JPS62228085A - 3−(1−置換−ピリジニオ)チオメチル−△3−セフエム−4−カルボキシレ−ト誘導体及びその製法 - Google Patents
3−(1−置換−ピリジニオ)チオメチル−△3−セフエム−4−カルボキシレ−ト誘導体及びその製法Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(発明の技術分野)
本発明は、広範囲な抗菌スペクトルを有する新規なセフ
ァロスポリン化合物及びその塩、その製造法、並びにそ
れを有効成分とする抗菌剤に関するものである。
ァロスポリン化合物及びその塩、その製造法、並びにそ
れを有効成分とする抗菌剤に関するものである。
(従来の技術)
従来セファロスポリン系化合物は、極めて多く得られて
いる。このうち西ドイツ公開特許第2921332号、
及び西ドイツ公開特許2946415号等では、セファ
ロスポリン核7位アミン基に。
いる。このうち西ドイツ公開特許第2921332号、
及び西ドイツ公開特許2946415号等では、セファ
ロスポリン核7位アミン基に。
カルボキシ基で置換された低級アルキルオキシイミノ基
を有し、3位置換基どしてピリジニオチオメチル基の窒
素原子が低級アルキル基で置換された化合物が開示され
ている。
を有し、3位置換基どしてピリジニオチオメチル基の窒
素原子が低級アルキル基で置換された化合物が開示され
ている。
本発明の目的化合物は、セファロスポリン核7位アミン
基としてハロゲン原子もしくは、シアン基で置換されて
いてもよい低級アルコキシイミノ基を有し、更に、該3
位置換基として。
基としてハロゲン原子もしくは、シアン基で置換されて
いてもよい低級アルコキシイミノ基を有し、更に、該3
位置換基として。
ピリジニオチオメチル基を有する新規なセファロスポリ
ン化合物又はその塩である。
ン化合物又はその塩である。
(発明の解決手段)
即ち2本発明の化合物は2次式(I)で示される3−(
1−置換ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4
−カルボキシレート誘導体又はその塩である。
1−置換ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4
−カルボキシレート誘導体又はその塩である。
静
(式中R1はシアン基もしくはハロゲン原子で置換され
ていてもよい低級アルキル基 R2はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基、低級アル
キルチオ基、カルボキシ 低級アルケニル基、低級アルキニル基。
ていてもよい低級アルキル基 R2はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基、低級アル
キルチオ基、カルボキシ 低級アルケニル基、低級アルキニル基。
イミダゾリル基、3〜6員の脂環式基。
−イル基、2−カルボキシ−1,3−ジチオラン−2−
イル基8式−CORA(式中RAはアミン基、 ピリジ
ル基、カルボキシ基、3〜6員の脂環式基、〕・ロゲン
原子で置換されていてもよい低級ア ルキニ基で置換されていてもよい 低級アルキル基、RCはカルボキシ基又は低級アルキル
基を意味する。)で示される基、R3は水素原子又は低
級アルキル基。
イル基8式−CORA(式中RAはアミン基、 ピリジ
ル基、カルボキシ基、3〜6員の脂環式基、〕・ロゲン
原子で置換されていてもよい低級ア ルキニ基で置換されていてもよい 低級アルキル基、RCはカルボキシ基又は低級アルキル
基を意味する。)で示される基、R3は水素原子又は低
級アルキル基。
nは1〜3の整数
を意味する。)
本発明で得られる目的化合物は、ダラム陽性及び陰性に
属する広範囲の菌に対して、抗菌活性を有し、更に、と
1・を含む動物に対して極めて優れた感染治療効果を有
し、しかも、毒性が低いという特有の性質を有する。
属する広範囲の菌に対して、抗菌活性を有し、更に、と
1・を含む動物に対して極めて優れた感染治療効果を有
し、しかも、毒性が低いという特有の性質を有する。
また2本発明の製造法は、一般式(n)(式中R1は前
記と同じ意味であり。
記と同じ意味であり。
R4は水素原子またはアミノ基の保護基。
R5は水素原子またはカルボキシ基の保護基を意味する
。) で示される 3−ピリジニルチオメチル−Δ3−セフェ
ムー4−カルボン酸誘導体と、一般式%式%() (式中R20はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基。
。) で示される 3−ピリジニルチオメチル−Δ3−セフェ
ムー4−カルボン酸誘導体と、一般式%式%() (式中R20はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基。
低級アルキルチオ基、保護基を有していてもよいカルボ
キシ低級アルケニル基。
キシ低級アルケニル基。
キシー]、3−ジチオランー2−イル基(カルボキシ基
は保護されていてもよし・)。
は保護されていてもよし・)。
式−CORA(式中、RAはアミン基、ピリジル基、保
護基を有していてもよいカルボキシ基、3〜6員の脂環
式基、・・ロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
キシ基(保護基を有していてもよい)で置換されていて
もよい低級アルキル基 RCはカルボキシ基(保護基を
有していてもよい)又は低級アルキル基を意味する。)
で示される基、R3は水素原子又は低級アルキル基。
護基を有していてもよいカルボキシ基、3〜6員の脂環
式基、・・ロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
キシ基(保護基を有していてもよい)で置換されていて
もよい低級アルキル基 RCはカルボキシ基(保護基を
有していてもよい)又は低級アルキル基を意味する。)
で示される基、R3は水素原子又は低級アルキル基。
Xはハロゲン原子または式−0802R’ (式中R6
は低級アルキル基、トリフルオロメチル基またはアリー
ル基を意味する)で示される基。
は低級アルキル基、トリフルオロメチル基またはアリー
ル基を意味する)で示される基。
nは1〜3の整数
を意味する。)
で示される置換または未置換の低級アルキル・・ライド
またはスルホネ−1・とを反応させ、所望により保護基
を除去し、および塩に導くことにより前記一般式(I)
で示される 3−(1−置換ビリジニオ)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルボキシレート誘導体又はその
塩を得る方法(第]製法)。
またはスルホネ−1・とを反応させ、所望により保護基
を除去し、および塩に導くことにより前記一般式(I)
で示される 3−(1−置換ビリジニオ)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルボキシレート誘導体又はその
塩を得る方法(第]製法)。
一般式
(式中R”およびnは前記の意味を表わし。
R7は水素原子もしくはトす低級アルキルシリル基。
R8は水素原子、カルボキシ基の保護基または −CO
OR”として −coooを。
OR”として −coooを。
Z0バーCOOR8が−COO°テアルトキハ存在セず
、R8が水素原子またはカルボキシ基の保護基であると
きはアニオンを意味 する。) で示される 7−置換または未置換アミノ−3−(]−
置換ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カ
ルボキシレートに一般式 (式中R1およびR4は前記の意味を表わす。)で示さ
れる α−(2−置換−4−チアゾリル)−α−置換イ
ミノ酢酸またはその反応性誘導体を反応させ、所望によ
り反応生成物から保護基を除去し、および反応生成物を
塩に導くことにより、前記一般式(I)で示される 3
−(1−置換ビリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェム
ー4−カルボキシレ−]・誘導体またはその塩を得る方
法(第2製法)。
、R8が水素原子またはカルボキシ基の保護基であると
きはアニオンを意味 する。) で示される 7−置換または未置換アミノ−3−(]−
置換ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カ
ルボキシレートに一般式 (式中R1およびR4は前記の意味を表わす。)で示さ
れる α−(2−置換−4−チアゾリル)−α−置換イ
ミノ酢酸またはその反応性誘導体を反応させ、所望によ
り反応生成物から保護基を除去し、および反応生成物を
塩に導くことにより、前記一般式(I)で示される 3
−(1−置換ビリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェム
ー4−カルボキシレ−]・誘導体またはその塩を得る方
法(第2製法)。
一般式
(式中R°およびR7は前記の意味を表わし。
R9はハロゲン原子または低級アシルオキシ基
を意味する。)
で示される 7−置換または未置換アミノ」換メチルー
Δ3−セフェムー4−カルボン酸誘導体に一般式 反応させて前記一般式(IV)で示される7−置換また
は未置換アミノ−3−(1−置換ビリジニオ)チオメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレートを得、この
化合物に前記一般式(V)で示される α−(2−置換
−4−チアゾリル)−α−置換イミノ酢酸またはその反
応性誘導体を反応させ、所望により反応生成物から保護
基を除去し、および反応生成物を塩に導くことにより前
記一般式(I)で示される 3−(1−置換ピリジニオ
)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレート
誘導体またはその塩を得る方法(第3製法)および 一般式 (式中、 R’、 R’、 R″′およびR9は前記
の意味を表わす。)で示される 3−置換メチル−Δ3
−セフェムー4−カルボン酸誘導体に前記一般式(■1
)で示される 1−置換−2又は 4−チオピリド/
又は1−!換−3■葵キジニウム零味二吐を反応・させ
、所望により反応生成物から保護基を除去し。
Δ3−セフェムー4−カルボン酸誘導体に一般式 反応させて前記一般式(IV)で示される7−置換また
は未置換アミノ−3−(1−置換ビリジニオ)チオメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレートを得、この
化合物に前記一般式(V)で示される α−(2−置換
−4−チアゾリル)−α−置換イミノ酢酸またはその反
応性誘導体を反応させ、所望により反応生成物から保護
基を除去し、および反応生成物を塩に導くことにより前
記一般式(I)で示される 3−(1−置換ピリジニオ
)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレート
誘導体またはその塩を得る方法(第3製法)および 一般式 (式中、 R’、 R’、 R″′およびR9は前記
の意味を表わす。)で示される 3−置換メチル−Δ3
−セフェムー4−カルボン酸誘導体に前記一般式(■1
)で示される 1−置換−2又は 4−チオピリド/
又は1−!換−3■葵キジニウム零味二吐を反応・させ
、所望により反応生成物から保護基を除去し。
および反応生成物を塩に導くことにより前記一般式(’
I)で示される 3−(1−置換ピリジニオ)チオメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルポキシレ−1・誘導体ま
たはその塩を得る方法(第4製法)である。
I)で示される 3−(1−置換ピリジニオ)チオメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルポキシレ−1・誘導体ま
たはその塩を得る方法(第4製法)である。
(発明の詳細な説明)
本発明の一般式の基の定義において、「低級アルキル基
」とは特に断らな(・限り、炭素数が1乃至5個の直鎖
又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って、R″、 R”
、 RA、 RBおよびRoの意味する未置換の低級ア
ルキル基としては、具体的にはメチル基、 :r−y−
ルar プロピル基、イソプロピル基。
」とは特に断らな(・限り、炭素数が1乃至5個の直鎖
又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って、R″、 R”
、 RA、 RBおよびRoの意味する未置換の低級ア
ルキル基としては、具体的にはメチル基、 :r−y−
ルar プロピル基、イソプロピル基。
ブチル基、インブチル基、 5ec−ブチル基、
terよ一ブチル基、ペンチル(アミル)基、イソペン
チル基、 tert−ペンチル基、ネオペンチル基。
terよ一ブチル基、ペンチル(アミル)基、イソペン
チル基、 tert−ペンチル基、ネオペンチル基。
1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1゜2−ジ
メチルプロピル基、1−エチルプロピル基等が挙げられ
る。一方、R“のシアノ基もしくはハロゲン原子で置換
された低級アルキル基は。
メチルプロピル基、1−エチルプロピル基等が挙げられ
る。一方、R“のシアノ基もしくはハロゲン原子で置換
された低級アルキル基は。
これらの低級アルキル基の任意の位置にシアン基または
ハロゲン原子が置換したものである。
ハロゲン原子が置換したものである。
その代表的なものとしては、たとえばシアンメチル基、
シアンエチル基、フルオロメチル基。
シアンエチル基、フルオロメチル基。
フルオロエチル基、クロルメチル基、)!Jフルオロメ
チル基などを挙げることができる。RAのハロゲン原子
で置換された低級アルキル基の代表的なものとしては、
フルオロメチル基、フルオロエチル基、クロルエチル基
などを RBOカルボキシ基で置換された低級アルキル
基としてはカルボキシメチル基、2−カルボキシエチル
基(−CH2CH2COOH)、 1−カルボキシエ
チル基(−CHCOOH)、 1−カルボキシ−1−メ
チルエチル基(−c−cooH)などを意味する。ヒド
ロキシ低晶3 級アルキル基としてはたとえば ヒドロキシメチヒドロ
キシエチル基(−CH2CH20H)などである。
チル基などを挙げることができる。RAのハロゲン原子
で置換された低級アルキル基の代表的なものとしては、
フルオロメチル基、フルオロエチル基、クロルエチル基
などを RBOカルボキシ基で置換された低級アルキル
基としてはカルボキシメチル基、2−カルボキシエチル
基(−CH2CH2COOH)、 1−カルボキシエ
チル基(−CHCOOH)、 1−カルボキシ−1−メ
チルエチル基(−c−cooH)などを意味する。ヒド
ロキシ低晶3 級アルキル基としてはたとえば ヒドロキシメチヒドロ
キシエチル基(−CH2CH20H)などである。
カルボキシ低級アルケニル基としては、具体的には、1
−カルボキシビニル基、2−カルボキシビニル基、1−
カルボキシアリル基、2−カルボキシアリル基、3−カ
ルボキシアリル基。
−カルボキシビニル基、2−カルボキシビニル基、1−
カルボキシアリル基、2−カルボキシアリル基、3−カ
ルボキシアリル基。
1−カルボキシ−1−プロペニル基、2−カルボキシ−
1−プロペニル基、3−カルボキシ−1−プロペニル基
、2−カルボキシ−1−メチルビニル基、1−カルボキ
シ−1−ブテニル基。
1−プロペニル基、3−カルボキシ−1−プロペニル基
、2−カルボキシ−1−メチルビニル基、1−カルボキ
シ−1−ブテニル基。
2−カルボキシ−2−ブテニル基、3−カルボキシ−3
−ブテニル基、4−カルボキシ−3−プテニル基、2−
カルボキシ−1−メチル−2−フロベニル基、4−カル
ボキシ−4−ペンテニル基等が挙げられる。
−ブテニル基、4−カルボキシ−3−プテニル基、2−
カルボキシ−1−メチル−2−フロベニル基、4−カル
ボキシ−4−ペンテニル基等が挙げられる。
低級アルキニル基としてはエチニル基、1−プロピニル
基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、1−ペンチニル
基、2−ペンチニル基等ノ炭素数2乃至5個を有する基
が挙げられる。
基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、1−ペンチニル
基、2−ペンチニル基等ノ炭素数2乃至5個を有する基
が挙げられる。
また、低級アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エ
チルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブ
チルチオ基、イソブチルチオ基、 5ee−ブチルチ
オ基、 tert−ブチルチオ基。
チルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブ
チルチオ基、イソブチルチオ基、 5ee−ブチルチ
オ基、 tert−ブチルチオ基。
ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、 tert−
ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基等が挙げられる。
ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基等が挙げられる。
また、 3〜6■の脂環式基の具体例ハ、シク
ロプロピル基、ンクロプチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基である。
ロプロピル基、ンクロプチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基である。
本発明化合物(I)は、イミノエーテル型のオキシムや
2−置換チアゾール基を有しており。
2−置換チアゾール基を有しており。
これらの化合物には幾何異性体や互変異性体が存在する
。本発明はこれらシン(syn) 、アンチ(arlt
i)形の幾何異性体や相互の互変異性体の全てを包含す
るものである。
。本発明はこれらシン(syn) 、アンチ(arlt
i)形の幾何異性体や相互の互変異性体の全てを包含す
るものである。
本発明プ提供される化合物(I)は、セファロスポリン
核の7位の側鎖としてα−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−α−(シアン基もしくは、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシイミノ)アセトアミド基
を有し、且つ3位の側鎖として1−置換−ピリジニオチ
オメチル基を有する点に化学構造上の特徴を有する新規
なセファロスポリン誘導体である。
核の7位の側鎖としてα−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−α−(シアン基もしくは、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシイミノ)アセトアミド基
を有し、且つ3位の側鎖として1−置換−ピリジニオチ
オメチル基を有する点に化学構造上の特徴を有する新規
なセファロスポリン誘導体である。
(化合物の効果及び利用)
本発明の化合物は、下表1に示されるように優れた抗菌
活性を示す。殊に、グラム陽性及び緑膿菌等の陰性菌に
属する広範な病原菌に対して優れた抗菌活性が認められ
ヒトを含む動物に対して極めてすぐれた感染治療効果を
有し、しかも毒性が低いことから、医薬品、殊に抗菌剤
、飼料の添加剤、保存剤などとして有用である。
活性を示す。殊に、グラム陽性及び緑膿菌等の陰性菌に
属する広範な病原菌に対して優れた抗菌活性が認められ
ヒトを含む動物に対して極めてすぐれた感染治療効果を
有し、しかも毒性が低いことから、医薬品、殊に抗菌剤
、飼料の添加剤、保存剤などとして有用である。
本発明の化合物は、そのままあるいはその塩として需要
に供される。塩としては、薬学的に許容される非毒性の
酸または塩基との塩である。
に供される。塩としては、薬学的に許容される非毒性の
酸または塩基との塩である。
酸との塩としては、たとえば一般式
で示されるピリジニウム塩(ここにYoで示されるアニ
オンとしては、たとえば、ハロゲン原子、:t 7 (
C1e、 Io等)、硝酸ア= オン(NO2゜)+
+スルホン酸アニオン(H8O4”、 SO2”0等
)等の無機アニオンおよびベンゼンスルホン酸アニオン
(C6H55O3e)、 酢e 7 = 、t y
(CH3Coo0))、7 ?ル酸アニオン(HOOC
−CH:CH−C00e)、クエン機アニオンを挙げる
ことができる)が用いられる。また、塩基との塩として
は、一般式で示されるカルボキシ 基における塩(たと
えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;
アンモニウム塩;またはジシクロヘキシルアミン塩、シ
クロヘキシルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、エタノールアミン塩、オルニチン塩、リジ
ン塩などの有機塩基との塩を挙げることができる。)が
用いられる。これらの塩の中、硝酸アニオンとの塩は、
安定性が良好である。
オンとしては、たとえば、ハロゲン原子、:t 7 (
C1e、 Io等)、硝酸ア= オン(NO2゜)+
+スルホン酸アニオン(H8O4”、 SO2”0等
)等の無機アニオンおよびベンゼンスルホン酸アニオン
(C6H55O3e)、 酢e 7 = 、t y
(CH3Coo0))、7 ?ル酸アニオン(HOOC
−CH:CH−C00e)、クエン機アニオンを挙げる
ことができる)が用いられる。また、塩基との塩として
は、一般式で示されるカルボキシ 基における塩(たと
えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;
アンモニウム塩;またはジシクロヘキシルアミン塩、シ
クロヘキシルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、エタノールアミン塩、オルニチン塩、リジ
ン塩などの有機塩基との塩を挙げることができる。)が
用いられる。これらの塩の中、硝酸アニオンとの塩は、
安定性が良好である。
本発明の化合物またはその塩類は、抗菌剤として経口的
あるいは非経口的に投与される。投与量は、症状9体重
などに応じて異なるが、成人で1日250〜3000
mgであり、これを3〜4回に分けて投与する。
あるいは非経口的に投与される。投与量は、症状9体重
などに応じて異なるが、成人で1日250〜3000
mgであり、これを3〜4回に分けて投与する。
投与に適した剤形は、注射剤2錠剤、カプセル、シロッ
プなどである。これらの剤形の調製は、製剤学上用いら
れる賦形剤、保存剤、安定剤などを添加し1通常の方法
によって行いうる。
プなどである。これらの剤形の調製は、製剤学上用いら
れる賦形剤、保存剤、安定剤などを添加し1通常の方法
によって行いうる。
さらに2本発明化合物のうち、あるものは毒性(急性毒
性)が低い。すなわち8本発明の化合物200111g
を蒸留水2m乙に溶かし、炭酸水素ナトリウムを加えて
pH7付近に調整した注射液を体重26〜28gのIC
R♂5W(チャールズリバー)マウスに4分間に1 m
l / kgの速度で静注したところ、4.、Og/k
g以下の投与量では死亡例は観察されなかった。
性)が低い。すなわち8本発明の化合物200111g
を蒸留水2m乙に溶かし、炭酸水素ナトリウムを加えて
pH7付近に調整した注射液を体重26〜28gのIC
R♂5W(チャールズリバー)マウスに4分間に1 m
l / kgの速度で静注したところ、4.、Og/k
g以下の投与量では死亡例は観察されなかった。
(製法の具体的説明)
本発明化合物は以下の反応式で示される種々の方法によ
り製造される。
り製造される。
第1製法
第2・第3製法
第4製法
ここに、XやRQが示すノ・ロゲン原子としてはヨウ素
原子、臭素原子、塩素原子などが挙げられる。また、X
が示すスルホネートは式−〇−8−R6+1 で示され、このR6は、メチル基、エチル基などの低級
アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、トリ
ル基などのアリール基を意味する。
原子、臭素原子、塩素原子などが挙げられる。また、X
が示すスルホネートは式−〇−8−R6+1 で示され、このR6は、メチル基、エチル基などの低級
アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、トリ
ル基などのアリール基を意味する。
また、RQのアシルオキシ基としてはアセトアセトキシ
基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イングロピ
オニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキ
シ基、ペンタノイルオキシ基等が挙げられる。
基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イングロピ
オニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキ
シ基、ペンタノイルオキシ基等が挙げられる。
また、R4のアミン基の保護基としては、幽該ペプチド
化学の分野において、緩和な条件下に容易に除去できる
保護基を意味する。具体的には例えばトリメチルシリル
基などのトリ(低級)アルキルシリル基、ホルミル基、
アセチル基。
化学の分野において、緩和な条件下に容易に除去できる
保護基を意味する。具体的には例えばトリメチルシリル
基などのトリ(低級)アルキルシリル基、ホルミル基、
アセチル基。
プロピオニル基、 tert−プ]・キシカルボニル
基。
基。
メトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基。
ベンジルオキシカルボニル基、p−二]・ロベンジルオ
キシカルボニル基なとのアシル系の保護基、ベンジル基
、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル系の
保護基などが挙げられる。
キシカルボニル基なとのアシル系の保護基、ベンジル基
、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル系の
保護基などが挙げられる。
R5,ある〜・はR20の保護基を有するカルボキシ基
、保護基を有するカルボキシ低級アルケニル基各
−の“カルボキシ基の保護基 として
は、この分野において通常用いられる保護基9例えば
トリメチルシリル基すどのトリ(低級)アルキルシリル
基、ベンズヒドリル基、β−メチルスルボニルエチル基
。
、保護基を有するカルボキシ低級アルケニル基各
−の“カルボキシ基の保護基 として
は、この分野において通常用いられる保護基9例えば
トリメチルシリル基すどのトリ(低級)アルキルシリル
基、ベンズヒドリル基、β−メチルスルボニルエチル基
。
フェナシル基、p−メトキシベンジル基、 tert
−プチル基、p−ニトロベンジル基など、緩和な条件下
に容易に脱離させることができるカルボキシ基の保護基
が挙げられる。
−プチル基、p−ニトロベンジル基など、緩和な条件下
に容易に脱離させることができるカルボキシ基の保護基
が挙げられる。
第1製法
本発明化合物(I)は、一般式(U)で示される3−ピ
リジニルチオメチル−Δ3−セフェムー4カルボン酸誘
導体と一般式(I]Dで示される置換又は未置換の低級
アルキル−ハライド又は−スルボネートとを反応させ2
次いで保護基があれば保護基を除去することにより製造
される。
リジニルチオメチル−Δ3−セフェムー4カルボン酸誘
導体と一般式(I]Dで示される置換又は未置換の低級
アルキル−ハライド又は−スルボネートとを反応させ2
次いで保護基があれば保護基を除去することにより製造
される。
反応は5反応に不活性な有機溶媒中で行うのカ好ましい
。かがる有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、ジクロルメタン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどが用いられる。原料化合物
の使用量は、化合物(II)と化合物(m)とをほぼ等
モルであるいは(I[)に対しくIII)を過剰量用い
るのが適当である。反応温度は通常冷却下乃至室温下に
設定される。
。かがる有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、ジクロルメタン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどが用いられる。原料化合物
の使用量は、化合物(II)と化合物(m)とをほぼ等
モルであるいは(I[)に対しくIII)を過剰量用い
るのが適当である。反応温度は通常冷却下乃至室温下に
設定される。
かくして得られた生成物より保護基を除去するには2例
えば保護基がトリ低級アルキルシリル基などであるとき
は、水で処理することにより容易に行うことができる。
えば保護基がトリ低級アルキルシリル基などであるとき
は、水で処理することにより容易に行うことができる。
また、ベンズヒドリル基、トリチル基、 tert−
ブチル基、ホルミル基などの保護基であるときは、ギ酸
、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸−アニソール混
液、臭化水素酸−酢酸混液、塩酸−ジオキサン混液など
の酸で処理することにより容易に除去される。
ブチル基、ホルミル基などの保護基であるときは、ギ酸
、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸−アニソール混
液、臭化水素酸−酢酸混液、塩酸−ジオキサン混液など
の酸で処理することにより容易に除去される。
第2・第3製法
本発明の目的化合物(I)は、一般式(VI)で示され
る7−置換または未置換アミノ−3−置換メチル−Δ3
−セフェムー4−カルボン酸誘導体−置換または未置換
アミノ−3−(1−置換−ビリジニオ)チオメチル−Δ
3−セフェムー4−カルボン酸誘導体を得(前段工程)
、この化合物QV)と一般式(V)で示されるα−(2
−置換−4−チアゾリル)−α−置換イミノ酢酸または
その反応性誘導体とを反応させること(後段工程)によ
っても製造できる。
る7−置換または未置換アミノ−3−置換メチル−Δ3
−セフェムー4−カルボン酸誘導体−置換または未置換
アミノ−3−(1−置換−ビリジニオ)チオメチル−Δ
3−セフェムー4−カルボン酸誘導体を得(前段工程)
、この化合物QV)と一般式(V)で示されるα−(2
−置換−4−チアゾリル)−α−置換イミノ酢酸または
その反応性誘導体とを反応させること(後段工程)によ
っても製造できる。
前段工程および後段工程の一貫製造法が第3製法であり
、後段工程の製造法が第2製法である。
、後段工程の製造法が第2製法である。
前段工程の反応を行うには2通常7−アミツセフアロス
ボラン酸(一般式(VDにおいて、R5およびR7が共
に水素原子で RGがアセトキシ基である化合物)また
はR9がハロゲン原子である対応する化合物(もしくは
これらの化合物の7位のアミン基が保護された化合物)
と、1−置(■)とを不活性溶媒中で反応させる。 こ
の不活性溶媒としては、水、ニトロメタン、ジクロルメ
タン、酢酸、酢酸エチル、ジメトキシエタン、ジグリム
、ジエチレングリコールなどが挙げられる。 反応を促
進させるために、ヨー化カリウム、ヨー化す) IJウ
ム等の塩、三弗化ホウ素エーテル等のルイス酸、クロル
スルホン酸、フルオロメタンスルホメタン ン酸、トリフルオゝ♂り′ルホン酸等の酸の添加が好ま
しい。酸を反応促進剤として添加するときは1反応生成
物は対応する塩の形態で得られるが、イオン交換樹脂(
たとえばダイアイオン■−20(三菱化成工業(株)製
)等)で処理することにより容易に遊離の化合物に導く
ことができる。また、この前段工程の反応は、 7−ア
ミツセフアロスボラン酸または対応するR9カハロゲン
原子である化合物に N、0−ビス(トす低級アルキル
シリル)トリフルオロアセトアミドを反応させて、アミ
ノ基および/またはカルボキシ基をシリル系保護基で保
護したのち、化合物(■)を反応させることによっても
行うことができる。
ボラン酸(一般式(VDにおいて、R5およびR7が共
に水素原子で RGがアセトキシ基である化合物)また
はR9がハロゲン原子である対応する化合物(もしくは
これらの化合物の7位のアミン基が保護された化合物)
と、1−置(■)とを不活性溶媒中で反応させる。 こ
の不活性溶媒としては、水、ニトロメタン、ジクロルメ
タン、酢酸、酢酸エチル、ジメトキシエタン、ジグリム
、ジエチレングリコールなどが挙げられる。 反応を促
進させるために、ヨー化カリウム、ヨー化す) IJウ
ム等の塩、三弗化ホウ素エーテル等のルイス酸、クロル
スルホン酸、フルオロメタンスルホメタン ン酸、トリフルオゝ♂り′ルホン酸等の酸の添加が好ま
しい。酸を反応促進剤として添加するときは1反応生成
物は対応する塩の形態で得られるが、イオン交換樹脂(
たとえばダイアイオン■−20(三菱化成工業(株)製
)等)で処理することにより容易に遊離の化合物に導く
ことができる。また、この前段工程の反応は、 7−ア
ミツセフアロスボラン酸または対応するR9カハロゲン
原子である化合物に N、0−ビス(トす低級アルキル
シリル)トリフルオロアセトアミドを反応させて、アミ
ノ基および/またはカルボキシ基をシリル系保護基で保
護したのち、化合物(■)を反応させることによっても
行うことができる。
つぎに後段工程の反応は、前段工程で得た化合物(IV
)とα−(2−置換−4−チアゾリル)−α−置換イミ
ノ酢酸(V)またはその反応性誘導体とを反応させるこ
とにより行う。
)とα−(2−置換−4−チアゾリル)−α−置換イミ
ノ酢酸(V)またはその反応性誘導体とを反応させるこ
とにより行う。
化合物(IV)は、基−COOR8が−COO0である
化合物として、あるいはカルボキシ基の保護基を有して
いてもよいその塩として使用することもできる。Zoは
前記Y0と同様のアニオンを用(・ることかできる。
化合物として、あるいはカルボキシ基の保護基を有して
いてもよいその塩として使用することもできる。Zoは
前記Y0と同様のアニオンを用(・ることかできる。
化合物(V)又はその反応性誘導体と化合物(■)との
反応は2通常溶媒中冷却下乃至室温下で行われる。溶媒
は反応に関与しない溶媒であれば特に制限はない。通常
使用されるものとしては。
反応は2通常溶媒中冷却下乃至室温下で行われる。溶媒
は反応に関与しない溶媒であれば特に制限はない。通常
使用されるものとしては。
水、アセトン、ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、エチルメチルケトン、クロロホルム、ジクロルエ
タン、酢酸エチル、キ酸エチル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒
は適宜混合して使用してもよい。
ラン、エチルメチルケトン、クロロホルム、ジクロルエ
タン、酢酸エチル、キ酸エチル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒
は適宜混合して使用してもよい。
化合物(V)は遊離カルボン酸の状態で使用されるほか
、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される。カ
ルボン酸の反応性誘導体としては活性エステル(たとえ
ばベンゾトリアゾールエステルなど)、混合酸無水物、
酸・・ロゲン化物、活性アミド、酸無水物、酸アジド等
が用いられる。化合物(V)を遊離のカルボン酸の状態
で使用するときは、N、N’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、N、N’−ジエチルカルボジイミド等の縮合
剤を使用するのが好ましい。
、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される。カ
ルボン酸の反応性誘導体としては活性エステル(たとえ
ばベンゾトリアゾールエステルなど)、混合酸無水物、
酸・・ロゲン化物、活性アミド、酸無水物、酸アジド等
が用いられる。化合物(V)を遊離のカルボン酸の状態
で使用するときは、N、N’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、N、N’−ジエチルカルボジイミド等の縮合
剤を使用するのが好ましい。
また用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種類によっ
ては、塩基の存在下に反応させるのが2反応を円滑に進
行させる上で好ましい場合もある。かかる塩基としては
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機
塩基が挙げられる。
ては、塩基の存在下に反応させるのが2反応を円滑に進
行させる上で好ましい場合もある。かかる塩基としては
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機
塩基が挙げられる。
第4製法
一般式(I)で示される本発明化合物は、一般式(■)
で示される 7−(α−置換チアゾリル−α−シアン基
もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
コキシイミノ)アセトアミド−3−(アシルオキシ−若
しくはハロゲノ−メチル)−Δ3−セフェムー4−カル
ボン酸誘導体又はその塩と一般式(■)で示される 1
−置換所望により次いで保護基を除去することにより製
造される。
で示される 7−(α−置換チアゾリル−α−シアン基
もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
コキシイミノ)アセトアミド−3−(アシルオキシ−若
しくはハロゲノ−メチル)−Δ3−セフェムー4−カル
ボン酸誘導体又はその塩と一般式(■)で示される 1
−置換所望により次いで保護基を除去することにより製
造される。
この反応は2通常水、リン酸緩衝液やジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、アセトン、クロロホルム
、ジクロロメタン、ジクロルエタン、メタノール、エタ
ノール、エーテル。
シド、ジメチルホルムアミド、アセトン、クロロホルム
、ジクロロメタン、ジクロルエタン、メタノール、エタ
ノール、エーテル。
ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒又は親水
性有機溶媒と水との混合溶媒中で行なわれる。化合物(
VDを遊離のカルボン酸として使用する場合は2反応を
円滑に進行させる上で塩基を添加するのが好ましく、か
かる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム等が挙げられる。また、この反応はヨー
化ナトリウム、ヨー化カリウム等の存在下に行うのが有
利である。
性有機溶媒と水との混合溶媒中で行なわれる。化合物(
VDを遊離のカルボン酸として使用する場合は2反応を
円滑に進行させる上で塩基を添加するのが好ましく、か
かる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム等が挙げられる。また、この反応はヨー
化ナトリウム、ヨー化カリウム等の存在下に行うのが有
利である。
反応温度は1通常常温乃至加温下に設定される。
一般式(I)で示される本発明化合物の塩は。
たとえば上記製法において予じめ原料化合物の塩を用い
て製造することにより、あるいは上記製法により製造さ
れた遊離の化合物に当分野で慣用されている造塩反応を
適用することにより製造することができる。
て製造することにより、あるいは上記製法により製造さ
れた遊離の化合物に当分野で慣用されている造塩反応を
適用することにより製造することができる。
本発明化合物(I)及びその塩の単離精製は常法に従っ
て行なわれ、結晶化、カラムクロマトグラフィー等によ
る分離精製等が用いられる。
て行なわれ、結晶化、カラムクロマトグラフィー等によ
る分離精製等が用いられる。
(実施例)
以下に実施例を掲記し9本発明の詳細な説明する。なお
2本発明の原料化合物は以下に示す参考例の方法により
製造される。
2本発明の原料化合物は以下に示す参考例の方法により
製造される。
参考例 1.(実施例1〜5,7〜10.1:う〜22
の原料)、ス) 0OH 7−アミツセフ70スポラノ酸13.6gを水200
mlに懸濁し、4−メルカプトピリジノ5.55g、炭
酸水素ナトリウム8.4 gを加える。この溶液を、内
温55〜60Uで5時間攪拌した後、10Cまで冷却し
。
の原料)、ス) 0OH 7−アミツセフ70スポラノ酸13.6gを水200
mlに懸濁し、4−メルカプトピリジノ5.55g、炭
酸水素ナトリウム8.4 gを加える。この溶液を、内
温55〜60Uで5時間攪拌した後、10Cまで冷却し
。
IN塩酸でpH1〜2にする。析出物をt過し、水洗し
た後、乾燥して 7−アミノ−3−(4−ピリジニル)
チオメチル−Δ3−セフームー4−カルボン酸159g
を得る。
た後、乾燥して 7−アミノ−3−(4−ピリジニル)
チオメチル−Δ3−セフームー4−カルボン酸159g
を得る。
旦旦
1)7−アミノ−3−(4−ピリジニル)チオメチル−
Δ3−セフームー4−カルボン酸1.615gをジクロ
ルメタ750m1VC,lv+濁させ、0.N−ビス(
トリメチルンリル)トリフルオロアセトアミド5.14
gを加え、室温で3時間攪拌し、均一な溶液にする。
Δ3−セフームー4−カルボン酸1.615gをジクロ
ルメタ750m1VC,lv+濁させ、0.N−ビス(
トリメチルンリル)トリフルオロアセトアミド5.14
gを加え、室温で3時間攪拌し、均一な溶液にする。
この溶液を−50?Z” K冷却し、ビリジ/]、97
5gを加える。(A液) 一方、(Z)−α−(2−トリチルアミノ−4−チアゾ
リル)−α−(メトキシイミノ) 酊H2,22gをジ
クロルメタ710m1K懸濁させ、氷冷下に五塩化リノ
]、15gを加え、15分間攪拌する。(B液)A液に
B液を滴下後、15分かけて一15rまで昇温させ、そ
の温度で10分間攪拌する。この溶液に、lN−1’、
;酸20m1.水20mt、テトラヒFロフラン10m
1を加え、水冷下で10分間攪拌後2反応液沢過し、水
洗し、乾燥して、粗製の(Z)−7−[α−(2−1リ
チルアミノー4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ
)アセトアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル
−Δ3−セフームー4−カルボ/酸2.88 gを得る
。
5gを加える。(A液) 一方、(Z)−α−(2−トリチルアミノ−4−チアゾ
リル)−α−(メトキシイミノ) 酊H2,22gをジ
クロルメタ710m1K懸濁させ、氷冷下に五塩化リノ
]、15gを加え、15分間攪拌する。(B液)A液に
B液を滴下後、15分かけて一15rまで昇温させ、そ
の温度で10分間攪拌する。この溶液に、lN−1’、
;酸20m1.水20mt、テトラヒFロフラン10m
1を加え、水冷下で10分間攪拌後2反応液沢過し、水
洗し、乾燥して、粗製の(Z)−7−[α−(2−1リ
チルアミノー4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ
)アセトアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル
−Δ3−セフームー4−カルボ/酸2.88 gを得る
。
11)粗製の(Z) −7−[α−(2−トリチルアミ
ノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセト
アミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−Δ3−
セフームー4−カルボ/酸288gをジクロルメタン2
0 mlに溶解し、水冷下にジフェニマトグラフィーに
付し、最初、ベンゼンついでベンゼ/:酢酸エチル(1
:1)で溶出し、シフ−ニルメチル (Z) −7−[
α−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル)−α−(
メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(4−ピリジニ
ル)チオメチル−Δ3−セフームー4−カルボキシレー
ト0.9g ヲ得ろ。
ノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセト
アミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−Δ3−
セフームー4−カルボ/酸288gをジクロルメタン2
0 mlに溶解し、水冷下にジフェニマトグラフィーに
付し、最初、ベンゼンついでベンゼ/:酢酸エチル(1
:1)で溶出し、シフ−ニルメチル (Z) −7−[
α−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル)−α−(
メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(4−ピリジニ
ル)チオメチル−Δ3−セフームー4−カルボキシレー
ト0.9g ヲ得ろ。
3.81C3H,S、 N、 )OCH
ユ 6.97(IH,s、 −COOCH$2)実施例
1゜ シフ−ニルメチル(Z) −7−[α−(2−トリチル
アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)ア
セトアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−Δ
3−セフームー4−カルポギシレート1.50mgをジ
メチルスルホキシド0.5 mlに溶解し、っ(・でヨ
ードアセトニトリル0.5 mlを加え、室温で7時間
攪拌する。反応液に氷水30m1を加えるとアメ状物に
なる。水層をデカ/デージョンしてのぞき残渣を氷水3
0 mlで再度洗(・、残ったアメ状物にアニソール0
.2 mlを加える。この液に、水冷下l・リフルオロ
酢酸15m1を加え、室温で40分攪拌し、ついで水冷
下に水1.5 mlを加え、室温で1時間攪拌しする。
ユ 6.97(IH,s、 −COOCH$2)実施例
1゜ シフ−ニルメチル(Z) −7−[α−(2−トリチル
アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)ア
セトアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−Δ
3−セフームー4−カルポギシレート1.50mgをジ
メチルスルホキシド0.5 mlに溶解し、っ(・でヨ
ードアセトニトリル0.5 mlを加え、室温で7時間
攪拌する。反応液に氷水30m1を加えるとアメ状物に
なる。水層をデカ/デージョンしてのぞき残渣を氷水3
0 mlで再度洗(・、残ったアメ状物にアニソール0
.2 mlを加える。この液に、水冷下l・リフルオロ
酢酸15m1を加え、室温で40分攪拌し、ついで水冷
下に水1.5 mlを加え、室温で1時間攪拌しする。
この粉末を水にとかしてダイヤイオノHP −20(三
菱化成製)K付し、最初、水ついで水:メタノールの比
率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラクショ/を集
め、濃縮し、凍結乾燥して(Zl−7−[α−(2−ア
ミノ−4−チアゾ7ノル)−α−(メトキシイミノ)ア
セトアミド]−3−(1−シアンメチル−4−ピリジニ
オ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボキソレー
) 34 n1gを得る。
菱化成製)K付し、最初、水ついで水:メタノールの比
率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラクショ/を集
め、濃縮し、凍結乾燥して(Zl−7−[α−(2−ア
ミノ−4−チアゾ7ノル)−α−(メトキシイミノ)ア
セトアミド]−3−(1−シアンメチル−4−ピリジニ
オ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボキソレー
) 34 n1gを得る。
3.84(3H,s、 N、、 )OC且。
−CN、CルCN )
赴
実施例 2゜
ジフェニルメチル(Z)−7−[α−(2−トリチルア
ミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセ
トアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−Δ3
−セフェムー4−カルボキシレート200 mgをジメ
チルスルホキシド0.75 mlに溶解し。
ミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセ
トアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−Δ3
−セフェムー4−カルボキシレート200 mgをジメ
チルスルホキシド0.75 mlに溶解し。
ついでt−ブチル α−(ブロモメチル)アクリレート
90mgを加え、室温で、2.5時間攪拌する。
90mgを加え、室温で、2.5時間攪拌する。
反応液にアニソール0.2mlを加え、ついで水冷下に
トリフルオロ酢酸25m1を加え、室温で1時間攪拌す
る。この反応液に水冷下水4 mlを加え、室チル洗い
した後、乾燥する。この粉末を炭酸水素ナトリウム水溶
液にとかし、ダイヤイオンHP−20に付し、最初水つ
(・で、水:メタノールの比率を順次変えて溶出し、目
的物を含むフラクションを集め、濃縮し、凍乾して、ナ
トリウム (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チ
アゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−
3−[1−(2−カルボキシレート−2−プロペニル)
−4−ピリジニオ]チオメチルーΔ3−セフェム−4〜
カルボキシレー)33mgを得る。
トリフルオロ酢酸25m1を加え、室温で1時間攪拌す
る。この反応液に水冷下水4 mlを加え、室チル洗い
した後、乾燥する。この粉末を炭酸水素ナトリウム水溶
液にとかし、ダイヤイオンHP−20に付し、最初水つ
(・で、水:メタノールの比率を順次変えて溶出し、目
的物を含むフラクションを集め、濃縮し、凍乾して、ナ
トリウム (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チ
アゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−
3−[1−(2−カルボキシレート−2−プロペニル)
−4−ピリジニオ]チオメチルーΔ3−セフェム−4〜
カルボキシレー)33mgを得る。
NMR(DMSO−d6’)
δ : ppm 3.80(3f(、s、 N
、 )OCH,。
、 )OCH,。
5.63,6.04(各々 IH,s。
−55一
実施例 3゜
ジフェニルメチル (Z)−7−[α−(2−トリチル
アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)ア
セトアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−Δ
3−セフェムー4−カルボキシレート200IT1gを
ジメチルスルホキシド0.75 mlに溶解し。
アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)ア
セトアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−Δ
3−セフェムー4−カルボキシレート200IT1gを
ジメチルスルホキシド0.75 mlに溶解し。
クロロメチルメチルスルフィド60■を加え、室温で4
8時間攪拌する。反応液にアニソール0.2 mlを加
え、水冷下にトリフルオロ酢酸25 mlを加え。
8時間攪拌する。反応液にアニソール0.2 mlを加
え、水冷下にトリフルオロ酢酸25 mlを加え。
室温で1時間攪拌し、ついで水冷下に水6 mlを加え
、室温で1時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣にエー
テル150mAを加えて粉末化し、濾過し。
、室温で1時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣にエー
テル150mAを加えて粉末化し、濾過し。
エーテルで洗った後、乾燥する。この粉末を水200+
nlに懸濁し炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7〜8と
した後、ダイヤイオンHP −20に付し。
nlに懸濁し炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7〜8と
した後、ダイヤイオンHP −20に付し。
最初水一ついで水:メタノールの比率を順次変えて溶出
し、目的・物を含むフラクションを集め、#縮し、凍結
乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3
−[1−(メチルチオメチル)−4−ピリジニオコチオ
メチル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレート13■
を得る。
し、目的・物を含むフラクションを集め、#縮し、凍結
乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3
−[1−(メチルチオメチル)−4−ピリジニオコチオ
メチル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレート13■
を得る。
NMR(DMSO−d、)
δ: ppm
2.12 (3H,s、 −CH2SCH3)6.68
(LH,1111g、 )実施例 4 ジフェニルメチル (Z)−7−[α−(2−1−ジチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)
アセトアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルボキシレート300IT1g
をジメチルスルホキシド0.75 mlに溶解し。
(LH,1111g、 )実施例 4 ジフェニルメチル (Z)−7−[α−(2−1−ジチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)
アセトアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルボキシレート300IT1g
をジメチルスルホキシド0.75 mlに溶解し。
クロルアセトン60■を加え、室温で41時間攪拌する
。反応液にアニソール0.2mlを加え、水冷下にトリ
フルオロ酢酸25 mlを加え室温で1時間攪拌し、つ
いで水冷下に水6 mlを加え室温で1時間攪拌する。
。反応液にアニソール0.2mlを加え、水冷下にトリ
フルオロ酢酸25 mlを加え室温で1時間攪拌し、つ
いで水冷下に水6 mlを加え室温で1時間攪拌する。
反応液を濃縮し、残渣にエーテル200m1を加えて粉
末化し、濾過し、エーテルで洗った後、乾燥する。この
粉末を水150m1にとかし、ダイヤイオンHP−20
に付し、最初水ついで水:メタノールの比率を順次変え
て溶出し、目的物を含むフラクションを集め、濃縮し、
凍結乾燥して。
末化し、濾過し、エーテルで洗った後、乾燥する。この
粉末を水150m1にとかし、ダイヤイオンHP−20
に付し、最初水ついで水:メタノールの比率を順次変え
て溶出し、目的物を含むフラクションを集め、濃縮し、
凍結乾燥して。
(Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(1−
アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフ
ェムー4−カルボキシレート71mgを得る。
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(1−
アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフ
ェムー4−カルボキシレート71mgを得る。
NMR(DMSO−d6)
2.27(3H,8,−CH2C−CH3)6.74
(L H,s、 号福) 実施例 5 ジフェニルメチル (Z) −7−[α−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)
アセトアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルポキシレー) 300[rl
gをジメチルスルホキシド0.75m1に溶解し。
(L H,s、 号福) 実施例 5 ジフェニルメチル (Z) −7−[α−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)
アセトアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルポキシレー) 300[rl
gをジメチルスルホキシド0.75m1に溶解し。
ブロモメチルシクロプロパン1.001[1gを加え、
室温で2日攪拌し、さらにブロモメチルシクロプロパン
100mgを加え、室温で2日攪拌する。反応液にアニ
ソール0.2mtを加え、水冷下にトリフルオロ酢酸2
5 mlを加え、室温で1時間攪拌し、ついで水冷下に
水4mlを加えて室温で]時間攪拌する。
室温で2日攪拌し、さらにブロモメチルシクロプロパン
100mgを加え、室温で2日攪拌する。反応液にアニ
ソール0.2mtを加え、水冷下にトリフルオロ酢酸2
5 mlを加え、室温で1時間攪拌し、ついで水冷下に
水4mlを加えて室温で]時間攪拌する。
反応液を濃縮し、残漬にエーテル1.50 mlを加え
。
。
粉末化し、濾過し、エーテルで洗った後、乾燥する。こ
の粉末を水150m1にとかし、ダイヤイオンHP−2
0に付し、最初水ついで水:メタノールの比率を順次変
えて溶出し、目的物を含むフラクションを集め、濃縮し
、凍結乾燥して、(z>−7−cα−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミト
コ−3−(1−シクロプロピルメチル−4−ピリジニオ
)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルポキシレ−1
−50111gを得ル。
の粉末を水150m1にとかし、ダイヤイオンHP−2
0に付し、最初水ついで水:メタノールの比率を順次変
えて溶出し、目的物を含むフラクションを集め、濃縮し
、凍結乾燥して、(z>−7−cα−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミト
コ−3−(1−シクロプロピルメチル−4−ピリジニオ
)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルポキシレ−1
−50111gを得ル。
NMR(DMSO−d6)
δ: ppm
1.06〜1.60 (L H,m、 A )
旦 4.31 (2H,d、 −墾、刊 )6.7
3(1)I、 81 Xau )参考例2.(
実施例6の原料) 7−7ミノセフ70スポラン酸36gを水54n+lK
懸濁し、炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えて溶解しさ
らに3−メルカプトビリンン15gを加えた後、55〜
60″Cで5時間加熱攪拌する。冷機、 6N塩酸でP
H3に調整し。
旦 4.31 (2H,d、 −墾、刊 )6.7
3(1)I、 81 Xau )参考例2.(
実施例6の原料) 7−7ミノセフ70スポラン酸36gを水54n+lK
懸濁し、炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えて溶解しさ
らに3−メルカプトビリンン15gを加えた後、55〜
60″Cで5時間加熱攪拌する。冷機、 6N塩酸でP
H3に調整し。
析出物を一取し、乾燥して7−7ミノー3−(3−ピリ
ジニル)チオメチル−I−セフェム−4−カルボン酸2
.88gを得る。
ジニル)チオメチル−I−セフェム−4−カルボン酸2
.88gを得る。
i) NMR(D2o−Dc+)
B : pp″ 足
3.83(2H,a、 S〜 )
赴
ii) FABMS [M十H]” 324(ロ)
7−7ミ7−3−(3−ピリジニル)チオメチル−Δ3
−セフェムー4−カルボン酸2.88gをジクロルメタ
ン40m1に懸濁し、N、0−ヒス(トリメチルシリル
)トリフルオロアセトアミド8.3mlを加え、室温で
2時間攪拌して均一な溶液を得る。この溶液を一40℃
に冷却し。
−セフェムー4−カルボン酸2.88gをジクロルメタ
ン40m1に懸濁し、N、0−ヒス(トリメチルシリル
)トリフルオロアセトアミド8.3mlを加え、室温で
2時間攪拌して均一な溶液を得る。この溶液を一40℃
に冷却し。
ピリジノ2.81m1を加える。(A液)一方、(2)
−α−(メトキシイミノ)−α−(2−トリメチル7ミ
/−4−チアゾリル)酢酸3.95 gをジクロルメタ
ン40m1K懸濁させ、=】0℃に冷却し五塩化リン1
.86gを加え、15分間攪拌する(B液)A液にB液
を滴下後、15分かげて一15℃まで昇温させ、その温
度で10分間攪拌する。この溶液に、IN塩酸24m1
.水96mtを加え、水冷下にJO分間攪拌後1反応液
からジクロルメタンを減圧留去する。粉末を沢過し、水
洗し、乾燥して、粗製の(Zl−7−[α−(メトキシ
イミノ)−α−(2−+・クチルアミノ−4−チアゾリ
ル)アセトアミド]−3−(3−ビリ/ニル)チオメチ
ル−Δ3−セフ、ムー4−カル7「ノ酸59gを得る。
−α−(メトキシイミノ)−α−(2−トリメチル7ミ
/−4−チアゾリル)酢酸3.95 gをジクロルメタ
ン40m1K懸濁させ、=】0℃に冷却し五塩化リン1
.86gを加え、15分間攪拌する(B液)A液にB液
を滴下後、15分かげて一15℃まで昇温させ、その温
度で10分間攪拌する。この溶液に、IN塩酸24m1
.水96mtを加え、水冷下にJO分間攪拌後1反応液
からジクロルメタンを減圧留去する。粉末を沢過し、水
洗し、乾燥して、粗製の(Zl−7−[α−(メトキシ
イミノ)−α−(2−+・クチルアミノ−4−チアゾリ
ル)アセトアミド]−3−(3−ビリ/ニル)チオメチ
ル−Δ3−セフ、ムー4−カル7「ノ酸59gを得る。
(ハ)
粗製の(Z)−7−[α−(メトキンイミノ)−α−(
2−+・ジチルアミノ−4−チアゾリル)7セト7ミド
]−3−(3−ピリジニル)チオメチル−Δ3−セフェ
ムー4−カルホン酸748mgを15℃に冷却した20
mlの1− ’)フルオル酢酸に溶解し、水4mlを
加え、室温で3時間攪拌する。溶媒を留去し、残漬にエ
ーテル20mtを加えて粉末にし、濾過して乾燥する。
2−+・ジチルアミノ−4−チアゾリル)7セト7ミド
]−3−(3−ピリジニル)チオメチル−Δ3−セフェ
ムー4−カルホン酸748mgを15℃に冷却した20
mlの1− ’)フルオル酢酸に溶解し、水4mlを
加え、室温で3時間攪拌する。溶媒を留去し、残漬にエ
ーテル20mtを加えて粉末にし、濾過して乾燥する。
この粉末を分取高速液体りpマドグラフィーにかけ、2
0%7セトニトリル一005Mリン酸二水素カリウム溶
液で溶出し、求めるフラクションを集めて濃縮し、残渣
をダイヤイオンHP−20に付し、50%メタノール水
で溶出したフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥して
、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−メトキンイミノ)アセトアミド]−3−(3−ピ
リジニル)チオメチル−Δ3−セフームー4−カルボッ
酸47rl1gを得る。
0%7セトニトリル一005Mリン酸二水素カリウム溶
液で溶出し、求めるフラクションを集めて濃縮し、残渣
をダイヤイオンHP−20に付し、50%メタノール水
で溶出したフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥して
、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−メトキンイミノ)アセトアミド]−3−(3−ピ
リジニル)チオメチル−Δ3−セフームー4−カルボッ
酸47rl1gを得る。
i)NMR(DMSO−d’)
3.84(3H,8,N−0CH3)
8.5 (2H,鳴−8(ト )
足
ji)FABMS [M十H]” 507実施例 6゜
粗製の(Z)−7−[α−7ノトキンイミノーα−(2
−トリチルアミノ−4−チアゾリル)アーeドアミド]
−3−(3−ピリジニル)チオメチル−Δ3−セフーム
−4−カルボン酸1.5gをジメチルスルホキシド2m
lに溶解し、りpル7セトン500μlを加え、室温で
72時間反応させる。この反応液を、 10℃に冷却
した7mlのトリフルオロ酢酸に加え、水2mlを加え
て室温で1時間反応させる。反応液を減圧で濃縮し、残
漬にエーテルを加えて粉末にし、濾過して乾燥する。こ
の粉末をHP−20及び分取高速液体クロマトグラフィ
ーに付し、最後に脱塩のためHP−20テ処理し−c、
(Z)−7−[a−(2−7ミノー4−チアゾリル)
−α−(メトキンイミノ)7セト7ミド]−3−[1−
7セトニルー4−ピリジニオ]チオメチルーΔ3−セフ
ェム−4−カルホキシレードア3mgを得る。
−トリチルアミノ−4−チアゾリル)アーeドアミド]
−3−(3−ピリジニル)チオメチル−Δ3−セフーム
−4−カルボン酸1.5gをジメチルスルホキシド2m
lに溶解し、りpル7セトン500μlを加え、室温で
72時間反応させる。この反応液を、 10℃に冷却
した7mlのトリフルオロ酢酸に加え、水2mlを加え
て室温で1時間反応させる。反応液を減圧で濃縮し、残
漬にエーテルを加えて粉末にし、濾過して乾燥する。こ
の粉末をHP−20及び分取高速液体クロマトグラフィ
ーに付し、最後に脱塩のためHP−20テ処理し−c、
(Z)−7−[a−(2−7ミノー4−チアゾリル)
−α−(メトキンイミノ)7セト7ミド]−3−[1−
7セトニルー4−ピリジニオ]チオメチルーΔ3−セフ
ェム−4−カルホキシレードア3mgを得る。
1)NMR(DMSO−d6)
δ: ppm
2.30 (3H,s、 CH2CCH3)5.7
2 (2H,3,−C11,、COCH3)実施例 7
゜ シフ−ニルメチル (Z) −7−[α−(2−トリチ
ル7ミノー4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)
アセトアミドE−3−(4−ピリジニル)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルボキシレート300r[1g
をジメチルスルホキシド0.6mlに溶解し、1−ブロ
モ−2−ブタノン100mgを加え、室温で30分間攪
拌する。反応液に7ニンール0.2mZを加え、水冷下
にトリフルオロ酢酸25m1を加え室温で1時間攪拌し
、ついで水冷下に水6mZを加え室温で1時間攪拌する
。反応液を濃縮し。
2 (2H,3,−C11,、COCH3)実施例 7
゜ シフ−ニルメチル (Z) −7−[α−(2−トリチ
ル7ミノー4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)
アセトアミドE−3−(4−ピリジニル)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルボキシレート300r[1g
をジメチルスルホキシド0.6mlに溶解し、1−ブロ
モ−2−ブタノン100mgを加え、室温で30分間攪
拌する。反応液に7ニンール0.2mZを加え、水冷下
にトリフルオロ酢酸25m1を加え室温で1時間攪拌し
、ついで水冷下に水6mZを加え室温で1時間攪拌する
。反応液を濃縮し。
残漬にエーテル250m1を加え粉末化し、濾過し、エ
ーテルで洗った後乾燥する。この粉末を水100m7に
溶解し、ダイヤイオンHP−20に付し、最初水、つい
で水:メタノールの比率を順次変えて溶出し、目的物を
含むフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥して、(Z
)−7−[α−(2−7ミノー4−チアゾリル)−α−
(メトキシイミノ)7セトアミド]−3−[1−(2−
オキソブチル)−4−ピリジニオ]チオメチルーΔ3−
セフェム−4−カルボキシレート105mgを得る。
ーテルで洗った後乾燥する。この粉末を水100m7に
溶解し、ダイヤイオンHP−20に付し、最初水、つい
で水:メタノールの比率を順次変えて溶出し、目的物を
含むフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥して、(Z
)−7−[α−(2−7ミノー4−チアゾリル)−α−
(メトキシイミノ)7セトアミド]−3−[1−(2−
オキソブチル)−4−ピリジニオ]チオメチルーΔ3−
セフェム−4−カルボキシレート105mgを得る。
NMR(pMso−d’)
2.64(2H,q、 −cH2ccH2ca3)
赴 実施例 8゜ (Z)−7−[α−(2−7ミノー4−チアゾリル)−
α−(メトキシイミノ)アセトアミF ] −3−(4
−ピリジニル)チオメチル−Δ3−セフェム−4−カル
ポン酸506rr1gをジメチルスルホキシドに溶解し
、3−クロt:l−2−ブタ77215mgを加え、ヨ
ウ化カリウム330mgを水冷下に加え、室温で3時間
攪拌する。この反応液に水冷下に 3−りql:+−2
−ブタノン320mg。
赴 実施例 8゜ (Z)−7−[α−(2−7ミノー4−チアゾリル)−
α−(メトキシイミノ)アセトアミF ] −3−(4
−ピリジニル)チオメチル−Δ3−セフェム−4−カル
ポン酸506rr1gをジメチルスルホキシドに溶解し
、3−クロt:l−2−ブタ77215mgを加え、ヨ
ウ化カリウム330mgを水冷下に加え、室温で3時間
攪拌する。この反応液に水冷下に 3−りql:+−2
−ブタノン320mg。
ヨウ化カリウム500rQgを追加し室温で1時間攪拌
し。
し。
さらに 3−りpq−2−ブタノン535mg、 ヨ
ウ化カリウム8301ngを追加し、室温で15時間攪
拌する。反応液にエーテルを加えるとアメ状物となる。
ウ化カリウム8301ngを追加し、室温で15時間攪
拌する。反応液にエーテルを加えるとアメ状物となる。
エーテルをデカンテーションにより除き、さらに数回エ
ーテルで洗った後酢酸エチルを加え粉末化し、P遇する
。この粉末を水200m1に溶解し、不溶物を沢過し、
ダイヤイオンHP−20に付す。最初水。
ーテルで洗った後酢酸エチルを加え粉末化し、P遇する
。この粉末を水200m1に溶解し、不溶物を沢過し、
ダイヤイオンHP−20に付す。最初水。
ついで水:メタノールの比率を順次変えて溶出し、目的
物を含むフラツジ。ンを集め、濃縮、凍結乾燥して。
物を含むフラツジ。ンを集め、濃縮、凍結乾燥して。
(Z)−7−[α−(2−アミン−4−チアゾリル)−
α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−[1−(
1−メチル−2−オキラブルビル)−4−ピリジニオコ
チオメチル−Δ3−セフームー4−カルホキシレー)
97mgを得る。
α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−[1−(
1−メチル−2−オキラブルビル)−4−ピリジニオコ
チオメチル−Δ3−セフームー4−カルホキシレー)
97mgを得る。
NMR(DMSO−d6)
δ: ppm
参考例 3.(実施例11の原料)
7−アミノ−3−(4−ビリ♂慌)チオメチル−Δ3−
セフェムー4−カルボン酸]、OOgをジクロルメタン
40mZに懸濁させ、N、0−ビス(トリメチルシリル
)トリフルオロアセトアミド3.97gを加え、室温で
5時間撹拌し、均一な溶液にする。この溶液を一50°
Cに冷却し、ピリジン1.22 gを加える。(A液) 一方、(Z)−α−(2−トリチルアミノ−4−チアゾ
リル)−α−(シアノメトキシイミノ)酢酸1.45
gをジクロルメタン10m乙に懸濁させ。
セフェムー4−カルボン酸]、OOgをジクロルメタン
40mZに懸濁させ、N、0−ビス(トリメチルシリル
)トリフルオロアセトアミド3.97gを加え、室温で
5時間撹拌し、均一な溶液にする。この溶液を一50°
Cに冷却し、ピリジン1.22 gを加える。(A液) 一方、(Z)−α−(2−トリチルアミノ−4−チアゾ
リル)−α−(シアノメトキシイミノ)酢酸1.45
gをジクロルメタン10m乙に懸濁させ。
水冷下に五塩化リン0.64. gを加え、20分間撹
拌する。(B液) A液にB液を滴下後、15分かけて一15℃まで昇温さ
せ、その温度で10分間撹拌する。この溶液に、IN−
塩酸20mt+水10m17)ラヒドロフラン10m1
を加え、水冷下で10分間撹拌後2反応液からジクロル
メタンおよびテトラヒドロフランを減圧留去する。残渣
に水200m1を加え、粉末化し、濾過し、水洗し、乾
燥して、粗製の(Z)−7−[α−(2−トリチルアミ
ノ−4−チアゾリル)−α−(シアノメトキシイミノ)
アセーΔ3−セフェムー4−カルボン酸2.30gを得
た。
拌する。(B液) A液にB液を滴下後、15分かけて一15℃まで昇温さ
せ、その温度で10分間撹拌する。この溶液に、IN−
塩酸20mt+水10m17)ラヒドロフラン10m1
を加え、水冷下で10分間撹拌後2反応液からジクロル
メタンおよびテトラヒドロフランを減圧留去する。残渣
に水200m1を加え、粉末化し、濾過し、水洗し、乾
燥して、粗製の(Z)−7−[α−(2−トリチルアミ
ノ−4−チアゾリル)−α−(シアノメトキシイミノ)
アセーΔ3−セフェムー4−カルボン酸2.30gを得
た。
(ロ)粗製の(Z) −7−[α−(2−トリチルアミ
ノ−4−チテゾリル)−α−(シアノメトキゾイ、
トン ミノ)アセトアミド]−3−(4−ヒリシル)チオメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボン酸2.30gをジク
ロルメタン50m1に溶解し、水冷下にジフェニルジア
ゾメタン0.58gを加える。室温で1時間撹拌後2反
応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、最初クロロホルムついで クロロホルム:酢酸エ
チルの比率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラクシ
ョンより、ジフェニルメチル(Z)−7−[α−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−α−(シアノメト
キシイミノ)アセトアミド]−3−(4ウ ーピリシル)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルポ
キシレー) 0.7 gを得た。
ノ−4−チテゾリル)−α−(シアノメトキゾイ、
トン ミノ)アセトアミド]−3−(4−ヒリシル)チオメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボン酸2.30gをジク
ロルメタン50m1に溶解し、水冷下にジフェニルジア
ゾメタン0.58gを加える。室温で1時間撹拌後2反
応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、最初クロロホルムついで クロロホルム:酢酸エ
チルの比率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラクシ
ョンより、ジフェニルメチル(Z)−7−[α−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−α−(シアノメト
キシイミノ)アセトアミド]−3−(4ウ ーピリシル)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルポ
キシレー) 0.7 gを得た。
4.96(2H,s、 N
\Oc!!、CN )
〜
5.19(IH,d、。罵、 )
■
5.73(IH,dd、。h )
6.85 (I H、s 、’j+5旦)6.94(l
H,s、 −COOCH,g、)参考例 4.(実
施例12の原料) クロルメタ730m1に懸濁させ、N、0−ビス(トリ
メチルシリル)トリフルオロアセトアミド716gを加
え、室温で5時間撹拌し、均一な溶液にする。この溶液
を一50℃に冷却し、ピリジン2.02gを加える。(
A液) 一方、(Z)−α−(2−トリチルアミノ−4−チアゾ
リル)−α−(2−フルオロエトキシイミノ) 酢酸2
.21 gをジクロルメタン20m1に懸濁させ、水冷
下に五塩化リン1.06gを加え、30分間撹拌する。
H,s、 −COOCH,g、)参考例 4.(実
施例12の原料) クロルメタ730m1に懸濁させ、N、0−ビス(トリ
メチルシリル)トリフルオロアセトアミド716gを加
え、室温で5時間撹拌し、均一な溶液にする。この溶液
を一50℃に冷却し、ピリジン2.02gを加える。(
A液) 一方、(Z)−α−(2−トリチルアミノ−4−チアゾ
リル)−α−(2−フルオロエトキシイミノ) 酢酸2
.21 gをジクロルメタン20m1に懸濁させ、水冷
下に五塩化リン1.06gを加え、30分間撹拌する。
(B液)
A液にB液を滴下後、15分かけて一15°Cまで昇温
させ、その温度で10分間撹拌する。この溶液にIN−
塩酸30m1.水15m1.テ]・ラヒドロフラ715
m1を加え、水冷下で】0分間撹拌後2反応液からジク
ロルメタンおよびテトラヒドロフランを減圧留去する。
させ、その温度で10分間撹拌する。この溶液にIN−
塩酸30m1.水15m1.テ]・ラヒドロフラ715
m1を加え、水冷下で】0分間撹拌後2反応液からジク
ロルメタンおよびテトラヒドロフランを減圧留去する。
残渣に水250mZを加え、粉末化し、濾過し、乾燥し
て、粗製の(Z)−7−[α−(2−)ジチルアミノ−
4−チアゾリル)−α−(2−フルオロエトキシイミノ
)アセトアミド]−3−(4−ビリ2)チオメチル−Δ
3−セフェムー4−カルボン酸3.70 g ta:’
4り。
て、粗製の(Z)−7−[α−(2−)ジチルアミノ−
4−チアゾリル)−α−(2−フルオロエトキシイミノ
)アセトアミド]−3−(4−ビリ2)チオメチル−Δ
3−セフェムー4−カルボン酸3.70 g ta:’
4り。
(ロ)粗製の(Z) −7−[α−(2−トリチルアミ
ノ−4−チアゾリル)−α−(2−フルオロエト帝王に
ジフェニルジアゾメタン092gを加える。
ノ−4−チアゾリル)−α−(2−フルオロエト帝王に
ジフェニルジアゾメタン092gを加える。
室温で1時間撹拌後1反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、最初。
ルクロマトグラフィーに付し、最初。
クロロホルム、ついでクロロホルム:酢酸エチルの比率
を順次変えて溶出し、目的物を含むフラクションより、
ジフェニルメチル(Z)−7−[α−(2−)リチルア
ミノー4−チアゾリル)−α−(2−フルオロエトキシ
イミノ)アセドア4.76〜4..94(IH,m、
−や−F )厄 … 6.76(IH,s、 心耳) 6.96 (I H、s 、 C00CHlz
)実施例 9゜ ジフェニルメチル (Z) −7−[α−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシ空 イミノ)アセトアミド]−3−(4−ピリゾル)チオメ
チル−Δ3−セフェムー4−カルボキンレート300m
gをジメチルスルホキシド0.75 mlに溶解し。
を順次変えて溶出し、目的物を含むフラクションより、
ジフェニルメチル(Z)−7−[α−(2−)リチルア
ミノー4−チアゾリル)−α−(2−フルオロエトキシ
イミノ)アセドア4.76〜4..94(IH,m、
−や−F )厄 … 6.76(IH,s、 心耳) 6.96 (I H、s 、 C00CHlz
)実施例 9゜ ジフェニルメチル (Z) −7−[α−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシ空 イミノ)アセトアミド]−3−(4−ピリゾル)チオメ
チル−Δ3−セフェムー4−カルボキンレート300m
gをジメチルスルホキシド0.75 mlに溶解し。
プロパルギルブロマイド90mgを加え、室温で24時
間攪拌する。反応液にアニソール0.2 mlを加え。
間攪拌する。反応液にアニソール0.2 mlを加え。
水冷下にトリフルオロ酢酸30m1を加え、室温で30
分間攪拌し、ついで水冷下に水6 mlを加え室温で1
時間、攪拌する。反応液を濃縮し、残漬にエーテル15
0mZを加えて、粉末化し、濾過し、エーテルで洗った
後、乾燥する。この粉末230rrkgを水150m+
tに溶かして、ダイヤイオンHP−20(三菱化成製)
に付し、最初水、ついで水:メタノールの比率を順次変
えて溶出し、目的物を含むフラクションを集め、濃縮し
、凍結乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド
]−3〜(1−プロパルギル−4−ピリジニオ)チオメ
チル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレート86rn
gを得た。
分間攪拌し、ついで水冷下に水6 mlを加え室温で1
時間、攪拌する。反応液を濃縮し、残漬にエーテル15
0mZを加えて、粉末化し、濾過し、エーテルで洗った
後、乾燥する。この粉末230rrkgを水150m+
tに溶かして、ダイヤイオンHP−20(三菱化成製)
に付し、最初水、ついで水:メタノールの比率を順次変
えて溶出し、目的物を含むフラクションを集め、濃縮し
、凍結乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド
]−3〜(1−プロパルギル−4−ピリジニオ)チオメ
チル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレート86rn
gを得た。
NMR(DMSO−d6)
δ: ppm
3.84 (3H,s、 、。CH3)3.92
(I H,S、 −CH2C:CH)5.46
(2H,s、 −CH,C=CH)実施例]0゜ ジフェニルメチル (Z) −7−[α−(2−トリチ
オメチル−Δ3−セフェムー4−カルポキシレー)30
0mgヲジメチルスルホキシド0.75 mlに溶解し
。
(I H,S、 −CH2C:CH)5.46
(2H,s、 −CH,C=CH)実施例]0゜ ジフェニルメチル (Z) −7−[α−(2−トリチ
オメチル−Δ3−セフェムー4−カルポキシレー)30
0mgヲジメチルスルホキシド0.75 mlに溶解し
。
ヨードアセトアミド185 rngを加え、室温で20
時間攪拌する。反応液にアニソール0.3 mlを加え
、水冷下にトリフルオロ酢酸30mZを加え、室温で3
0分間攪拌し、ついで水冷下に水6 mZを加え、室温
で1時間攪拌する。反応液を濃縮し、残漬にエーテル1
50m1を加えて粉末化し、濾過し、エーテルで洗った
後、乾燥する。この粉末を水150mZにとかして、ダ
イヤイオンHP−20に付し、最初水、ついで、水:メ
タノールの比率を順次変えて溶出し。
時間攪拌する。反応液にアニソール0.3 mlを加え
、水冷下にトリフルオロ酢酸30mZを加え、室温で3
0分間攪拌し、ついで水冷下に水6 mZを加え、室温
で1時間攪拌する。反応液を濃縮し、残漬にエーテル1
50m1を加えて粉末化し、濾過し、エーテルで洗った
後、乾燥する。この粉末を水150mZにとかして、ダ
イヤイオンHP−20に付し、最初水、ついで、水:メ
タノールの比率を順次変えて溶出し。
目的物を含むフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥し
て、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル
)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(1
−カルバモイルメチル−4−ピリジニオ)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルボキンレート77qを得た。
て、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル
)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(1
−カルバモイルメチル−4−ピリジニオ)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルボキンレート77qを得た。
NMR(DMSO−d6)
δ: ppm
3.82 (3H,・、N・)
CH3
5,28(2H,s、 −CH2CONH2)旦
実施例11゜
ジフェニルメチル (Z’) −7−[α−(2−トリ
チルアミノ−4−チアゾリル)−α−(シアノメトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−(4−ビリ火)チオメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレー)300mg
をジメチルスルホキシド0.6 mlに溶解し、ブロモ
アセトン90mgを加え、室温で15時間攪拌する。反
応液にアニソール0.2 mlを加え。
チルアミノ−4−チアゾリル)−α−(シアノメトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−(4−ビリ火)チオメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレー)300mg
をジメチルスルホキシド0.6 mlに溶解し、ブロモ
アセトン90mgを加え、室温で15時間攪拌する。反
応液にアニソール0.2 mlを加え。
水冷下にトリフルオロ酢酸25 mlを加え室温で1時
間攪拌し、ついで水冷下に水6 mlを加え室温で1時
間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣にエーテル200
mlを加えて粉末化し、濾過し、エーテルで洗った後、
乾燥する。この粉末を水150mtに溶解し、ダイヤイ
オンHP −20に付し、最初水、ついで水:メタノー
ルの比率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラクショ
ンを集め、濃縮し、凍結乾燥して、(Z)−7−[α−
(2−アミン−4−チゾリル)−α−(シアノメトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−(1−アセトニルー4−
ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボ
キシレート87rr1gを得た。
間攪拌し、ついで水冷下に水6 mlを加え室温で1時
間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣にエーテル200
mlを加えて粉末化し、濾過し、エーテルで洗った後、
乾燥する。この粉末を水150mtに溶解し、ダイヤイ
オンHP −20に付し、最初水、ついで水:メタノー
ルの比率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラクショ
ンを集め、濃縮し、凍結乾燥して、(Z)−7−[α−
(2−アミン−4−チゾリル)−α−(シアノメトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−(1−アセトニルー4−
ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボ
キシレート87rr1gを得た。
NMR(DMSO−d6)
δ:ppm
2.26 (3H,+1.−CH2CCH3)5.0
0 (2H,s、 N ゛0−CHLCN) 実施例]2゜ ジフェニルメチル (Z) −7−[α−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−α−(2−フルオロエト
キシイミノ)アセトアミド]−3−(4ヤ ーヒリ/ル)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボ
キシレート300rrIgをジメチルスルホキシド0.
6mlに溶解し、ブロモアセトン87rl1gを加え、
室温で20分間攪拌する。反応液にアニソール0.2
mlを加え、水冷下にトリフルオロ酢酸25 mlを加
え室温で1時間攪拌し、ついで水冷下に水6 mlを加
え室温で1時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣にエー
テル200 mlを加え粉末化し、I濾過し、エーテル
で洗った後乾燥する。この粉末を水150m1に溶解し
。
0 (2H,s、 N ゛0−CHLCN) 実施例]2゜ ジフェニルメチル (Z) −7−[α−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−α−(2−フルオロエト
キシイミノ)アセトアミド]−3−(4ヤ ーヒリ/ル)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボ
キシレート300rrIgをジメチルスルホキシド0.
6mlに溶解し、ブロモアセトン87rl1gを加え、
室温で20分間攪拌する。反応液にアニソール0.2
mlを加え、水冷下にトリフルオロ酢酸25 mlを加
え室温で1時間攪拌し、ついで水冷下に水6 mlを加
え室温で1時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣にエー
テル200 mlを加え粉末化し、I濾過し、エーテル
で洗った後乾燥する。この粉末を水150m1に溶解し
。
ダイヤイオンHP−20に付し、最初水、ついで水:メ
タノールの比率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラ
クションを集め、濃縮−し、凍結乾燥して。
タノールの比率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラ
クションを集め、濃縮−し、凍結乾燥して。
(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
α−(2−フルオロエトキシイミノ)アセトアミド]−
3−(1−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルボキシl/ −ドロアmgを
得た。
α−(2−フルオロエトキシイミノ)アセトアミド]−
3−(1−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルボキシl/ −ドロアmgを
得た。
NMR(DMSOda )
4.14 (IH,m、 −C12C−1i )
晶 6.75 (IH+ s、 マ) 起 実施例】3゜ ジフェニルメチル (Z)−7−[α−(2−トリチル
アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)ア
セトアミド]−3−(4−ビリX)チオメチル−Δ3−
セフェムー4−カルボキンレー1−300mgをジメチ
ルスルホキシド0.6 mlに溶解し。
晶 6.75 (IH+ s、 マ) 起 実施例】3゜ ジフェニルメチル (Z)−7−[α−(2−トリチル
アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)ア
セトアミド]−3−(4−ビリX)チオメチル−Δ3−
セフェムー4−カルボキンレー1−300mgをジメチ
ルスルホキシド0.6 mlに溶解し。
2−ブロモアセチルピリジン131mgを加え、室温で
]時間攪拌する。反応液にアニソール0.2 mlを加
え、水冷下にトリフルオロ酢酸25 mlを加え。
]時間攪拌する。反応液にアニソール0.2 mlを加
え、水冷下にトリフルオロ酢酸25 mlを加え。
室温で1時間攪拌し、ついで、水冷下に水6mlを加え
室温で1時間攪拌する。反応液を濃縮し、残漬にエーテ
ル300 mlを加え粉末化し、濾過し、エーテルで洗
った後乾燥する。この粉末を水150 mlに溶解し、
ダイヤイオンH1”20に付し、最初水、ついで水:メ
タノールの比率を順次変えて溶出し。
室温で1時間攪拌する。反応液を濃縮し、残漬にエーテ
ル300 mlを加え粉末化し、濾過し、エーテルで洗
った後乾燥する。この粉末を水150 mlに溶解し、
ダイヤイオンH1”20に付し、最初水、ついで水:メ
タノールの比率を順次変えて溶出し。
目的物を含むフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥し
て、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル
)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド1−3− [
1−(2−ビリぴ÷−2−オキソエチル)−4−ピリジ
ニオ〕チオメチルーΔ3−セフェム−4−カルホキシレ
ー)113rl1gを得た。
て、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル
)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド1−3− [
1−(2−ビリぴ÷−2−オキソエチル)−4−ピリジ
ニオ〕チオメチルーΔ3−セフェム−4−カルホキシレ
ー)113rl1gを得た。
NMR(DMSO−da )
δ:ppm
6.30 (2L ”+ >%cH3C)8.41
(2H,d、 偽 ) (弘1面台) 実施例14 ジフェニルメチル (Z) −7−[α−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)
アセトアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルボキンレート300rrIg
ヲジメチルスルホキシド0.6m乙に溶解し。
(2H,d、 偽 ) (弘1面台) 実施例14 ジフェニルメチル (Z) −7−[α−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)
アセトアミド]−3−(4−ピリジニル)チオメチル−
Δ3−セフェムー4−カルボキンレート300rrIg
ヲジメチルスルホキシド0.6m乙に溶解し。
ブロモメチルシクロプロピルケトン1.07mgを加え
。
。
室温で30分間攪拌する。反応液にアニソール0.2m
lを加え、水冷下にトリフルオロ酢酸25m1を加え、
室温で1時間攪拌し、ついで、水冷下に水6mlを加え
室温で1時間攪拌する。反応液を濃縮し。
lを加え、水冷下にトリフルオロ酢酸25m1を加え、
室温で1時間攪拌し、ついで、水冷下に水6mlを加え
室温で1時間攪拌する。反応液を濃縮し。
残漬にエーテル300mtを加え粉末化し、ろ過し。
エーテルで洗った後乾燥する。この粉末を水150m1
に溶解し、ダイヤイオンHP−20に付し、最初水、つ
いで水:メタノールの比率を順次変えて溶出し、目的物
を含むフラクションを集め、濃縮し。
に溶解し、ダイヤイオンHP−20に付し、最初水、つ
いで水:メタノールの比率を順次変えて溶出し、目的物
を含むフラクションを集め、濃縮し。
凍結乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−
チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミトコ
−3−[1−(2−シクロプロピル−2−オキソ)エチ
ル−4−ピリジニオ]チオメチルーΔ3−セフェム−4
−カルボキシレート1108IIIを得る。
チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミトコ
−3−[1−(2−シクロプロピル−2−オキソ)エチ
ル−4−ピリジニオ]チオメチルーΔ3−セフェム−4
−カルボキシレート1108IIIを得る。
NMR(DMSO−d6)
δ: ppm
2.04〜2.40 (L H,m、 −Cfj3
)3.80 (3H,s、 =N 0CHs
)4.50 (2H,Q、 −、J暢−8−)
5.00 (LH,d、 テド) )5.54
(IH,dd、 NH菅S)>6.70 (II−I
、 S、 W:TH>実施例15 (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセ]・アミド]−3−(4
−ピリジニル)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カル
ボン酸200 mgをジメチルスルホキシド1mlに溶
解し、内温を−5〜−10℃に保ちながら。
)3.80 (3H,s、 =N 0CHs
)4.50 (2H,Q、 −、J暢−8−)
5.00 (LH,d、 テド) )5.54
(IH,dd、 NH菅S)>6.70 (II−I
、 S、 W:TH>実施例15 (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセ]・アミド]−3−(4
−ピリジニル)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カル
ボン酸200 mgをジメチルスルホキシド1mlに溶
解し、内温を−5〜−10℃に保ちながら。
1、96 mgの4−クロロメチルイミダゾール塩酸塩
を4田に分けて加える。同温度で15分攪拌後1反応液
を5%炭酸水素すトリウム水溶液中に分散し。
を4田に分けて加える。同温度で15分攪拌後1反応液
を5%炭酸水素すトリウム水溶液中に分散し。
得られた溶液をダイヤイオンHP−20を用いたカラム
クロマトグラフィーにイ」す。最初水1次いで水:メタ
ノールの比率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラク
ションを集め、濃縮、凍結乾燥して (Z) −7−[
α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシ
イミノ)アセトアミトコ−3−[1−(4−イミダゾリ
ル)メチル−4−ピリジニオ]チオメチルーΔ3−セフ
ェム−4−カルボキシレート78.6mgを得る。
クロマトグラフィーにイ」す。最初水1次いで水:メタ
ノールの比率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラク
ションを集め、濃縮、凍結乾燥して (Z) −7−[
α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシ
イミノ)アセトアミトコ−3−[1−(4−イミダゾリ
ル)メチル−4−ピリジニオ]チオメチルーΔ3−セフ
ェム−4−カルボキシレート78.6mgを得る。
NMR(DMSO−d6 )
δ: ppm
3.80 (3H・・・N・。。且3 )4.46
(2H,m、 )XCH2,)着 6.70 (IH,s、 ”u )実施例16 (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(4−
ピリジニル)チオメチル−Δ3−セフェム=4−カルボ
ン酸400 mgをジメチルスルホキシド2ml K
溶11し、1−クロロ−3−フルオロアセトン271m
gを加えて室温で8時間攪拌した後、さ゛らに1−クロ
ロ−3−フルオロアセトン2oov+gヲ加工室温で2
0時間攪拌する。さらに1−りo’o−3−フルオロア
セトン200rltgを加えて室温″で6時間攪拌後1
反応液を50 rnlのエーテル中に分散する。生成し
た沈殿物を、エーテルをデカントして得、さらにエーテ
ルでデカント洗浄する。得られた同性・2分を水に溶解
し、ダイヤイオンHP−20を用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、最初水9次いで水:メタノールの比率
を順次変えて溶出し、目約物を含むフラクションを集め
、濃縮、凍結乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセト
アミトコ−3−[1−(3−フルオロ−2−オキソプロ
ピル)−4−ピリジニオ]チオメチルーΔ3−セフェム
−4−カルボキシレート90I′r1gを得る。 NM
R、FABMSと思われる。
(2H,m、 )XCH2,)着 6.70 (IH,s、 ”u )実施例16 (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(4−
ピリジニル)チオメチル−Δ3−セフェム=4−カルボ
ン酸400 mgをジメチルスルホキシド2ml K
溶11し、1−クロロ−3−フルオロアセトン271m
gを加えて室温で8時間攪拌した後、さ゛らに1−クロ
ロ−3−フルオロアセトン2oov+gヲ加工室温で2
0時間攪拌する。さらに1−りo’o−3−フルオロア
セトン200rltgを加えて室温″で6時間攪拌後1
反応液を50 rnlのエーテル中に分散する。生成し
た沈殿物を、エーテルをデカントして得、さらにエーテ
ルでデカント洗浄する。得られた同性・2分を水に溶解
し、ダイヤイオンHP−20を用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、最初水9次いで水:メタノールの比率
を順次変えて溶出し、目約物を含むフラクションを集め
、濃縮、凍結乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセト
アミトコ−3−[1−(3−フルオロ−2−オキソプロ
ピル)−4−ピリジニオ]チオメチルーΔ3−セフェム
−4−カルボキシレート90I′r1gを得る。 NM
R、FABMSと思われる。
i) NMR(DMSO−d’ ) δ:ppm3
.52 (2H,Q ) 5.5−5.8 (
broad )3.80 (3H,s ) 6
.70 (I H,、s )4.0−4.8 (bro
ad、 ) 8.0〜8.64− (m )5.
08 (LH,dd ) i+ ) F A B M S (M+H) ”
581 ;(M十H20+ H) +599実施例17 (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−メトキシイミノアセトアミドコ−3−(4−ピリ
ジニ1し14−7メチルーΔ3−セフェム−4−カルボ
ン酸硫酸塩750 mgをN、N−ジメチルホルムアミ
ド3.75 mlに溶解させた後、粉末炭酸カリウム8
4.3 mgを加えて室温で30分間攪拌した後、氷冷
する。
.52 (2H,Q ) 5.5−5.8 (
broad )3.80 (3H,s ) 6
.70 (I H,、s )4.0−4.8 (bro
ad、 ) 8.0〜8.64− (m )5.
08 (LH,dd ) i+ ) F A B M S (M+H) ”
581 ;(M十H20+ H) +599実施例17 (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−メトキシイミノアセトアミドコ−3−(4−ピリ
ジニ1し14−7メチルーΔ3−セフェム−4−カルボ
ン酸硫酸塩750 mgをN、N−ジメチルホルムアミ
ド3.75 mlに溶解させた後、粉末炭酸カリウム8
4.3 mgを加えて室温で30分間攪拌した後、氷冷
する。
N、 0−ビストリメチルシリルアセトアミド934μ
乙を加えた後、0〜5°Cで1.5時間攪拌する。1−
ブロモ−2−メトキシイミノブロノくン608rr1g
を加えて室温で4日間反応させる。
乙を加えた後、0〜5°Cで1.5時間攪拌する。1−
ブロモ−2−メトキシイミノブロノくン608rr1g
を加えて室温で4日間反応させる。
この反応液をイングロパノール20m4に分散して析出
する固体をr取する。イソプロパノ−ルー酢酸エチル(
1:1)及び酢酸エチルで洗い乾燥する。得られた粉末
をHP−20カラムクロマトに付し、水−メタノールの
比率を順次変えて浴出し。
する固体をr取する。イソプロパノ−ルー酢酸エチル(
1:1)及び酢酸エチルで洗い乾燥する。得られた粉末
をHP−20カラムクロマトに付し、水−メタノールの
比率を順次変えて浴出し。
目的物を含むフラクションを集め濃縮籍凍結乾燥すれば
、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−[1−
(2−メトキシイミノグロビル)−4−ピリジニオコチ
オメチル −Δ3−セフェムー4−カルボキシレート2
10mgを得る。
、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−[1−
(2−メトキシイミノグロビル)−4−ピリジニオコチ
オメチル −Δ3−セフェムー4−カルボキシレート2
10mgを得る。
+) NMR(d6−DMSO)δ:ppmへ、
3.70 (3H,s、 −C−CHs )N
\0CH3 3,82(3H,s、 −C=CO−)6.72 (
IH,s、 心耳 )1θI R(KBr ) c
m−’ 1760、1680.16]、5.1525tit)F
ABMS [M十H]”実施例18 υ (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−メトキシイミノアセ1アミド]−3−(4−ピリ
ジニル]+オメチルーΔ3−セフェム−4−カルボン酸
硫酸塩750rr1gをN、N−ジメチルホルムアミド
3.75m1に溶解させた後、粉末炭酸カリウム84.
3mgを加えて室温で30分間攪拌した後、氷冷する。
\0CH3 3,82(3H,s、 −C=CO−)6.72 (
IH,s、 心耳 )1θI R(KBr ) c
m−’ 1760、1680.16]、5.1525tit)F
ABMS [M十H]”実施例18 υ (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−メトキシイミノアセ1アミド]−3−(4−ピリ
ジニル]+オメチルーΔ3−セフェム−4−カルボン酸
硫酸塩750rr1gをN、N−ジメチルホルムアミド
3.75m1に溶解させた後、粉末炭酸カリウム84.
3mgを加えて室温で30分間攪拌した後、氷冷する。
N、 O−ビストリメチルシリルアセY7ミド943μ
tを加えた後、0〜5℃で15時間攪拌する。4−ブロ
モメチル−5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オ
ン707mgを加え5°Cで40時間反応させる。
tを加えた後、0〜5℃で15時間攪拌する。4−ブロ
モメチル−5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オ
ン707mgを加え5°Cで40時間反応させる。
この反応液をイングロパノール20 mlに分散して析
出する固体を沢取する。イソプロパノ−ルー酢酸エチル
(1:1)及び酢酸エチルで洗い乾燥する。得られた粉
末をHP−20カラムクロマトに付し、水−メタノール
の比率を順次変えて溶出し。
出する固体を沢取する。イソプロパノ−ルー酢酸エチル
(1:1)及び酢酸エチルで洗い乾燥する。得られた粉
末をHP−20カラムクロマトに付し、水−メタノール
の比率を順次変えて溶出し。
目的物を含むフラクションを集め濃縮後凍結乾燥すれば
、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ〕アセトアミトコ−3−[1−
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4
−イル)メチル−4−ピリジニオコチオメチル −Δ3
−セフェムー4−カルボキンレート1301T1gを得
る。
、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ〕アセトアミトコ−3−[1−
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4
−イル)メチル−4−ピリジニオコチオメチル −Δ3
−セフェムー4−カルボキンレート1301T1gを得
る。
+) NMR(da−DMSO)δ: ppm2.26
(3H,S、 d”−L )3.80 (3H
,s、 −C−)5.68 (2H,s、−叫)) 6.70 (IH,S、 x7H) fl) I R(KBr ) am−’1.810.
1760. 1660. 162011θ FABM
S [M+)(コ1−実施例19 (Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
α−メトキシイミノアセトアミド]−3−(4−ビリジ
ニ11/]−!rオメチルーΔ3−セフェム−4−カル
ボン酸の硫酸塩7.5gをN、N−ジメチルホルムアミ
ド37.5mlに溶解させた後、粉末炭酸カリウム84
3171gを加えて、室温で30分間攪拌した。この溶
液を、氷冷して、1−ブロム−3−メチル−2−ブタノ
ン4 mlを加え、水冷下、35時間、室温1時間攪拌
した。この反応液をインプロパツール200m1にそそ
ぎ、析出する固形物を沢取する。この固形物を水400
m1に溶解し、HP−20カラムクロマトに付す。目的
物を含むフラクションを集め。
(3H,S、 d”−L )3.80 (3H
,s、 −C−)5.68 (2H,s、−叫)) 6.70 (IH,S、 x7H) fl) I R(KBr ) am−’1.810.
1760. 1660. 162011θ FABM
S [M+)(コ1−実施例19 (Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
α−メトキシイミノアセトアミド]−3−(4−ビリジ
ニ11/]−!rオメチルーΔ3−セフェム−4−カル
ボン酸の硫酸塩7.5gをN、N−ジメチルホルムアミ
ド37.5mlに溶解させた後、粉末炭酸カリウム84
3171gを加えて、室温で30分間攪拌した。この溶
液を、氷冷して、1−ブロム−3−メチル−2−ブタノ
ン4 mlを加え、水冷下、35時間、室温1時間攪拌
した。この反応液をインプロパツール200m1にそそ
ぎ、析出する固形物を沢取する。この固形物を水400
m1に溶解し、HP−20カラムクロマトに付す。目的
物を含むフラクションを集め。
濃縮後、イソプロパツールで粉末化し P取、乾燥すれ
ば、(Zl−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル
)−α−(メトキシイミノ)−アセトアミド]−3−[
1−(3−メチル−2−オキソブチル)−4−ピリジニ
オコチオメチル−Δ3−セフェムー4−カルポキシレー
)3.8gを得る。
ば、(Zl−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル
)−α−(メトキシイミノ)−アセトアミド]−3−[
1−(3−メチル−2−オキソブチル)−4−ピリジニ
オコチオメチル−Δ3−セフェムー4−カルポキシレー
)3.8gを得る。
NMR(DMSO−da)
3.50 (2H+ q、”2 H2)3.82
(3H,S、 −OCH,、)4.50 (2H
,q、 C,−CH2−)5.04 (IH,d、
C6−H)5.58 (LH,dd、 C?−H
)5.84 (2H,b、 −CH2CO−)6.
52 (IH,s、 草) 辻 9.53 (]、H,d、 −CONH−)実施例
20 前記実施例19の1−ブロム−3−メチル−2−ブタノ
ンの代りに1−ブロム−2−ペンタノンヲ用い。
(3H,S、 −OCH,、)4.50 (2H
,q、 C,−CH2−)5.04 (IH,d、
C6−H)5.58 (LH,dd、 C?−H
)5.84 (2H,b、 −CH2CO−)6.
52 (IH,s、 草) 辻 9.53 (]、H,d、 −CONH−)実施例
20 前記実施例19の1−ブロム−3−メチル−2−ブタノ
ンの代りに1−ブロム−2−ペンタノンヲ用い。
同様に操作し、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−
チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミトコ
−3−[コ、 −(2−オキソペンチル)−4−ピリジ
ニオコチオメチル−Δ3−セフェムー・1−カルホキシ
レー)3.6gを得る。
チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミトコ
−3−[コ、 −(2−オキソペンチル)−4−ピリジ
ニオコチオメチル−Δ3−セフェムー・1−カルホキシ
レー)3.6gを得る。
NMR(DMSO−da )
δ:ppm 0.88 (3H,t、−CH2CH
3)1.56 (2)(、m、 −CH2CH2C
H,)2.60 (2H,tt −CH2CH2C
H,)3.48 (2H,q、 C2−H2)3.
76 (3H,s、 0CH3)4.48 (2
H,q、 C,−CH2−)5.02 (IH,d
、 C,−H)5.54(]、H,dd、 C7−
H)5.66 (2H,b、−CH2COCH2CH
3)6.50 (LH,s、 丸福) H〜 実施例21 (Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
α−メトキキシイミノアセトアミド]−3−(4−ヒリ
シニル]’lメチルーΔ3−セフェム−4−カルボン酸
の硫酸塩750rl1gをN、 N−ジメチルホルムア
ミド3.75 mlに溶解させた後、粉末炭酸カリウム
84.3rIgを加えて、室温で30分間IJj7拌し
た後氷冷する。ビストリメチルシリルアセトアミド93
4μtを加えた後、氷冷下ブロムピルビン酸608rI
Igを加えて室温で24時間攪拌する。この反応液をイ
ソプロピルアルコール2Omt中に分散して、析出する
固形物を1取する。淡黄色の固形物7401T1gを得
る。この物を水5 mlに溶解し、HP−20(ダイヤ
イオン、三菱化成製)カラムクロマトに付す。
3)1.56 (2)(、m、 −CH2CH2C
H,)2.60 (2H,tt −CH2CH2C
H,)3.48 (2H,q、 C2−H2)3.
76 (3H,s、 0CH3)4.48 (2
H,q、 C,−CH2−)5.02 (IH,d
、 C,−H)5.54(]、H,dd、 C7−
H)5.66 (2H,b、−CH2COCH2CH
3)6.50 (LH,s、 丸福) H〜 実施例21 (Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
α−メトキキシイミノアセトアミド]−3−(4−ヒリ
シニル]’lメチルーΔ3−セフェム−4−カルボン酸
の硫酸塩750rl1gをN、 N−ジメチルホルムア
ミド3.75 mlに溶解させた後、粉末炭酸カリウム
84.3rIgを加えて、室温で30分間IJj7拌し
た後氷冷する。ビストリメチルシリルアセトアミド93
4μtを加えた後、氷冷下ブロムピルビン酸608rI
Igを加えて室温で24時間攪拌する。この反応液をイ
ソプロピルアルコール2Omt中に分散して、析出する
固形物を1取する。淡黄色の固形物7401T1gを得
る。この物を水5 mlに溶解し、HP−20(ダイヤ
イオン、三菱化成製)カラムクロマトに付す。
最初水9次いで10%メタノール−水にて溶出し。
目的物を含むフラクションを集め、#縮径凍結乾燥すれ
ば (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−[
1−(2−カルボキン−2−オキソエチル)−4−ピリ
ジニオ]チオメチルーΔ3−セフェム−4−カルボキシ
レート150mgを得る。
ば (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−[
1−(2−カルボキン−2−オキソエチル)−4−ピリ
ジニオ]チオメチルーΔ3−セフェム−4−カルボキシ
レート150mgを得る。
NMR(DMs〇−沃ム) 2719m
3.73 (3H9s、0CR3) 4.51 (2H,q、 Ca CH2)5.02
(IH,d、 Co−H)5.55 (LH,
dd、 C,−H)5.75 (2H+ s+ yX
−〇!!、2−)6・72 (LH・°・ 叉JH) 9.50 (IH,d、 −CONH−)実施例2
2 (Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
α−メトキシイミノアセトアミド]−3−(4−ヒリシ
ニ+1.]−yオメチル−Δ3−セフェム−4−カルボ
ン酸硫酸塩840mg’&N、N−7メチルホルムアミ
ド4 mlに溶解させた後、粉末炭酸カリウム98rr
Igを加えて室温で30分間攪拌した後、氷冷する。
3.73 (3H9s、0CR3) 4.51 (2H,q、 Ca CH2)5.02
(IH,d、 Co−H)5.55 (LH,
dd、 C,−H)5.75 (2H+ s+ yX
−〇!!、2−)6・72 (LH・°・ 叉JH) 9.50 (IH,d、 −CONH−)実施例2
2 (Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
α−メトキシイミノアセトアミド]−3−(4−ヒリシ
ニ+1.]−yオメチル−Δ3−セフェム−4−カルボ
ン酸硫酸塩840mg’&N、N−7メチルホルムアミ
ド4 mlに溶解させた後、粉末炭酸カリウム98rr
Igを加えて室温で30分間攪拌した後、氷冷する。
N、O−ビストリメチルシリルアセトアミド1050μ
tを加えた後、0〜5°Cで1.5時間]W拌する。1
−ブロモ−2−[1−カルボキシ−1−メチルエトキシ
イミノ]グロパン1.01 g トN、 O−ビストリ
メチルシリルアセトアミド349μtよりなる溶液を加
え。
tを加えた後、0〜5°Cで1.5時間]W拌する。1
−ブロモ−2−[1−カルボキシ−1−メチルエトキシ
イミノ]グロパン1.01 g トN、 O−ビストリ
メチルシリルアセトアミド349μtよりなる溶液を加
え。
4℃で3日間反応させる。
この反応液をイソプロパツール20m1に分散して析出
する固体を1取する。イノプロパノ−ルー酢酸エチル(
1:1)及び酢酸エチルで洗い乾燥する。得られた粉末
をHP−20カラムクロマトに付し、水−メタノールの
比率を順次変えて溶出し。
する固体を1取する。イノプロパノ−ルー酢酸エチル(
1:1)及び酢酸エチルで洗い乾燥する。得られた粉末
をHP−20カラムクロマトに付し、水−メタノールの
比率を順次変えて溶出し。
目的物を含むフラクションを集め濃縮後凍結乾燥すれば
(Z) −7−[α−c2−アミノー4−チアゾリル
)−α−(メトキシイミノ)アセトアミトコ−3−[1
−[2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ
)プロピル]−4−ピリジニオコチオメチル −Δ3−
セフェムー4−カルボキシレート270mgを得る。
(Z) −7−[α−c2−アミノー4−チアゾリル
)−α−(メトキシイミノ)アセトアミトコ−3−[1
−[2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ
)プロピル]−4−ピリジニオコチオメチル −Δ3−
セフェムー4−カルボキシレート270mgを得る。
i)NMR(d’−DMSO) δ: ppmH3
3,82(3H,s、 −C−)
iりIR(KBr)c+u−’
1770 (肩)、1755.1660.1615ii
l) FABMS [M十H]”参考例(実施例23
. 24の原料) (Z)−α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−メ
トキシイミノ酢酸4.6.23gをジメチルホルムアミ
ド220mtに溶解し、これに1.4−ジオキサン44
0m1 及U 1−ヒドロキンベンゾトリアゾール31
.05gを加え、攪拌して均一溶液とする。水冷下この
溶液にジシクロへキシルカルボジイミド47.38gを
加え1時間攪拌したのち析出する ジシクロヘキシル尿
素をt去して活性エステル−DMF/ジオキサン溶液を
得る。一方 7β−アミノ−3−(4−ビリジニ2シ)
+オメチル−Δ3−セフェムー4−カルボン酸64.6
gを水1300 mlに加え炭酸リチウム14.78g
を更に加え室温で攪拌する。得られた液体中の不溶物を
P去後、ジメチルホルムアミド10108Oを加え+1
0℃に冷却する。これに、先の活性エステル−DMF/
ジオキサン溶液を10分間かけて滴下し、約5℃にて3
0分間攪拌する。そののち3N−硫酸100m1を加え
不溶物を沢去し。
l) FABMS [M十H]”参考例(実施例23
. 24の原料) (Z)−α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−メ
トキシイミノ酢酸4.6.23gをジメチルホルムアミ
ド220mtに溶解し、これに1.4−ジオキサン44
0m1 及U 1−ヒドロキンベンゾトリアゾール31
.05gを加え、攪拌して均一溶液とする。水冷下この
溶液にジシクロへキシルカルボジイミド47.38gを
加え1時間攪拌したのち析出する ジシクロヘキシル尿
素をt去して活性エステル−DMF/ジオキサン溶液を
得る。一方 7β−アミノ−3−(4−ビリジニ2シ)
+オメチル−Δ3−セフェムー4−カルボン酸64.6
gを水1300 mlに加え炭酸リチウム14.78g
を更に加え室温で攪拌する。得られた液体中の不溶物を
P去後、ジメチルホルムアミド10108Oを加え+1
0℃に冷却する。これに、先の活性エステル−DMF/
ジオキサン溶液を10分間かけて滴下し、約5℃にて3
0分間攪拌する。そののち3N−硫酸100m1を加え
不溶物を沢去し。
f過液を酢酸エチルで3回(1200mlで1回、80
0m1で2回)洗浄し、減圧下水層を濃縮する。残留物
にアセトン1500m7を加え粉末とし、減圧下乾燥し
て95.1gの粗生成物を得る。激しく攪拌しながら3
N−硫酸200m1にこの粗生物をゆっくりと加えてゆ
き、添加終了後は攪拌をきわめて弱くして40分間室温
放置する。析出した結晶をf取し。
0m1で2回)洗浄し、減圧下水層を濃縮する。残留物
にアセトン1500m7を加え粉末とし、減圧下乾燥し
て95.1gの粗生成物を得る。激しく攪拌しながら3
N−硫酸200m1にこの粗生物をゆっくりと加えてゆ
き、添加終了後は攪拌をきわめて弱くして40分間室温
放置する。析出した結晶をf取し。
水50m1で4回、アセトン:水(l:1) 50m
1で4回、アセトン50m1で4回、順次洗浄後減圧下
乾燥して47.1g(収率39%)の (Z)−7−[
α−(2−アミノ−4−チアゾリルクーα−メトキシイ
ミノアセトアミド]−3−(4−ピリジニル)+オメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボン酸のモノ硫酸塩ヲ得
る。
1で4回、アセトン50m1で4回、順次洗浄後減圧下
乾燥して47.1g(収率39%)の (Z)−7−[
α−(2−アミノ−4−チアゾリルクーα−メトキシイ
ミノアセトアミド]−3−(4−ピリジニル)+オメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボン酸のモノ硫酸塩ヲ得
る。
外部標準法によるHPLC純度定量値 945%以上i
)NMR(DMSO−d6/TMS)3.85 (3H
・°4・。。H3) 9.62 (IH,d、 J=7.9Hz、 −CO
NH−)i’+) I R(KBr ) νmax= 1775.1621.1.120cm−’
(イ)(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−α−(メ トキシイ ミノ)アセトアミ ド]−
3−(4−ピリジニル)今オメチルーΔ3−セフェムー
4−カルボン酸の硫酸塩10.0gをDMF50mlに
溶解させた後、炭酸カリウムの粉末1.16gを加えて
、室温で30分間攪拌した後、氷冷する。
)NMR(DMSO−d6/TMS)3.85 (3H
・°4・。。H3) 9.62 (IH,d、 J=7.9Hz、 −CO
NH−)i’+) I R(KBr ) νmax= 1775.1621.1.120cm−’
(イ)(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−α−(メ トキシイ ミノ)アセトアミ ド]−
3−(4−ピリジニル)今オメチルーΔ3−セフェムー
4−カルボン酸の硫酸塩10.0gをDMF50mlに
溶解させた後、炭酸カリウムの粉末1.16gを加えて
、室温で30分間攪拌した後、氷冷する。
N、O−ビストリメチルシリルアセ1アミド12.4m
lを滴下した後、水冷下90分間攪拌し2次いでブロモ
アセトン4.3 ml加えて、3℃で18時間攪拌する
。イソプロピルアルコール300 ml ヲ5°C以下
で加えて、水冷下、2時間攪拌した後、生じた沈殿物を
炉取し、イソプロピルアルコールと酢酸エチルの混合溶
液(1: 1 ) 100 ml、 次いで酢酸エチ
ル50 mlで洗浄した後、五酸化リン上で減圧乾燥し
て、粗製の(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミトコ−3
−(1−アセトニル−4−ピリジニオ〕チオメチルーΔ
3−セフェム−4−カルボキシレートの臭化水素酸塩1
4.08yを得る。
lを滴下した後、水冷下90分間攪拌し2次いでブロモ
アセトン4.3 ml加えて、3℃で18時間攪拌する
。イソプロピルアルコール300 ml ヲ5°C以下
で加えて、水冷下、2時間攪拌した後、生じた沈殿物を
炉取し、イソプロピルアルコールと酢酸エチルの混合溶
液(1: 1 ) 100 ml、 次いで酢酸エチ
ル50 mlで洗浄した後、五酸化リン上で減圧乾燥し
て、粗製の(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミトコ−3
−(1−アセトニル−4−ピリジニオ〕チオメチルーΔ
3−セフェム−4−カルボキシレートの臭化水素酸塩1
4.08yを得る。
−1,1,1−
仲) この臭イし水素酸塩を水100 mlに溶解し、
HP−20(ダイヤイオン、三菱化成製)カラムクロマ
トに付し。
HP−20(ダイヤイオン、三菱化成製)カラムクロマ
トに付し。
脱塩後、溶出液を濃縮、凍結乾燥して、(Z)−7=[
α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−(1−アセトニル−4−
ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボ
キシレー) 8.4. gを得る。
α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−(1−アセトニル−4−
ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボ
キシレー) 8.4. gを得る。
で2時間2次いで水冷下で2時間攪拌後、析出した結晶
を戸数する。氷冷した1N−硝酸水6ml、次いでイソ
プロピルアルコール]8mtで洗浄後、五酸化リン上で
減圧乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−
チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]
−3−(1−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチル
−Δ3−セフェムー4−カルボキシレートの二硝酸塩の
結晶6.4gを得る。
を戸数する。氷冷した1N−硝酸水6ml、次いでイソ
プロピルアルコール]8mtで洗浄後、五酸化リン上で
減圧乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−
チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]
−3−(1−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチル
−Δ3−セフェムー4−カルボキシレートの二硝酸塩の
結晶6.4gを得る。
11Z−
工
α−メトキシイミノアセトアミド]−3−(4−ビリジ
ニlLl+オメチルーΔ3−セフェム−4−カルボン酸
の硫酸塩69.0gをDMF 345 mlに溶解させ
た後、炭酸カリウムの粉末7.76gを加えて室温で3
0分間攪拌した後、氷冷する。O,N−ビストリメチル
シリルアセトアミド85.9 mlを水冷下、 10
分間で滴下し、同温度で90分間攪拌した後2次いでブ
ロモアセトン29.3 mlを加えて3時間攪拌した後
、沈殿物を戸数し、イソプロピルアルコールと酢酸エチ
ルの混合溶液(1:1)700 ml、次いで酢酸エチ
ル700 mlで洗浄した後。
ニlLl+オメチルーΔ3−セフェム−4−カルボン酸
の硫酸塩69.0gをDMF 345 mlに溶解させ
た後、炭酸カリウムの粉末7.76gを加えて室温で3
0分間攪拌した後、氷冷する。O,N−ビストリメチル
シリルアセトアミド85.9 mlを水冷下、 10
分間で滴下し、同温度で90分間攪拌した後2次いでブ
ロモアセトン29.3 mlを加えて3時間攪拌した後
、沈殿物を戸数し、イソプロピルアルコールと酢酸エチ
ルの混合溶液(1:1)700 ml、次いで酢酸エチ
ル700 mlで洗浄した後。
五酸化リン上減圧乾燥して、粗製の(Z)−7−[α−
(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−(1−アセトニル−4−ピリ
ジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボキシ
レートの臭化水素酸塩113gを得る。このものを水6
85m1に溶解し、8%重曹水230 mlを加えて中
性とし。
(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミ
ノ)アセトアミド]−3−(1−アセトニル−4−ピリ
ジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボキシ
レートの臭化水素酸塩113gを得る。このものを水6
85m1に溶解し、8%重曹水230 mlを加えて中
性とし。
活性炭7.0gを加えて5分間攪拌して濾過する。
濾過液にIN−硝酸水469m1.次いで活性炭7.0
gを加えて濾過する。Pa1l液に接種した後、室温で
3時間、3℃で16時間攪拌する。析出した結晶を戸数
し、氷冷した工N−硝酸水200m1゜次いでイソプロ
ピルアルコール150m1で洗浄した後、五酸化リン上
で減圧乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド
]−3−(l−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレー]・の二硝酸
塩45.4gを得る。この二硝酸塩45.0gを水】、
51に溶解し、炭酸カリウム水溶液を加えてpH3に調
整し、 HP−20(ダイヤイオン、三菱化成製)カ
ラムクロマトに付し、イオン交換水で展開して脱塩後、
70%メタノール水で溶出し濃縮後。
gを加えて濾過する。Pa1l液に接種した後、室温で
3時間、3℃で16時間攪拌する。析出した結晶を戸数
し、氷冷した工N−硝酸水200m1゜次いでイソプロ
ピルアルコール150m1で洗浄した後、五酸化リン上
で減圧乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド
]−3−(l−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレー]・の二硝酸
塩45.4gを得る。この二硝酸塩45.0gを水】、
51に溶解し、炭酸カリウム水溶液を加えてpH3に調
整し、 HP−20(ダイヤイオン、三菱化成製)カ
ラムクロマトに付し、イオン交換水で展開して脱塩後、
70%メタノール水で溶出し濃縮後。
凍結乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−
チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]
−3−(1−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチル
−Δ3−セフェムー4−カルボキシレート34..9g
を得る。
チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]
−3−(1−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチル
−Δ3−セフェムー4−カルボキシレート34..9g
を得る。
参考例 6.(実施例25〜30の原料)I
帝王で攪拌下に炭酸ナトリウム(141,2g)を加え
た。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグ
ネシウムを加え乾燥し、減圧濃縮して油状物(i41.
8g)を得た。この油状物のエーテル(LOOOml
)溶液に水冷下で攪拌下にブロモアセトン(205,4
g)を加え、そのままの温度で4日間攪拌した。生成す
る沈殿を戸数し、エーテルで洗浄した後乾燥し、]−]
アセトニルー4−クロロピリジニウムブロマイド 11
3.6 g )を得た。
た。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグ
ネシウムを加え乾燥し、減圧濃縮して油状物(i41.
8g)を得た。この油状物のエーテル(LOOOml
)溶液に水冷下で攪拌下にブロモアセトン(205,4
g)を加え、そのままの温度で4日間攪拌した。生成す
る沈殿を戸数し、エーテルで洗浄した後乾燥し、]−]
アセトニルー4−クロロピリジニウムブロマイド 11
3.6 g )を得た。
NMR(DMSO−d6 )
δ: ppm 2.32 (3H,s、−COCH3
)5.78 (2H,s、 )f’−CJj、−Co
−)CH2COCH,。
)5.78 (2H,s、 )f’−CJj、−Co
−)CH2COCH,。
1−アセトニル−4−クロロピリジンニウムブロマイド
(25,05g)の水(75ml)溶液に。
(25,05g)の水(75ml)溶液に。
硫化ナトリウム・9水塩(24,00g)の水(50m
t)溶液を、水冷下で攪拌下に滴下した。水冷下で30
分間攪拌し、生成する結晶を戸数し、冷水で洗浄した後
乾燥し、1−アセトニル−4−チオピリドン12.24
gを得た。
t)溶液を、水冷下で攪拌下に滴下した。水冷下で30
分間攪拌し、生成する結晶を戸数し、冷水で洗浄した後
乾燥し、1−アセトニル−4−チオピリドン12.24
gを得た。
1ン元素分析18 Cs HQNo S :1;ノNM
R(DMSOda ) δ: ppm 2.17 (3H,s、 −COCH
,)5.04.(2H,S、 X−c4t−co −
>■ 実施例 25゜ 7−アミノセファロスポラン酸816mg、]−]アセ
トニルー4−チオピリドン10 g 、ヨウ化カリウム
100g、炭酸水素ナトリウム252mgおよび水5
mlの混合物を53〜55℃で4時間攪拌した。反応液
を冷却し水で希釈しダイヤイオンHP−20によるカラ
ムクロマトグラフィーに付した。カラムを水洗した後2
0%水性メタノールで溶出した。目的化合物を含む溶出
液を集め、メタノールを減圧下に留去した後、凍結乾燥
して7−アミノ−3−(1−アセトニル−4−ピリジニ
オ)チオメチルンーΔ3−セフェム−4−カルボキシレ
ート402 mgを得た。
R(DMSOda ) δ: ppm 2.17 (3H,s、 −COCH
,)5.04.(2H,S、 X−c4t−co −
>■ 実施例 25゜ 7−アミノセファロスポラン酸816mg、]−]アセ
トニルー4−チオピリドン10 g 、ヨウ化カリウム
100g、炭酸水素ナトリウム252mgおよび水5
mlの混合物を53〜55℃で4時間攪拌した。反応液
を冷却し水で希釈しダイヤイオンHP−20によるカラ
ムクロマトグラフィーに付した。カラムを水洗した後2
0%水性メタノールで溶出した。目的化合物を含む溶出
液を集め、メタノールを減圧下に留去した後、凍結乾燥
して7−アミノ−3−(1−アセトニル−4−ピリジニ
オ)チオメチルンーΔ3−セフェム−4−カルボキシレ
ート402 mgを得た。
7−アミノセファロスポラン[1544mg、1−アセ
トニルー4−チオピリドン667mg、 ヨウ化カリ
ウム3.33g 炭酸水素ナトIJウム1.68ff1
g及び水4mlの混液を52℃で4時間半攪拌した。(
A液)一方、(Z)−α−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−α−(メトキシイミノ)酢酸402IrIg、
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2701T1gを
DMF2mlと1,4−ジオキサン4 rnlに加えた
後、ジシクロヘキシルカルボジイミド412rl]gを
加え室温で30分間攪拌する。 析出するジシクロヘキ
シル尿素を炉去して活性エステルの溶液を得る。(B液
)A液を冷却しB液を滴下後、室温で2時間攪拌する。
トニルー4−チオピリドン667mg、 ヨウ化カリ
ウム3.33g 炭酸水素ナトIJウム1.68ff1
g及び水4mlの混液を52℃で4時間半攪拌した。(
A液)一方、(Z)−α−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−α−(メトキシイミノ)酢酸402IrIg、
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2701T1gを
DMF2mlと1,4−ジオキサン4 rnlに加えた
後、ジシクロヘキシルカルボジイミド412rl]gを
加え室温で30分間攪拌する。 析出するジシクロヘキ
シル尿素を炉去して活性エステルの溶液を得る。(B液
)A液を冷却しB液を滴下後、室温で2時間攪拌する。
反応液に水を加え酢酸エチルで2回洗い水層な減圧下で
濃縮して含有する有機溶媒を留去した抜水で希釈しダイ
ヤイオンHP −20によるカラムクロマトグラフィー
に付した。カラムを水洗した後、水:メタノールの比率
を順次変えて溶出し目的物を含むフラクションを集め濃
縮し凍結乾燥して (Z) −7−[α−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトア
ミド]−3−(1−アセトニルー4−ピリジニオ)チオ
メチル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレートを50
0 mg得た。この化合物の理化学的性状は、実施例4
で得られた化合物と一致した。
濃縮して含有する有機溶媒を留去した抜水で希釈しダイ
ヤイオンHP −20によるカラムクロマトグラフィー
に付した。カラムを水洗した後、水:メタノールの比率
を順次変えて溶出し目的物を含むフラクションを集め濃
縮し凍結乾燥して (Z) −7−[α−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトア
ミド]−3−(1−アセトニルー4−ピリジニオ)チオ
メチル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレートを50
0 mg得た。この化合物の理化学的性状は、実施例4
で得られた化合物と一致した。
(イ) 7−アミノセファロスポラン酸(1,90g)
ト1−アセトニルー4−チオピリドン(1,29g
)のニトロメタン(xsmz)溶iに、フルオロスルホ
ン酸(1,62ml )を水冷下で攪拌下に加え、その
ままの温度で4時間攪拌した。水(1,01ml )を
加え、水冷下で30分間攪拌した後アセトンを加え、生
成する粉末を濾過し、乾燥して粗生成物(3,94,g
)得た。
ト1−アセトニルー4−チオピリドン(1,29g
)のニトロメタン(xsmz)溶iに、フルオロスルホ
ン酸(1,62ml )を水冷下で攪拌下に加え、その
ままの温度で4時間攪拌した。水(1,01ml )を
加え、水冷下で30分間攪拌した後アセトンを加え、生
成する粉末を濾過し、乾燥して粗生成物(3,94,g
)得た。
(ロ)粗生成物の一部(500111g )を水(30
ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウムでp)I5に調整
した後、ダイヤイオンHP−20カラムクロマトグラフ
ィーに付した。最初水で2次いで10〜20%メタノー
ル−水で溶出し、目的物を含むフラクションを集めて濃
縮、凍結乾燥して、7−アミノ−3−(1−アセトニル
−4−ピリジニオ)チオメチル−Δ1−セフェムー4−
カルボキシレ−)(266mg)を得た。ここで得られ
た化合物の物性値は実施例29(イ)の工程で得られた
化合物の物性値と一致した。
ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウムでp)I5に調整
した後、ダイヤイオンHP−20カラムクロマトグラフ
ィーに付した。最初水で2次いで10〜20%メタノー
ル−水で溶出し、目的物を含むフラクションを集めて濃
縮、凍結乾燥して、7−アミノ−3−(1−アセトニル
−4−ピリジニオ)チオメチル−Δ1−セフェムー4−
カルボキシレ−)(266mg)を得た。ここで得られ
た化合物の物性値は実施例29(イ)の工程で得られた
化合物の物性値と一致した。
↓
(イ)で得た粗成物2.88gを水30m1およびテト
ラヒドロフラン10mZに懸濁させ水冷下に炭酸水素ナ
トリウム1.6’8 gを加え溶解する。(A液)一方
、(Z)−α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−
(メトキシイミノ)酢酸1.21g。
ラヒドロフラン10mZに懸濁させ水冷下に炭酸水素ナ
トリウム1.6’8 gを加え溶解する。(A液)一方
、(Z)−α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−
(メトキシイミノ)酢酸1.21g。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール810mgを↓し
DMF 4.4 mlとテトラヒドロフラン7.2m7
加えた後、ジシクロへキシルカルボジイミド1.24g
を加え室温で30分間攪拌する。析出するジシクロヘキ
シル尿素を炉去して活性エステルの溶液を得る。(B液
) A液を冷却し、B液を滴下し室温で2時間30分攪拌す
る。この反応液に水30m1を加えジクロルメタン60
m1で2回洗い濃硝酸1.45 rnlおよび水30を
加え活性炭280 mgで脱色する。この溶液をアメが
析出するまで濃縮し水冷下撹拌すると (Z)−7−[
α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−(1−アセトニル−4−
ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボ
キシレート・二硝酸塩の結晶が析出する。戸数し、冷却
したIN−硝酸水溶液次いで冷エタノールで洗い、減圧
下に乾燥して目的物177gを得た。
加えた後、ジシクロへキシルカルボジイミド1.24g
を加え室温で30分間攪拌する。析出するジシクロヘキ
シル尿素を炉去して活性エステルの溶液を得る。(B液
) A液を冷却し、B液を滴下し室温で2時間30分攪拌す
る。この反応液に水30m1を加えジクロルメタン60
m1で2回洗い濃硝酸1.45 rnlおよび水30を
加え活性炭280 mgで脱色する。この溶液をアメが
析出するまで濃縮し水冷下撹拌すると (Z)−7−[
α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−(1−アセトニル−4−
ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カルボ
キシレート・二硝酸塩の結晶が析出する。戸数し、冷却
したIN−硝酸水溶液次いで冷エタノールで洗い、減圧
下に乾燥して目的物177gを得た。
NMR(DMSO−d、 )
δ:ppm 2.27(3H,’s、 CH2C0
CH5)〜 3.93 (3H,s 、 =N−0−C旦、
)5.58(2H,s、 −CH,−COCH3)几 実施例 27゜ (イ) 7−アミノセファロスポラン酸(1,63g
) ト1−アセトニルー4−チオピリドン(1,20
g)のニトロメタン(20ml )溶液に、クロロスル
ホン酸(1,59m1)を、−10℃で攪拌下に加えた
。
CH5)〜 3.93 (3H,s 、 =N−0−C旦、
)5.58(2H,s、 −CH,−COCH3)几 実施例 27゜ (イ) 7−アミノセファロスポラン酸(1,63g
) ト1−アセトニルー4−チオピリドン(1,20
g)のニトロメタン(20ml )溶液に、クロロスル
ホン酸(1,59m1)を、−10℃で攪拌下に加えた
。
水冷下で1.5時間攪拌し、水(0,86ml )を加
え水冷下でさらに30分間攪拌した後、アセトンを加え
た。生成する粉末を戸数し、アセトンで洗浄した後乾燥
して、粗生成物(3,87g)を得た。
え水冷下でさらに30分間攪拌した後、アセトンを加え
た。生成する粉末を戸数し、アセトンで洗浄した後乾燥
して、粗生成物(3,87g)を得た。
(ロ)粗生成物の一部(5oomg)を水(30ml)
に溶解し、炭酸水素す) IJウムでp H5に調整し
た後。
に溶解し、炭酸水素す) IJウムでp H5に調整し
た後。
ダイヤイオンHP−20カラムクロマトグラフィーに付
した。最初は水で2次いで10〜20%メタノール−7
¥−で溶出し、目的物を含むフラクションを集めて濃縮
、凍結乾燥して、 7−アミノ−3−(1−アセトニル
−4−ピリジニオ)チオメチル−43−セフェム−4−
カルボキシレート(197mg)ヲ得た。
した。最初は水で2次いで10〜20%メタノール−7
¥−で溶出し、目的物を含むフラクションを集めて濃縮
、凍結乾燥して、 7−アミノ−3−(1−アセトニル
−4−ピリジニオ)チオメチル−43−セフェム−4−
カルボキシレート(197mg)ヲ得た。
ここで得られた化合物の物性値は実施例29(イ)の工
程で得られた化合物の物性値と一致した。
程で得られた化合物の物性値と一致した。
↓
C→ (イ)で得た組成物288gを水30m1オよび
テトラヒドロフラン10m1に懸濁させ水冷下に炭酸水
素すl−1,1ウム]、、68 mgを加え溶解する。
テトラヒドロフラン10m1に懸濁させ水冷下に炭酸水
素すl−1,1ウム]、、68 mgを加え溶解する。
(A液)一方、(2)−α−(2−アミノ−4−チアゾ
リルノーα−(メトキシイミノ)酢酸1.21g。
リルノーα−(メトキシイミノ)酢酸1.21g。
■−ヒドロキシベンゾトリアゾール810rIIgヲD
MF 4.4 mlとテトラヒドロフラン7.2 mt
+=加えた後、ジシクロへキシルカルボジイミド124
gを加え室温で30分間攪拌する。析出するジシクロヘ
キシル尿素を涙去して活性エステルの溶液を得る。(B
液) A液を冷却し、B液を滴下し室温で2時間30分攪拌す
る。この反応液に水30m1を加えジクロルメタン60
mlで2回洗い濃硝酸1.45mtおよび水30を加
え活性炭280rr1gで脱色する。この溶液をアメが
析出するまで濃縮し、水冷下撹拌すると、 (Z)−7
−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メト
キシイミノ)アセトアミド]−3−(1−アセトニル−
4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カ
ルボキシレート・2硝酸塩の結晶が析出する。戸数し冷
却したIN−硝酸水溶液次いで冷エタノールで洗い。
MF 4.4 mlとテトラヒドロフラン7.2 mt
+=加えた後、ジシクロへキシルカルボジイミド124
gを加え室温で30分間攪拌する。析出するジシクロヘ
キシル尿素を涙去して活性エステルの溶液を得る。(B
液) A液を冷却し、B液を滴下し室温で2時間30分攪拌す
る。この反応液に水30m1を加えジクロルメタン60
mlで2回洗い濃硝酸1.45mtおよび水30を加
え活性炭280rr1gで脱色する。この溶液をアメが
析出するまで濃縮し、水冷下撹拌すると、 (Z)−7
−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メト
キシイミノ)アセトアミド]−3−(1−アセトニル−
4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カ
ルボキシレート・2硝酸塩の結晶が析出する。戸数し冷
却したIN−硝酸水溶液次いで冷エタノールで洗い。
減圧下に乾燥して目的物138gを得た。ここで得られ
た化合物の物性値は実施例26Nで得られたものと一致
した。
た化合物の物性値は実施例26Nで得られたものと一致
した。
実施例 28゜
7−アミノセファロスポラン酸(2,72g) ト1
−アセトニルー4−チオピリドン(1,84g)のニト
ロメタン(30mZ )溶液に、トリフルオロメタンス
ルホン酸(3,54ml )を−20°Cで攪拌下に加
え、同じ温度で30分間攪拌し、さらに水冷下で3時間
攪拌した。反応混合物にイソプロピルアルコール(10
0ml)を加え、さらにトリエチルアミン(4,17m
l )を水冷下で攪拌下に加えた。生成する沈殿を戸取
し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥して7−ア
ミノ−3−(1−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメ
チル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレート・トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩(4,91g ) ヲ’4t
、:。
−アセトニルー4−チオピリドン(1,84g)のニト
ロメタン(30mZ )溶液に、トリフルオロメタンス
ルホン酸(3,54ml )を−20°Cで攪拌下に加
え、同じ温度で30分間攪拌し、さらに水冷下で3時間
攪拌した。反応混合物にイソプロピルアルコール(10
0ml)を加え、さらにトリエチルアミン(4,17m
l )を水冷下で攪拌下に加えた。生成する沈殿を戸取
し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥して7−ア
ミノ−3−(1−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメ
チル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレート・トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩(4,91g ) ヲ’4t
、:。
NMR(DMSO−d、)
δ:ppm 2.28 (3H,s、 −COCH
3)且 5.09 (l H,d、 J=611z、 月)5.
53(2H,S、 ”)a−c>−cc+−)7−ア
ミノ−3−(1−アセトニルー4−ピリジニオ)チオメ
チル −Δ3−セフェムー4−カルボキシレート・トリ
フルオロメタンスルホン酸塩1.325gを水13.3
rnlおよびテトラヒドロフラン5 mlに懸濁させ
水冷下に炭酸水素す) IJウム420 mgを加え溶
解する。(A液)一方、(Z)−α−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)酢酸604.
ITlg、 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール40
6 mgをDMF2.2 mlとテトラヒドロフラン3
.6 mh日えた後、水冷下にジシクロへキシルカルボ
ジイミド620 mgを加え同温度で1時間30分攪拌
する。
3)且 5.09 (l H,d、 J=611z、 月)5.
53(2H,S、 ”)a−c>−cc+−)7−ア
ミノ−3−(1−アセトニルー4−ピリジニオ)チオメ
チル −Δ3−セフェムー4−カルボキシレート・トリ
フルオロメタンスルホン酸塩1.325gを水13.3
rnlおよびテトラヒドロフラン5 mlに懸濁させ
水冷下に炭酸水素す) IJウム420 mgを加え溶
解する。(A液)一方、(Z)−α−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)酢酸604.
ITlg、 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール40
6 mgをDMF2.2 mlとテトラヒドロフラン3
.6 mh日えた後、水冷下にジシクロへキシルカルボ
ジイミド620 mgを加え同温度で1時間30分攪拌
する。
析出するジシクロヘキシル尿素を沖去して活性エステル
の溶液を得る。(B液) A液を冷却し、B液を蒼(氷冷下−液撹拌する。この反
応液に水1.7 rnlを加えジクロルメタン20 m
Zで2回洗い濃硝酸0.724 mZおよび水25mt
を加え活性炭200111gで脱色する。この溶液をア
メが析出するまで濃縮し水冷下攪拌すると(Z) −7
−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メト
キシイミノ)アセトアミド]−3−(1−アセトニル−
4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カ
ルボキシレート・2硝酸塩の結晶が析出する。戸取し、
冷却したIN−硝酸水溶液次いで冷エタノールで洗イ、
減圧下に乾燥して目的物788 mgを得た。ここで得
られた化合物の物性値は実施例26(・うで得られたも
のと一致した。
の溶液を得る。(B液) A液を冷却し、B液を蒼(氷冷下−液撹拌する。この反
応液に水1.7 rnlを加えジクロルメタン20 m
Zで2回洗い濃硝酸0.724 mZおよび水25mt
を加え活性炭200111gで脱色する。この溶液をア
メが析出するまで濃縮し水冷下攪拌すると(Z) −7
−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メト
キシイミノ)アセトアミド]−3−(1−アセトニル−
4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー4−カ
ルボキシレート・2硝酸塩の結晶が析出する。戸取し、
冷却したIN−硝酸水溶液次いで冷エタノールで洗イ、
減圧下に乾燥して目的物788 mgを得た。ここで得
られた化合物の物性値は実施例26(・うで得られたも
のと一致した。
実施例 29゜
7−アミノ−3−ヨードメチル−Δ′−セフェムー4−
カルボン酸102gをジクロロメタン30m1に懸濁さ
せ、0.N−ビス(トリメチルシリルトリフルオロアセ
トアミド2.O mlを加え,室温で30分攪拌し,溶
解させる。この溶液に,l−アセトニル−4−チオピリ
ドン0.5gを加え。
カルボン酸102gをジクロロメタン30m1に懸濁さ
せ、0.N−ビス(トリメチルシリルトリフルオロアセ
トアミド2.O mlを加え,室温で30分攪拌し,溶
解させる。この溶液に,l−アセトニル−4−チオピリ
ドン0.5gを加え。
ついでO,N−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロ
アセトアミド1mlを加えて均一な溶液にする。この溶
液を室温で,1時間攪拌した後。
アセトアミド1mlを加えて均一な溶液にする。この溶
液を室温で,1時間攪拌した後。
1、3−フリンジオール2n+Zを加える。析出した沈
殿なp過し,ジクロロメタン10mZで洗(・。
殿なp過し,ジクロロメタン10mZで洗(・。
乾燥し,智厖物1.2gを得る。これを水150mLに
溶解し,不溶物を)くーライトを用(・てr過した後,
ダイヤイオンHP−20(三菱化成製)に付し,水とメ
タノールの混合ヒしt9:1から8:2に変えて溶出し
た部分を濃縮し,凍結乾燥して。
溶解し,不溶物を)くーライトを用(・てr過した後,
ダイヤイオンHP−20(三菱化成製)に付し,水とメ
タノールの混合ヒしt9:1から8:2に変えて溶出し
た部分を濃縮し,凍結乾燥して。
7−アミノ−3−(1−アセトニル−4−ピ1ノジニオ
)Nメ4ルーΔ3−セフェム−4−カルボキシレート3
70 t[1gを得た。
)Nメ4ルーΔ3−セフェム−4−カルボキシレート3
70 t[1gを得た。
NMR (D20)
Ppm 2.39(3H,s, −CH2C−CH)
)休 7−アミノ−3−(1−ア七トニトリル−4−ピリジニ
オ)チオメチル ーΔ3−セフェム−4一方、(2)−
α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシ
イミノ)酢酸20.1g。
)休 7−アミノ−3−(1−ア七トニトリル−4−ピリジニ
オ)チオメチル ーΔ3−セフェム−4一方、(2)−
α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキシ
イミノ)酢酸20.1g。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール13.5gjDMF
100mtに溶解し、水冷下にジシクロへキシルカルボ
ジイミド22.5gを加え、室温で1時間攪拌した後、
析出したジシクロヘキシル尿素をP4し、P液に酢酸エ
チル200m1を加える。この溶液を、水200m1で
2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し。
100mtに溶解し、水冷下にジシクロへキシルカルボ
ジイミド22.5gを加え、室温で1時間攪拌した後、
析出したジシクロヘキシル尿素をP4し、P液に酢酸エ
チル200m1を加える。この溶液を、水200m1で
2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し。
の362111gをDMF3mlに溶解して、A液に加
え。
え。
室温で1時間攪拌する。反応液を濃縮後、水150 m
lを加え、不溶物をパーライトを用いて濾過し、P液を
ダイヤイオンHP−20に付し、水:メタノール(7:
3)で溶出したフラクションを濃縮し、凍結乾燥して
(Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(]−
]アセトニルー4−ピリジニオチオメチル−Δ3−セフ
ェムー4−カルボキシレート350ffIgを得た。
lを加え、不溶物をパーライトを用いて濾過し、P液を
ダイヤイオンHP−20に付し、水:メタノール(7:
3)で溶出したフラクションを濃縮し、凍結乾燥して
(Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(]−
]アセトニルー4−ピリジニオチオメチル−Δ3−セフ
ェムー4−カルボキシレート350ffIgを得た。
ここで得られた化合物の物性値は実施例4で得られたも
のと一致した。
のと一致した。
(>・人 1 4− 〇 )
実施例30
杭
すl・リウム (Z)−7−[α−(2−アミノ−4−
チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]
−3−アセトキシ−Δ3−セフェム−4−カルボキシレ
ート1.9gを水8mZに溶解し、1−アセトニル−4
−チオピリドンエg、 ヨウ化カワウ13.28gを
加え、内温57°〜58℃で5時間攪拌する。
チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]
−3−アセトキシ−Δ3−セフェム−4−カルボキシレ
ート1.9gを水8mZに溶解し、1−アセトニル−4
−チオピリドンエg、 ヨウ化カワウ13.28gを
加え、内温57°〜58℃で5時間攪拌する。
反応溶液を水100m1に溶解し、ダイヤイオンHP−
20(150mZ)に付し、水:メ7)−ル(8:2)
で浴出したフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、(Z
)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−
(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(1−アセト
ニル−4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー
4−カルボキシレート0.93 g ヲ得り。
20(150mZ)に付し、水:メ7)−ル(8:2)
で浴出したフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、(Z
)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−
(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(1−アセト
ニル−4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフェムー
4−カルボキシレート0.93 g ヲ得り。
ここで得た化合物の物性値は実施例4で得られたものと
一致する。
一致する。
実施例31(硝酸塩の結晶の製造法)
・2NO,e
(Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド」−3−(1−
アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフ
ェムー4−カルボキンレー) 24.9室温で3時間、
水冷下で1時間攪拌後、濾過する。
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド」−3−(1−
アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフ
ェムー4−カルボキンレー) 24.9室温で3時間、
水冷下で1時間攪拌後、濾過する。
戸数した結晶は、 IN−硝酸水20m1.次いでイ
ソプロピルアルコール60mZで洗浄後、五酸化リン上
で減圧乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド
]−3−(1−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチ
ル−Δ3−セフェム−4−カルボキシレート・2硝酸塩
の結晶25.0 gを得る。
ソプロピルアルコール60mZで洗浄後、五酸化リン上
で減圧乾燥して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド
]−3−(1−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチ
ル−Δ3−セフェム−4−カルボキシレート・2硝酸塩
の結晶25.0 gを得る。
’+)NMR
br ppm 2.28 (3H,s、 で址C1
(2CoCH。
(2CoCH。
3.51.3.83(IH,IH,AB、 J=18H
z。
z。
9.78(IH,d、J−7,9Hz −CONH−
1650cm +、1624cm ’、1.380cm
’、11ノ元素分析値(C22H22N606S3・
2HNO3・lH2Oとして)C(%) H(%)
N(%) S(%)実測値 37,14
3.55 15.59 1348計算値 37.39
3.71 15.86 13.61実施例32(硫酸
塩の結晶の製造法) (Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)=
2−(メトキシイミノ)アセトアミトコ−3−(1−ア
セトニル−4−ピリジニオ〕チオメチルーΔ′−セフェ
ム−4−カルボキシレート20gを水9.5 mlに懸
濁させた後、64N−硫酸水0.52 mlを加える。
1650cm +、1624cm ’、1.380cm
’、11ノ元素分析値(C22H22N606S3・
2HNO3・lH2Oとして)C(%) H(%)
N(%) S(%)実測値 37,14
3.55 15.59 1348計算値 37.39
3.71 15.86 13.61実施例32(硫酸
塩の結晶の製造法) (Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)=
2−(メトキシイミノ)アセトアミトコ−3−(1−ア
セトニル−4−ピリジニオ〕チオメチルーΔ′−セフェ
ム−4−カルボキシレート20gを水9.5 mlに懸
濁させた後、64N−硫酸水0.52 mlを加える。
結晶の種を接種後、10分間室温で攪拌した後。
3℃で16時間静置する。析出した結晶を戸数し、70
%エタノール水で洗浄後、五酸化リン上で減圧乾燥して
、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(1−
7セトニルー4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフ
ェムー4−カルボキシレート・上値酸塩の結晶1.52
gを得る。
%エタノール水で洗浄後、五酸化リン上で減圧乾燥して
、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(1−
7セトニルー4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフ
ェムー4−カルボキシレート・上値酸塩の結晶1.52
gを得る。
1)NMR
δ;ppm 2.26(3H,s、−CTh −CH
2COCH,)5.56(2H,br、 −QJ−%−
)ル 6.72(1H2S、H)7H) 7.18 (2H,brJ7 ) 8.14(2H,d、 −8@ ) … ミ 9.54(IH,d、 −CONH−)1′1ノIR
(KBr) 1756cm−’、1720cm−1.1645cm−
’、1620cm ’。
2COCH,)5.56(2H,br、 −QJ−%−
)ル 6.72(1H2S、H)7H) 7.18 (2H,brJ7 ) 8.14(2H,d、 −8@ ) … ミ 9.54(IH,d、 −CONH−)1′1ノIR
(KBr) 1756cm−’、1720cm−1.1645cm−
’、1620cm ’。
1350 cm−’
宙う元累分析値(c22H22N6o6s3’÷H2S
o4−2H20として)C(%) H(%)
N(%) S(%)実測値 41,07 4.20
12.86 17.25計算値 40,80 4.2
0 12.98 17.33実施例33 (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセ)ヱミド]−3−(コー
アセトニルー4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフ
ェムー4−カルボキシレート112rr1gヲ氷冷下水
2.2 mlとメタノール2.2mlに溶解し、塩化第
一セリウム・7水和物75mgを加え、攪拌する。この
浴液に水素化ホウ累ナトリウム8mgを加え30分間同
温度で攪拌する。IN塩酸0.5 mlを加えpHを2
とし減圧下に低温でメタノールを留去する。残渣に水を
加えダイヤイオンHP−20カラムクロマトグラフィー
に付し最初に水で次いで水−メタノールの混液で溶出し
目的物を含むフラクションを集めて濃縮し凍結乾燥して
(Z)〜7−「α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3〜[1−
(2−ヒドロキシプロピル)−4−ピリジニオ」チオメ
チル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレート70mg
を得た。
o4−2H20として)C(%) H(%)
N(%) S(%)実測値 41,07 4.20
12.86 17.25計算値 40,80 4.2
0 12.98 17.33実施例33 (Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセ)ヱミド]−3−(コー
アセトニルー4−ピリジニオ)チオメチル−Δ3−セフ
ェムー4−カルボキシレート112rr1gヲ氷冷下水
2.2 mlとメタノール2.2mlに溶解し、塩化第
一セリウム・7水和物75mgを加え、攪拌する。この
浴液に水素化ホウ累ナトリウム8mgを加え30分間同
温度で攪拌する。IN塩酸0.5 mlを加えpHを2
とし減圧下に低温でメタノールを留去する。残渣に水を
加えダイヤイオンHP−20カラムクロマトグラフィー
に付し最初に水で次いで水−メタノールの混液で溶出し
目的物を含むフラクションを集めて濃縮し凍結乾燥して
(Z)〜7−「α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3〜[1−
(2−ヒドロキシプロピル)−4−ピリジニオ」チオメ
チル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレート70mg
を得た。
NMR(DMSO−d、 )
3.80(3H2s、 >N OC1js )赴
864<2H,d、−54−)
ユ
実施例34
(Z) −7−[α−(2−アミノ−4−チアシリピリ
ジニオコチオメチル −Δ3−セフェムー4−カルポキ
シレー) 395mgをDMF 5 mlに溶解し水冷
下に1,2−エタンジチオール120μt、ボロン)
IJフルオライトーエエチエーテルコンプレノクス12
0μtを加えた後室温にて一夜攪拌する。反応液をイソ
プロピルアルコール50m1中に分散する。析出する固
形物を戸取した後、最初水−メタノール(容積′比1
:1 ) 10m1.次いで水]、 Omlで固形物を
良く洗う。五酸化脚上減圧乾燥1−れば (Z)−7−
[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキ
シイミノ)アセト了ミド] −3−[1−[(2−カル
ボキシ−1,3−ジチオラン−2−イル)−?メチルヨ
ー4−ピリジニオ」る゛オフ411フーΔ3−セフエム
ー4−カルホキシレー]・を324唄を得る。
ジニオコチオメチル −Δ3−セフェムー4−カルポキ
シレー) 395mgをDMF 5 mlに溶解し水冷
下に1,2−エタンジチオール120μt、ボロン)
IJフルオライトーエエチエーテルコンプレノクス12
0μtを加えた後室温にて一夜攪拌する。反応液をイソ
プロピルアルコール50m1中に分散する。析出する固
形物を戸取した後、最初水−メタノール(容積′比1
:1 ) 10m1.次いで水]、 Omlで固形物を
良く洗う。五酸化脚上減圧乾燥1−れば (Z)−7−
[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)−α−(メトキ
シイミノ)アセト了ミド] −3−[1−[(2−カル
ボキシ−1,3−ジチオラン−2−イル)−?メチルヨ
ー4−ピリジニオ」る゛オフ411フーΔ3−セフエム
ー4−カルホキシレー]・を324唄を得る。
NMR(DMSO−cLb)
3・56(2H・q・ 0・<亘 )3.83 (3
H,s、−0CH3) 4.35 (2H,s、 C3−CH,、−)5.1
6(IH,d、 C6−H) 5.77(LH,dd、 C7−H)6.72(IH
,s、 x’7. )赴 9.58 (]、 H,d、 −CONH−)実施例
35 (イ) 7−アミノセファロスポランe (1361T1g)ト
1−アセトニル−4−チオピリドン(92mg) の
酢酸(1,0ml )溶液に、三フン化ホウ素エーテル
錯体(284,IIlg)を加え7日間、室温で攪拌し
た。反応混合物から溶媒を留去し水(20ml)に溶解
し、炭酸水素す) IJウムでpH5に調整した後、ダ
イヤイオンHF’−20カラムクロマトグラフィーに付
した。最初水で2次いで10〜20%メタノール−2に
で溶出し、目的物を含むフラクションを集めて濃縮し。
H,s、−0CH3) 4.35 (2H,s、 C3−CH,、−)5.1
6(IH,d、 C6−H) 5.77(LH,dd、 C7−H)6.72(IH
,s、 x’7. )赴 9.58 (]、 H,d、 −CONH−)実施例
35 (イ) 7−アミノセファロスポランe (1361T1g)ト
1−アセトニル−4−チオピリドン(92mg) の
酢酸(1,0ml )溶液に、三フン化ホウ素エーテル
錯体(284,IIlg)を加え7日間、室温で攪拌し
た。反応混合物から溶媒を留去し水(20ml)に溶解
し、炭酸水素す) IJウムでpH5に調整した後、ダ
イヤイオンHF’−20カラムクロマトグラフィーに付
した。最初水で2次いで10〜20%メタノール−2に
で溶出し、目的物を含むフラクションを集めて濃縮し。
凍結乾燥して、7−アミノ−3−(1−7セトニルー4
−ピリジニオ)チオメチル−A3−セフェム−4−カル
ボキシレート(82mg)を得た。
−ピリジニオ)チオメチル−A3−セフェム−4−カル
ボキシレート(82mg)を得た。
この化合物の物性値は、実施例29(イ)工程で得られ
るものと一致した。
るものと一致した。
(イ)で得た化合物を用いて、実施例29(l:+)と
同様に処理して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド
]−3−(1−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレートを得た。
同様に処理して、(Z)−7−[α−(2−アミノ−4
−チアゾリル)−α−(メトキシイミノ)アセトアミド
]−3−(1−アセトニル−4−ピリジニオ)チオメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボキシレートを得た。
実施例 36
(Z) −7−[α−(2−アミノ−4−デアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(4−
ピリジニル)チオメチル−△3−セフェムー4−カルボ
ン酸・硫酸塩750mgを11.トジメチルホルムアミ
ド3.7mlに溶解させた後、粉末炭酸カリウム84m
gを加えて、室温で30分間撹拌した後、氷冷する。H
,0−ビストリメチルシリルアセトアミド934tt
l を加えた後、0〜5℃で10分間撹拌する。3−ブ
ロモ−2−メトキシイミノプロピオン酸718mgを加
え、室温にて一夜撹拌する。この反応液をイソプロパツ
ール30m lに分散して析出する固体を濾取する。次
いでイソプロパツール10m1.エチルエーテル1.0
mlで2回、固体を洗った後、乾燥きせる。 得られた
粉末をダイヤイオンHP−20カラムクロマトグラフィ
ーに付し、水−メタノールの比率を順次変えて溶出し、
目的物を含むフラクションを集め濃縮後、凍結乾燥すれ
ば(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミトド3− [1,
−(2−f)1シボヘソー2−メト1−ミノ)二重ルー
4−ピリジニオ]チオメチル−Δ3−セフェムー4−カ
ルボキシレート276mg1 )NMR(DMSO−d
s) δ:ppm 3.58(2H,Q、C2−H2)
3.84(3H,s、−QC)Ia) 3.93(3H,S、−0CH3) 4.01(2H,S、C5−CH2−)5.10(IH
,d、C5−H) 5.38(2H,s、 NΦ−CH2−)5.70(
18,dd、C7−H) it)FABMS[M+11 622処方例: 実施例31の化合物0.5 g (力価)及び無水炭酸
ナトリウム0.1 gを内容量20m1のバイアルに無
菌的に充填した後、減圧下で封栓後、アルミキャップで
巻締し、注射可能な製剤を得る。
−α−(メトキシイミノ)アセトアミド]−3−(4−
ピリジニル)チオメチル−△3−セフェムー4−カルボ
ン酸・硫酸塩750mgを11.トジメチルホルムアミ
ド3.7mlに溶解させた後、粉末炭酸カリウム84m
gを加えて、室温で30分間撹拌した後、氷冷する。H
,0−ビストリメチルシリルアセトアミド934tt
l を加えた後、0〜5℃で10分間撹拌する。3−ブ
ロモ−2−メトキシイミノプロピオン酸718mgを加
え、室温にて一夜撹拌する。この反応液をイソプロパツ
ール30m lに分散して析出する固体を濾取する。次
いでイソプロパツール10m1.エチルエーテル1.0
mlで2回、固体を洗った後、乾燥きせる。 得られた
粉末をダイヤイオンHP−20カラムクロマトグラフィ
ーに付し、水−メタノールの比率を順次変えて溶出し、
目的物を含むフラクションを集め濃縮後、凍結乾燥すれ
ば(Z)−7−[α−(2−アミノ−4−チアゾリル)
−α−(メトキシイミノ)アセトアミトド3− [1,
−(2−f)1シボヘソー2−メト1−ミノ)二重ルー
4−ピリジニオ]チオメチル−Δ3−セフェムー4−カ
ルボキシレート276mg1 )NMR(DMSO−d
s) δ:ppm 3.58(2H,Q、C2−H2)
3.84(3H,s、−QC)Ia) 3.93(3H,S、−0CH3) 4.01(2H,S、C5−CH2−)5.10(IH
,d、C5−H) 5.38(2H,s、 NΦ−CH2−)5.70(
18,dd、C7−H) it)FABMS[M+11 622処方例: 実施例31の化合物0.5 g (力価)及び無水炭酸
ナトリウム0.1 gを内容量20m1のバイアルに無
菌的に充填した後、減圧下で封栓後、アルミキャップで
巻締し、注射可能な製剤を得る。
長井省三
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1はシアノ基もしくはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルキル基を、 R^2は、ヒドロキシ低級アルキル基、シ アノ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ 低級アルケニル基、低級アルキニル基、イミダゾリル基
、3〜6員の脂環式基、5−メチル−2−オキソ−1,
3−ジオキソレン−4−イル基、2−カルボキシ− 1,3−ジチオラン−2−イル基、式−COR^A(式
中R^Aは、アミノ基、ピリジル基、カルボキシ基、3
〜6員の脂環式基、ハロゲン原子 で置換されていてもよい低級アルキル基を 意味する。)で示されるカルボニル基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(式中R^Bは、カ
ルボキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、R
^Cはカルボキシ基又は低級アルキル基を意味する。)
で示される基を、R^3は水素原子又は低級アルキル基
を、 nは1〜3の整数を意味する。) で示されるセファロスポリン誘導体又はその塩。 2)R^1がシアノ基もしくはハロゲン原子で置換され
ていてもよい低級アルキル基であり、R^2が式−CO
R^A(R^Aはアミノ基、ピリジル基、カルボキシ基
、3〜6員の脂環式基、ハロゲン原子で置換されていて
もよい低級アルキル基を意味する)で示される基か、又
は式▲数式、化学式、表等があります▼ (R^Bはカルボキシル基で置換されてもよい低級アル
キル基、R^Cはカルボキシ基又は低級アルキル基を意
味する。)で示される基であることを特徴とする特許請
求の範囲第1項記載の化合物又はその塩。 3)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第1項又は2項記載の化合物
またはその塩。 4)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第1項又は2項記載の化合物
またはその塩。 5)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第1項乃至2項記載の化合物
又はその塩。 6)硝酸塩または硫酸塩である特許請求の範囲第1、2
、3、4又は5項記載の化合物の塩。 7)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1は、シアノ基もしくはハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルキル基を、R^4は水素原子
またはアミノ基の保護基を、R^5は水素原子またはカ
ルボキシ基の保 護基 を意味する。) で示される3−ピリジニルチオメチル−Δ^3−セフェ
ム−4−カルボン酸誘導体と、一般式▲数式、化学式、
表等があります▼ (式中R^2^0はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ
基、低級アルキルチオ基、保護基を有し ていてもよいカルボキシ低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基、イミダゾリル基、3〜 6員の脂環式基、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソレン−4−イル基、2−カルボキシ−1,3−ジ
チオラン−2−イル基(カルボキシ 基は保護されていてもよい)、式−COR^A(式中、
R^Aはアミノ基、ピリジル基、保護基を有していても
よいカルボキシ基、3〜 6員の脂環式基、ハロゲン原子で置換され ていてもよい低級アルキル基を意味する。)で示される
カルボニル基、 式▲数式、化学式、表等があります▼(式中R^Bはカ
ルボキシ基(保護基を有していてもよい)で置換されて
いて もよい低級アルキル基、R^Cはカルボキシ基(保護基
を有していてもよい)もしくは低 級アルキル基を意味する。)で示される基を、R^3は
水素原子又は低級アルキル基を、 Xはハロゲン原子または式−OSO_2R^6(式中R
^6は低級アルキル基、トリフルオロメチル基 またはアリール基を意味する)で示される 基を、 nは1〜3の整数 を意味する。) で示される置換または未置換の低級アルキルハライドま
たはスルホネートとを反応させ、所望により保護基を除
去し、および塩に導くことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 R^1は前記と同じ意味を表わし、 R^2はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基、低級ア
ルキルチオ基、カルボキシ低級ア ルケニル基、低級アルキニル基、イミダ ゾリル基、3〜6員の脂環式基、5−メチル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソレン−4−イル基、2−カルボキ
シ−1,3−ジチオラン−2 −イル基、式−COR^A(式中、R^Aはアミノ基、
ピリジル基、カルボキシ基、3〜6 員の脂環式基、ハロゲン原子で置換され ていてもよい低級アルキル基を意味する。)で示される
カルボニル基、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^Bはカルボキシ基で置換されていてもよい低
級アルキル基を、R^Cはカルボキシ基又は低級アルキ
ル基を意味する。) で示される基を、R^3は前記と同じ意味を表わし、 nは1〜3の整数 を意味する。) で示される3−(1−置換ピリジニオ)チオメチル−Δ
^3−セフェム−4−カルボキシレート誘導体またはそ
の塩の製造法。 8)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^2^0はヒドロシキ低級アルキル基、シアノ
基、低級アルキルチオ基、保護基を有してい てもよいカルボキシ低級アルケニル 基、低級アルキニル基、イミダゾリル基 3〜6員の脂環式基、5−メチル−2−オキソ−1,3
−ジオキソレン−4−イル基、2−カル ボキシ−1,3−ジチオラン−2−イル基 (カルボキシ基は保護されていてもよい)、式−COR
^A(式中R^Aはアミノ基、ピリジル基、保護基を有
していてもよいカルボ キシ基、3〜6員の脂環式基、ハロゲン 原子で置換されていてもよい低級アルキ ル基を意味する。)で示されるカルボニル 基、式▲数式、化学式、表等があります▼(式中R^B
はカルボキシ 基(保護基を有していてもよい)で置換 されていてもよい低級アルキル基、R^Cはカルボキシ
基(保護されていてもよい) 又は低級アルキル基を意味する。)で示さ れる基を、R^3は水素原子又は低級アルキル基を、 R^7は水素原子もしくはトリ低級アルキルシリル基を
、 R^8は水素原子、カルボキシ基の保護基または−CO
OR^8として−COO^■を、 Z^■は −COOR^8が−COO^■であるときは
存在せず、R^7が水素原子またはカルボキシ基の保護
基であるときは アニオンを、 nは1〜3の整数 を意味する。) で示される7−置換または未置換アミノ−3−(1−置
換ピリジニオ)チオメチル−Δ^3−セフェム−4−カ
ルボキシレートに一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1はシアノ基もしくはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルキル基を、 R^4は水素原子またはアミノ基の保護基 を意味する。) で示されるα−(2−置換−4−チアゾリル)−α−置
換イミノ酢酸またはその反応性誘導体を反応させ、所望
により、反応生成物から保護基を除去し、および反応生
成物を塩に導くことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1およびR^3は前記と同じ意味を表わし、
R^2はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基、低級ア
ルキルチオ基、カルボキシ 低級アルケニル基、低級アルキニ ル基、イミダゾリル基、3〜6員の脂 環式基、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレ
ン−4−イル基、2−カルボキシ− 1,3−ジチオラン−2−イル基、式 −COR^A(式中R^Aはアミノ基、ピリジル基、カ
ルボキシ基、3〜6員の脂環式 基、ハロゲン原子で置換されていても よい低級アルキル基を意味する。)で示 されるカルボニル基、式▲数式、化学式、表等がありま
す▼(式 中R^Bはカルボキシ基で置換されていて もよい低級アルキル基、R^Cはカルボキ シ基もしくは低級アルキル基を意味す る。)で示される基を、 nは1〜3の整数 を意味する。) で示される3−(1−置換ピリジニオ)チオメチル−Δ
^3−セフェム−4−カルボキシレート誘導体またはそ
の塩の製造法。 9)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^5は水素原子またはカルボキシ基の保護基、
R^7は水素原子またはトリ低級アルキルシリル基、 R^9はハロゲン原子または低級アシルオキシ基 を意味する) で示される7−置換または未置換アミノ−3−置換メチ
ル−Δ^3−セフェム−4−カルボン酸誘導体に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^2^0はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ
基、低級アルキルチオ基、保護基を有 していてもよいカルボキシ低級ア ルケニル基、低級アルキニル基、イミ ダゾリル基、3〜6員の脂環式基、5−メチル−2−オ
キソ−1,3−ジオキソレン−4− イル基、2−カルボキシ−1,3−ジチ オラン−2−イル基(カルボキシ基は 保護されていてもよい)、式−COR^A (式中 R^Aはアミノ基、ピリジル基、 保護基を有していてもよいカルボキシ 基、3〜6員の脂環式基、ハロゲン原 子で置換されていてもよい低級アルキ ル基を意味する。)で示されるカルボニ ル基、式▲数式、化学式、表等があります▼(式中R^
Bはカルボ キシ基(保護基を有していてもよい) で置換されていてもよい低級アルキル 基、R^Cはカルボキシ基(保護されてい てもよい)又は低級アルキル基を意味 する。)で示される基を、R^3は水素原子又は低級ア
ルキル基を、 Z^■_1はアニオンを、 nは1〜3の整数 を意味する。) で示される1−置換−2又は4−チオピリドン、又は1
−置換−3−メルカプトピリジニウムを反応させて、一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^2^0、R^3、R^7およびnは前記の意
味を示す。)で示される7−置換または未置換アミノ−
3−(1−置換ピリジニオ)チオメチル−Δ^3−セフ
ェム−4−カルボキシレートを得、この化合物に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1はシアノ基もしくはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルキル基を、 R^4は水素原子またはアミノ基の保護基 を意味する。) で示されるα−(2−置換−4−チアゾリル)−α−置
換イミノ酢酸またはその反応性誘導体を反応させ、所望
により反応生成物から保護基を除去し、および反応生成
物を塩に導くことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1、R^2、R^3およびnは前記と同じ意
味を表わす。) で示される3−(1−置換ピリジニオ)チオメチル−Δ
^3−セフェム−4−カルボキシレート誘導体またはそ
の塩の製造法。 10)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1はシアノ基もしくはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルキル基を、 R^4は水素原子またはアミノ基の保護基を、R^5は
水素原子またはカルボキシ基の保護基を、 R^9はハロゲン原子または低級アシルオキシ基 を意味する) で示される3−置換メチル−Δ^3−セフェム−4−カ
ルボン酸誘導体に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^2^0はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ
基、低級アルキルチオ基、保護基を有 していてもよいカルボキシ低級ア ルケニル基、低級アルキニル基、イミ ダゾリル基、3〜6員の脂環式基、5−メチル−2−オ
キソ−1,3−ジオキソレン−4− イル基、2−カルボキシ−1,3−ジチ オラン−2−イル基(カルボキシ基は 保護されていてもよい)、式−COR^A (式中R^Aはアミノ基、ピリジル基、保 護基を有していてもよいカルボキシ基、 3〜6員の脂環式基、ハロゲン原子で 置換されていてもよい低級アルキル基 を意味する。)で示されるカルボニル基、 式▲数式、化学式、表等があります▼(式中R^Bはカ
ルボキシ 基(保護基を有していてもよい)で置 換されていてもよい低級アルキル基、 R^Cはカルボキシ基(保護されていても よい)又は低級アルキル基を意味する。) で示される基を、R^3は水素原子又は低 級アルキル基を、 nは1〜3の整数 を意味する。) で示される1−置換−2又は4−チオピリドン又は1−
置換−3−メルカプトピリジニウムを反応させ、所望に
より反応生成物から保護基を除去し、および反応生成物
を塩に導くことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3およびnは前記と同じ
意味を表わす。) で示される3−(1−置換ピリジニオ)チオメチル−Δ
^3−セフェム−4−カルボキシレート誘導体またはそ
の塩の製造法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60-18067 | 1985-01-31 | ||
JP1806785 | 1985-01-31 | ||
JP60-173746 | 1985-08-06 | ||
JP60-295383 | 1985-12-25 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61095529A Division JPS62142184A (ja) | 1985-01-31 | 1986-04-23 | 新規7−アミノ−3−(1−置換ピリジニオ)チオメチル−δ↑3−セフエム誘導体及びその製法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62228085A true JPS62228085A (ja) | 1987-10-06 |
Family
ID=11961326
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61018012A Pending JPS62228085A (ja) | 1985-01-31 | 1986-01-31 | 3−(1−置換−ピリジニオ)チオメチル−△3−セフエム−4−カルボキシレ−ト誘導体及びその製法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62228085A (ja) |
IE (1) | IE860284L (ja) |
ZA (1) | ZA86405B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0416410A1 (en) | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Piperaziniocephalosporins |
-
1986
- 1986-01-20 ZA ZA86405A patent/ZA86405B/xx unknown
- 1986-01-31 IE IE860284A patent/IE860284L/xx unknown
- 1986-01-31 JP JP61018012A patent/JPS62228085A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0416410A1 (en) | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Piperaziniocephalosporins |
US5143910A (en) * | 1989-09-07 | 1992-09-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperaziniocephalosporins |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA86405B (en) | 1986-09-24 |
IE860284L (en) | 1986-07-31 |
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