎ２抽出ｅ、
残留物（３，０２９）がメタノールから晶出した。こｆ
ｉｔ−吸引濾過し、メタノールで洗いそして乾燥すると
純粋な２−８．（Ｒ１（２，４−：）クロロフェニル）
−２−（イミダソール−１−イルメチル）−４−Ｒ，（
１３１−（４−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピ
リミジン−５−イルメチルンーピはラジンー１−イル）
−フェノキシメチル）−１，３−：）オキソラン（シス
形ン２．７３９（へ８４％）が得られた。融点１５３〜
５４℃。
元素分析値　Ｃ５５Ｈ５５Ｃρ声６０３（分子量６９２
．０７）として０係　　　Ｎ％、Ｎ％ 計算値　６０．７４　４．８１　　１２．１４実測値　
６０．５　　４．６　　１２．１１Ｈ−ＮＭＲスはクト
ル（ｏＤｃｆｌ、５）により構造を確認した。
前記と原則的には同じ操作法で、ジメチルホルムアミド
の代りにジメチルスルホキシド、　　Ｎ、Ｎ−ジメテル
アセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリドン、なら
びにこれら溶媒と例えばテトラヒドロフランジオキサン
、１，２−ジメトキシエタンまたはアセトニトリルとの
混合物も使用されうる。
実施例　６ 実施例５の記載に従い、それぞれメタンスルホネー）　
ｌ１ｌ）またはＭＯ（第１表参照）および相当する式１
１１ｂの化合物（Ｙは第２表参照）を用いて、下記第２
表に示される式Ｉの化合物（Ａｒ＝２．４−ジクロロフ
ェニル、シス形）が製造された・ 式■の化合物を後処理後に結晶化または再結晶により精
製しない場合は、ｃａ２ｃｉ２抽出液残留物をそれぞれ
シリカゲルｓ　（Ｒｌｅｄｅｌ−４ｅ　Ｈａｅｎａｌ！
！。
粒径０．０６３〜０．’２　ｔｍ　）　／　ＣＨ２０ｊ
！２−カラムでりｏマトゲラフイーした。０Ｈ２０β２
そしてさらに０Ｈ２０ｆｔ２１０２Ｈ５０Ｈ混合物（０
２Ｈ５０Ｈが最高５容量チまで連続的に増大）を用いて
溶離してフラクションをとり、これらフラクションにつ
いて薄層クロマトグラフィー（以下ｔｌｏと略記する）
により検査した（薄層クロマトグラフィー既製プレート
。
シリカゲル６０Ｓ　Ｆ’２５４．メルク社製ン。第２表
で星印（畳）をつけた化合物がこの方法でカラムクロマ
トグラフィーにより純粋に得られた。
第２表 １ａ　（Ａｒ＝２．４−ジクロロフェニル）２．１”　
　　ＯＨＨ０６五９２６３．０　１２０−ＩＮ　　１２
．７８　１２．４ ２．２　　　ＴＩ　　　Ｈ＃　　　　　　　Ｃ６２，０
１６ｔ８　１１８〜９Ｈ５，０５５，０ ｃＡｌｏ、７７　１０．８ Ｎ　１４．１５　１４．１ Ｎ　　１２！１　１２．５ Ｎ　　１４．５８　１４２ Ｎ　　１０．１３　１０．１ ２．８”　　ＯＨＯＨ５０６２，１７６１，７″″”　
　ＸＮ　　１１５２　１ｔ２ Ｈ５ ２．１８　　　Ｎ　　　Ｈｔｒ　　　　　　ｏ６２．９
７６２．７　　１４９〜５０Ｈ５４３５２ Ｎ　　１４２Ｂ　　１４．２ ２．２０　　　Ｎ　　　ＨＯ６３，９２６３Ｊ３　　１
２６〜２７２・２２　　　Ｎ　　　Ｔｌ　　　　　　　
　＃　　　　　　　０５９．９０５９．５　１２９〜３
０Ｈ５２０５５ Ｎ　　１４．４５　１４．１ ２．２５　　　Ｎ　　　ＩＩ！　　　　　　　　　　　
　　　０５９．９０　５９．８　１０６〜０７Ｎ　　１
ｔ５１　１ｔ４ Ｎ　　１２ｆ１６　１ｔ８ Ｎ１１．１１１α６ ２．２９　　　Ｎ　　　Ｈ／Ｆ　　　　　　０６２）６
６’Ｌ９　　１６０〜６１Ｈ５，１１５，１ Ｎ　　１３３１　１３４１ Ｎ　　１１．１１　１０．５ 実施例　７ ４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−（４−メ
チル−ピリミジン−２−（ル）−ベンジル）−ピペラジ
ンｔ３７ｊｌ（３，８ミリモル）。
トルエン３５ｍ１，５０％水酸化ナトリウム溶液５．５
ｒ１１１．■ｂ（第１表参照）　ｔ５５９　（３，８ミ
リモルンおよびテトラブチルアンそニウムブロマイドα
２９９からなる混合物を１００℃で３時間はげしく攪拌
した。次に相を分けそして濃水酸化ナトリウム相をエー
テルで２回洗浄した。合一した有機相を２回水洗し、乾
燥し、戸遇しそして真空下に蒸発させた。抽出残留物（
２，３５５１）を実施例６の記載と同様にしてシリカゲ
ル８　（Ｒｌｅｄｅｌ−ｄｏ　Ｈａａｎ社製１粒径ｃＬ
０６３〜α２　ｍ　）　／　（！Ｈ２Ｏｎ２−力２ム（
直径２．１ＣＭ、高さ２８備）でクロマトグラフィーし
た。ｔｌｏ上単−な、純粋なフラクションを集めて真空
下に蒸発させた。純粋なシス−２−（２，４−：）クロ
ｏ２エニル）−２−（イミダゾール−１−イルメテルン
ー４−　（４−（４−（４−（４−メチル−ピリミジン
−２−イル）−ベンジル）−ピ１ラジンー１−イル）−
フェノキシメチル）−１，３−ｕオキソラン２．１７９
（会８５．１％）が高度に粘稠な油状物として得られ九
。
元素分析値　ａ５６Ｈ５６ｃ”２Ｎ６ｏ３　（分子１ｔ
　６７　ｔ６５　）　トＬテＣＩ　　　Ｈｉｌｔ　　　
Ｏｆｌ’Ａ　　　Ｎｔ１６計算値　６４．３８　５．４
０　１０．５６　１２．５１実測値　６４．２　　５．
５　　１０．７　　１２．５実施例　８ 実施例７の記載と同じ操作に従い、ｒｉｂ″！たけＩＣ
（第１表参照）およびそれぞれ相当する弐■ｂの化合物
（Ｙは第３表参照ンから出発して下記第３表に示される
式■の化合物（ｇ−０または２、　Ｒ’−ＨまたＦｉ２
．６−位の０１１５２が製造された。
第３表 Ｎ　１４．１１　１４．Ｏ Ｎ　ｊ５．０２　１４．８ Ｎ　　１ｔ６０　１ｔ４ ′″”　　　　Ｎ　　１４．１１　１４．２３．９　　
　０ＨＨＣ６２，０７６ｔ５Ｎ　　１２．Ｃ１０１１６ Ｎ　　１ｔ１１　１α７ ３．１２　　　０ＨＯＲＢ　　　　　　ｓ　　　　　　
　　Ｃ６５，６５６５，３Ｈ５，６６５，５ Ｎ　１１６３１Ｑ、３ 実施例　９　（塩形成ン ａ（２ａｎ２２０　ｍｆｔ中の２−８．（Ｒ）　−（２
，４−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾール−１−
イルメチル）　−４−Ｒ，（Ｓ）　−（４−（４−（４
−メチル−２−７エニルーヒリミジンー５−イルメチル
）−ヒベラジンー１−イル）−フェノキシメチル）　−
１，Ｓ−ジオキソラン（シス形）（実施例６．第２．５
参照）５８０１１１Ｆ（α８６４ミリモル）の溶液にエ
ーテル中の６モルＨＯフ溶液［Ｌ２９ｆｉｌｅを加える
と、結晶性沈殿が析出した。この混合物を真空下に蒸発
させ、残る結晶性残留物を酢酸エチル１０ｍｔと煮沸し
、約７℃に冷却したのち吸引濾過し、そして乾燥した。
シス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミ
ダソール−１−イルメチル）−４−（４−（４−（４−
メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イルメチルン
ーピＲ２ジンー１−イル）−フェノキシメチル）　−１
，３−ジオキソランジ塩酸塩６２０町、ジ塩酸塩の収率
Ｑ９６％　）が得られた。融点１８０〜８１℃。
元素分析値　ｃｓ６Ｈ５ｓＯｎ４Ｎ６０５　（分子量７
４４．５８　）　トして［株］（合計）　　　ｅｘｅ 計算値　１９．０４　　９．５２ 実測値　１ａ８９゜６ 製造法Ｂ）の例 実施例　１０ ａ）無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ’）　
７０ａｔｉ中の５−（４−（４−ヒドロキシフェニル）
−ピはラジンー１−イルメチル）−４−メチル−２−フ
ェニル−ピリミジン７．２１ｊｌ（２０ミリモルンの溶
液中に８０％水素化ナトリウム／油分散液α６０ｊＩを
室温で加えた（冷却下）。水素の発生が終了したのち無
水ＤＭＦ　２５　ｍｌ中のシス−２−ブロモメチル−２
−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニ
ルオキシメチル−１，３−ジオキンラン（シスおよびト
ランスはジオキン２ン環の２−および４−位のブロモメ
チル基およびメタンスルホニルオキシメチル基に基づ＜
　）　ａ４０ｊ１　（２０ミリモル）の溶液を室温で滴
下しそしてこの混合物を６０〜６３℃で８時間攪拌した
。続く後処理およびカツムクロマトグ−）フィーは実施
例１および６と同じ方法で行われた。クロマトグラフィ
ー精製はシリカゲルＢ／Ｃ３Ｈ２０１ｔ２／石油エーテ
ル５：１カラム（直径３．６　ｃｍ　、高さ５７　ｃｍ
　）で溶離剤としてａａ２ｃｎ７石油エーテル３　：　
１．０１２０ぶ２および０Ｈ２０β２　／　０２Ｈ５０
Ｈ混合物（ｃ２Ｅ５０Ｈ含量最高３容量ｅｓまで増大）
を用いて行われた。シス−２−ブロモメチル−２−（２
，４−：）クロロフェニル）　−４−（４−（４−（４
−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イにメチル
）−ピはラジンー１−イル）−フェノキシメチル）−ｉ
、３−ジオキンランａ７６ｊｌ（６４，０１）が高度に
粘稠な油状物として得られた。
元素分析値　０５Ｊ３５ＢｒＯｊ１２Ｎ４０Ｂ　（分子
量６８４．４９　）として０％　　　Ｈ俤　　Ｂｒ％　
　　Ｃぶ係　　Ｎ係計算櫃　５７，９１　４．８６　１
ｔ６８　１α５６　　ａ１９実測値　５７．３　　４．
６　　１１９　　１（１０７，８ｂ）無水Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド２５−中のイミダゾールＣＬ８５Ｆ（
１２，５ミリモル）の溶液中に８０　Ｔｏ　ＮａＨ／油
分散液α３７５ｐ（１２，５ミリモル）を加えた。水素
の発生が終了したのち無水Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド１０−中の前記ａ）項で調製されたブロモメチル化合
物６．８５り（１０ミリモル）の溶液を滴下しそしてこ
の混合物を２４時間還流した。次に実施例１の記載と同
様にして後処理した。
ジメチルアセトアミドを回転蒸発器でオイルポンプ真空
下に留去した。ｃａ２ｃｎ２抽出液残留物（６，８９）
をシリカゲル１３　／　ｃａ２ａｎ２−カラム（直径２
．６　ｃｍ、高さ４０３）で実施例６記載のようにして
クロマトグラフィーした。ここで２．５５９の高度に富
化された化合物が得られ、これはメタヅールから結晶化
して純粋なシス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−
２−Ｃイミｌ’シーに−１−イルメチル）−４−［４−
（４−（４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−
イルメチル）−ピペラジン−１−イル）−フェノキシメ
チル）　−１，３−ジオキソラン２．１８ノ（へ５２．
５％）が得られた。融点１６０〜６１℃。
元素分析値 実測値　Ｃ６４，２％、　　Ｎ５．３係、　　Ｎ１２．
３％（計算値は実施例６．第２．５参照） 実施例　１１ 実施例１０ａの記載と同じ操作法に従い、４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−（４−（４−メチル−ピリミ
ジン−２−イル）−ヘンシル）−ピペラジン１５．５ミ
リモル、相当する量のＮａＨおよびシス−２−ブロモメ
チル−２−（２，４−ジクロロフェニルツー４−メタン
スルホニルオキシメチル−１，３−ジオキソラン１５．
５ミリモルから出発して＆６．９２ｊｌ（へ６５．２％
）のシス−２−ブロモメチル−２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−４−（４−（４−（４−（４−メチルピリ
ミジン−２−イルンーベンジル）−ピはラジンープーイ
ル）−フェノキシメチル）−１，３−ｕオキソランが粘
稠な油状物として得られた。
元素分析Ｍ　　０ｇ５Ｎ５ｇＢｒＯｎ２Ｎ４０ｇ（６８
４，４９）として０％　　ＨＩ　　　Ｂｒ％　　０１１
％　　　Ｎ％計算値　５７：９１　４．８６　１ｔ６８
　１ＣＬ３６　　ａ１９実測値　５６．８　　４．６　
　１２．０　　１ＣＬ２　　７．７実施例　１２ 無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　１５　ｍＱ　
中の８０　ｑｂ　ＮａＨ／油分教液α４９ｊ＋（１６，
３ミリモル）のＪ油濁液中に無水ＤＭＢＯ６飄中の１．
２．４−　トリアゾールｔ０２３ｊｌ（１４，８３ミリ
モル）の溶液を室温で滴下し、この混合物を室温でさら
に３０分間攪拌しそして次に無水ＤＭ！３０７−中の実
施例１１で調製されたシス−２−ブロモメチル−２−（
２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（４−（４−
（４−メチルピリミジン−２−イルンーベンジル）−ピ
ペラジン−１−イル）−フェノキシメチル）　−１，３
−ジオキソラン６．８５Ｆ（１０ミリモル）の溶液を滴
下し、そして窒素雰囲気の下１３０℃で２０時間攪拌し
た。冷却後反応混合物を水１２０ｍｆｆ１中にかきまぜ
入れた。この混合物を０Ｈ２０β２で数回抽出した。合
一したａａ２ａｉ２抽出液を乾燥し、濾過しそして真空
下に蒸発させた。
残留物（７，１ｐ　）を実施例６記載のようにしてシリ
カゲルＳ　／　ｃａ２ａｉ２−カラム（直径２．６謂、
高さ４２　ｃｍ　）でクロマトグラフィーすることによ
り精製した。ｔＸＣによれば単一であるフックジョンか
ら２．４３Ｆ（△３６．２％）の実際上純粋なシス−２
−（２，４−ジクロロフェニル）　−２−（１，２，４
−トリアゾール−１−イルメチル）−４−（４−（４−
（４−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ベンジ
ル）−ピはラジンー１−イル）−フェノキシメチル）　
−１，５−ジオキソランが得られた。融点１２６〜１２
７℃。
元素分析値　ＯｓｓＨｇｓＯｊ１２ＮｙＯｓ　（６７２
，６４）として０チ　　　ＨＩ　　　　Ｎ係 計算値　６２．５０　５．２５　　１４．５８実測値　
６２．５　　５．２　　１４．２実施例　１６ ａ）４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−メｆ
ルー２−フェニルーヒリミジンー５−イルメチル）−ピ
ペラジン２．１６９（６ミリモル）、トルエン６０！Ｉ
ｌｉ、シス−２−ブロモメチル−２−（４−フルオロフ
ェニル）　−４−’りンスルホニルオキシメチル−１，
６−ジオキソラン２，２２ｐＣ６ミリモル）、テトラブ
チルアンモニウムブロマイド０．４０．５１および５０
％水酸化ナトリウム８ｍからなる混合物を６．７５時間
５６℃ではげしく攪拌した。次に室温で相を分け、水酸
化ナトリウム相をエーテルで３回振盪抽出しそしてトル
エン相とエーテル相を合した。これを５回水と振盪抽出
し、乾燥し、濾過しそして真空下に蒸発させた。残留物
（５，０９）をシリカゲ／ｌｚ　−Ｓ　／　Ｃ！Ｈ２０
μ２−カラム（直径２．１ｃｍ　、高さ３０　ａｎ　）
でｃａ２ｃｎ２および０Ｈ２０Ｊ！２１０２Ｈ５０Ｈ混
合物（１００：０．２５〜Ｉ　ＣＩ　Ｏ：　１　ｖ／ｖ
　）を用いてクロマトグラフィーした。初期溶出物（α
４５Ｐ）が溶出したのちｔｌｃ上単−なフラクションを
合して真空下に蒸発させた。３．４ｏｐ（＝８９．５％
）のシス−２−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェ
ニル）−４−〔４−（４−（４−メチル−２−フェニル
ピリミジン−５−イルメチル）−ピはメタン−１−イル
ンーフエノキシメチル）−１，５−ジオキソランが高度
に粘稠な油状物として得られた（シスは２−ブロモメチ
ル基と「４−位」のフェノキシメチル基に基ツくン。
元素分析値　Ｃｊ５３Ｈ５４ＢｒＦＮ４０５　（分子量
６３３．５８）として０％　　　ＴｌｅＡ　　　Ｂｒ４
　　　Ｆ％　Ｎ％計算値　６２．５６　５．４１　１２
．６１　３．００　　ａ８４実測値　６２．１　　５．
３　　１５．０　　２．９　　　ａ８ｂ）実施例１０）
の記載と同様にして、シス−２−ブロモメチル−２−（
４−フルオロフェニル）−４−Ｃ４−Ｃ４−（４−メチ
ル−２−７エニルーピリミジンー５−イルメチル）−ビ
はラシンー１−イル）−フェノキシメチル）　−１，３
−ジオキソラン３．４１（５，３６ミリモル）％を無水
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド３３謔中でイミダゾール
ｃＬ７１４ｐ（１α５ミリモル）および８０％ＮａＨ／
油分散液ｃＬ３１５５１　（１α５ミリモル）と反応さ
せた・５０時間還流したのち、ジメチルアセトアミドを
オイルポンプ真空下に回転蒸発器で留去した。
残留物を０Ｈ２０β２／水中にとった。相を分離したの
ち水相をａ’ａ２ｃｘ２で数回抽出した。合一した０Ｈ
２（’Ｊ１２抽出液を水と振盪し、乾燥し、濾過しそし
て真空下に蒸発させた。残留物（５，９６９）をシリカ
ゲル−８／ＣＨ２Ｃぶ２−カラム（直径２．１備。
高さ５４　ｃｍ　）でａＨ２ｃｎ２および０Ｈ２ｃ４２
１０２Ｈ５０Ｈ混合物（０２Ｈ５０Ｈ含量最高５容量優
まで増大）を用いて溶離した。２−ブロモメチル−ジオ
キンラン出発化合物２．５２が溶離したのち、ｔｉｃ上
単−なフラクションを合して真空下に蒸発させた。
このものから残留物としてα５１Ｆ１１５．３’ｌ）の
実際上純粋なシス−２−（４−フルオロフェニル）−２
−Ｃイミｌ”Ｉ−ルー１−イルメチル）−４−（４−（
４−（４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−ピば２ジン−１−イル）−フェノキシメチ
ル）　−１，３−ジオキソ２ンが得られた。
元素分析値　０５６ＦｉｓｙＦＭ６０５（分子量６２α
７４）としてＣ憾　　　Ｈ係　　　Ｆｌ係　　　Ｎ係計
算値　６９．６６　６．０１　　３．０６　１ｉ５４実
測値　６ａ６　　６．０　　２．９　　１３．２実施例
　１４ ４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピリド、−２
−イルメチル）−ピはメタン３．７７ｊｌ（１４ミリモ
ル）、トルエン２００ｍ１．２−ブロモメチル−２−（
２，４−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニルオ
キシメチル−１，３−ジオキソラン５．８８７（１４ミ
リモル）、テトラブチルアンモニウムブロマイドｃＬ８
０ｊＩおよび５０係水酸化ナトリウム２７ｍ１からなる
混合物を３時間６５℃ではげしく攪拌した。次に室温で
相を分けた。
トルエン溶液を水と３回振盪し、乾燥し、ｐ遇しそして
真空下に蒸発させた。残留物（ａ８ｊｌ）をシリカゲル
−８／ＣＨ２ａβ２−カラム（直径２．６ｃ１ｎ、高さ
２ａＯＩＭ）でａＨ２ａｎ２および０Ｈ２Ｃｊ１２１０
２Ｈ５０Ｈ混合物（（２Ｈ５０Ｈ含量最高４容１ｔｑ６
まで増大）を用いてクロマトグラフィーした。初期溶出
物（１４！Ｍ）が溶出したのちｔｉｅ上単−なフラクシ
ョンを合して真空下に蒸発させた。６．０２５１（会７
２６４チ）の２−ブロモメチル−２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（４−（４−（ピリド−２−イルメ
チル）−ピはメタンー１−イル）−フェノキシメチル）
　−１，３−ジオキソラン（シス／トランス混合物）が
高度に粘稠な油状物として得られた。
元素分析値　（３２７Ｈ２６ＢｒＯｊ１２Ｎ５０３　（
分子量５９３．３８）として０％　　　Ｈ４Ｂｒ４６　
　０１ｆ６　　　Ｎ％計算値　５４．６５　４．７６　
１３，４７　１ｔ９５　７．０８実測値　５３．５　　
４．９　　１３，１　　１３．２　　６．５実施例　１
５ 実施例１０ｂの記載と同様にして、２−ブロモメチル−
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（４−
（ピリド−２−イルメチル）−ビイ−）ジン−１−イル
）−フェノキシメチルクー１．３−ジオキソラン４．７
５９（８ミリモル）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド２８雌中でイミダゾールα６８ｊＩ（１０ミリモルン
および８゜４ＮａＨ／油分散液α３０Ｐ（１０ミリモル
）と反応させてｔ５１（Δ３３９１ンの２−　（２，４
−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル
メチ／Ｌ／）−４−（４−（４−（ピリド−２−イルメ
チルンービはメタンー１−イルンーフ二ノキシメチル）
　−１，３−ジオキンランを形成させた。融点１３４〜
３５℃。
元素分析値 Ｃ憾　　１％　　　Ｎチ 実測値　６１７　５，２　１２．０ （計算値は実施例６、第２．２１参照）製造法Ｄ）の例 実施例　１６ 無水ＤＭＦ　２０１ｄ中の２−８．＠−（２，４−ジク
ｏｏ７ｚ二／ｌ／　）　−２−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）　−４−Ｒ，（ｓ）　−（４−ピはラジノフ
ェノキシメチル）−１，３−：）オキソラン（シス形）
２．４１（５ミリモル）および２−（４−ブロモメチル
−１−フェニル）　−４，６−’）メチル−ピリミジン
１．８７．９（５ミリモル）の溶液を空気中の水分から
保護して８００に加温し、そして１０分後に粉末状炭酸
カリウム１１５１９を攪拌下に加えた。さらに２５分後
に粉末状に２ＣＯ３１１５”Ｆ、そしてさらに６０分後
に同じｘ２ｃｏ５１１５■の第３回目を加えた（　Ｋ２
ＣＯ３合計３４５＊、２．５ミリモル）。次にこの混合
物を８０℃で３時間攪拌し、　ＤＭＦをオイルポンプ真
空下に回転蒸発器で留去し、そして残留物を水３０−お
よびＣＨ２ｃｔ２１００ｄ中にとった。相を分離したの
ち水相をさらに２回ＣＨ２ＣＡ２で抽出した。合一した
ｃａ２ｃｚ２抽出液を乾燥し、Ｆ遇しそして真空下に蒸
発させた。残留物（五７２Ｉ）を実施例６の記載と同様
にしてシリカゲル−Ｊｌｉ／ＣＨ２Ｃｔ２でのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。純粋なシス−２−（
２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミｆゾールー１
−イルメチル）　−４−（４−（４−（４−（４，６−
シメチルピリミジンー２−イル）−ベンジル）−ピペラ
ジン−１−イル）−フェノキシ−メチル）　−１，５−
ジオキソラン２．７１．Ｆ（７９％）が粘稠な油状物と
して得られた。
元素分析値 実測値Ｃ６４，６％１Ｈ５，５％、ａ１２．０１（実施
例６、第２．１７参照） 実施例　１７ 実施例１６の記載と同様の操作法に従い、ＩＸａまた■
ｂ（第４表参照）およびそれぞれ相当する式）（ａの化
合物から出発して、第４表に示される式Ｉの化合物が方
法Ｄ）により製造された。
第４表 シスＩ　（Ａｒ　＝　２．４−Ｃｌ３−Ｃ６Ｈ５−。
ｇ＝０） しＬ　　　　　　　　　　　　　Ｎ　　１４．１５　１
４．ＯＮ　　１１．６０　１１．５ ４．１０　　ＣＨＣ６２，０７６２，１１３３〜５４Ｎ
　　１２．０６　１１．９ ４．１１　　ＣＨＣ６２１Ｊ７　６１．７Ｎ　　１２Ｊ
］６　１１．８ ４．１２　Ｎ　　　　　　　　　　Ｃ５９，９０５９，
６１１０−１１Ｈ５，２０４，９ Ｎ　　１４．４５　１４．５ Ｎ　　１１．１１　１ｃＬ８ 実施例　１８ 実施例１６の記載と製剤的に同じ操作法に従い、ＩＫｔ
１５ミリモルおよび３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩
５ミリモルから出発するが、しかし溶媒としてＤＭＦの
代りに２５１Ｒｔの無水ジメチルスルホキシド（ｎｕｓ
ｏ）を用い、さらに２．５ミリモルの粉末状に２ＣＯ３
（従ってに２ＣＯ３合計５ミリそル）を添加し、実施例
１６の記載と同様にして反応混合物を後処理すると、１
．８０１１（６１）のシス−２−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（１，２，４−）リアゾール−１−イル
メチル）−４−（４−（４−（ピリド−３−イルメチル
）−ピはメタンー１−イル）−フェノキシメチルクー１
，３−ジオキソランが得られた。融点１０６〜１０７℃
。
元素分析値 実測値Ｃ５９，６俤、Ｎ５．０％、Ｎ１４．３俤（実施
例６、第２．２３参照） 式１１１ａを有する化合物の製造側 実施例　１９ 無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＰ）　５０−
中の１−（４−ヒドロキシフェニル）−ピはメタンジ臭
化水素駿塩４．９４＆（１４，５ミリモル）、４−クロ
ロメチル−６−メドキシー２−フェニル−ピリミジン＆
２９ｇ（１４ミリモル）および粉末状に２ＣＯ５２，０
０１１（１４，５ミリモル）の混合物を８０ｃに加温し
そして攪拌下に１０分後、さらに２５分後およびさらに
６０分後に窒素被覆の下にそれぞれ３２２１１ｖの粉末
状に２ＣＯ５（Ｋ２ｃｏ３合計９６６４（７ミ！ｊモル
）添加）を加えた。この混合物を８０℃でさらに２．５
時間攪拌し１回転蒸発器でオイルポンプ真空下にＤＭＦ
を実質的に留去し、結晶性残留物を水４０−およびＣ！
ＦＩ２ｃｔ２５０ｗｔと混合し、２ｎＨＣＬを用いてｐ
Ｈ５〜６に調整し、相を分離しそして水相をＣＨ２ｃｚ
２で３回抽出した。合一したＣＨ２Ｃ２２抽出液を乾燥
し、濾過しそして真空下に蒸発させた。残留物（４，２
５＃）をシリカゲル−８７ＣＨ２ＣＬ２−カラム（直径
２．０　ｃｍ　。
高さ２３個）上、溶離剤としてｃａ２ｃｔ２およびＣＨ
２ｃｚ２／ｃ２Ｈ５ｏＨ混合物（０２Ｈ５０Ｈ含量最高
４容量−まで増大）を用いてクロマトグラフィーした。
ｔＩＣ上単−なフラクションを合してＣＨ３０Ｈから結
晶化した。この方法でｉｏ６．９（’：５８％）の４−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−（６−メドキシー２
−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル）ピはメタン
が得られた。融点１６６〜６７℃Ｏ 元素分析値Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４０２　（分子量３７６．４
６）としてＣ％　　Ｈチ　　Ｎ　俤 計算値　７α１９　６．４３　１４．８８実測値　６９
．９　　４４　　１４．５実施例　２０ 無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　９０ｄ
中の１−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン４．
４６ｔ！（２５ミリモル）および６−クロロメｆルー２
−フェニルー４−ピリミドン５．５２ｐ　（２５ミリモ
ル）の混合物を８０℃に加温しそして攪拌下に１０分後
、さらに２５分後およびさらに６０分後にそれぞれ５７
６岬の粉末状に２ＣＯ５を窒素雰囲気の下に加え（Ｋ２
ＣＯ３合計１．７３ｇ（１２，５ミリモル）添加）そし
て８０℃でさらに五５時間攪拌した。次にＤＭＦを真空
下に回転蒸発器で実質的に留去し、残留物に水１７〇−
および４　ｎ　ＨＣＬｌ　７　ｍｌを加えそして生成し
た混合物をＣＨ２ｃｔ２で５回抽出した。このＣＨ２Ｃ
ｔ２抽出液を捨てた。酸性水溶液に活性炭を加え、よく
振盪しそして吸引濾過した。Ｆ液を２　ｎ　ＮａＯＨで
中和した。その際析出した結晶性沈殿を吸引Ｆ遇し、水
洗し、メタノールと５分間煮沸し、１０〜１５℃まで冷
却後吸引濾過しそして乾燥した。純粋な４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−（２−フェニル−３，４−ジヒ
ドロ−ピリミジン−４−オン−６−イルメチル）−ピは
メタン水和物６．２５ｇ（：６９％　）が得られた。融
点２４６〜２４８　ｃ。
元素分析値Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４０５　（分子量３８α４５
）として計算値　６６．３０　６．３６　１４．７３実
測値　６５．９　　６．１　　１４．５実施例　２１ 実施例２０の記載と同じ操作・法により、１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−ヒはメタン五３９ｇ（１９ミリモ
ル）および６−クロロメチル−３，４−’）ヒドロ−３
−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−オン４．２
０ｇ（１７，９ミリモル）から出発して１．２４１（９
ミリモル）のに２ＣＯ５を使用して４．ａｚｌユ６５．
６チ）の４−（４−ヒドロキシフェニル）　＋　１−　
（３，４−ジヒゝロー３−メチルー２−フェニル−ピリ
ミジン−４−オン−６−イルメチル）−ビはメタンを得
た。融点２０６〜２０７℃。
元素分析値Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４０２　（分子量！１７６．
４６）としてＣ係　　　Ｈ％　　　Ｎ　チ 計算値　７ＣＬ１９　６．４５　　１４．８８実測値　
６９．２　　６．４　　１４．５反応混合物を後処理す
るにはＤＭＦを真空下に蒸発除去し、残留物を水／ＣＨ
２Ｃ２２中にとりそして中和し、ＣＨ２Ｃｔ２抽出液残
留物をＣ’Ｈ５０Ｈから結晶化させた。
実施例　２２ 無水ＤＭＦ’　４０　ｍｅ中の１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−ピはメタン２．５９．９（１４，５ミリモル
）および２−（４−ブロモメチル−１−フェニル）−４
，６−ジメチルピリミジン＆９０ｇ（１４ミリモル）の
混合物に８０℃で攪拌下に１０分後、さらに３０分後お
よびさらに６０分後にそれぞれ３２５”Ｐの粉末状、ｘ
２ｃｏ３を加え（Ｋ２ＣＯ３合計９７５ｑ（７ミリモル
）添加）そしてこの混合物を８０℃でさらに３時間攪拌
した。ＤＭＦを真空下に蒸発させたのち結晶性残留物を
約５０−の水にとり、この混合物を中和し、２０分間振
盪しそして吸引濾過した。濾過残留物を水洗し、次にＣ
）［５０Ｆ（３０ｍと５分間還流させた０冷却した混合
物を吸引濾過しそして固形物を乾燥した。
かくしてＡ１５Ｍ（’：５９．７　％　）０４−　（４
−ヒドロキシフェニル）　−１−（４−（４，６−シメ
チルピリミジンー２−イル）−ベンジル）−ピはメタン
が得られた。融点１６５〜６７℃。
元素分析値０２５Ｈ２６Ｎ４０　（分子量３７４．４９
）として計算値　７五７７　７．００　　１４．９６実
測値　７五６　　７．０　　１４．７実施例　２３ 実施例１９〜２２記載の操作法に従い、式ＸＩＶａの化
合物およびそれぞれ相当する式Ｘのブロモメチル化合物
またはクロロメチル化合物（Ｉｌ！／Ｉ＝ＢｒまたはＣ
２，Ｙは第５表参照）から出発して第５表に示される弐
ｎｌａの化合物が製造されたＯＤＭＩＩ’を留去したあ
とに残る残留物を水にとり中和すると結晶性生成物を生
ずる場合は、これを実施例２２の記載と同様にしてさら
に処理した。この時点で何ら結晶性化合物が得られない
場合は残留物をＣＨ２Ｃ１０で抽出した。ＣＨ２ｃｚ２
抽出液残留物をＣＨ３０ＨまたはＣＨ３ＣＮから結晶化
させた。この方法で何ら結晶性化合物が得られないかま
たは得られた化合物が強く汚染されている場合は、　Ｃ
’Ｈ２Ｃｔ２抽出液残留物をシリカゲルＳ／ＣＨ２Ｃ２
２−カラムでＣＨ２Ｃ２２およびＣＨ２Ｃｔ２／Ｃ２Ｈ
５０Ｈ−混合物を用いて溶離することによりクロマトグ
ラフィー精製した。クロマトグラフィー法で精製された
第５表に示される式１ｎａの化合物には星印（・）がつ
けである。
０１）χ　　０　工　２０　１）本　　　。　１）２○
　１）満　　Ｑ閑ｈ　Ｑ　工　χ　　○　１）２つ　　
　　　　　　　　　　リ　　　　　　　　　　　　噂　
　　　　　　　　　　　や０　　　　　　円　　　　　
　１）　　　　　国ｏ　　工２　　０’５３Ｚ＃　　’
　　”　　２ｉ　　　’　　”　　”大　　　　　８１
！８２ｉ　　　　　　工Ｃ，ＩＥＺ　　　（ＪＥ２　　
　Ｃ）Ｅ　　寓　　　○　Ｅ２閃　　　　　　　　１１
１１ｊ　　　　　　　　　田１）　　　　　　　　　○ （Ｊ　　Ｅ　　Ｚ　　　　ＣＪ　　Ｅ　　２　　　　Ｑ
　　工　２ｉ　　　　Ｃ，）工２明　　　　　　　　　
　Ｖ′１１Ｊ）　　　　　　　　　　　ｕ’）実施例　
２４ ’　　１−（４−ヒドロキシフェニル）−ピはメタン１
．７Ｅ［Ｉ　（１０ミリモル）、９５チ５−ブロモメチ
ルー４−メチルー２−フェニルーピ・リミジン五ｏｓＩ
Ｉ（△１１１１ミリ）および無水１，２−ジメトキシエ
タン８０−からなる混合物中に攪拌下に４５℃で３０、
分間で無水ジメトキシエタン２０中のトリエチルアミン
１．０５　Ｎの溶液を滴下した。
４５Ｃで１時間そして８０℃で３時間この混合物を攪拌
し、真空下に溶媒を蒸発除去し、残留物をＣＨ２ｃｚ２
／水にとり、中和して…６〜７となし、相を分離しモし
て水相をｃ’ａ２ｃｚ２で３回抽出した。合一したｃａ
２ｃｔ２抽出液を乾燥し、濾過しそして真空下に蒸発さ
せた。結晶性残留物（五７ｇ＞をメタノールから再結晶
した。純粋な４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（
４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−ピはメタン２．５５１（６５％）が得られた。融
点２０１〜２０２℃。
、：Ｏ合成ｔｉ　１−（４−ヒドロキシフェニル）−ピ
はメタンジ臭化水素酸塩を用いても同様に実施されうる
。その場合、１０ミリモルの反応で３．１０．９（３０
７ミリモル）のトリエチルアミンを使用しそして反応時
間は４５Ｃで１２時間そして８０℃で６時間である。ピ
ぼメタン誘導体の塩基を用いる前記操作におけるとおよ
そ同じ量の純粋す４−　（４−ヒドロキシフェニル）−
１−（４−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−ピはメタンが得られた。
式１１１ａを有する化合物合成のためのブロモメチル−
ピリミジン出発物質の製造例 実施例　２５ ＣＣ２４１１０−中の４，５−ジメチル−２−フェニル
−ピリミジン５．５１（５０ミリモル）の溶液中にＮ−
ブロモスクシンイミド（ＮＢＢ）　５．５４１（３１，
１ミリモル）およびジベンゾイルペルオキシド６Ｔｗｉ
を加えそしてこの混合物を攪拌下に短波部分量の多い昼
光ランプ（型式、０θｒａｍ　０１ｔｒａ−ｖｉｔａｌ
ｕｘ、　５０　ＤＷ、　ＧＵＲ５３）を照射しながら沸
騰温度に５分間加温した。然るのちＮＢＢが消費されて
明らかに明るいスクシンイミドに変換された。室温でこ
れを吸引濾過し、少量のｃｃｔ４で洗浄した。Ｆ液を真
空下に蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル１０
０ｔ！ｇ中に溶解させ、この溶液を叶いそう土を用いて
清澄化しそして透明なｐ液を再び真空下に蒸発させた。
ＩＩ（−ＮＭＲスはクトルによれば純度９４．５　％の
５−ブロモメチル−４−メチル−２−フェニル−ピリミ
ジンｚ７０ｇ（／：：、９２慢）が得られた。融点６５
〜６６℃。
元素分析値Ｃｌ２Ｈ１＋ＢｒＮ２（分子量２６五１５）
として ０％　　　　Ｈ％　　　Ｂｒ　　％　　　　Ｎ　％計算
値　５４．７７　４．２１　３０．３７　１ａ６５実測
値　５３．５　　五９　　３１．３　　１α０実施例　
２６ ｃｃｔ４　ａ　ｏ−中の３，４−ジヒドロ−３，５−：
）メチル−２−フェニル−６−プロピル−ピリミジンー
４−オンｓ、ｔ２＃（２ｔｚミリモル）の溶液中にＮＢ
Ｓ　４．１９９（２１ミリモル）およびジベンゾイルは
ルオキシド５Ｍｇを加えそしてこの混合物を攪拌および
照射（実施例２５参照）しながら沸騰温度に７分間加温
した。そこでＮＢＳはスクシンイミドに変換した。これ
を吸引濾過し、ｃｃｔ４を用いて洗いそしてｐ液を真空
下に蒸発させた。残留物をｎ−Ｊンタン／ジインプロピ
ルエーテル２：１中に溶解させ、混濁した溶液をけいそ
う土で清澄化しそして透明なＦ液を再び真空下に恒量と
なるまで蒸発させた。残留物（７，１、Ｆ　）はＩＨ−
ＮＭＲスＲクトルによれば６５チが５−ブロモメチル−
３，４−ｕヒドロ−３−メチル−２−フェニル−６−プ
ロピル−ピリミジンー４−オン（または相当する１、４
−ジヒドロ−１−メチル化合物、Ｙについてｂ２記載の
ピリミドン参照）から成っている。この形態でこのブロ
モメチル化合物を１−（４−ヒドロキシフェニル）−ピ
はメタンと反応させて実施例２３、第５表、第５．２４
記載の式１１１ａの化合物となした。
実施例　２７ ＣＣｔ４９０−中の２−エチル−４−（４−トリル）ピ
リミジン４．５［［’（２２，７ミリモル）の溶液中に
ＮＢＢ　４．ｏ４Ｉｉ（２２，７ミリモル）およびジベ
ンゾイルはルオキシド３キを加えそして攪拌および照射
（実施例２５参照）しながら沸騰温度に３分間加温した
。そこでＮＢＳはスクシンイミドに変換した。室温に冷
却したのちこれを吸引濾過し、ｃｃｔ４を用いて洗いそ
してｐ液を真空下に蒸発させた。残留物をジイソプロピ
ルエーテル中に溶解させ、混濁した溶液を叶いそう±で
清瀝化しそして透明なＰ液を再び真空下に恒量となるま
で蒸発させた。残留物（５，８３ＩＩ）はＩ　Ｈ−ＮＭ
Ｒスはクトルによれば約４３％が４−（４−’７’ロモ
メチルーフェニル）−２−エチル−ピリミジン、約３４
％が２−（１−ブロモエチル）−４−（４−）リル）−
ピリミジンそして約２３％が未反応の２−エチル−４−
（４−）リル）−ピリミジンから成っていた。この混合
物を１−（４−ヒドロキシフェニル）−ビベラリンと反
応させて相当する４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピ
はメタン誘導体を形成させた。シリカゲル！３／ＣＨ２
Ｃｔ２−カラムでのクロマトグラフィーにより２種の異
性体構造物ビはメタン誘導体に分離しそして実施例２３
、第５表、第５．６記載の式！Ｉｌａを有する化合物が
純粋に得られた。
実施例　２８ ＣＣ１４４Ｂｔｎｔ中の４−（４−クロロフェニル）−
２，５−ジメチル−ピリミジン２．７３＃（１２，５ミ
リモル）の溶液中にＮＢＢ　２．２６．１１（１２，７
ミリモル）およびジベンゾイルペルオキシド３岬を加え
そして攪拌および照射（実施例２５参照）しながら５分
間還流加熱した。そこでＮＢＢはスクシンイミドに変換
した。これを室温で一過助剤を用いて吸引濾過し、　ｃ
ｃｔ４を用いて洗いそしてＦ液を真空下に蒸発させた。
残留物をジイソプロピルエーテル／ｎ−ペンタン１：１
混合物約６０゜―中に俗解させ、弱く混濁した溶液をけ
いそう±で清澄化し、再び吸引濾過しそして透明なＦ液
をオイル、ポンプ真空下に恒量となるまで蒸発させた。
残留物（五４．Ｉｆ）はＩＨ−ＮＭＲスはクトルによれ
ば６９．５　％が５−ブロモメチル−４−（４−クロロ
フェニル）−２−メチル−ピリミジン（Ａ２Ｂ、５　％
　）から成っていた。この形態でこのブロモメチル化合
物を１−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジンとの
反応に用いた（実施例２３、第５表、第５．１９参照）
。
実施例　２９ 実施例２８紀載の操作法に従いｃｃｔ４８ａｗｔ中の２
−（４−）リル）−ピリジン２．３７．９（１４ミリモ
ル）、およびＮＢＢ　２．６０１　（１４，６ミリモル
）およびジベンゾイルイルオキシド３ｗｑがら出発して
結晶性の蒸発残留物ｓ、６１ｇ＜’Ｌ８ｓｓ　＞が得ら
れ、これはＩＨ−ＮＭＲスはクトルによれば約８２優が
２−（４−ブロモメチル−フェニル）−ピリ）ンから成
っている。融点５１〜５２℃。この形態でこのブロモメ
チル化合物を１−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラ
ジンと反応させて実施例２３、第５表、第５．３１記載
の式Ｉ［ａを有する化合物を形成させた。
本発明による化合物の高い生体内局所作用の例としてト
リコフィトン・メンタグロフィテスを実験的に感染させ
た研究動物の治療結果を示すＯ 局所作用を判定するために体重４５０〜５００１！・　
のモルモット２匹（Ｐｉｒｂｒｉｇｈｔ　ｗｈｉｔｅ系
）を動物１匹当り１．５Ｘ１０４個の分生胞子を用い６
個の感染地点に分けて表皮感染させた。
動物の治療は感染第３日から連続５日間、一方の背中の
３つの感染部位に０１俤の製剤溶液を適用することによ
り皮膚に対して行われた。
もう一方の背中は製剤なしの付形剤を用いて同じ方法で
処置した。
本発明による化合物で処置した動物の他に動物２匹を対
照化合物チルコナゾールで処置し、２匹は感染後未処置
のままにおかれた。
第６表に示されるように、本発明による化合物は標準製
剤チルコナゾールより明らかに強い真菌直径の低下を示
した。すなわち本発明による化合物の抗真菌活性はチル
コナゾールのそれを６０俤まで凌駕していた。
第６表 皮　　膚　　　　　　　　（６）　　２．１７　　　　
　　１２．７　　　　（１，３）　　　　　６５Ｘα１
優　　（３）　　　　　１４．０　　（１，２）　　６
（Ｓ）２．２８　　１五７　　（１，（Ｓ）　　６テル
コナゾール　　　１３．９　　　（１，２）　　　　６
未処置感染対照動物　　　　　　　　　　　　１４．１
　　　（２，８）　　　１２傘　（８）−標準偏差 傘傘ｎ−測定数 製剤士付形剤　　　　　差 ２．８　　（［Ｌ８）　　６　　　９．９（１５７，１
）４．３　（１，５）　　６　　　９．７（１５３，９
）Ａ５　　（１，０）　　６　　１２（１６１，９）７
．６　　（１，４）　　６　　　６．３（１００）本発
明による化合物の高い経口および非経口生体内活性を示
す例として実験的にカンジダ・アルビカンスを感染させ
た研究動物についての治療結果を示す。
結目および非経口活性を判定するために１体重１８〜２
０．９の７９１６５匹ずつの群（Ｈｏｗ　：ＮＭＲＫＦ
；　＆ＰＦ　７１系統）に動物１匹当り菌２Ｘ１０’個
を感染させた。
動物の治療は経口または皮下で体重１に４当りそれぞれ
３０岬または１０ｔｑの同じ１回量で８回行われた（−
２４／−１８／−２／＋２／＋２４／＋３０／　十４８
／＋５４時間）。
本発明による化合物■で処置された動物５匹の群の他に
比較として同様に５匹の群を対照化合物ケトコナゾール
で処置した。１０匹の対照群は感染後未処置のままにお
りずれた。
第７表から判るとおり１本発明による化合物では現在の
標準製剤ケトコナゾールに比較して感染後約２倍まで長
（動物が生存した。
投　　薬　　量　　　　製剖例部号　　　　動物数経口
　　　　（６）　７ｊ　　　　　５８×３０η／Ｋｆ（
／＋）　　２．２０　　　　　　５（６）２．１８　　
　　　　５ ケトコナゾール　　　　５ 経口　　　　（（Ｓ）　２．３　　　　５８×１０■／
Ｋｆ（６）２．２０　　　　　　　５（６）２．１８　
　　　　　　５ ケトコナゾール　　　　５ 皮下　　　　（６）　２．３　　　５ ８×３０岬／〜　　　　　（６）２．２０　　　　　　
　５（６）２．１８　　　　　　　５ ケトコナゾール　　　　５ 皮下　　　　（６）　２．３　　　５ ８Ｘ１０Ｗ／Ｋｆ　　　　　（６）２．２０　　　　　
　　５（６）２．１８　　　　　　　５ ケトコナゾール　　　　５ 未処置感染対照動物 申　１４日後に実験中止 第７表 ８　９１０１０１０　　９．４　　１２７．０７　９１
０１２１２　１Ｑ、、０　　１５５．１７　９１０１１
　１２　９．８　　１３２．４６７７８９７．４　　１
００ ７　７　７　７　７　　７．０　　１２９．６５　６　
６　７　７　　　ｉ　　　１１４．８６　６　８　９１
１　　　ａｏ　　　１４ａ１５５５６６５．４　　１０
０ １０１３１４１４１４　１工０　　１５＆５１４１４１
４１４１４　１４．０　　１７［１７１４１４１４１４
１４１４，０１７（１７８８８８９ａ２　　１００ ８１０１１　１５１４　１１．２　　１７５１０１２１
２１４１４　１２．４　　１９＆７９１１　１２１２１
３　１１．４　　１７ａ１５５５Ｂ９６．４　　１００ ２２３３４２．４　　３７．５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる酸
    付加塩。 ここで上式 I 中 ＡはＣＨまたはＮであり、 Ａｒはナフチル、チエニル、ハロチエニルまたは未置換
    のまたは１〜３個の置換基を担持するフェニル基（ここ
    でこれら置換基は同じＩ、ＣＦ＿３、ＯＣＨ＿３、ＯＣ
    ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５またはフェノキシ
    である）を意味し、 Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿３−アルキル、ＦまたはＣｌであ
    り、ｇは０、１または２であり、そして Ｙは下記複素環式基のいずれかすなわち、 ａ＿１）▲数式、化学式、表等があります▼またはａ＿
    ２）▲数式、化学式、表等があります▼あるいは▲数式
    、化学式、表等があります▼または ｂ＿１）▲数式、化学式、表等があります▼またはｂ＿
    ２）▲数式、化学式、表等があります▼あるいは▲数式
    、化学式、表等があります▼または ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔これら式中、 Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１＿〜＿８−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
    ４−アルコキシ、未置換のまたは１または２個の置換基
    を担持するフェニル基（ここでこれら置換基は同じかま
    たは異なることができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ＿Ｆ３
    、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＮＯ＿２またはＣ＿１
    ＿〜＿４−アルキルである）、または未置換のまたはフ
    ェニル基中に１または２個の置換基を担持するフェニル
    −Ｃ＿１＿〜＿２−アルキル基（ここでこれら置換基は
    同じかまたは異なることができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ
    Ｈ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５
    である）であるか、またはａ＿１）項に示される基であ
    る場合はさらにＣ＿１＿〜＿４−アルキルチオ、未置換
    のまたはフェニル基中に１または２個の置換基を担持す
    るベンジルチオ基（ここでこれら置換基は同じかまたは
    異なることができ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ
    ＿５、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５である）をも意味す
    ることができ、 Ｒ＾３はＨ、ＣＨ、Ｃｌ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ
    、または未置換のまたはフェニル基中に１または２個の
    置換基を担持するベンジルオキシ基（ここでこれら置換
    基は同じかまたは異なることができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ
    ＿５である）でありそして複素環式基ａ＿１）である場
    合はさらにＣ＿１＿〜＿４−アルキルまたは未置換のま
    たは、個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿
    ５、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５で置換されたフェニル
    をも意味でき、そして複素環式基ｂ＿１）である場合は
    さらにＣ＿１＿〜＿４−アルキルまたは未置換のまたは
    １または２個の置換基を担持するフェノキシ基（ここで
    これら置換基は同じかまたは異なることができ、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿３また
    はＣ＿２Ｈ＿５である）をも意味でき、 Ｒ＾４はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルま
    たはＣＮであり、 Ｒ＾５はＨ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、プロプ−２−
    エン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルまたはベ
    ンジルであり、 ｐは０または１でありここでａ＿１、ａ＿２およびｃ項
    においてはフェニレン基は２−、３−または４−位で結
    合しており、 Ｒ＾６はＨ、Ｃ＿１＿〜＿８−アルキル、（Ｃ＿３＿〜
    ＿６−シクロアルキル）−Ｃ＿１＿〜＿３−アルキル、
    未置換のまたは１または２個の置換基を担持するフェニ
    ル基（ここでこれら置換基は同じかまたは異なることが
    でき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿
    ５、１，２−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−、ＣＦ＿３またはＣ＿
    １＿〜＿４−アルキルである）、または未置換のまたは
    フェニル基が ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、１，２−Ｏ−ＣＨ＿２−
    Ｏ−、ＣＦ＿３、Ｆ、ＣｌまたはＣ＿１＿〜＿４−アル
    キルで置換されたフェニル−Ｃ＿１＿〜＿２−アルキル
    基であるか、またはＣＦ＿３であり、 Ｒ＾７およびＲ＾８は相互に独立してＨ、Ｃ＿１＿〜＿
    ８−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、または未
    置換のまたはフェニル基中に１または２個の置換基を担
    持するフェニルまたはベンジル基（ここでこれら置換基
    は同じかまたは異なることができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ
    ＣＨ＿３またはＯＣ＿２Ｈ＿５である）であり、ここで
    Ｒ＾７はその他にＯＨであることもでき、そして Ｒ＾９はＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである〕を意味する
    か、または Ｙは下記複素環式基のいずれか、すなわち ｄ＿１）▲数式、化学式、表等があります▼またはｄ＿
    ２）▲数式、化学式、表等があります▼またはｄ＿３）
    ▲数式、化学式、表等があります▼またはｄ＿４）▲数
    式、化学式、表等があります▼またはｄ＿５）▲数式、
    化学式、表等があります▼またはｄ＿６）▲数式、化学
    式、表等があります▼またはｄ＿７）▲数式、化学式、
    表等があります▼ （上式中、 ｐは０または１であり、 Ｒ＾１＾０はＣｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５
    、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５であり、 ｎは０、１または２であり、ここでＲ＾１＾０はｄ＿１
    ）項の場合は３−、４−、５−および／または６−位に
    、そしてｄ＿２）項の場合は２−、４−、５−および／
    または６−位に、そしてｄ＿３）項の場合は２−、３−
    、５−および／または６−位に存在でき、そして Ｒ＾１＾１はＣｌ、ＯＣＨ＿３、ＣＨ＿３またはＣ＿２
    Ｈ＿５でありそしてｄ＿４）項およびｄ＿５）項におい
    ては遊離の位置の１つまたは２つに存在でき、そして複
    素環式基ｄ＿４）は２−、３−または４−位で結合し、
    複素環式基ｄ＿５）は５−、６−、７−または８−位で
    結合し、そしてｄ＿１）項の基中のフェニレン単位は２
    −、３−または４−（パラ）位で結合する） を意味するものとする。 ２）ＡがＣＨまたはＮであり、 Ａｒが１個または２個のＦまたはＣｌ原子で置換された
    フェニル基であり、 Ｒ＾１がＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５であり、ｇが０ま
    たは２であり、 Ｙが複素環式基ａ＿１）、ａ＿２）、ｂ＿１）、ｂ＿２
    ）またはｃ）である場合は、 Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、ＣＨ＿３Ｏ、
    または未置換のまたはフェニル基中に１または２個の置
    換基を担持するフェニル基またはベンジル基（ここでこ
    れら置換基は同じかまたは異なることができ、Ｆ、Ｃｌ
    、ＢｒまたはＯＣＨ＿３である）であり、 Ｒ＾３はＨまたはＣ＿１＿〜＿４−アルコキシでありそ
    して複素環式基ａ＿１）の場合はさらにＣＨ＿３、また
    は未置換のまたは１個のＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ＿３またはＣ
    Ｈ＿３で置換されたフェニル基をも意味でき、そしてｂ
    ＿１）の場合はさらに未置換のまたは１個または２個の
    置換基を担持するフェノキシ基（ここでこれら置換基は
    同じかまたは異なることができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ
    Ｈ＿３またはＯＣ＿２Ｈ＿５である）であることもでき
    、 Ｒ＾４はＨまたはＣＮでありそして複素環式基ａ＿１）
    の場合はさらにＣ＿１＿〜＿４−アルキルであることも
    でき、 Ｒ＾５はＣＨ＿３であり、 ｐは０または１であり、 Ｒ＾６はＨ、Ｃ＿１＿〜＿８−アルキル、（Ｃ＿５＿〜
    ＿６−シクロアルキル）−Ｃ＿１＿〜＿２−アルキル、
    未置換のまたは１または２個の置換基を担持するフェニ
    ル基（ここでこれら置換基は同じかまたは異なることが
    でき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５ま
    たはＣＦ＿３である）、未置換のまたはフェニル基がＯ
    ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、ＦまたはＣｌで置換されたベンジ
    ル基、またはＣＦ＿３であり、 Ｒ＾７およびＲ＾８は相互に独立してＣ＿１＿〜＿８−
    アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、未置換のまた
    はフェニル基がＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ＿３またはＯＣ＿２Ｈ
    ＿５で置換されたフェニルまたはベンジル基でありそし
    てＲ＾７はその他にＨまたはＯＨであることもでき、Ｒ
    ＾９はＨまたはＣＮであるか、または Ｙが複素環式基ｄ＿１）、ｄ＿２）、ｄ＿３）、ｄ＿４
    ）、ｄ＿５）、ｄ＿６）またはｄ＿７）である場合は、 ｐは０または１であり、 Ｒ＾１＾０はＣｌ、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５であり
    、ｎは０または１でありこの場合ｄ＿３）項においては
    Ｒ＾１＾０は好ましくは２−位に存在し、そして Ｒ＾１＾１はＣｌであり、その際ｄ＿１）項のフェニレ
    ン単位は好ましくは４−位で結合しているものとする ことからなる特許請求の範囲第１項記載の化合物 I 。 ３）ＡがＣＨまたはＮであり、 Ａｒが２，４−ジクロロフェニルであり、 Ｒ＾１がＣＨ＿３であり、 ｇが０または２であり、そして Ｙが複素環式基ａ＿１）、ａ＿２）、ｂ＿１）、ｂ＿２
    ）またはｃ）である場合は、 Ｒ＾２はＣＨ＿３、または未置換のまたはフェニル基中
    に１または２個の置換基を担持するフェニルまたはベン
    ジル基（ここでこれら置換基は同じかまたは異なること
    ができ、ＦまたはＣｌである）であり、フェニル基にお
    いておよびａ＿１）項のフェニルおよびベンジル基にお
    いてはさらにＯＣＨ＿３であることもでき、そしてａ＿
    １）項の場合はさらにＣ＿２＿〜＿４−アルキルである
    こともでき、 Ｒ＾３はａ＿１）項でｐ＝０の場合はＣＨ＿３であるか
    または未置換のまたはＦ、ＣｌまたはＯＣＨ＿３で置換
    されたフェニル基であり、そしてｐ＝１の場合はＨであ
    り、そしてｂ＿１）項の場合はＨであるかまたはＯＣ＿
    ２Ｈ＿５で置換されたフェニルオキシ基であり、 Ｒ＾４はＨであるかまたはａ＿１）項、ｐ＝０である場
    合はさらにＣＨ＿３であることもでき、 Ｒ＾５はＣＨ＿３であり、 ｐは複素環式基ａ＿１）およびａ＿２）項の場合は０ま
    たは１でありそして複素環式基ｃ）項の場合は１であり
    、 Ｒ＾６はＨ、ＣＨ＿３、または未置換のまたは１個のＦ
    、Ｃｌ、ＯＣＨ＿３またはＯＣ＿２Ｈ＿５で置換された
    フェニル基であり、 Ｒ＾７およびＲ＾８は相互に独立してＣＨ＿３または未
    置換のまたはＦ、ＣｌまたはＯＣＨ＿３で置換されたフ
    ェニル基でありそしてＲ＾７はその他にＨまたはＣ＿１
    ＿〜＿４−アルコキシであることもでき、Ｒ＾９はＨで
    あるかまたは Ｙが複素環式基ｄ＿１）、ｄ＿２）、ｄ＿３）、ｄ＿４
    ）、ｄ＿５）、ｄ＿６）またはｄ＿７）である場合は、
    ｐは０または１であり、そしてｎは０であり、ここでｄ
    ＿４）基は好ましくは２−位で結合しておりそしてｄ＿
    ５）基は好ましくは６−または７−位で結合しているも
    のとする ことからなる特許請求の範囲第１項記載の化合物 I 。 ４）特許請求の範囲第１項記載の化合物 I を製造する
    にあたり、下記のことからなる方法、すなわち、 Ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中ＡおよびＡｒは式 I に記載される意味を有しそ
    してＥはハロゲン、アシルオキシ、Ｃ＿１＿〜＿３−ア
    ルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキ
    シである）を有する化合物を式III▲数式、化学式、表
    等があります▼III （式中ＭはＨ、アルカリ金属またはアルカリ土類金属で
    あり、そしてＲ＾１、ｇおよびＹは式 I に記載される
    意味を有する）を有する化合物と反応させるか、または Ｂ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ａｒは式 I に記載される意味を有しそしてＥお
    よびＥ′は式IIのＥについて記載される意味を有する）
    を有する化合物をはじめ式IIIを有する化合物と反応さ
    せて式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ａｒ、Ｒ＾１、ｇおよびＹは式 I に記載される
    意味を有しそしてＥ′は式IIのＥについて記載された意
    味を有する）を有する化合物を製造し、そして次にこの
    式Ｖの化合物を式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中ＡはＣＨまたはＮでありそしてＭ′はＨ、アルカ
    リ金属、アルカリ土類金属または Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３である）を有する化合物と反応さ
    せるか、または Ｃ）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中ＡおよびＡｒは式 I に記載される意味を有する
    ）を有する化合物を式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中Ｒ＾１、ｇおよびＹは式 I に記載される意味を
    有する）を有する１，２−ジオールと反応させるか、ま
    たは Ｄ）式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中Ａ、Ａｒ、Ｒ＾１およびｇは式 I に記載される
    意味を有する）を有する化合物を式Ｘ Ｅ″−ＣＨ＿２−Ｙ　Ｘ （式中Ｅ″はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、アシルオキシ、アルキル
    スルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであ
    りそしてＹは式 I のａ＿１）、ａ＿２）、ｂ＿１）、
    ｂ＿２）、ｃ）、ｄ＿１）、ｄ＿２）、ｄ＿３）、ｄ＿
    ４）、ｄ＿５）、ｄ＿６）またはｄ＿７）項記載の意味
    を有する）を有する化合物と反応させ、 そして方法Ａ）〜Ｄ）により得られた式 I の化合物を
    場合により無機または有機酸を用いて生理学的に受容さ
    れうるそれらの酸付加塩に変換する。 ５）式IIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼IIIａ を有する化合物ならびにその酸付加塩。 ここで上式IIIａ中、 Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿３−アルキル、ＦまたはＣｌであ
    り、ｇは０、１または２でありそして Ｙは下記複素環式基のいずれかすなわち、 ａ＿１）▲数式、化学式、表等があります▼またはａ＿
    ２）▲数式、化学式、表等があります▼あるいは▲数式
    、化学式、表等があります▼または ｂ＿１）▲数式、化学式、表等があります▼またはｂ＿
    ２）▲数式、化学式、表等があります▼あるいは▲数式
    、化学式、表等があります▼または ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔これら式中、 Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１＿〜＿８−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
    ４−アルコキシ、未置換のまたは１または２個の置換基
    を担持するフェニル基（ここでこれら置換基は同じかま
    たは異なることができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３
    、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＮＯ＿２またはＣ＿１
    ＿〜＿４−アルキルである）、または未置換のまたはフ
    ェニル基中に１または２個の置換基を担持するフェニル
    −Ｃ＿１＿〜＿２−アルキル基（ここでこれら置換基は
    同じかまたは異なることができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣ
    Ｈ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５
    である）であるか、またはａ＿１）およびａ＿２）項に
    示される複素環式基である場合にｐ＝０の場合はさらに
    Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルチオ、または未置換のまたは
    フェニル基中に１または２個の置換基を担持するベンジ
    ルチオ基（ここでこれら置換基は同じかまたは異なるこ
    とができ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、Ｃ
    Ｈ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５である）をも意味することが
    でき、 Ｒ＾３はＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ
    、または未置換のまたはフェニル基中に１または２個の
    置換基を担持するベンジルオキシ基（ここでこれら置換
    基は同じかまたは異なることができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ
    ＿５である）であり、そして複素環式基ａ＿１）である
    場合はさらにＣ＿１＿〜＿４−アルキル、または未置換
    のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５
    、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５で置換されたフェニルを
    も意味でき、そして複素環式基ｂ＿１）である場合はさ
    らにＣ＿１＿〜＿４−アルキル、または未置換のまたは
    １または２個の置換基を担持するフェノキシ基（ここで
    これら置換基は同じかまたは異なることができ、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、ＣＨ＿３また
    はＣ＿２Ｈ＿５である）をも意味でき、Ｒ＾４はＨ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルまたはＣＮであり
    、 Ｒ＾５はＨ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、プロプ−２−
    エン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルまたはベ
    ンジルであり、 ｐは０または１であり、ここでａ＿１）、ａ＿２）およ
    びｃ）項においてはフェニレン基は２−、３−または４
    −位で結合しており、 Ｒ＾６はＨ、Ｃ＿１＿〜＿８−アルキル、（Ｃ＿３＿〜
    ＿６−シクロアルキル）−Ｃ＿１＿〜＿３−アルキル、
    未置換のまたは１または２個の置換基を担持するフェニ
    ル基（ここでこれら置換基は同じかまたは異なることが
    でき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿
    ５、１，２−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−、ＣＦ＿３またはＣ＿
    １＿〜＿４−アルキルである）、または未置換のまたは
    フェニル基中においてＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５、１
    ，２−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−、ＣＦ＿３、Ｆ、Ｃｌまたは
    Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルで置換されたフェニル−Ｃ＿
    １＿〜＿２−アルキル基であるか、またはＣＦ＿３であ
    り、 Ｒ＾７およびＲ＾８は相互に独立してＨ、Ｃ＿１＿〜＿
    ８−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、または未
    置換のまたはフェニル基中に１または２個の置換基を担
    持するフェニルまたはベンジル基（ここでこれら置換基
    は同じかまたは異なることができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ
    ＣＨ＿３またはＯＣ＿２Ｈ＿５である）であり、ここで
    Ｒ＾７はその他にＯＨであることもでき、そして Ｒ＾９はＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである〕を意味する
    か、または Ｙは下記複素環式基のいずれか、すなわち ｄ＿１）▲数式、化学式、表等があります▼またはｄ＿
    ２）▲数式、化学式、表等があります▼またはｄ＿３）
    ▲数式、化学式、表等があります▼またはｄ＿４）▲数
    式、化学式、表等があります▼またはｄ＿５）▲数式、
    化学式、表等があります▼またはｄ＿６）▲数式、化学
    式、表等があります▼またはｄ＿７）▲数式、化学式、
    表等があります▼ （上式中 ｐは０または１であり、 Ｒ＾１＾０はＣｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５
    、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５であり、 ｎは０、１または２であり、ここでＲ＾１＾０はｄ＿１
    ）項の場合は３−、４−、５−および／または６−位に
    、そしてｄ＿２）項の場合は２−、４−、５−および／
    または６−位に、そしてｄ＿３）項の場合は２−、３−
    、５−および／または６−位に存在でき、そしてＲ＾１
    ＾１はＣｌ、ＯＣＨ＿３、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５
    でありそしてｄ＿４）項およびｄ＿５）項においては遊
    離の位置の１つまたは２つに存在でき、そして複素環式
    基ｄ＿４）は２−、３−または４−位で結合し、複素環
    式基ｄ＿５）は５−、６−、７−または８−位で結合し
    、そしてｄ＿１）項の基中のフェニレン単位は２−、３
    −または４−（パラ）位で結合する）を意味するものと
    する。 ６）Ｒ＾１がＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５であり、ｇが
    ０または２であり、そして Ｙが複素環式基ａ＿１）、ａ＿２）、ｂ＿１）、ｂ＿２
    ）およびｃ）である場合は、 Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、ＣＨ＿３Ｏ、
    または未置換のまたはフェニル基中に１または２個の置
    換基を担持するフェニル基またはベンジル基（ここでこ
    れら置換基は同じかまたは異なることができる）であり
    、 Ｒ＾３はＨまたはＣ＿１＿〜＿４−アルコキシでありそ
    して複素環式基ａ＿１）の場合はさらにＣＨ＿３または
    未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ＿３またはＣＨ＿３で
    置換されたフェニル基をも意味でき、そして ｂ＿１）の場合はさらに未置換のまたは１個または２個
    の置換基を担持するフェノキシ基（ここでこれら置換基
    は同じかまたは異なることができ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ
    ＣＨ＿３またはＯＣ＿２Ｈ＿５である）であることもで
    き、 Ｒ＾４はＨまたはＣＮであり、 Ｒ＾５はＣＨ＿３であり、 ｐは０または１であり、 Ｒ＾６はＨ、Ｃ＿１＿〜＿８−アルキル、（Ｃ＿５＿〜
    ＿６−シクロアルキル）−Ｃ＿１＿〜＿２−アルキル、
    未置換のまたは１または２個の置換基を担持するフェニ
    ル基（ここでこれら置換基は同じかまたは異なることが
    でき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿５ま
    たはＣＦ＿３である）、未置換のまたはフェニル基がＯ
    ＣＨ＿３、ＣＦ＿３、ＦまたはＣｌで置換されたベンジ
    ル基、またはＣＦ＿３であり、 Ｒ＾７およびＲ＾８は相互に独立してＣ＿１＿〜＿８−
    アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、未置換のまた
    はフェニル基がＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ＿３またはＯＣ＿２Ｈ
    ＿５で置換されたフェニルまたはベンジル基でありそし
    てＲ＾７はその他にＨまたはＯＨであることもでき、Ｒ
    ＾９はＨまたはＣＮであるか、または Ｙが複素環式基ｄ＿１）、ｄ＿２）、ｄ＿３）、ｄ＿４
    ）、ｄ＿５）、ｄ＿６）またはｄ＿７）である場合は、 ｐは０または１であり、 Ｒ＾１＾０はＣｌ、ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５であり
    、ｎは０または１でありこの場合ｄ＿３）項においては
    Ｒ＾１＾０は好ましくは２−位に存在し、そして Ｒ＾１＾１はＣｌであり、その際ｄ＿１）項のフェニレ
    ン単位は好ましくは４−位で結合している ことからなる特許請求の範囲第５項記載の式IIIａを有
    する化合物。 ７）式ＸIV ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV （式中Ｒ＾１およびｇは式 I に記載される意味を有す
    る）を有する化合物またはその塩を式ＸＥ″−ＣＨ＿２
    −Ｙ　Ｘ （式中Ｅ″はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、アシルオキシ、アルキル
    スルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであ
    りそしてＹは式 I のａ＿１）、ａ＿２）、ｂ＿１）、
    ｂ＿２）、ｃ）、ｄ＿１）、ｄ＿２）、ｄ＿３）、ｄ＿
    ４）、ｄ＿５）、ｄ＿６）またはｄ＿７）項に記載され
    る意味を有する）を有する化合物と反応させそして得ら
    れた式IIIａの化合物を場合により無機または有機酸を
    用いてそれらの酸付加塩に変換することからなる特許請
    求の範囲第５項記載の式IIIａを有する化合物の製法。 ８）式ＸIVを有する化合物との反応に、 ａ）式Ｘａ＿１またはＸａ＿２ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘａ＿１　▲数式、
    化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
    があります▼Ｘａ＿２（式中Ｒ＾２〜Ｒ＾５は式 I に
    記載される意味を有しそしてＥ″はＣｌまたはＢｒであ
    る）を有する化合物、または ｂ）式Ｘｂ＿１またはＸｂ＿２ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｂ＿１　▲数式、
    化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
    があります▼Ｘｂ＿２（式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５お
    よびＲ＾６は式 I に記載される意味を有しそしてＥ″
    はＢｒである）を有する化合物、または ｃ）式Ｘｃ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｃ （式中Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９およびｐは式 I に記載
    される意味を有するしそしてＥ″はＣｌまたはＢｒであ
    る）を有する化合物、または ｄ）式Ｘｄ＿１、式Ｘｄ＿２、式Ｘｄ＿３、式Ｘｄ＿４
    、式Ｘｄ＿５、式Ｘｄ＿６または式Ｘｄ＿７ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｄ＿１、▲数式、
    化学式、表等があります▼Ｘｄ＿２、▲数式、化学式、
    表等があります▼Ｘｄ＿３、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼Ｘｄ＿４、▲数式、化学式、表等があります▼
    Ｘｄ＿５、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｄ＿６、▲数式、
    化学式、表等があります▼Ｘｄ＿７、 （式中Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、ｐおよびｎは式 I に
    記載される意味を有しそしてＥ″はＣｌまたはＢｒであ
    る）を有する化合物、 を使用することからなる特許請求の範囲第７項記載の方
    法。 ９）特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合物
    の少くとも１種類を含有するかまたはそれから成る抗真
    菌作用を有する薬剤。 １０）特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合
    物またはその塩を、場合により慣用の製剤上の付形剤お
    よび／または助剤と共に医薬上の目的に適した投与形態
    となすことからなる医薬製剤の製法。 １１）特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合
    物の抗真菌剤としての使用。 １２）抗真菌作用を有する薬剤の製造への特許請求の範
    囲第１項記載の式 I を有する化合物の使用。 １３）特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合
    物の有効量を製剤上適する付形剤と一緒に投与すること
    からなる真菌症の治療法。 １４）ジオキソラン環のアゾリルメチル基および４−位
    のピペラジノ−フェノキシメチル基がシス−位にあるこ
    とからなる特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する
    化合物。
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