JPS62228085A - ３−（１−置換−ピリジニオ）チオメチル−△３−セフエム−４−カルボキシレ−ト誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の技術分野） 本発明は、広範囲な抗菌スペクトルを有する新規なセフ
ァロスポリン化合物及びその塩、その製造法、並びにそ
れを有効成分とする抗菌剤に関するものである。

（従来の技術） 従来セファロスポリン系化合物は、極めて多く得られて
いる。このうち西ドイツ公開特許第２９２１３３２号、
及び西ドイツ公開特許２９４６４１５号等では、セファ
ロスポリン核７位アミン基に。

カルボキシ基で置換された低級アルキルオキシイミノ基
を有し、３位置換基どしてピリジニオチオメチル基の窒
素原子が低級アルキル基で置換された化合物が開示され
ている。

本発明の目的化合物は、セファロスポリン核７位アミン
基としてハロゲン原子もしくは、シアン基で置換されて
いてもよい低級アルコキシイミノ基を有し、更に、該３
位置換基として。

ピリジニオチオメチル基を有する新規なセファロスポリ
ン化合物又はその塩である。

（発明の解決手段） 即ち２本発明の化合物は２次式（Ｉ）で示される３−（
１−置換ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー４
−カルボキシレート誘導体又はその塩である。

静 （式中Ｒ１はシアン基もしくはハロゲン原子で置換され
ていてもよい低級アルキル基 Ｒ２はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基、低級アル
キルチオ基、カルボキシ 低級アルケニル基、低級アルキニル基。

イミダゾリル基、３〜６員の脂環式基。

−イル基、２−カルボキシ−１，３−ジチオラン−２−
イル基８式−ＣＯＲＡ（式中ＲＡはアミン基、　ピリジ
ル基、カルボキシ基、３〜６員の脂環式基、〕・ロゲン
原子で置換されていてもよい低級ア ルキニ基で置換されていてもよい 低級アルキル基、ＲＣはカルボキシ基又は低級アルキル
基を意味する。）で示される基、Ｒ３は水素原子又は低
級アルキル基。

ｎは１〜３の整数 を意味する。） 本発明で得られる目的化合物は、ダラム陽性及び陰性に
属する広範囲の菌に対して、抗菌活性を有し、更に、と
１・を含む動物に対して極めて優れた感染治療効果を有
し、しかも、毒性が低いという特有の性質を有する。

また２本発明の製造法は、一般式（ｎ）（式中Ｒ１は前
記と同じ意味であり。

Ｒ４は水素原子またはアミノ基の保護基。

Ｒ５は水素原子またはカルボキシ基の保護基を意味する
。） で示される　３−ピリジニルチオメチル−Δ３−セフェ
ムー４−カルボン酸誘導体と、一般式％式％（） （式中Ｒ２０はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基。

低級アルキルチオ基、保護基を有していてもよいカルボ
キシ低級アルケニル基。

キシー］、３−ジチオランー２−イル基（カルボキシ基
は保護されていてもよし・）。

式−ＣＯＲＡ（式中、ＲＡはアミン基、ピリジル基、保
護基を有していてもよいカルボキシ基、３〜６員の脂環
式基、・・ロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
キシ基（保護基を有していてもよい）で置換されていて
もよい低級アルキル基　ＲＣはカルボキシ基（保護基を
有していてもよい）又は低級アルキル基を意味する。）
で示される基、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基。

Ｘはハロゲン原子または式−０８０２Ｒ’　（式中Ｒ６
は低級アルキル基、トリフルオロメチル基またはアリー
ル基を意味する）で示される基。

ｎは１〜３の整数 を意味する。） で示される置換または未置換の低級アルキル・・ライド
またはスルホネ−１・とを反応させ、所望により保護基
を除去し、および塩に導くことにより前記一般式（Ｉ）
で示される　３−（１−置換ビリジニオ）チオメチル−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレート誘導体又はその
塩を得る方法（第］製法）。

一般式 （式中Ｒ”およびｎは前記の意味を表わし。

Ｒ７は水素原子もしくはトす低級アルキルシリル基。

Ｒ８は水素原子、カルボキシ基の保護基または　−ＣＯ
ＯＲ”として　−ｃｏｏｏを。

Ｚ０バーＣＯＯＲ８が−ＣＯＯ°テアルトキハ存在セず
、Ｒ８が水素原子またはカルボキシ基の保護基であると
きはアニオンを意味 する。） で示される　７−置換または未置換アミノ−３−（］−
置換ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カ
ルボキシレートに一般式 （式中Ｒ１およびＲ４は前記の意味を表わす。）で示さ
れる　α−（２−置換−４−チアゾリル）−α−置換イ
ミノ酢酸またはその反応性誘導体を反応させ、所望によ
り反応生成物から保護基を除去し、および反応生成物を
塩に導くことにより、前記一般式（Ｉ）で示される　３
−（１−置換ビリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェム
ー４−カルボキシレ−］・誘導体またはその塩を得る方
法（第２製法）。

一般式 （式中Ｒ°およびＲ７は前記の意味を表わし。

Ｒ９はハロゲン原子または低級アシルオキシ基 を意味する。） で示される　７−置換または未置換アミノ」換メチルー
Δ３−セフェムー４−カルボン酸誘導体に一般式 反応させて前記一般式（ＩＶ）で示される７−置換また
は未置換アミノ−３−（１−置換ビリジニオ）チオメチ
ル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレートを得、この
化合物に前記一般式（Ｖ）で示される　α−（２−置換
−４−チアゾリル）−α−置換イミノ酢酸またはその反
応性誘導体を反応させ、所望により反応生成物から保護
基を除去し、および反応生成物を塩に導くことにより前
記一般式（Ｉ）で示される　３−（１−置換ピリジニオ
）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート
誘導体またはその塩を得る方法（第３製法）および 一般式 （式中、　　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ″′およびＲ９は前記
の意味を表わす。）で示される　３−置換メチル−Δ３
−セフェムー４−カルボン酸誘導体に前記一般式（■１
）で示される　　１−置換−２又は　４−チオピリド／
又は１−！換−３■葵キジニウム零味二吐を反応・させ
、所望により反応生成物から保護基を除去し。

および反応生成物を塩に導くことにより前記一般式（’
Ｉ）で示される　３−（１−置換ピリジニオ）チオメチ
ル−Δ３−セフェムー４−カルポキシレ−１・誘導体ま
たはその塩を得る方法（第４製法）である。

（発明の詳細な説明） 本発明の一般式の基の定義において、「低級アルキル基
」とは特に断らな（・限り、炭素数が１乃至５個の直鎖
又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って、Ｒ″、　Ｒ”
、　ＲＡ、　ＲＢおよびＲｏの意味する未置換の低級ア
ルキル基としては、具体的にはメチル基、　：ｒ−ｙ−
ルａｒ　プロピル基、イソプロピル基。

ブチル基、インブチル基、　　５ｅｃ−ブチル基、　　
ｔｅｒよ一ブチル基、ペンチル（アミル）基、イソペン
チル基、　　ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基。

１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１゜２−ジ
メチルプロピル基、１−エチルプロピル基等が挙げられ
る。一方、Ｒ“のシアノ基もしくはハロゲン原子で置換
された低級アルキル基は。

これらの低級アルキル基の任意の位置にシアン基または
ハロゲン原子が置換したものである。

その代表的なものとしては、たとえばシアンメチル基、
シアンエチル基、フルオロメチル基。

フルオロエチル基、クロルメチル基、）！Ｊフルオロメ
チル基などを挙げることができる。ＲＡのハロゲン原子
で置換された低級アルキル基の代表的なものとしては、
フルオロメチル基、フルオロエチル基、クロルエチル基
などを　ＲＢＯカルボキシ基で置換された低級アルキル
基としてはカルボキシメチル基、２−カルボキシエチル
基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）、　　１−カルボキシエ
チル基（−ＣＨＣＯＯＨ）、　１−カルボキシ−１−メ
チルエチル基（−ｃ−ｃｏｏＨ）などを意味する。ヒド
ロキシ低晶３ 級アルキル基としてはたとえば　ヒドロキシメチヒドロ
キシエチル基（−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）などである。

カルボキシ低級アルケニル基としては、具体的には、１
−カルボキシビニル基、２−カルボキシビニル基、１−
カルボキシアリル基、２−カルボキシアリル基、３−カ
ルボキシアリル基。

１−カルボキシ−１−プロペニル基、２−カルボキシ−
１−プロペニル基、３−カルボキシ−１−プロペニル基
、２−カルボキシ−１−メチルビニル基、１−カルボキ
シ−１−ブテニル基。

２−カルボキシ−２−ブテニル基、３−カルボキシ−３
−ブテニル基、４−カルボキシ−３−プテニル基、２−
カルボキシ−１−メチル−２−フロベニル基、４−カル
ボキシ−４−ペンテニル基等が挙げられる。

低級アルキニル基としてはエチニル基、１−プロピニル
基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル
基、２−ペンチニル基等ノ炭素数２乃至５個を有する基
が挙げられる。

また、低級アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エ
チルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブ
チルチオ基、イソブチルチオ基、　　５ｅｅ−ブチルチ
オ基、　　ｔｅｒｔ−ブチルチオ基。

ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、　　ｔｅｒｔ−
ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基等が挙げられる。

また、　　　　　３〜６■の脂環式基の具体例ハ、シク
ロプロピル基、ンクロプチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基である。

本発明化合物（Ｉ）は、イミノエーテル型のオキシムや
２−置換チアゾール基を有しており。

これらの化合物には幾何異性体や互変異性体が存在する
。本発明はこれらシン（ｓｙｎ）　、アンチ（ａｒｌｔ
ｉ）形の幾何異性体や相互の互変異性体の全てを包含す
るものである。

本発明プ提供される化合物（Ｉ）は、セファロスポリン
核の７位の側鎖としてα−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−α−（シアン基もしくは、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルコキシイミノ）アセトアミド基
を有し、且つ３位の側鎖として１−置換−ピリジニオチ
オメチル基を有する点に化学構造上の特徴を有する新規
なセファロスポリン誘導体である。

（化合物の効果及び利用） 本発明の化合物は、下表１に示されるように優れた抗菌
活性を示す。殊に、グラム陽性及び緑膿菌等の陰性菌に
属する広範な病原菌に対して優れた抗菌活性が認められ
ヒトを含む動物に対して極めてすぐれた感染治療効果を
有し、しかも毒性が低いことから、医薬品、殊に抗菌剤
、飼料の添加剤、保存剤などとして有用である。

本発明の化合物は、そのままあるいはその塩として需要
に供される。塩としては、薬学的に許容される非毒性の
酸または塩基との塩である。

酸との塩としては、たとえば一般式 で示されるピリジニウム塩（ここにＹｏで示されるアニ
オンとしては、たとえば、ハロゲン原子、：ｔ　７　（
Ｃ１ｅ、　　Ｉｏ等）、硝酸ア＝　オン（ＮＯ２゜）＋
　＋スルホン酸アニオン（Ｈ８Ｏ４”、　ＳＯ２”０等
）等の無機アニオンおよびベンゼンスルホン酸アニオン
（Ｃ６Ｈ５５Ｏ３ｅ）、　　酢ｅ　７　＝　、ｔ　ｙ　
（ＣＨ３Ｃｏｏ０））、７　？ル酸アニオン（ＨＯＯＣ
−ＣＨ：ＣＨ−Ｃ００ｅ）、クエン機アニオンを挙げる
ことができる）が用いられる。また、塩基との塩として
は、一般式で示されるカルボキシ　基における塩（たと
えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；
アンモニウム塩；またはジシクロヘキシルアミン塩、シ
クロヘキシルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、エタノールアミン塩、オルニチン塩、リジ
ン塩などの有機塩基との塩を挙げることができる。）が
用いられる。これらの塩の中、硝酸アニオンとの塩は、
安定性が良好である。

本発明の化合物またはその塩類は、抗菌剤として経口的
あるいは非経口的に投与される。投与量は、症状９体重
などに応じて異なるが、成人で１日２５０〜３０００　
ｍｇであり、これを３〜４回に分けて投与する。

投与に適した剤形は、注射剤２錠剤、カプセル、シロッ
プなどである。これらの剤形の調製は、製剤学上用いら
れる賦形剤、保存剤、安定剤などを添加し１通常の方法
によって行いうる。

さらに２本発明化合物のうち、あるものは毒性（急性毒
性）が低い。すなわち８本発明の化合物２００１１１ｇ
を蒸留水２ｍ乙に溶かし、炭酸水素ナトリウムを加えて
ｐＨ７付近に調整した注射液を体重２６〜２８ｇのＩＣ
Ｒ♂５Ｗ（チャールズリバー）マウスに４分間に１　ｍ
ｌ　／　ｋｇの速度で静注したところ、４．、Ｏｇ／ｋ
ｇ以下の投与量では死亡例は観察されなかった。

（製法の具体的説明） 本発明化合物は以下の反応式で示される種々の方法によ
り製造される。

第１製法 第２・第３製法 第４製法 ここに、ＸやＲＱが示すノ・ロゲン原子としてはヨウ素
原子、臭素原子、塩素原子などが挙げられる。また、Ｘ
が示すスルホネートは式−〇−８−Ｒ６＋１ で示され、このＲ６は、メチル基、エチル基などの低級
アルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、トリ
ル基などのアリール基を意味する。

また、ＲＱのアシルオキシ基としてはアセトアセトキシ
基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、イングロピ
オニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキ
シ基、ペンタノイルオキシ基等が挙げられる。

また、Ｒ４のアミン基の保護基としては、幽該ペプチド
化学の分野において、緩和な条件下に容易に除去できる
保護基を意味する。具体的には例えばトリメチルシリル
基などのトリ（低級）アルキルシリル基、ホルミル基、
アセチル基。

プロピオニル基、　　ｔｅｒｔ−プ］・キシカルボニル
基。

メトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基。

ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−二］・ロベンジルオ
キシカルボニル基なとのアシル系の保護基、ベンジル基
、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラルキル系の
保護基などが挙げられる。

Ｒ５，ある〜・はＲ２０の保護基を有するカルボキシ基
、保護基を有するカルボキシ低級アルケニル基各　　　
　　　　　　　　−の“カルボキシ基の保護基　として
は、この分野において通常用いられる保護基９例えば　
トリメチルシリル基すどのトリ（低級）アルキルシリル
基、ベンズヒドリル基、β−メチルスルボニルエチル基
。

フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、　　ｔｅｒｔ
−プチル基、ｐ−ニトロベンジル基など、緩和な条件下
に容易に脱離させることができるカルボキシ基の保護基
が挙げられる。

第１製法 本発明化合物（Ｉ）は、一般式（Ｕ）で示される３−ピ
リジニルチオメチル−Δ３−セフェムー４カルボン酸誘
導体と一般式（Ｉ］Ｄで示される置換又は未置換の低級
アルキル−ハライド又は−スルボネートとを反応させ２
次いで保護基があれば保護基を除去することにより製造
される。

反応は５反応に不活性な有機溶媒中で行うのカ好ましい
。かがる有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、ジクロルメタン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどが用いられる。原料化合物
の使用量は、化合物（ＩＩ）と化合物（ｍ）とをほぼ等
モルであるいは（Ｉ［）に対しくＩＩＩ）を過剰量用い
るのが適当である。反応温度は通常冷却下乃至室温下に
設定される。

かくして得られた生成物より保護基を除去するには２例
えば保護基がトリ低級アルキルシリル基などであるとき
は、水で処理することにより容易に行うことができる。

また、ベンズヒドリル基、トリチル基、　　ｔｅｒｔ−
ブチル基、ホルミル基などの保護基であるときは、ギ酸
、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸−アニソール混
液、臭化水素酸−酢酸混液、塩酸−ジオキサン混液など
の酸で処理することにより容易に除去される。

第２・第３製法 本発明の目的化合物（Ｉ）は、一般式（ＶＩ）で示され
る７−置換または未置換アミノ−３−置換メチル−Δ３
−セフェムー４−カルボン酸誘導体−置換または未置換
アミノ−３−（１−置換−ビリジニオ）チオメチル−Δ
３−セフェムー４−カルボン酸誘導体を得（前段工程）
、この化合物ＱＶ）と一般式（Ｖ）で示されるα−（２
−置換−４−チアゾリル）−α−置換イミノ酢酸または
その反応性誘導体とを反応させること（後段工程）によ
っても製造できる。

前段工程および後段工程の一貫製造法が第３製法であり
、後段工程の製造法が第２製法である。

前段工程の反応を行うには２通常７−アミツセフアロス
ボラン酸（一般式（ＶＤにおいて、Ｒ５およびＲ７が共
に水素原子で　ＲＧがアセトキシ基である化合物）また
はＲ９がハロゲン原子である対応する化合物（もしくは
これらの化合物の７位のアミン基が保護された化合物）
と、１−置（■）とを不活性溶媒中で反応させる。　こ
の不活性溶媒としては、水、ニトロメタン、ジクロルメ
タン、酢酸、酢酸エチル、ジメトキシエタン、ジグリム
、ジエチレングリコールなどが挙げられる。　反応を促
進させるために、ヨー化カリウム、ヨー化す）　ＩＪウ
ム等の塩、三弗化ホウ素エーテル等のルイス酸、クロル
スルホン酸、フルオロメタンスルホメタン ン酸、トリフルオゝ♂り′ルホン酸等の酸の添加が好ま
しい。酸を反応促進剤として添加するときは１反応生成
物は対応する塩の形態で得られるが、イオン交換樹脂（
たとえばダイアイオン■−２０（三菱化成工業（株）製
）等）で処理することにより容易に遊離の化合物に導く
ことができる。また、この前段工程の反応は、　７−ア
ミツセフアロスボラン酸または対応するＲ９カハロゲン
原子である化合物に　Ｎ、０−ビス（トす低級アルキル
シリル）トリフルオロアセトアミドを反応させて、アミ
ノ基および／またはカルボキシ基をシリル系保護基で保
護したのち、化合物（■）を反応させることによっても
行うことができる。

つぎに後段工程の反応は、前段工程で得た化合物（ＩＶ
）とα−（２−置換−４−チアゾリル）−α−置換イミ
ノ酢酸（Ｖ）またはその反応性誘導体とを反応させるこ
とにより行う。

化合物（ＩＶ）は、基−ＣＯＯＲ８が−ＣＯＯ０である
化合物として、あるいはカルボキシ基の保護基を有して
いてもよいその塩として使用することもできる。Ｚｏは
前記Ｙ０と同様のアニオンを用（・ることかできる。

化合物（Ｖ）又はその反応性誘導体と化合物（■）との
反応は２通常溶媒中冷却下乃至室温下で行われる。溶媒
は反応に関与しない溶媒であれば特に制限はない。通常
使用されるものとしては。

水、アセトン、ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、エチルメチルケトン、クロロホルム、ジクロルエ
タン、酢酸エチル、キ酸エチル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒
は適宜混合して使用してもよい。

化合物（Ｖ）は遊離カルボン酸の状態で使用されるほか
、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される。カ
ルボン酸の反応性誘導体としては活性エステル（たとえ
ばベンゾトリアゾールエステルなど）、混合酸無水物、
酸・・ロゲン化物、活性アミド、酸無水物、酸アジド等
が用いられる。化合物（Ｖ）を遊離のカルボン酸の状態
で使用するときは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド等の縮合
剤を使用するのが好ましい。

また用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種類によっ
ては、塩基の存在下に反応させるのが２反応を円滑に進
行させる上で好ましい場合もある。かかる塩基としては
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機
塩基が挙げられる。

第４製法 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般式（■）
で示される　７−（α−置換チアゾリル−α−シアン基
もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
コキシイミノ）アセトアミド−３−（アシルオキシ−若
しくはハロゲノ−メチル）−Δ３−セフェムー４−カル
ボン酸誘導体又はその塩と一般式（■）で示される　１
−置換所望により次いで保護基を除去することにより製
造される。

この反応は２通常水、リン酸緩衝液やジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、アセトン、クロロホルム
、ジクロロメタン、ジクロルエタン、メタノール、エタ
ノール、エーテル。

ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒又は親水
性有機溶媒と水との混合溶媒中で行なわれる。化合物（
ＶＤを遊離のカルボン酸として使用する場合は２反応を
円滑に進行させる上で塩基を添加するのが好ましく、か
かる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム等が挙げられる。また、この反応はヨー
化ナトリウム、ヨー化カリウム等の存在下に行うのが有
利である。

反応温度は１通常常温乃至加温下に設定される。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の塩は。

たとえば上記製法において予じめ原料化合物の塩を用い
て製造することにより、あるいは上記製法により製造さ
れた遊離の化合物に当分野で慣用されている造塩反応を
適用することにより製造することができる。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩の単離精製は常法に従っ
て行なわれ、結晶化、カラムクロマトグラフィー等によ
る分離精製等が用いられる。

（実施例） 以下に実施例を掲記し９本発明の詳細な説明する。なお
２本発明の原料化合物は以下に示す参考例の方法により
製造される。

参考例　１．（実施例１〜５，７〜１０．１：う〜２２
の原料）、ス） ０ＯＨ ７−アミツセフ７０スポラノ酸１３．６ｇを水２００　
ｍｌに懸濁し、４−メルカプトピリジノ５．５５ｇ、炭
酸水素ナトリウム８．４　ｇを加える。この溶液を、内
温５５〜６０Ｕで５時間攪拌した後、１０Ｃまで冷却し
。

ＩＮ塩酸でｐＨ１〜２にする。析出物をｔ過し、水洗し
た後、乾燥して　７−アミノ−３−（４−ピリジニル）
チオメチル−Δ３−セフームー４−カルボン酸１５９ｇ
を得る。

旦旦 １）７−アミノ−３−（４−ピリジニル）チオメチル−
Δ３−セフームー４−カルボン酸１．６１５ｇをジクロ
ルメタ７５０ｍ１ＶＣ，ｌｖ＋濁させ、０．Ｎ−ビス（
トリメチルンリル）トリフルオロアセトアミド５．１４
ｇを加え、室温で３時間攪拌し、均一な溶液にする。

この溶液を−５０？Ｚ”　Ｋ冷却し、ビリジ／］、９７
５ｇを加える。（Ａ液） 一方、（Ｚ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−α−（メトキシイミノ）　酊Ｈ２，２２ｇをジ
クロルメタ７１０ｍ１Ｋ懸濁させ、氷冷下に五塩化リノ
］、１５ｇを加え、１５分間攪拌する。（Ｂ液）Ａ液に
Ｂ液を滴下後、１５分かけて一１５ｒまで昇温させ、そ
の温度で１０分間攪拌する。この溶液に、ｌＮ−１’、
；酸２０ｍ１．水２０ｍｔ、テトラヒＦロフラン１０ｍ
１を加え、水冷下で１０分間攪拌後２反応液沢過し、水
洗し、乾燥して、粗製の（Ｚ）−７−［α−（２−１リ
チルアミノー４−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ
）アセトアミド］−３−（４−ピリジニル）チオメチル
−Δ３−セフームー４−カルボ／酸２．８８　ｇを得る
。

１１）粗製の（Ｚ）　−７−［α−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセト
アミド］−３−（４−ピリジニル）チオメチル−Δ３−
セフームー４−カルボ／酸２８８ｇをジクロルメタン２
０　ｍｌに溶解し、水冷下にジフェニマトグラフィーに
付し、最初、ベンゼンついでベンゼ／：酢酸エチル（１
：１）で溶出し、シフ−ニルメチル　（Ｚ）　−７−［
α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−α−（
メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−ピリジニ
ル）チオメチル−Δ３−セフームー４−カルボキシレー
ト０．９ｇ　ヲ得ろ。

３．８１Ｃ３Ｈ，Ｓ、　　　Ｎ、　　　　　　）ＯＣＨ
ユ ６．９７（ＩＨ，ｓ、　　−ＣＯＯＣＨ＄２）実施例　
１゜ シフ−ニルメチル（Ｚ）　−７−［α−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（４−ピリジニル）チオメチル−Δ
３−セフームー４−カルポギシレート１．５０ｍｇをジ
メチルスルホキシド０．５　ｍｌに溶解し、っ（・でヨ
ードアセトニトリル０．５　ｍｌを加え、室温で７時間
攪拌する。反応液に氷水３０ｍ１を加えるとアメ状物に
なる。水層をデカ／デージョンしてのぞき残渣を氷水３
０　ｍｌで再度洗（・、残ったアメ状物にアニソール０
．２　ｍｌを加える。この液に、水冷下ｌ・リフルオロ
酢酸１５ｍ１を加え、室温で４０分攪拌し、ついで水冷
下に水１．５　ｍｌを加え、室温で１時間攪拌しする。

この粉末を水にとかしてダイヤイオノＨＰ　−２０（三
菱化成製）Ｋ付し、最初、水ついで水：メタノールの比
率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラクショ／を集
め、濃縮し、凍結乾燥して（Ｚｌ−７−［α−（２−ア
ミノ−４−チアゾ７ノル）−α−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（１−シアンメチル−４−ピリジニ
オ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カルボキソレー
）　３４　ｎ１ｇを得る。

３．８４（３Ｈ，ｓ、　　Ｎ、、　　　　　）ＯＣ且。

−ＣＮ、ＣルＣＮ　） 赴 実施例　２゜ ジフェニルメチル（Ｚ）−７−［α−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（４−ピリジニル）チオメチル−Δ３
−セフェムー４−カルボキシレート２００　ｍｇをジメ
チルスルホキシド０．７５　ｍｌに溶解し。

ついでｔ−ブチル　α−（ブロモメチル）アクリレート
９０ｍｇを加え、室温で、２．５時間攪拌する。

反応液にアニソール０．２ｍｌを加え、ついで水冷下に
トリフルオロ酢酸２５ｍ１を加え、室温で１時間攪拌す
る。この反応液に水冷下水４　ｍｌを加え、室チル洗い
した後、乾燥する。この粉末を炭酸水素ナトリウム水溶
液にとかし、ダイヤイオンＨＰ−２０に付し、最初水つ
（・で、水：メタノールの比率を順次変えて溶出し、目
的物を含むフラクションを集め、濃縮し、凍乾して、ナ
トリウム　（Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−
３−［１−（２−カルボキシレート−２−プロペニル）
−４−ピリジニオ］チオメチルーΔ３−セフェム−４〜
カルボキシレー）３３ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６’） δ　：　ｐｐｍ　　　３．８０（３ｆ（、ｓ、　　　Ｎ
、　　　　　　　）ＯＣＨ，。

５．６３，６．０４（各々　ＩＨ，ｓ。

−５５一 実施例　３゜ ジフェニルメチル　（Ｚ）−７−［α−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（４−ピリジニル）チオメチル−Δ
３−セフェムー４−カルボキシレート２００ＩＴ１ｇを
ジメチルスルホキシド０．７５　ｍｌに溶解し。

クロロメチルメチルスルフィド６０■を加え、室温で４
８時間攪拌する。反応液にアニソール０．２　ｍｌを加
え、水冷下にトリフルオロ酢酸２５　ｍｌを加え。

室温で１時間攪拌し、ついで水冷下に水６　ｍｌを加え
、室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣にエー
テル１５０ｍＡを加えて粉末化し、濾過し。

エーテルで洗った後、乾燥する。この粉末を水２００＋
ｎｌに懸濁し炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８と
した後、ダイヤイオンＨＰ　−２０に付し。

最初水一ついで水：メタノールの比率を順次変えて溶出
し、目的・物を含むフラクションを集め、＃縮し、凍結
乾燥して、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３
−［１−（メチルチオメチル）−４−ピリジニオコチオ
メチル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート１３■
を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：　ｐｐｍ ２．１２　（３Ｈ，ｓ、　−ＣＨ２ＳＣＨ３）６．６８
（ＬＨ，１１１１ｇ、　　　　）実施例　４ ジフェニルメチル　（Ｚ）−７−［α−（２−１−ジチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−（４−ピリジニル）チオメチル−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレート３００ＩＴ１ｇ
をジメチルスルホキシド０．７５　ｍｌに溶解し。

クロルアセトン６０■を加え、室温で４１時間攪拌する
。反応液にアニソール０．２ｍｌを加え、水冷下にトリ
フルオロ酢酸２５　ｍｌを加え室温で１時間攪拌し、つ
いで水冷下に水６　ｍｌを加え室温で１時間攪拌する。

反応液を濃縮し、残渣にエーテル２００ｍ１を加えて粉
末化し、濾過し、エーテルで洗った後、乾燥する。この
粉末を水１５０ｍ１にとかし、ダイヤイオンＨＰ−２０
に付し、最初水ついで水：メタノールの比率を順次変え
て溶出し、目的物を含むフラクションを集め、濃縮し、
凍結乾燥して。

（Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−
アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフ
ェムー４−カルボキシレート７１ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．２７（３Ｈ，８，−ＣＨ２Ｃ−ＣＨ３）６．７４　
（Ｌ　Ｈ，ｓ、　　号福） 実施例　５ ジフェニルメチル　（Ｚ）　−７−［α−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−（４−ピリジニル）チオメチル−
Δ３−セフェムー４−カルポキシレー）　３００［ｒｌ
ｇをジメチルスルホキシド０．７５ｍ１に溶解し。

ブロモメチルシクロプロパン１．００１［１ｇを加え、
室温で２日攪拌し、さらにブロモメチルシクロプロパン
１００ｍｇを加え、室温で２日攪拌する。反応液にアニ
ソール０．２ｍｔを加え、水冷下にトリフルオロ酢酸２
５　ｍｌを加え、室温で１時間攪拌し、ついで水冷下に
水４ｍｌを加えて室温で］時間攪拌する。

反応液を濃縮し、残漬にエーテル１．５０　ｍｌを加え
。

粉末化し、濾過し、エーテルで洗った後、乾燥する。こ
の粉末を水１５０ｍ１にとかし、ダイヤイオンＨＰ−２
０に付し、最初水ついで水：メタノールの比率を順次変
えて溶出し、目的物を含むフラクションを集め、濃縮し
、凍結乾燥して、（ｚ＞−７−ｃα−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミト
コ−３−（１−シクロプロピルメチル−４−ピリジニオ
）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カルポキシレ−１
−５０１１１ｇを得ル。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　ｐｐｍ １．０６〜１．６０　（Ｌ　Ｈ，ｍ、　　Ａ　　　　）
旦 ４．３１　（２Ｈ，ｄ、　　−墾、刊　　　　）６．７
３（１）Ｉ、　８１　　Ｘａｕ　　　　）参考例２．（
実施例６の原料） ７−７ミノセフ７０スポラン酸３６ｇを水５４ｎ＋ｌＫ
懸濁し、炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えて溶解しさ
らに３−メルカプトビリンン１５ｇを加えた後、５５〜
６０″Ｃで５時間加熱攪拌する。冷機、　６Ｎ塩酸でＰ
Ｈ３に調整し。

析出物を一取し、乾燥して７−７ミノー３−（３−ピリ
ジニル）チオメチル−Ｉ−セフェム−４−カルボン酸２
．８８ｇを得る。

ｉ）　　ＮＭＲ（Ｄ２ｏ−Ｄｃ＋） Ｂ　：　ｐｐ″　　　　　足 ３．８３（２Ｈ，ａ、　　Ｓ〜　） 赴 ｉｉ）　　ＦＡＢＭＳ　［Ｍ十Ｈ］”　３２４（ロ） ７−７ミ７−３−（３−ピリジニル）チオメチル−Δ３
−セフェムー４−カルボン酸２．８８ｇをジクロルメタ
ン４０ｍ１に懸濁し、Ｎ、０−ヒス（トリメチルシリル
）トリフルオロアセトアミド８．３ｍｌを加え、室温で
２時間攪拌して均一な溶液を得る。この溶液を一４０℃
に冷却し。

ピリジノ２．８１ｍ１を加える。（Ａ液）一方、（２）
−α−（メトキシイミノ）−α−（２−トリメチル７ミ
／−４−チアゾリル）酢酸３．９５　ｇをジクロルメタ
ン４０ｍ１Ｋ懸濁させ、＝】０℃に冷却し五塩化リン１
．８６ｇを加え、１５分間攪拌する（Ｂ液）Ａ液にＢ液
を滴下後、１５分かげて一１５℃まで昇温させ、その温
度で１０分間攪拌する。この溶液に、ＩＮ塩酸２４ｍ１
．水９６ｍｔを加え、水冷下にＪＯ分間攪拌後１反応液
からジクロルメタンを減圧留去する。粉末を沢過し、水
洗し、乾燥して、粗製の（Ｚｌ−７−［α−（メトキシ
イミノ）−α−（２−＋・クチルアミノ−４−チアゾリ
ル）アセトアミド］−３−（３−ビリ／ニル）チオメチ
ル−Δ３−セフ、ムー４−カル７「ノ酸５９ｇを得る。

（ハ） 粗製の（Ｚ）−７−［α−（メトキンイミノ）−α−（
２−＋・ジチルアミノ−４−チアゾリル）７セト７ミド
］−３−（３−ピリジニル）チオメチル−Δ３−セフェ
ムー４−カルホン酸７４８ｍｇを１５℃に冷却した２０
　ｍｌの１−　’）フルオル酢酸に溶解し、水４ｍｌを
加え、室温で３時間攪拌する。溶媒を留去し、残漬にエ
ーテル２０ｍｔを加えて粉末にし、濾過して乾燥する。

この粉末を分取高速液体りｐマドグラフィーにかけ、２
０％７セトニトリル一００５Ｍリン酸二水素カリウム溶
液で溶出し、求めるフラクションを集めて濃縮し、残渣
をダイヤイオンＨＰ−２０に付し、５０％メタノール水
で溶出したフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥して
、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−メトキンイミノ）アセトアミド］−３−（３−ピ
リジニル）チオメチル−Δ３−セフームー４−カルボッ
酸４７ｒｌ１ｇを得る。

ｉ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’） ３．８４（３Ｈ，８，Ｎ−０ＣＨ３） ８．５　（２Ｈ，鳴−８（ト　） 足 ｊｉ）ＦＡＢＭＳ　［Ｍ十Ｈ］”　５０７実施例　６゜ 粗製の（Ｚ）−７−［α−７ノトキンイミノーα−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）アーｅドアミド］
−３−（３−ピリジニル）チオメチル−Δ３−セフーム
−４−カルボン酸１．５ｇをジメチルスルホキシド２ｍ
ｌに溶解し、りｐル７セトン５００μｌを加え、室温で
７２時間反応させる。この反応液を、　　１０℃に冷却
した７ｍｌのトリフルオロ酢酸に加え、水２ｍｌを加え
て室温で１時間反応させる。反応液を減圧で濃縮し、残
漬にエーテルを加えて粉末にし、濾過して乾燥する。こ
の粉末をＨＰ−２０及び分取高速液体クロマトグラフィ
ーに付し、最後に脱塩のためＨＰ−２０テ処理し−ｃ、
　（Ｚ）−７−［ａ−（２−７ミノー４−チアゾリル）
−α−（メトキンイミノ）７セト７ミド］−３−［１−
７セトニルー４−ピリジニオ］チオメチルーΔ３−セフ
ェム−４−カルホキシレードア３ｍｇを得る。

１）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　ｐｐｍ ２．３０　（３Ｈ，ｓ、　　　ＣＨ２ＣＣＨ３）５．７
２　（２Ｈ，３，−Ｃ１１，、ＣＯＣＨ３）実施例　７
゜ シフ−ニルメチル　（Ｚ）　−７−［α−（２−トリチ
ル７ミノー４−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）
アセトアミドＥ−３−（４−ピリジニル）チオメチル−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレート３００ｒ［１ｇ
をジメチルスルホキシド０．６ｍｌに溶解し、１−ブロ
モ−２−ブタノン１００ｍｇを加え、室温で３０分間攪
拌する。反応液に７ニンール０．２ｍＺを加え、水冷下
にトリフルオロ酢酸２５ｍ１を加え室温で１時間攪拌し
、ついで水冷下に水６ｍＺを加え室温で１時間攪拌する
。反応液を濃縮し。

残漬にエーテル２５０ｍ１を加え粉末化し、濾過し、エ
ーテルで洗った後乾燥する。この粉末を水１００ｍ７に
溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０に付し、最初水、つい
で水：メタノールの比率を順次変えて溶出し、目的物を
含むフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥して、（Ｚ
）−７−［α−（２−７ミノー４−チアゾリル）−α−
（メトキシイミノ）７セトアミド］−３−［１−（２−
オキソブチル）−４−ピリジニオ］チオメチルーΔ３−
セフェム−４−カルボキシレート１０５ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ｄ’） ２．６４（２Ｈ，ｑ、　　　−ｃＨ２ｃｃＨ２ｃａ３）
赴 実施例　８゜ （Ｚ）−７−［α−（２−７ミノー４−チアゾリル）−
α−（メトキシイミノ）アセトアミＦ　］　−３−（４
−ピリジニル）チオメチル−Δ３−セフェム−４−カル
ポン酸５０６ｒｒ１ｇをジメチルスルホキシドに溶解し
、３−クロｔ：ｌ−２−ブタ７７２１５ｍｇを加え、ヨ
ウ化カリウム３３０ｍｇを水冷下に加え、室温で３時間
攪拌する。この反応液に水冷下に　３−りｑｌ：＋−２
−ブタノン３２０ｍｇ。

ヨウ化カリウム５００ｒＱｇを追加し室温で１時間攪拌
し。

さらに　３−りｐｑ−２−ブタノン５３５ｍｇ、　　ヨ
ウ化カリウム８３０１ｎｇを追加し、室温で１５時間攪
拌する。反応液にエーテルを加えるとアメ状物となる。

エーテルをデカンテーションにより除き、さらに数回エ
ーテルで洗った後酢酸エチルを加え粉末化し、Ｐ遇する
。この粉末を水２００ｍ１に溶解し、不溶物を沢過し、
ダイヤイオンＨＰ−２０に付す。最初水。

ついで水：メタノールの比率を順次変えて溶出し、目的
物を含むフラツジ。ンを集め、濃縮、凍結乾燥して。

（Ｚ）−７−［α−（２−アミン−４−チアゾリル）−
α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（
１−メチル−２−オキラブルビル）−４−ピリジニオコ
チオメチル−Δ３−セフームー４−カルホキシレー）　
９７ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　ｐｐｍ 参考例　３．（実施例１１の原料） ７−アミノ−３−（４−ビリ♂慌）チオメチル−Δ３−
セフェムー４−カルボン酸］、ＯＯｇをジクロルメタン
４０ｍＺに懸濁させ、Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル
）トリフルオロアセトアミド３．９７ｇを加え、室温で
５時間撹拌し、均一な溶液にする。この溶液を一５０°
Ｃに冷却し、ピリジン１．２２　ｇを加える。（Ａ液） 一方、（Ｚ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−α−（シアノメトキシイミノ）酢酸１．４５　
ｇをジクロルメタン１０ｍ乙に懸濁させ。

水冷下に五塩化リン０．６４．　ｇを加え、２０分間撹
拌する。（Ｂ液） Ａ液にＢ液を滴下後、１５分かけて一１５℃まで昇温さ
せ、その温度で１０分間撹拌する。この溶液に、ＩＮ−
塩酸２０ｍｔ＋水１０ｍ１７）ラヒドロフラン１０ｍ１
を加え、水冷下で１０分間撹拌後２反応液からジクロル
メタンおよびテトラヒドロフランを減圧留去する。残渣
に水２００ｍ１を加え、粉末化し、濾過し、水洗し、乾
燥して、粗製の（Ｚ）−７−［α−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−α−（シアノメトキシイミノ）
アセーΔ３−セフェムー４−カルボン酸２．３０ｇを得
た。

（ロ）粗製の（Ｚ）　−７−［α−（２−トリチルアミ
ノ−４−チテゾリル）−α−（シアノメトキゾイ、　　
トン ミノ）アセトアミド］−３−（４−ヒリシル）チオメチ
ル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸２．３０ｇをジク
ロルメタン５０ｍ１に溶解し、水冷下にジフェニルジア
ゾメタン０．５８ｇを加える。室温で１時間撹拌後２反
応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、最初クロロホルムついで　クロロホルム：酢酸エ
チルの比率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラクシ
ョンより、ジフェニルメチル（Ｚ）−７−［α−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−α−（シアノメト
キシイミノ）アセトアミド］−３−（４ウ ーピリシル）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カルポ
キシレー）　０．７　ｇを得た。

４．９６（２Ｈ，ｓ、　　Ｎ ＼Ｏｃ！！、ＣＮ　　　） 〜 ５．１９（ＩＨ，ｄ、。罵、　） ■ ５．７３（ＩＨ，ｄｄ、。ｈ　） ６．８５　（Ｉ　Ｈ、ｓ　、’ｊ＋５旦）６．９４（ｌ
Ｈ，ｓ、　　　−ＣＯＯＣＨ，ｇ、）参考例　４．（実
施例１２の原料） クロルメタ７３０ｍ１に懸濁させ、Ｎ、０−ビス（トリ
メチルシリル）トリフルオロアセトアミド７１６ｇを加
え、室温で５時間撹拌し、均一な溶液にする。この溶液
を一５０℃に冷却し、ピリジン２．０２ｇを加える。（
Ａ液） 一方、（Ｚ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−α−（２−フルオロエトキシイミノ）　酢酸２
．２１　ｇをジクロルメタン２０ｍ１に懸濁させ、水冷
下に五塩化リン１．０６ｇを加え、３０分間撹拌する。

（Ｂ液） Ａ液にＢ液を滴下後、１５分かけて一１５°Ｃまで昇温
させ、その温度で１０分間撹拌する。この溶液にＩＮ−
塩酸３０ｍ１．水１５ｍ１．テ］・ラヒドロフラ７１５
ｍ１を加え、水冷下で】０分間撹拌後２反応液からジク
ロルメタンおよびテトラヒドロフランを減圧留去する。

残渣に水２５０ｍＺを加え、粉末化し、濾過し、乾燥し
て、粗製の（Ｚ）−７−［α−（２−）ジチルアミノ−
４−チアゾリル）−α−（２−フルオロエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−（４−ビリ２）チオメチル−Δ
３−セフェムー４−カルボン酸３．７０　ｇ　ｔａ：’
４り。

（ロ）粗製の（Ｚ）　−７−［α−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−α−（２−フルオロエト帝王に
ジフェニルジアゾメタン０９２ｇを加える。

室温で１時間撹拌後１反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、最初。

クロロホルム、ついでクロロホルム：酢酸エチルの比率
を順次変えて溶出し、目的物を含むフラクションより、
ジフェニルメチル（Ｚ）−７−［α−（２−）リチルア
ミノー４−チアゾリル）−α−（２−フルオロエトキシ
イミノ）アセドア４．７６〜４．．９４（ＩＨ，ｍ、　
　−や−Ｆ　）厄 … ６．７６（ＩＨ，ｓ、　　心耳） ６．９６　（Ｉ　Ｈ、ｓ　、　　　　Ｃ００ＣＨｌｚ　
）実施例　９゜ ジフェニルメチル　（Ｚ）　−７−［α−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシ空 イミノ）アセトアミド］−３−（４−ピリゾル）チオメ
チル−Δ３−セフェムー４−カルボキンレート３００ｍ
ｇをジメチルスルホキシド０．７５　ｍｌに溶解し。

プロパルギルブロマイド９０ｍｇを加え、室温で２４時
間攪拌する。反応液にアニソール０．２　ｍｌを加え。

水冷下にトリフルオロ酢酸３０ｍ１を加え、室温で３０
分間攪拌し、ついで水冷下に水６　ｍｌを加え室温で１
時間、攪拌する。反応液を濃縮し、残漬にエーテル１５
０ｍＺを加えて、粉末化し、濾過し、エーテルで洗った
後、乾燥する。この粉末２３０ｒｒｋｇを水１５０ｍ＋
ｔに溶かして、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）
に付し、最初水、ついで水：メタノールの比率を順次変
えて溶出し、目的物を含むフラクションを集め、濃縮し
、凍結乾燥して、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド
］−３〜（１−プロパルギル−４−ピリジニオ）チオメ
チル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート８６ｒｎ
ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　ｐｐｍ ３．８４　　（３Ｈ，ｓ、　　　、。ＣＨ３）３．９２
　　（Ｉ　Ｈ，Ｓ、　　−ＣＨ２Ｃ：ＣＨ）５．４６　
　（２Ｈ，ｓ、　　−ＣＨ，Ｃ＝ＣＨ）実施例］０゜ ジフェニルメチル　（Ｚ）　−７−［α−（２−トリチ
オメチル−Δ３−セフェムー４−カルポキシレー）３０
０ｍｇヲジメチルスルホキシド０．７５　ｍｌに溶解し
。

ヨードアセトアミド１８５　ｒｎｇを加え、室温で２０
時間攪拌する。反応液にアニソール０．３　ｍｌを加え
、水冷下にトリフルオロ酢酸３０ｍＺを加え、室温で３
０分間攪拌し、ついで水冷下に水６　ｍＺを加え、室温
で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残漬にエーテル１
５０ｍ１を加えて粉末化し、濾過し、エーテルで洗った
後、乾燥する。この粉末を水１５０ｍＺにとかして、ダ
イヤイオンＨＰ−２０に付し、最初水、ついで、水：メ
タノールの比率を順次変えて溶出し。

目的物を含むフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥し
て、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１
−カルバモイルメチル−４−ピリジニオ）チオメチル−
Δ３−セフェムー４−カルボキンレート７７ｑを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　ｐｐｍ ３．８２　　（３Ｈ，・、Ｎ・） ＣＨ３ ５，２８（２Ｈ，ｓ、　　−ＣＨ２ＣＯＮＨ２）旦 実施例１１゜ ジフェニルメチル　（Ｚ’）　−７−［α−（２−トリ
チルアミノ−４−チアゾリル）−α−（シアノメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（４−ビリ火）チオメチ
ル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレー）３００ｍｇ
をジメチルスルホキシド０．６　ｍｌに溶解し、ブロモ
アセトン９０ｍｇを加え、室温で１５時間攪拌する。反
応液にアニソール０．２　ｍｌを加え。

水冷下にトリフルオロ酢酸２５　ｍｌを加え室温で１時
間攪拌し、ついで水冷下に水６　ｍｌを加え室温で１時
間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣にエーテル２００　
ｍｌを加えて粉末化し、濾過し、エーテルで洗った後、
乾燥する。この粉末を水１５０ｍｔに溶解し、ダイヤイ
オンＨＰ　−２０に付し、最初水、ついで水：メタノー
ルの比率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラクショ
ンを集め、濃縮し、凍結乾燥して、（Ｚ）−７−［α−
（２−アミン−４−チゾリル）−α−（シアノメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（１−アセトニルー４−
ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カルボ
キシレート８７ｒｒ１ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：ｐｐｍ ２．２６　　（３Ｈ，＋１．−ＣＨ２ＣＣＨ３）５．０
０　　（２Ｈ，ｓ、　　　Ｎ ゛０−ＣＨＬＣＮ） 実施例］２゜ ジフェニルメチル　（Ｚ）　−７−［α−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−α−（２−フルオロエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−（４ヤ ーヒリ／ル）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カルボ
キシレート３００ｒｒＩｇをジメチルスルホキシド０．
６ｍｌに溶解し、ブロモアセトン８７ｒｌ１ｇを加え、
室温で２０分間攪拌する。反応液にアニソール０．２　
ｍｌを加え、水冷下にトリフルオロ酢酸２５　ｍｌを加
え室温で１時間攪拌し、ついで水冷下に水６　ｍｌを加
え室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣にエー
テル２００　ｍｌを加え粉末化し、Ｉ濾過し、エーテル
で洗った後乾燥する。この粉末を水１５０ｍ１に溶解し
。

ダイヤイオンＨＰ−２０に付し、最初水、ついで水：メ
タノールの比率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラ
クションを集め、濃縮−し、凍結乾燥して。

（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
α−（２−フルオロエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−
Δ３−セフェムー４−カルボキシｌ／　−ドロアｍｇを
得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　） ４．１４　（ＩＨ，ｍ、　　−Ｃ１２Ｃ−１ｉ　　　）
晶 ６．７５　（ＩＨ＋　ｓ、　　マ） 起 実施例】３゜ ジフェニルメチル　（Ｚ）−７−［α−（２−トリチル
アミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−（４−ビリＸ）チオメチル−Δ３−
セフェムー４−カルボキンレー１−３００ｍｇをジメチ
ルスルホキシド０．６　ｍｌに溶解し。

２−ブロモアセチルピリジン１３１ｍｇを加え、室温で
］時間攪拌する。反応液にアニソール０．２　ｍｌを加
え、水冷下にトリフルオロ酢酸２５　ｍｌを加え。

室温で１時間攪拌し、ついで、水冷下に水６ｍｌを加え
室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残漬にエーテ
ル３００　ｍｌを加え粉末化し、濾過し、エーテルで洗
った後乾燥する。この粉末を水１５０　ｍｌに溶解し、
ダイヤイオンＨ１”２０に付し、最初水、ついで水：メ
タノールの比率を順次変えて溶出し。

目的物を含むフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥し
て、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド１−３−　［
１−（２−ビリぴ÷−２−オキソエチル）−４−ピリジ
ニオ〕チオメチルーΔ３−セフェム−４−カルホキシレ
ー）１１３ｒｌ１ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　） δ：ｐｐｍ ６．３０　（２Ｌ　”＋　　＞％ｃＨ３Ｃ）８．４１　
（２Ｈ，ｄ、　　偽　） （弘１面台） 実施例１４ ジフェニルメチル　（Ｚ）　−７−［α−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−（４−ピリジニル）チオメチル−
Δ３−セフェムー４−カルボキンレート３００ｒｒＩｇ
ヲジメチルスルホキシド０．６ｍ乙に溶解し。

ブロモメチルシクロプロピルケトン１．０７ｍｇを加え
。

室温で３０分間攪拌する。反応液にアニソール０．２ｍ
ｌを加え、水冷下にトリフルオロ酢酸２５ｍ１を加え、
室温で１時間攪拌し、ついで、水冷下に水６ｍｌを加え
室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮し。

残漬にエーテル３００ｍｔを加え粉末化し、ろ過し。

エーテルで洗った後乾燥する。この粉末を水１５０ｍ１
に溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０に付し、最初水、つ
いで水：メタノールの比率を順次変えて溶出し、目的物
を含むフラクションを集め、濃縮し。

凍結乾燥して、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミトコ
−３−［１−（２−シクロプロピル−２−オキソ）エチ
ル−４−ピリジニオ］チオメチルーΔ３−セフェム−４
−カルボキシレート１１０８ＩＩＩを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：　ｐｐｍ ２．０４〜２．４０　　（Ｌ　Ｈ，ｍ、　−Ｃｆｊ３　
　　）３．８０　　（３Ｈ，ｓ、　　＝Ｎ　０ＣＨｓ　
　　　）４．５０　（２Ｈ，Ｑ、　　−、Ｊ暢−８−）
５．００　（ＬＨ，ｄ、　　テド）　　　　）５．５４
　（ＩＨ，ｄｄ、　ＮＨ菅Ｓ）＞６．７０　（ＩＩ−Ｉ
、　Ｓ、　　Ｗ：ＴＨ＞実施例１５ （Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセ］・アミド］−３−（４
−ピリジニル）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カル
ボン酸２００　ｍｇをジメチルスルホキシド１ｍｌに溶
解し、内温を−５〜−１０℃に保ちながら。

１、９６　ｍｇの４−クロロメチルイミダゾール塩酸塩
を４田に分けて加える。同温度で１５分攪拌後１反応液
を５％炭酸水素すトリウム水溶液中に分散し。

得られた溶液をダイヤイオンＨＰ−２０を用いたカラム
クロマトグラフィーにイ」す。最初水１次いで水：メタ
ノールの比率を順次変えて溶出し、目的物を含むフラク
ションを集め、濃縮、凍結乾燥して　（Ｚ）　−７−［
α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシ
イミノ）アセトアミトコ−３−［１−（４−イミダゾリ
ル）メチル−４−ピリジニオ］チオメチルーΔ３−セフ
ェム−４−カルボキシレート７８．６ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　） δ：　ｐｐｍ ３．８０　（３Ｈ・・・Ｎ・。。且３　　）４．４６　
（２Ｈ，ｍ、　　）ＸＣＨ２，）着 ６．７０　（ＩＨ，ｓ、　　”ｕ　　　）実施例１６ （Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−
ピリジニル）チオメチル−Δ３−セフェム＝４−カルボ
ン酸４００　ｍｇをジメチルスルホキシド２ｍｌ　Ｋ　
溶１１し、１−クロロ−３−フルオロアセトン２７１ｍ
ｇを加えて室温で８時間攪拌した後、さ゛らに１−クロ
ロ−３−フルオロアセトン２ｏｏｖ＋ｇヲ加工室温で２
０時間攪拌する。さらに１−りｏ’ｏ−３−フルオロア
セトン２００ｒｌｔｇを加えて室温″で６時間攪拌後１
反応液を５０　ｒｎｌのエーテル中に分散する。生成し
た沈殿物を、エーテルをデカントして得、さらにエーテ
ルでデカント洗浄する。得られた同性・２分を水に溶解
し、ダイヤイオンＨＰ−２０を用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、最初水９次いで水：メタノールの比率
を順次変えて溶出し、目約物を含むフラクションを集め
、濃縮、凍結乾燥して、（Ｚ）−７−［α−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセト
アミトコ−３−［１−（３−フルオロ−２−オキソプロ
ピル）−４−ピリジニオ］チオメチルーΔ３−セフェム
−４−カルボキシレート９０Ｉ′ｒ１ｇを得る。　ＮＭ
Ｒ、ＦＡＢＭＳと思われる。

ｉ）　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’　）　　　δ：ｐｐｍ３
．５２　（２Ｈ，Ｑ　）　　　　　５．５−５．８　（
ｂｒｏａｄ　）３．８０　（３Ｈ，ｓ　）　　　　　６
．７０　（Ｉ　Ｈ，、ｓ　）４．０−４．８　（ｂｒｏ
ａｄ、　）　　　　８．０〜８．６４−　（ｍ　）５．
０８　（ＬＨ，ｄｄ　） ｉ＋　）　Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍ　Ｓ　　（Ｍ＋Ｈ）　”　　
５８１　；（Ｍ十Ｈ２０＋　Ｈ）　＋５９９実施例１７ （Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−メトキシイミノアセトアミドコ−３−（４−ピリ
ジニ１し１４−７メチルーΔ３−セフェム−４−カルボ
ン酸硫酸塩７５０　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３．７５　ｍｌに溶解させた後、粉末炭酸カリウム８
４．３　ｍｇを加えて室温で３０分間攪拌した後、氷冷
する。

Ｎ、　０−ビストリメチルシリルアセトアミド９３４μ
乙を加えた後、０〜５°Ｃで１．５時間攪拌する。１−
ブロモ−２−メトキシイミノブロノくン６０８ｒｒ１ｇ
を加えて室温で４日間反応させる。

この反応液をイングロパノール２０ｍ４に分散して析出
する固体をｒ取する。イソプロパノ−ルー酢酸エチル（
１：１）及び酢酸エチルで洗い乾燥する。得られた粉末
をＨＰ−２０カラムクロマトに付し、水−メタノールの
比率を順次変えて浴出し。

目的物を含むフラクションを集め濃縮籍凍結乾燥すれば
、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−
（２−メトキシイミノグロビル）−４−ピリジニオコチ
オメチル　−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート２
１０ｍｇを得る。

＋）　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：ｐｐｍへ、 ３．７０　（３Ｈ，ｓ、　　−Ｃ−ＣＨｓ　　　　）Ｎ
＼０ＣＨ３ ３，８２（３Ｈ，ｓ、　　−Ｃ＝ＣＯ−）６．７２　（
ＩＨ，ｓ、　　心耳　　）１θＩ　Ｒ（ＫＢｒ　）　ｃ
ｍ−’ １７６０、１６８０．１６］、５．１５２５ｔｉｔ）Ｆ
ＡＢＭＳ　　　［Ｍ十Ｈ］”実施例１８ υ （Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−メトキシイミノアセ１アミド］−３−（４−ピリ
ジニル］＋オメチルーΔ３−セフェム−４−カルボン酸
硫酸塩７５０ｒｒ１ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
３．７５ｍ１に溶解させた後、粉末炭酸カリウム８４．
３ｍｇを加えて室温で３０分間攪拌した後、氷冷する。

Ｎ、　Ｏ−ビストリメチルシリルアセＹ７ミド９４３μ
ｔを加えた後、０〜５℃で１５時間攪拌する。４−ブロ
モメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オ
ン７０７ｍｇを加え５°Ｃで４０時間反応させる。

この反応液をイングロパノール２０　ｍｌに分散して析
出する固体を沢取する。イソプロパノ−ルー酢酸エチル
（１：１）及び酢酸エチルで洗い乾燥する。得られた粉
末をＨＰ−２０カラムクロマトに付し、水−メタノール
の比率を順次変えて溶出し。

目的物を含むフラクションを集め濃縮後凍結乾燥すれば
、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ〕アセトアミトコ−３−［１−
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル−４−ピリジニオコチオメチル　−Δ３
−セフェムー４−カルボキンレート１３０１Ｔ１ｇを得
る。

＋）　ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ：　ｐｐｍ２．２６
　（３Ｈ，Ｓ、　　ｄ”−Ｌ　　）３．８０　　（３Ｈ
，ｓ、　　−Ｃ−）５．６８　（２Ｈ，ｓ、−叫）） ６．７０　（ＩＨ，Ｓ、　　ｘ７Ｈ） ｆｌ）　　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　ａｍ−’１．８１０．
　１７６０．　１６６０．　１６２０１１θ　ＦＡＢＭ
Ｓ　　　［Ｍ＋）（コ１−実施例１９ （Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
α−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−ビリジ
ニ１１／］−！ｒオメチルーΔ３−セフェム−４−カル
ボン酸の硫酸塩７．５ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３７．５ｍｌに溶解させた後、粉末炭酸カリウム８４
３１７１ｇを加えて、室温で３０分間攪拌した。この溶
液を、氷冷して、１−ブロム−３−メチル−２−ブタノ
ン４　ｍｌを加え、水冷下、３５時間、室温１時間攪拌
した。この反応液をインプロパツール２００ｍ１にそそ
ぎ、析出する固形物を沢取する。この固形物を水４００
ｍ１に溶解し、ＨＰ−２０カラムクロマトに付す。目的
物を含むフラクションを集め。

濃縮後、イソプロパツールで粉末化し　Ｐ取、乾燥すれ
ば、（Ｚｌ−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−α−（メトキシイミノ）−アセトアミド］−３−［
１−（３−メチル−２−オキソブチル）−４−ピリジニ
オコチオメチル−Δ３−セフェムー４−カルポキシレー
）３．８ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ） ３．５０　　（２Ｈ＋　ｑ、”２　　Ｈ２）３．８２　
　（３Ｈ，Ｓ、　　−ＯＣＨ，、）４．５０　　（２Ｈ
，ｑ、　　Ｃ，−ＣＨ２−）５．０４　　（ＩＨ，ｄ、
　　Ｃ６−Ｈ）５．５８　　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｃ？−Ｈ
）５．８４　　（２Ｈ，ｂ、　　−ＣＨ２ＣＯ−）６．
５２　（ＩＨ，ｓ、　　草） 辻 ９．５３　　（］、Ｈ，ｄ、　　−ＣＯＮＨ−）実施例
２０ 前記実施例１９の１−ブロム−３−メチル−２−ブタノ
ンの代りに１−ブロム−２−ペンタノンヲ用い。

同様に操作し、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミトコ
−３−［コ、　−（２−オキソペンチル）−４−ピリジ
ニオコチオメチル−Δ３−セフェムー・１−カルホキシ
レー）３．６ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　） δ：ｐｐｍ　　０．８８　　（３Ｈ，ｔ、−ＣＨ２ＣＨ
３）１．５６　　（２）（、ｍ、　　−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ，）２．６０　　（２Ｈ，ｔｔ　　−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ，）３．４８　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｃ２−Ｈ２）３．
７６　　（３Ｈ，ｓ、　　０ＣＨ３）４．４８　　（２
Ｈ，ｑ、　　Ｃ，−ＣＨ２−）５．０２　　（ＩＨ，ｄ
、　　Ｃ，−Ｈ）５．５４（］、Ｈ，ｄｄ、　　Ｃ７−
Ｈ）５．６６　　（２Ｈ，ｂ、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ
３）６．５０　（ＬＨ，ｓ、　　丸福） Ｈ〜 実施例２１ （Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
α−メトキキシイミノアセトアミド］−３−（４−ヒリ
シニル］’ｌメチルーΔ３−セフェム−４−カルボン酸
の硫酸塩７５０ｒｌ１ｇをＮ、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３．７５　ｍｌに溶解させた後、粉末炭酸カリウム
８４．３ｒＩｇを加えて、室温で３０分間ＩＪｊ７拌し
た後氷冷する。ビストリメチルシリルアセトアミド９３
４μｔを加えた後、氷冷下ブロムピルビン酸６０８ｒＩ
Ｉｇを加えて室温で２４時間攪拌する。この反応液をイ
ソプロピルアルコール２Ｏｍｔ中に分散して、析出する
固形物を１取する。淡黄色の固形物７４０１Ｔ１ｇを得
る。この物を水５　ｍｌに溶解し、ＨＰ−２０（ダイヤ
イオン、三菱化成製）カラムクロマトに付す。

最初水９次いで１０％メタノール−水にて溶出し。

目的物を含むフラクションを集め、＃縮径凍結乾燥すれ
ば　（Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［
１−（２−カルボキン−２−オキソエチル）−４−ピリ
ジニオ］チオメチルーΔ３−セフェム−４−カルボキシ
レート１５０ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭｓ〇−沃ム）　　　　　　　　２７１９ｍ
３．７３　　（３Ｈ９ｓ、０ＣＲ３） ４．５１　　（２Ｈ，ｑ、　　Ｃａ　ＣＨ２）５．０２
　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｃｏ−Ｈ）５．５５　　（ＬＨ，
ｄｄ、　Ｃ，−Ｈ）５．７５　（２Ｈ＋　ｓ＋　　ｙＸ
−〇！！、２−）６・７２　（ＬＨ・°・　叉ＪＨ） ９．５０　　（ＩＨ，ｄ、　　−ＣＯＮＨ−）実施例２
２ （Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
α−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−ヒリシ
ニ＋１．］−ｙオメチル−Δ３−セフェム−４−カルボ
ン酸硫酸塩８４０ｍｇ’＆Ｎ、Ｎ−７メチルホルムアミ
ド４　ｍｌに溶解させた後、粉末炭酸カリウム９８ｒｒ
Ｉｇを加えて室温で３０分間攪拌した後、氷冷する。

Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド１０５０μ
ｔを加えた後、０〜５°Ｃで１．５時間］Ｗ拌する。１
−ブロモ−２−［１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ］グロパン１．０１　ｇ　トＮ、　Ｏ−ビストリ
メチルシリルアセトアミド３４９μｔよりなる溶液を加
え。

４℃で３日間反応させる。

この反応液をイソプロパツール２０ｍ１に分散して析出
する固体を１取する。イノプロパノ−ルー酢酸エチル（
１：１）及び酢酸エチルで洗い乾燥する。得られた粉末
をＨＰ−２０カラムクロマトに付し、水−メタノールの
比率を順次変えて溶出し。

目的物を含むフラクションを集め濃縮後凍結乾燥すれば
　（Ｚ）　−７−［α−ｃ２−アミノー４−チアゾリル
）−α−（メトキシイミノ）アセトアミトコ−３−［１
−［２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）プロピル］−４−ピリジニオコチオメチル　−Δ３−
セフェムー４−カルボキシレート２７０ｍｇを得る。

ｉ）ＮＭＲ（ｄ’−ＤＭＳＯ）　　　δ：　ｐｐｍＨ３ ３，８２（３Ｈ，ｓ、　　−Ｃ−） ｉりＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ｕ−’ １７７０　（肩）、１７５５．１６６０．１６１５ｉｉ
ｌ）　　ＦＡＢＭＳ　［Ｍ十Ｈ］”参考例（実施例２３
．　２４の原料） （Ｚ）−α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−メ
トキシイミノ酢酸４．６．２３ｇをジメチルホルムアミ
ド２２０ｍｔに溶解し、これに１．４−ジオキサン４４
０ｍ１　及Ｕ　１−ヒドロキンベンゾトリアゾール３１
．０５ｇを加え、攪拌して均一溶液とする。水冷下この
溶液にジシクロへキシルカルボジイミド４７．３８ｇを
加え１時間攪拌したのち析出する　ジシクロヘキシル尿
素をｔ去して活性エステル−ＤＭＦ／ジオキサン溶液を
得る。一方　７β−アミノ−３−（４−ビリジニ２シ）
＋オメチル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸６４．６
ｇを水１３００　ｍｌに加え炭酸リチウム１４．７８ｇ
を更に加え室温で攪拌する。得られた液体中の不溶物を
Ｐ去後、ジメチルホルムアミド１０１０８Ｏを加え＋１
０℃に冷却する。これに、先の活性エステル−ＤＭＦ／
ジオキサン溶液を１０分間かけて滴下し、約５℃にて３
０分間攪拌する。そののち３Ｎ−硫酸１００ｍ１を加え
不溶物を沢去し。

ｆ過液を酢酸エチルで３回（１２００ｍｌで１回、８０
０ｍ１で２回）洗浄し、減圧下水層を濃縮する。残留物
にアセトン１５００ｍ７を加え粉末とし、減圧下乾燥し
て９５．１ｇの粗生成物を得る。激しく攪拌しながら３
Ｎ−硫酸２００ｍ１にこの粗生物をゆっくりと加えてゆ
き、添加終了後は攪拌をきわめて弱くして４０分間室温
放置する。析出した結晶をｆ取し。

水５０ｍ１で４回、アセトン：水（ｌ：１）　　５０ｍ
１で４回、アセトン５０ｍ１で４回、順次洗浄後減圧下
乾燥して４７．１ｇ（収率３９％）の　（Ｚ）−７−［
α−（２−アミノ−４−チアゾリルクーα−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−（４−ピリジニル）＋オメチ
ル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸のモノ硫酸塩ヲ得
る。

外部標準法によるＨＰＬＣ純度定量値　９４５％以上ｉ
）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）３．８５　（３Ｈ
・°４・。。Ｈ３） ９．６２　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　−ＣＯ
ＮＨ−）ｉ’＋）　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　　） νｍａｘ＝　１７７５．１６２１．１．１２０ｃｍ−’
（イ）（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−α−（メ　トキシイ　ミノ）アセトアミ　ド］−
３−（４−ピリジニル）今オメチルーΔ３−セフェムー
４−カルボン酸の硫酸塩１０．０ｇをＤＭＦ５０ｍｌに
溶解させた後、炭酸カリウムの粉末１．１６ｇを加えて
、室温で３０分間攪拌した後、氷冷する。

Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセ１アミド１２．４ｍ
ｌを滴下した後、水冷下９０分間攪拌し２次いでブロモ
アセトン４．３　ｍｌ加えて、３℃で１８時間攪拌する
。イソプロピルアルコール３００　ｍｌ　ヲ５°Ｃ以下
で加えて、水冷下、２時間攪拌した後、生じた沈殿物を
炉取し、イソプロピルアルコールと酢酸エチルの混合溶
液（１：　１　）　１００　ｍｌ、　　次いで酢酸エチ
ル５０　ｍｌで洗浄した後、五酸化リン上で減圧乾燥し
て、粗製の（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミトコ−３
−（１−アセトニル−４−ピリジニオ〕チオメチルーΔ
３−セフェム−４−カルボキシレートの臭化水素酸塩１
４．０８ｙを得る。

−１，１，１− 仲）　この臭イし水素酸塩を水１００　ｍｌに溶解し、
ＨＰ−２０（ダイヤイオン、三菱化成製）カラムクロマ
トに付し。

脱塩後、溶出液を濃縮、凍結乾燥して、（Ｚ）−７＝［
α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（１−アセトニル−４−
ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カルボ
キシレー）　８．４．　ｇを得る。

で２時間２次いで水冷下で２時間攪拌後、析出した結晶
を戸数する。氷冷した１Ｎ−硝酸水６ｍｌ、次いでイソ
プロピルアルコール］８ｍｔで洗浄後、五酸化リン上で
減圧乾燥して、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル
−Δ３−セフェムー４−カルボキシレートの二硝酸塩の
結晶６．４ｇを得る。

１１Ｚ− 工 α−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−ビリジ
ニｌＬｌ＋オメチルーΔ３−セフェム−４−カルボン酸
の硫酸塩６９．０ｇをＤＭＦ　３４５　ｍｌに溶解させ
た後、炭酸カリウムの粉末７．７６ｇを加えて室温で３
０分間攪拌した後、氷冷する。Ｏ，Ｎ−ビストリメチル
シリルアセトアミド８５．９　ｍｌを水冷下、　　１０
分間で滴下し、同温度で９０分間攪拌した後２次いでブ
ロモアセトン２９．３　ｍｌを加えて３時間攪拌した後
、沈殿物を戸数し、イソプロピルアルコールと酢酸エチ
ルの混合溶液（１：１）７００　ｍｌ、次いで酢酸エチ
ル７００　ｍｌで洗浄した後。

五酸化リン上減圧乾燥して、粗製の（Ｚ）−７−［α−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（１−アセトニル−４−ピリ
ジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カルボキシ
レートの臭化水素酸塩１１３ｇを得る。このものを水６
８５ｍ１に溶解し、８％重曹水２３０　ｍｌを加えて中
性とし。

活性炭７．０ｇを加えて５分間攪拌して濾過する。

濾過液にＩＮ−硝酸水４６９ｍ１．次いで活性炭７．０
ｇを加えて濾過する。Ｐａ１ｌ液に接種した後、室温で
３時間、３℃で１６時間攪拌する。析出した結晶を戸数
し、氷冷した工Ｎ−硝酸水２００ｍ１゜次いでイソプロ
ピルアルコール１５０ｍ１で洗浄した後、五酸化リン上
で減圧乾燥して、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド
］−３−（ｌ−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチ
ル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレー］・の二硝酸
塩４５．４ｇを得る。この二硝酸塩４５．０ｇを水】、
５１に溶解し、炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ３に調
整し、　　ＨＰ−２０（ダイヤイオン、三菱化成製）カ
ラムクロマトに付し、イオン交換水で展開して脱塩後、
７０％メタノール水で溶出し濃縮後。

凍結乾燥して、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル
−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート３４．．９ｇ
を得る。

参考例　６．（実施例２５〜３０の原料）Ｉ 帝王で攪拌下に炭酸ナトリウム（１４１，２ｇ）を加え
た。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグ
ネシウムを加え乾燥し、減圧濃縮して油状物（ｉ４１．
８ｇ）を得た。この油状物のエーテル（ＬＯＯＯｍｌ　
）溶液に水冷下で攪拌下にブロモアセトン（２０５，４
ｇ）を加え、そのままの温度で４日間攪拌した。生成す
る沈殿を戸数し、エーテルで洗浄した後乾燥し、］−］
アセトニルー４−クロロピリジニウムブロマイド　１１
３．６　ｇ　）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　） δ：　ｐｐｍ　　２．３２　（３Ｈ，ｓ、−ＣＯＣＨ３
）５．７８　（２Ｈ，ｓ、　　）ｆ’−ＣＪｊ、−Ｃｏ
−）ＣＨ２ＣＯＣＨ，。

１−アセトニル−４−クロロピリジンニウムブロマイド
（２５，０５ｇ）の水（７５ｍｌ）溶液に。

硫化ナトリウム・９水塩（２４，００ｇ）の水（５０ｍ
ｔ）溶液を、水冷下で攪拌下に滴下した。水冷下で３０
分間攪拌し、生成する結晶を戸数し、冷水で洗浄した後
乾燥し、１−アセトニル−４−チオピリドン１２．２４
ｇを得た。

１ン元素分析１８　Ｃｓ　ＨＱＮｏ　Ｓ　：１；ノＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯｄａ　） δ：　ｐｐｍ　　２．１７　（３Ｈ，ｓ、　−ＣＯＣＨ
，）５．０４．（２Ｈ，Ｓ、　　Ｘ−ｃ４ｔ−ｃｏ　−
＞■ 実施例　２５゜ ７−アミノセファロスポラン酸８１６ｍｇ、］−］アセ
トニルー４−チオピリドン１０　ｇ　、ヨウ化カリウム
１００ｇ、炭酸水素ナトリウム２５２ｍｇおよび水５　
ｍｌの混合物を５３〜５５℃で４時間攪拌した。反応液
を冷却し水で希釈しダイヤイオンＨＰ−２０によるカラ
ムクロマトグラフィーに付した。カラムを水洗した後２
０％水性メタノールで溶出した。目的化合物を含む溶出
液を集め、メタノールを減圧下に留去した後、凍結乾燥
して７−アミノ−３−（１−アセトニル−４−ピリジニ
オ）チオメチルンーΔ３−セフェム−４−カルボキシレ
ート４０２　ｍｇを得た。

７−アミノセファロスポラン［１５４４ｍｇ、１−アセ
トニルー４−チオピリドン６６７ｍｇ、　　ヨウ化カリ
ウム３．３３ｇ　炭酸水素ナトＩＪウム１．６８ｆｆ１
ｇ及び水４ｍｌの混液を５２℃で４時間半攪拌した。（
Ａ液）一方、（Ｚ）−α−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−α−（メトキシイミノ）酢酸４０２ＩｒＩｇ、　
　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７０１Ｔ１ｇを
ＤＭＦ２ｍｌと１，４−ジオキサン４　ｒｎｌに加えた
後、ジシクロヘキシルカルボジイミド４１２ｒｌ］ｇを
加え室温で３０分間攪拌する。　析出するジシクロヘキ
シル尿素を炉去して活性エステルの溶液を得る。（Ｂ液
）Ａ液を冷却しＢ液を滴下後、室温で２時間攪拌する。

反応液に水を加え酢酸エチルで２回洗い水層な減圧下で
濃縮して含有する有機溶媒を留去した抜水で希釈しダイ
ヤイオンＨＰ　−２０によるカラムクロマトグラフィー
に付した。カラムを水洗した後、水：メタノールの比率
を順次変えて溶出し目的物を含むフラクションを集め濃
縮し凍結乾燥して　（Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（１−アセトニルー４−ピリジニオ）チオ
メチル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレートを５０
０　ｍｇ得た。この化合物の理化学的性状は、実施例４
で得られた化合物と一致した。

（イ）　７−アミノセファロスポラン酸（１，９０ｇ）
　　ト１−アセトニルー４−チオピリドン（１，２９ｇ
）のニトロメタン（ｘｓｍｚ）溶ｉに、フルオロスルホ
ン酸（１，６２ｍｌ　）を水冷下で攪拌下に加え、その
ままの温度で４時間攪拌した。水（１，０１ｍｌ　）を
加え、水冷下で３０分間攪拌した後アセトンを加え、生
成する粉末を濾過し、乾燥して粗生成物（３，９４，ｇ
　）得た。

（ロ）粗生成物の一部（５００１１１ｇ　）を水（３０
ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムでｐ）Ｉ５に調整
した後、ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフ
ィーに付した。最初水で２次いで１０〜２０％メタノー
ル−水で溶出し、目的物を含むフラクションを集めて濃
縮、凍結乾燥して、７−アミノ−３−（１−アセトニル
−４−ピリジニオ）チオメチル−Δ１−セフェムー４−
カルボキシレ−）（２６６ｍｇ）を得た。ここで得られ
た化合物の物性値は実施例２９（イ）の工程で得られた
化合物の物性値と一致した。

↓ （イ）で得た粗成物２．８８ｇを水３０ｍ１およびテト
ラヒドロフラン１０ｍＺに懸濁させ水冷下に炭酸水素ナ
トリウム１．６’８　ｇを加え溶解する。（Ａ液）一方
、（Ｚ）−α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
（メトキシイミノ）酢酸１．２１ｇ。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８１０ｍｇを↓し ＤＭＦ　４．４　ｍｌとテトラヒドロフラン７．２ｍ７
加えた後、ジシクロへキシルカルボジイミド１．２４ｇ
を加え室温で３０分間攪拌する。析出するジシクロヘキ
シル尿素を炉去して活性エステルの溶液を得る。（Ｂ液
） Ａ液を冷却し、Ｂ液を滴下し室温で２時間３０分攪拌す
る。この反応液に水３０ｍ１を加えジクロルメタン６０
ｍ１で２回洗い濃硝酸１．４５　ｒｎｌおよび水３０を
加え活性炭２８０　ｍｇで脱色する。この溶液をアメが
析出するまで濃縮し水冷下撹拌すると　（Ｚ）−７−［
α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（１−アセトニル−４−
ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カルボ
キシレート・二硝酸塩の結晶が析出する。戸数し、冷却
したＩＮ−硝酸水溶液次いで冷エタノールで洗い、減圧
下に乾燥して目的物１７７ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　） δ：ｐｐｍ　　２．２７（３Ｈ，’ｓ、　　ＣＨ２Ｃ０
ＣＨ５）〜 ３．９３　（３Ｈ，ｓ　、　　＝Ｎ−０−Ｃ旦、　　　
）５．５８（２Ｈ，ｓ、　　−ＣＨ，−ＣＯＣＨ３）几 実施例　２７゜ （イ）　７−アミノセファロスポラン酸（１，６３ｇ　
）　　ト１−アセトニルー４−チオピリドン（１，２０
ｇ）のニトロメタン（２０ｍｌ　）溶液に、クロロスル
ホン酸（１，５９ｍ１）を、−１０℃で攪拌下に加えた
。

水冷下で１．５時間攪拌し、水（０，８６ｍｌ　）を加
え水冷下でさらに３０分間攪拌した後、アセトンを加え
た。生成する粉末を戸数し、アセトンで洗浄した後乾燥
して、粗生成物（３，８７ｇ）を得た。

（ロ）粗生成物の一部（５ｏｏｍｇ）を水（３０ｍｌ）
に溶解し、炭酸水素す）　ＩＪウムでｐ　Ｈ５に調整し
た後。

ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーに付
した。最初は水で２次いで１０〜２０％メタノール−７
￥−で溶出し、目的物を含むフラクションを集めて濃縮
、凍結乾燥して、　７−アミノ−３−（１−アセトニル
−４−ピリジニオ）チオメチル−４３−セフェム−４−
カルボキシレート（１９７ｍｇ）ヲ得た。

ここで得られた化合物の物性値は実施例２９（イ）の工
程で得られた化合物の物性値と一致した。

↓ Ｃ→　（イ）で得た組成物２８８ｇを水３０ｍ１オよび
テトラヒドロフラン１０ｍ１に懸濁させ水冷下に炭酸水
素すｌ−１，１ウム］、、６８　ｍｇを加え溶解する。

（Ａ液）一方、（２）−α−（２−アミノ−４−チアゾ
リルノーα−（メトキシイミノ）酢酸１．２１ｇ。

■−ヒドロキシベンゾトリアゾール８１０ｒＩＩｇヲＤ
ＭＦ　４．４　ｍｌとテトラヒドロフラン７．２　ｍｔ
＋＝加えた後、ジシクロへキシルカルボジイミド１２４
ｇを加え室温で３０分間攪拌する。析出するジシクロヘ
キシル尿素を涙去して活性エステルの溶液を得る。（Ｂ
液） Ａ液を冷却し、Ｂ液を滴下し室温で２時間３０分攪拌す
る。この反応液に水３０ｍ１を加えジクロルメタン６０
　ｍｌで２回洗い濃硝酸１．４５ｍｔおよび水３０を加
え活性炭２８０ｒｒ１ｇで脱色する。この溶液をアメが
析出するまで濃縮し、水冷下撹拌すると、　（Ｚ）−７
−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（メト
キシイミノ）アセトアミド］−３−（１−アセトニル−
４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カ
ルボキシレート・２硝酸塩の結晶が析出する。戸数し冷
却したＩＮ−硝酸水溶液次いで冷エタノールで洗い。

減圧下に乾燥して目的物１３８ｇを得た。ここで得られ
た化合物の物性値は実施例２６Ｎで得られたものと一致
した。

実施例　２８゜ ７−アミノセファロスポラン酸（２，７２ｇ）　　ト１
−アセトニルー４−チオピリドン（１，８４ｇ）のニト
ロメタン（３０ｍＺ　）溶液に、トリフルオロメタンス
ルホン酸（３，５４ｍｌ　）を−２０°Ｃで攪拌下に加
え、同じ温度で３０分間攪拌し、さらに水冷下で３時間
攪拌した。反応混合物にイソプロピルアルコール（１０
０ｍｌ）を加え、さらにトリエチルアミン（４，１７ｍ
ｌ　）を水冷下で攪拌下に加えた。生成する沈殿を戸取
し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥して７−ア
ミノ−３−（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメ
チル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート・トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩（４，９１ｇ　）　ヲ’４ｔ
、：。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ：ｐｐｍ　　２．２８　（３Ｈ，ｓ、　　−ＣＯＣＨ
３）且 ５．０９　（ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６１１ｚ、　月）５．
５３（２Ｈ，Ｓ、　　”）ａ−ｃ＞−ｃｃ＋−）７−ア
ミノ−３−（１−アセトニルー４−ピリジニオ）チオメ
チル　−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート・トリ
フルオロメタンスルホン酸塩１．３２５ｇを水１３．３
　ｒｎｌおよびテトラヒドロフラン５　ｍｌに懸濁させ
水冷下に炭酸水素す）　ＩＪウム４２０　ｍｇを加え溶
解する。（Ａ液）一方、（Ｚ）−α−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）酢酸６０４．
ＩＴｌｇ、　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４０
６　ｍｇをＤＭＦ２．２　ｍｌとテトラヒドロフラン３
．６　ｍｈ日えた後、水冷下にジシクロへキシルカルボ
ジイミド６２０　ｍｇを加え同温度で１時間３０分攪拌
する。

析出するジシクロヘキシル尿素を沖去して活性エステル
の溶液を得る。（Ｂ液） Ａ液を冷却し、Ｂ液を蒼（氷冷下−液撹拌する。この反
応液に水１．７　ｒｎｌを加えジクロルメタン２０　ｍ
Ｚで２回洗い濃硝酸０．７２４　ｍＺおよび水２５ｍｔ
を加え活性炭２００１１１ｇで脱色する。この溶液をア
メが析出するまで濃縮し水冷下攪拌すると（Ｚ）　−７
−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（メト
キシイミノ）アセトアミド］−３−（１−アセトニル−
４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カ
ルボキシレート・２硝酸塩の結晶が析出する。戸取し、
冷却したＩＮ−硝酸水溶液次いで冷エタノールで洗イ、
減圧下に乾燥して目的物７８８　ｍｇを得た。ここで得
られた化合物の物性値は実施例２６（・うで得られたも
のと一致した。

実施例　２９゜ ７−アミノ−３−ヨードメチル−Δ′−セフェムー４−
カルボン酸１０２ｇをジクロロメタン３０ｍ１に懸濁さ
せ、０．Ｎ−ビス（トリメチルシリルトリフルオロアセ
トアミド２．Ｏ　ｍｌを加え，室温で３０分攪拌し，溶
解させる。この溶液に，ｌ−アセトニル−４−チオピリ
ドン０．５ｇを加え。

ついでＯ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド１ｍｌを加えて均一な溶液にする。この溶
液を室温で，１時間攪拌した後。

１、３−フリンジオール２ｎ＋Ｚを加える。析出した沈
殿なｐ過し，ジクロロメタン１０ｍＺで洗（・。

乾燥し，智厖物１．２ｇを得る。これを水１５０ｍＬに
溶解し，不溶物を）くーライトを用（・てｒ過した後，
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）に付し，水とメ
タノールの混合ヒしｔ９：１から８：２に変えて溶出し
た部分を濃縮し，凍結乾燥して。

７−アミノ−３−（１−アセトニル−４−ピ１ノジニオ
）Ｎメ４ルーΔ３−セフェム−４−カルボキシレート３
７０　ｔ［１ｇを得た。

ＮＭＲ　（Ｄ２０） Ｐｐｍ　２．３９（３Ｈ，ｓ，　　−ＣＨ２Ｃ−ＣＨ）
）休 ７−アミノ−３−（１−ア七トニトリル−４−ピリジニ
オ）チオメチル　ーΔ３−セフェム−４一方、（２）−
α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキシ
イミノ）酢酸２０．１ｇ。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３．５ｇｊＤＭＦ
１００ｍｔに溶解し、水冷下にジシクロへキシルカルボ
ジイミド２２．５ｇを加え、室温で１時間攪拌した後、
析出したジシクロヘキシル尿素をＰ４し、Ｐ液に酢酸エ
チル２００ｍ１を加える。この溶液を、水２００ｍ１で
２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し。

の３６２１１１ｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解して、Ａ液に加
え。

室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮後、水１５０　ｍ
ｌを加え、不溶物をパーライトを用いて濾過し、Ｐ液を
ダイヤイオンＨＰ−２０に付し、水：メタノール（７：
３）で溶出したフラクションを濃縮し、凍結乾燥して　
（Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（］−
］アセトニルー４−ピリジニオチオメチル−Δ３−セフ
ェムー４−カルボキシレート３５０ｆｆＩｇを得た。

ここで得られた化合物の物性値は実施例４で得られたも
のと一致した。

（＞・人　１　４−　　〇　） 実施例３０ 杭 すｌ・リウム　（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］
−３−アセトキシ−Δ３−セフェム−４−カルボキシレ
ート１．９ｇを水８ｍＺに溶解し、１−アセトニル−４
−チオピリドンエｇ、　　ヨウ化カワウ１３．２８ｇを
加え、内温５７°〜５８℃で５時間攪拌する。

反応溶液を水１００ｍ１に溶解し、ダイヤイオンＨＰ−
２０（１５０ｍＺ）に付し、水：メ７）−ル（８：２）
で浴出したフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、（Ｚ
）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−アセト
ニル−４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー
４−カルボキシレート０．９３　ｇ　ヲ得り。

ここで得た化合物の物性値は実施例４で得られたものと
一致する。

実施例３１（硝酸塩の結晶の製造法） ・２ＮＯ，ｅ （Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセトアミド」−３−（１−
アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフ
ェムー４−カルボキンレー）　２４．９室温で３時間、
水冷下で１時間攪拌後、濾過する。

戸数した結晶は、　　ＩＮ−硝酸水２０ｍ１．次いでイ
ソプロピルアルコール６０ｍＺで洗浄後、五酸化リン上
で減圧乾燥して、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド
］−３−（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチ
ル−Δ３−セフェム−４−カルボキシレート・２硝酸塩
の結晶２５．０　ｇを得る。

’＋）ＮＭＲ ｂｒ　ｐｐｍ　　２．２８　（３Ｈ，ｓ、　　で址Ｃ１
（２ＣｏＣＨ。

３．５１．３．８３（ＩＨ，ＩＨ，ＡＢ、　Ｊ＝１８Ｈ
ｚ。

９．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ　　−ＣＯＮＨ−
１６５０ｃｍ　＋、１６２４ｃｍ　’、１．３８０ｃｍ
　’、１１ノ元素分析値（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６０６Ｓ３・
２ＨＮＯ３・ｌＨ２Ｏとして）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）
　　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）実測値　　３７，１４　
３．５５　１５．５９　１３４８計算値　　３７．３９
　３．７１　１５．８６　１３．６１実施例３２（硫酸
塩の結晶の製造法） （Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）＝
２−（メトキシイミノ）アセトアミトコ−３−（１−ア
セトニル−４−ピリジニオ〕チオメチルーΔ′−セフェ
ム−４−カルボキシレート２０ｇを水９．５　ｍｌに懸
濁させた後、６４Ｎ−硫酸水０．５２　ｍｌを加える。

結晶の種を接種後、１０分間室温で攪拌した後。

３℃で１６時間静置する。析出した結晶を戸数し、７０
％エタノール水で洗浄後、五酸化リン上で減圧乾燥して
、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−
７セトニルー４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフ
ェムー４−カルボキシレート・上値酸塩の結晶１．５２
　ｇを得る。

１）ＮＭＲ δ；ｐｐｍ　　２．２６（３Ｈ，ｓ、−ＣＴｈ　−ＣＨ
２ＣＯＣＨ，）５．５６（２Ｈ，ｂｒ、　−ＱＪ−％−
）ル ６．７２（１Ｈ２Ｓ、Ｈ）７Ｈ） ７．１８　（２Ｈ，ｂｒＪ７　　） ８．１４（２Ｈ，ｄ、　−８＠　　） … ミ ９．５４（ＩＨ，ｄ、　　−ＣＯＮＨ−）１′１ノＩＲ
（ＫＢｒ） １７５６ｃｍ−’、１７２０ｃｍ−１．１６４５ｃｍ−
’、１６２０ｃｍ　’。

１３５０　ｃｍ−’ 宙う元累分析値（ｃ２２Ｈ２２Ｎ６ｏ６ｓ３’÷Ｈ２Ｓ
ｏ４−２Ｈ２０として）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　
Ｎ（％）　　　Ｓ（％）実測値　４１，０７　４．２０
　１２．８６　１７．２５計算値　４０，８０　４．２
０　１２．９８　１７．３３実施例３３ （Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセ）ヱミド］−３−（コー
アセトニルー４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフ
ェムー４−カルボキシレート１１２ｒｒ１ｇヲ氷冷下水
２．２　ｍｌとメタノール２．２ｍｌに溶解し、塩化第
一セリウム・７水和物７５ｍｇを加え、攪拌する。この
浴液に水素化ホウ累ナトリウム８ｍｇを加え３０分間同
温度で攪拌する。ＩＮ塩酸０．５　ｍｌを加えｐＨを２
とし減圧下に低温でメタノールを留去する。残渣に水を
加えダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー
に付し最初に水で次いで水−メタノールの混液で溶出し
目的物を含むフラクションを集めて濃縮し凍結乾燥して
　（Ｚ）〜７−「α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３〜［１−
（２−ヒドロキシプロピル）−４−ピリジニオ」チオメ
チル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート７０ｍｇ
を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　） ３．８０（３Ｈ２ｓ、　　＞Ｎ　ＯＣ１ｊｓ　）赴 ８６４＜２Ｈ，ｄ、−５４−） ユ 実施例３４ （Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアシリピリ
ジニオコチオメチル　−Δ３−セフェムー４−カルポキ
シレー）　３９５ｍｇをＤＭＦ　５　ｍｌに溶解し水冷
下に１，２−エタンジチオール１２０μｔ、ボロン）　
ＩＪフルオライトーエエチエーテルコンプレノクス１２
０μｔを加えた後室温にて一夜攪拌する。反応液をイソ
プロピルアルコール５０ｍ１中に分散する。析出する固
形物を戸取した後、最初水−メタノール（容積′比１　
：１　）　１０ｍ１．次いで水］、　Ｏｍｌで固形物を
良く洗う。五酸化脚上減圧乾燥１−れば　（Ｚ）−７−
［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（メトキ
シイミノ）アセト了ミド］　−３−［１−［（２−カル
ボキシ−１，３−ジチオラン−２−イル）−？メチルヨ
ー４−ピリジニオ」る゛オフ４１１フーΔ３−セフエム
ー４−カルホキシレー］・を３２４唄を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃＬｂ） ３・５６（２Ｈ・ｑ・　０・＜亘　　）３．８３　（３
Ｈ，ｓ、−０ＣＨ３） ４．３５　（２Ｈ，ｓ、　　Ｃ３−ＣＨ，、−）５．１
６（ＩＨ，ｄ、　　Ｃ６−Ｈ） ５．７７（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｃ７−Ｈ）６．７２（ＩＨ
，ｓ、　　ｘ’７．　　）赴 ９．５８　（］、　Ｈ，ｄ、　　−ＣＯＮＨ−）実施例
３５ （イ） ７−アミノセファロスポランｅ　（１３６１Ｔ１ｇ）ト
１−アセトニル−４−チオピリドン（９２ｍｇ）　　の
酢酸（１，０ｍｌ　）溶液に、三フン化ホウ素エーテル
錯体（２８４，ＩＩｌｇ）を加え７日間、室温で攪拌し
た。反応混合物から溶媒を留去し水（２０ｍｌ）に溶解
し、炭酸水素す）　ＩＪウムでｐＨ５に調整した後、ダ
イヤイオンＨＦ’−２０カラムクロマトグラフィーに付
した。最初水で２次いで１０〜２０％メタノール−２に
で溶出し、目的物を含むフラクションを集めて濃縮し。

凍結乾燥して、７−アミノ−３−（１−７セトニルー４
−ピリジニオ）チオメチル−Ａ３−セフェム−４−カル
ボキシレート（８２ｍｇ）を得た。

この化合物の物性値は、実施例２９（イ）工程で得られ
るものと一致した。

（イ）で得た化合物を用いて、実施例２９（ｌ：＋）と
同様に処理して、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド
］−３−（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチ
ル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレートを得た。

実施例　３６ （Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−デアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−
ピリジニル）チオメチル−△３−セフェムー４−カルボ
ン酸・硫酸塩７５０ｍｇを１１．トジメチルホルムアミ
ド３．７ｍｌに溶解させた後、粉末炭酸カリウム８４ｍ
ｇを加えて、室温で３０分間撹拌した後、氷冷する。Ｈ
，０−ビストリメチルシリルアセトアミド９３４ｔｔ　
ｌ　を加えた後、０〜５℃で１０分間撹拌する。３−ブ
ロモ−２−メトキシイミノプロピオン酸７１８ｍｇを加
え、室温にて一夜撹拌する。この反応液をイソプロパツ
ール３０ｍ　ｌに分散して析出する固体を濾取する。次
いでイソプロパツール１０ｍ１．エチルエーテル１．０
ｍｌで２回、固体を洗った後、乾燥きせる。　得られた
粉末をダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィ
ーに付し、水−メタノールの比率を順次変えて溶出し、
目的物を含むフラクションを集め濃縮後、凍結乾燥すれ
ば（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセトアミトド３−　［１，
−（２−ｆ）１シボヘソー２−メト１−ミノ）二重ルー
４−ピリジニオ］チオメチル−Δ３−セフェムー４−カ
ルボキシレート２７６ｍｇ１　）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ） δ：ｐｐｍ　　　　３．５８（２Ｈ，Ｑ、Ｃ２−Ｈ２）
３．８４（３Ｈ，ｓ、−ＱＣ）Ｉａ） ３．９３（３Ｈ，Ｓ、−０ＣＨ３） ４．０１（２Ｈ，Ｓ、Ｃ５−ＣＨ２−）５．１０（ＩＨ
，ｄ、Ｃ５−Ｈ） ５．３８（２Ｈ，ｓ、　　ＮΦ−ＣＨ２−）５．７０（
１８，ｄｄ、Ｃ７−Ｈ） ｉｔ）ＦＡＢＭＳ［Ｍ＋１１　　　６２２処方例： 実施例３１の化合物０．５　ｇ　（力価）及び無水炭酸
ナトリウム０．１　ｇを内容量２０ｍ１のバイアルに無
菌的に充填した後、減圧下で封栓後、アルミキャップで
巻締し、注射可能な製剤を得る。

長井省三

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はシアノ基もしくはハロゲン原子で置換さ
   れていてもよい低級アルキル基を、 Ｒ＾２は、ヒドロキシ低級アルキル基、シ アノ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ 低級アルケニル基、低級アルキニル基、イミダゾリル基
   、３〜６員の脂環式基、５−メチル−２−オキソ−１，
   ３−ジオキソレン−４−イル基、２−カルボキシ− １，３−ジチオラン−２−イル基、式−ＣＯＲ＾Ａ（式
   中Ｒ＾Ａは、アミノ基、ピリジル基、カルボキシ基、３
   〜６員の脂環式基、ハロゲン原子 で置換されていてもよい低級アルキル基を 意味する。）で示されるカルボニル基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾Ｂは、カ
   ルボキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｒ
   ＾Ｃはカルボキシ基又は低級アルキル基を意味する。）
   で示される基を、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基
   を、 ｎは１〜３の整数を意味する。） で示されるセファロスポリン誘導体又はその塩。 ２）Ｒ＾１がシアノ基もしくはハロゲン原子で置換され
   ていてもよい低級アルキル基であり、Ｒ＾２が式−ＣＯ
   Ｒ＾Ａ（Ｒ＾Ａはアミノ基、ピリジル基、カルボキシ基
   、３〜６員の脂環式基、ハロゲン原子で置換されていて
   もよい低級アルキル基を意味する）で示される基か、又
   は式▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾Ｂはカルボキシル基で置換されてもよい低級アル
   キル基、Ｒ＾Ｃはカルボキシ基又は低級アルキル基を意
   味する。）で示される基であることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。 ３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項又は２項記載の化合物
   またはその塩。 ４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項又は２項記載の化合物
   またはその塩。 ５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項乃至２項記載の化合物
   又はその塩。 ６）硝酸塩または硫酸塩である特許請求の範囲第１、２
   、３、４又は５項記載の化合物の塩。 ７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は、シアノ基もしくはハロゲン原子で置換
   されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ＾４は水素原子
   またはアミノ基の保護基を、Ｒ＾５は水素原子またはカ
   ルボキシ基の保 護基 を意味する。） で示される３−ピリジニルチオメチル−Δ＾３−セフェ
   ム−４−カルボン酸誘導体と、一般式▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中Ｒ＾２＾０はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ
   基、低級アルキルチオ基、保護基を有し ていてもよいカルボキシ低級アルケニル基、低級アルキ
   ニル基、イミダゾリル基、３〜 ６員の脂環式基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
   オキソレン−４−イル基、２−カルボキシ−１，３−ジ
   チオラン−２−イル基（カルボキシ 基は保護されていてもよい）、式−ＣＯＲ＾Ａ（式中、
   Ｒ＾Ａはアミノ基、ピリジル基、保護基を有していても
   よいカルボキシ基、３〜 ６員の脂環式基、ハロゲン原子で置換され ていてもよい低級アルキル基を意味する。）で示される
   カルボニル基、 式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾Ｂはカ
   ルボキシ基（保護基を有していてもよい）で置換されて
   いて もよい低級アルキル基、Ｒ＾Ｃはカルボキシ基（保護基
   を有していてもよい）もしくは低 級アルキル基を意味する。）で示される基を、Ｒ＾３は
   水素原子又は低級アルキル基を、 Ｘはハロゲン原子または式−ＯＳＯ＿２Ｒ＾６（式中Ｒ
   ＾６は低級アルキル基、トリフルオロメチル基 またはアリール基を意味する）で示される 基を、 ｎは１〜３の整数 を意味する。） で示される置換または未置換の低級アルキルハライドま
   たはスルホネートとを反応させ、所望により保護基を除
   去し、および塩に導くことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１は前記と同じ意味を表わし、 Ｒ＾２はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基、低級ア
   ルキルチオ基、カルボキシ低級ア ルケニル基、低級アルキニル基、イミダ ゾリル基、３〜６員の脂環式基、５−メチル−２−オキ
   ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基、２−カルボキ
   シ−１，３−ジチオラン−２ −イル基、式−ＣＯＲ＾Ａ（式中、Ｒ＾Ａはアミノ基、
   ピリジル基、カルボキシ基、３〜６ 員の脂環式基、ハロゲン原子で置換され ていてもよい低級アルキル基を意味する。）で示される
   カルボニル基、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾Ｂはカルボキシ基で置換されていてもよい低
   級アルキル基を、Ｒ＾Ｃはカルボキシ基又は低級アルキ
   ル基を意味する。） で示される基を、Ｒ＾３は前記と同じ意味を表わし、 ｎは１〜３の整数 を意味する。） で示される３−（１−置換ピリジニオ）チオメチル−Δ
   ＾３−セフェム−４−カルボキシレート誘導体またはそ
   の塩の製造法。 ８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２＾０はヒドロシキ低級アルキル基、シアノ
   基、低級アルキルチオ基、保護基を有してい てもよいカルボキシ低級アルケニル 基、低級アルキニル基、イミダゾリル基 ３〜６員の脂環式基、５−メチル−２−オキソ−１，３
   −ジオキソレン−４−イル基、２−カル ボキシ−１，３−ジチオラン−２−イル基 （カルボキシ基は保護されていてもよい）、式−ＣＯＲ
   ＾Ａ（式中Ｒ＾Ａはアミノ基、ピリジル基、保護基を有
   していてもよいカルボ キシ基、３〜６員の脂環式基、ハロゲン 原子で置換されていてもよい低級アルキ ル基を意味する。）で示されるカルボニル 基、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾Ｂ
   はカルボキシ 基（保護基を有していてもよい）で置換 されていてもよい低級アルキル基、Ｒ＾Ｃはカルボキシ
   基（保護されていてもよい） 又は低級アルキル基を意味する。）で示さ れる基を、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を、 Ｒ＾７は水素原子もしくはトリ低級アルキルシリル基を
   、 Ｒ＾８は水素原子、カルボキシ基の保護基または−ＣＯ
   ＯＲ＾８として−ＣＯＯ＾■を、 Ｚ＾■は　−ＣＯＯＲ＾８が−ＣＯＯ＾■であるときは
   存在せず、Ｒ＾７が水素原子またはカルボキシ基の保護
   基であるときは　アニオンを、 ｎは１〜３の整数 を意味する。） で示される７−置換または未置換アミノ−３−（１−置
   換ピリジニオ）チオメチル−Δ＾３−セフェム−４−カ
   ルボキシレートに一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はシアノ基もしくはハロゲン原子で置換さ
   れていてもよい低級アルキル基を、 Ｒ＾４は水素原子またはアミノ基の保護基 を意味する。） で示されるα−（２−置換−４−チアゾリル）−α−置
   換イミノ酢酸またはその反応性誘導体を反応させ、所望
   により、反応生成物から保護基を除去し、および反応生
   成物を塩に導くことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１およびＲ＾３は前記と同じ意味を表わし、
   Ｒ＾２はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ基、低級ア
   ルキルチオ基、カルボキシ 低級アルケニル基、低級アルキニ ル基、イミダゾリル基、３〜６員の脂 環式基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
   ン−４−イル基、２−カルボキシ− １，３−ジチオラン−２−イル基、式 −ＣＯＲ＾Ａ（式中Ｒ＾Ａはアミノ基、ピリジル基、カ
   ルボキシ基、３〜６員の脂環式 基、ハロゲン原子で置換されていても よい低級アルキル基を意味する。）で示 されるカルボニル基、式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（式 中Ｒ＾Ｂはカルボキシ基で置換されていて もよい低級アルキル基、Ｒ＾Ｃはカルボキ シ基もしくは低級アルキル基を意味す る。）で示される基を、 ｎは１〜３の整数 を意味する。） で示される３−（１−置換ピリジニオ）チオメチル−Δ
   ＾３−セフェム−４−カルボキシレート誘導体またはそ
   の塩の製造法。 ９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾５は水素原子またはカルボキシ基の保護基、
   Ｒ＾７は水素原子またはトリ低級アルキルシリル基、 Ｒ＾９はハロゲン原子または低級アシルオキシ基 を意味する） で示される７−置換または未置換アミノ−３−置換メチ
   ル−Δ＾３−セフェム−４−カルボン酸誘導体に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２＾０はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ
   基、低級アルキルチオ基、保護基を有 していてもよいカルボキシ低級ア ルケニル基、低級アルキニル基、イミ ダゾリル基、３〜６員の脂環式基、５−メチル−２−オ
   キソ−１，３−ジオキソレン−４− イル基、２−カルボキシ−１，３−ジチ オラン−２−イル基（カルボキシ基は 保護されていてもよい）、式−ＣＯＲ＾Ａ （式中　Ｒ＾Ａはアミノ基、ピリジル基、 保護基を有していてもよいカルボキシ 基、３〜６員の脂環式基、ハロゲン原 子で置換されていてもよい低級アルキ ル基を意味する。）で示されるカルボニ ル基、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
   Ｂはカルボ キシ基（保護基を有していてもよい） で置換されていてもよい低級アルキル 基、Ｒ＾Ｃはカルボキシ基（保護されてい てもよい）又は低級アルキル基を意味 する。）で示される基を、Ｒ＾３は水素原子又は低級ア
   ルキル基を、 Ｚ＾■＿１はアニオンを、 ｎは１〜３の整数 を意味する。） で示される１−置換−２又は４−チオピリドン、又は１
   −置換−３−メルカプトピリジニウムを反応させて、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２＾０、Ｒ＾３、Ｒ＾７およびｎは前記の意
   味を示す。）で示される７−置換または未置換アミノ−
   ３−（１−置換ピリジニオ）チオメチル−Δ＾３−セフ
   ェム−４−カルボキシレートを得、この化合物に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はシアノ基もしくはハロゲン原子で置換さ
   れていてもよい低級アルキル基を、 Ｒ＾４は水素原子またはアミノ基の保護基 を意味する。） で示されるα−（２−置換−４−チアゾリル）−α−置
   換イミノ酢酸またはその反応性誘導体を反応させ、所望
   により反応生成物から保護基を除去し、および反応生成
   物を塩に導くことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｎは前記と同じ意
   味を表わす。） で示される３−（１−置換ピリジニオ）チオメチル−Δ
   ＾３−セフェム−４−カルボキシレート誘導体またはそ
   の塩の製造法。 １０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はシアノ基もしくはハロゲン原子で置換さ
   れていてもよい低級アルキル基を、 Ｒ＾４は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ＾５は
   水素原子またはカルボキシ基の保護基を、 Ｒ＾９はハロゲン原子または低級アシルオキシ基 を意味する） で示される３−置換メチル−Δ＾３−セフェム−４−カ
   ルボン酸誘導体に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２＾０はヒドロキシ低級アルキル基、シアノ
   基、低級アルキルチオ基、保護基を有 していてもよいカルボキシ低級ア ルケニル基、低級アルキニル基、イミ ダゾリル基、３〜６員の脂環式基、５−メチル−２−オ
   キソ−１，３−ジオキソレン−４− イル基、２−カルボキシ−１，３−ジチ オラン−２−イル基（カルボキシ基は 保護されていてもよい）、式−ＣＯＲ＾Ａ （式中Ｒ＾Ａはアミノ基、ピリジル基、保 護基を有していてもよいカルボキシ基、 ３〜６員の脂環式基、ハロゲン原子で 置換されていてもよい低級アルキル基 を意味する。）で示されるカルボニル基、 式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾Ｂはカ
   ルボキシ 基（保護基を有していてもよい）で置 換されていてもよい低級アルキル基、 Ｒ＾Ｃはカルボキシ基（保護されていても よい）又は低級アルキル基を意味する。） で示される基を、Ｒ＾３は水素原子又は低 級アルキル基を、 ｎは１〜３の整数 を意味する。） で示される１−置換−２又は４−チオピリドン又は１−
   置換−３−メルカプトピリジニウムを反応させ、所望に
   より反応生成物から保護基を除去し、および反応生成物
   を塩に導くことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｎは前記と同じ
   意味を表わす。） で示される３−（１−置換ピリジニオ）チオメチル−Δ
   ＾３−セフェム−４−カルボキシレート誘導体またはそ
   の塩の製造法。