JPS62142184A - 新規７−アミノ−３−（１−置換ピリジニオ）チオメチル−δ↑３−セフエム誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、セファロスポリン系抗生物質の製造中間体と
して有用な、新規な７−アミノ−３−（１−置換ピリジ
ニオ）チオメチル−Δ３−セフェム誘導体又はその塩、
並びにその製造法に関する。

（従来の技術） 従来、７−アミノ−３−置換チオメチルセフェム化合物
は、セファロスポリン系化合物の中間体として、数多く
の化合物が合成されてきたが。

本発明の目的化合物の如き、７−アミノ−３−置換チオ
メチルセフェム化合物の３−位置換基として、（１−低
級アシル低級アルキルピリジ（ＣＨ）ｎ−ＣＯＲａ Ｒｂ 化合物は、全く知られていない。

（発明の解決手段） 即ち１本発明の化合物は９次式（Ｉ）で示される　７−
アミノ−３−（１−置換ピリジニオ）チオメチルセフェ
ム誘導体又はその塩である。

鋺 （式中Ｒａは、低級アルキル基をＲｈは水素原子又は低
級アルキル基を、およびｎは１〜３の整数を意味する。

以下同様） また７本発明の製造法は、一般式 味する。以下同様） で示される化合物又はその塩と一般式 （式中Ｒａ、　Ｒｈおよびｎは前記の意味を。

ｚｏはアニオンを意味する。以下同様）で示される　１
−置換−２−又は４−チオピリドン又は、１−置換−３
−メルカプトピリジニウムとを反応促進剤の存在下また
は非存在下に反応させ反応生成物が保護基を有している
ときはこれを除去し、さらに塩に導くことを特徴とする
式（Ｉ）で示される化合物又は。

その塩の製法 （発明の詳細な説明） 本発明の一般式の基の定義においてＲａおよびＩｔｂの
「低級アルキル基」とは、特に断らない限り、炭素数が
１乃至５個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。具体
的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロプ
ル基、ブチル基。

ミ ５ｅｃ−ブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
（アた、・１字、。

ル）基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１“′−。

−メチループチル基、２−メチルーブチル基、　′１．
２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基等が挙
げられる。また　Ｒ１の「低級アシルオキシ基」として
は、アセトアセトキシ基、アセチルオキシ基、プロピオ
ニルオキシ基、ブチリルオキシ基、　　１ｓｏ−ブチリ
ルオキシ基、バレリルオキシ基等を、また、「ハロゲン
原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等を挙げることができる。ｚｏの「アニオン」
としては、たとえば・・ロゲンアニオン（ＣＩ！Ｂｒｅ
、　ＩＯ等）　、硝酸アニオン、スルホン酸アニオン（
Ｈ８Ｏ２，Ｓ０４゜０等）等の無機アニオン、及び、ベ
ンゼンスルホン酸アニオン等を、挙げることができる。

更にＲ２の「カルボキシ基の保護基」としては。

この分野において通常用いられる保護基９例えばトリメ
チルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ベンズ
ヒドリル基、β−メチルスルホニルエチル基、フェナシ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、　　ｔｅｒｔ　−フチ
ル基、ｐ−ニトロベンジル基など、緩和な条件下に容易
に脱離させることができるカルボキシ基の保護基であり
。

また　Ｒ３の「アミン基の保護基」としては、当該分野
において、緩和な条件下に容易に除去できる保護基を意
味する。アミン基の保護基としては具体的には例えばト
リメチルシリル基などのトリ低級アルキルシリル基、ホ
ルミル基。

アセチル基、プロピオニル基、　　ｔｅｒｔ−ブトキシ
１１；５ ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基すとのアシルオ
キシの保護基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチ
ル基などのアラルキル系の保護基などが挙げられる。

また、一般式（Ｉ）の１−置換ビリジニオ基は、その２
−９３−又は４位のいずれでイオウ原子に結合していて
もよい。

更に９本発明の目的化合物（Ｉ）及び、原料化合物（ｎ
）は酸または塩基と塩を形成する。酸との塩としては、
塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機酸と
の塩又は、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン
酸塩。

フルオロスルホン酸塩、クロロメタンスルホン酸塩、フ
ルオロメタンスルホン酸塩、トリクロロメタンスルホン
酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸との
塩であり、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、ジンクロヘ
キとの塩等である。　　　　　　　　　　　　　ｇ゛ご
□（発明の効果） 前述の如く９本発明の化合物（Ｉ）は、セファロスポリ
ン系抗生物質の製造中間体として有用な化合物である。

たとえば２本発明の目的化合物（Ｉ）　Ｋα−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−α−置換イミノ酢酸又はその
反応性誘導体を反応させることにより、ダラム陽性及び
陰性に属する広範囲の菌に対して、優れた抗菌活性をた
。Ｚ−（７）−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−
アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフ
ェムー４−カルボキシレート・２硝酸塩（参考例１の化
合物）についての抗菌活性を示した。

また、以下に説明する本発明の製造方法は。

公知化合物である。７−アミノ−３−ハロゲノ又は低級
アシルオキシメチル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸
又はこれらの塩等から容易にかつ高収率、高純度で目的
化合物（Ｉ）を製造できるので工業的製造法として優れ
た製造法である。

（Ｍ法の具体的説明） 本発明の目的化合物（Ｉ）は以下の反応式で示される方
法により製造される。

剋 （式中、　Ｒａ、　Ｒｂ、　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ”、　
Ｚｏ及びｎは前記意味を有する。） この反応は、一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその
塩と反応対応量乃至過剰量の一般式（ＩＩＩ）で示され
る１−置換−２−又は４−チオピリドンもしくは、１−
置換−３−メルカプトピリジニウムとを９反応に不活性
な溶媒中で反応させ９反応生成物に保護基がちれば９次
いで保護基を除去することにより行われる。

この反応は、Ｒ１がハロゲン原子のときは、冷却乃至加
温下で容易に進行し１反応促進剤の添加は特に必要とし
ない。不活性溶媒としては、たとえハ、水、リン酸緩衝
液、アセトン、クロロホルム。

アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン。

塩化エチレン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド等が用いられる。

一方　Ｒ１が低級アシルオキシ基のときは１反応促進剤
の存在下に行うのが有利である。たとえば。

ｉ）炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化酸緩
衝液、アセトン、アセトニトリル、アルコニ　ルまたは
これらの混液のような水性溶媒が用いられる。この場合
９反応を促進させるため、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カ
リウム等のアルカリ土属ハロゲン化物、チオシアン酸ナ
トリウム、チオシアン酸カリウム等のチオシアン酸アル
カリ金属塩等の存在下に行うのが好ましい。

また　１１）反応を円滑に直行させる上で、三フッ化ホ
ウ素とジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル等
の錯塩、硫酸、アルキルスルホン酸（たとえば、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸等）。

ハロスルホン酸（たとえば、クロロスルホン酸。

フルオロスルホン酸等）、ハロアルカンスルホン酸（た
とえば、クロロメタンスルホン酸、ブロモメタンスルホ
ン酸、フルオロメタンスルホン酸。

ヨードメタンスルホン酸、ジブロモメタンスルホン酸、
ジクロロメタンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン
酸、トリブロモメタンスルホン酸。

トリフルオロメタンスルホン酸等）等の酸を用いること
もできる。これらの酸を使用するときは。

不活性溶媒として、たとえば、アセトニトリル。

ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロイソプロパン、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン。

ジクリム、ジエチレングリコール、ジエチレングリコー
ルジエチルニーデルを用い、無水の条件下で反応を行う
。この場合の反応促進剤の添加量は。

化合物（ｎ）に対し９等倍乃至過剰モル、好ましくは、
４倍乃至７倍モルである。

（以下余白） つぎにかくして得られた生成物より保護基を除去するに
は９例えば保護基がトリ低級アルキルシリル基などであ
るときは、水で処理することにより容易に行うことがで
きる。また、ベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベンジル
基、トリチル基。

ｔｅｒｔ−ブチル基、ホルミル基などの保護基であると
きは、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸−ア
ニンール混液、臭化水素酸−酢酸混液。

塩酸−ジオキサン混液などの酸で処理することにより容
易に除去される。

反応生成物は、結晶化、カラムクロマトグラフィー等通
常の単離精製操作を用いて遊離の目的化合物または塩と
して単離される。遊離化合物から塩に導くには、当分野
で慣用されている造塩反応を適用する。また、塩から遊
離化合物を得るには。

イオン交換樹脂（たとえばダイヤイオンＨＰ　−２０（
三菱化成工業（株）製）等）で処理すればよい。

（実施例） 以下に実施例を掲記し２本発明の詳細な説明する。なお
、参考例１に本発明の目的化合物（１）を原料として（
Ｚ）　−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−ア
セトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェ
ムー４−カルボキンレートの２硝酸塩を製造する製造例
を示す。

参考例１ ＮＯＰ 実施例９で得た７−アミノ−３−（１−アセトニル−４
−ピリジニ、オ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カ
ルボキシレートの粗生成物２．６９ｇを水３０ｍ１およ
びテトラヒドロフラン１０　ｍｌに溶解し。

さらに水冷下に炭酸水素すｌ−ＩＪウム０．８４ｇを加
える。（Ａ液） 一方、（Ｚ）−α−（２−アミノ−４−チアシリツリー
α−（メトキシイミノ）酢酸１．２６ｇ、ｌ−ヒドロキ
シペンゾトリアゾール０．８５ｇをＤＭＦ　５　ｍｌと
テトラヒドロフラン３．４　ｒｎｌに加えた後、ジシク
ロへキシルカルボジイミド１．２９ｇのテトラヒドロフ
ラン４．２　ｍｌ溶液を加え室温で３０分間攪拌する。

析出するジシクロヘキシル尿素を沢去して活性エステル
の溶液を得る。（Ｂ液） Ａ′ｒＬを７℃に冷却し、Ｂ液を滴下し室温で３時間攪
拌する。不溶物を１去し、ジクロロメタン４０ｍｔで２
回洗い、さらに酢酸エチル４０ｍ１で洗った後濃硝酸０
．７　ｍｌを加え活性炭３００１１１ｇで脱色する。

この溶液に濃硝酸Ｑ、７５　ｍｌを加え室温で３０分攪
拌し、さらに水冷下で２時間攪拌した後Ｐ取し、冷却し
たＩＮ−硝酸水溶液９次いで冷エタノールで洗い、減圧
下に乾燥してＺ−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−α−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３
−セフェムー４−カルボキシレート・二硝酸塩の結晶１
．７８ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａｓ　） δ：ｐｐｍ　２．２７（３Ｈ，Ｓ、　　−ＣＨ，Ｃ０Ｃ
Ｈ５）３．９３（３Ｈ，ｓ、　　＝Ｎ−０−ＣＨ，）５
．５８　（２Ｈ，ｓ、　　−ＣＬ　−ＣＯＣＨｓ　　　
　）６．９１（ＬＨ，８，Ｈ，Ｎ人；【厄）旦 （イ）　４−クロロピリジン塩酸塩（２００，０ｇ）の
水溶液（５００ｍｔ）に、エーテル（１，５００ｍｔ）
を加え、水冷下で攪拌下に炭酸ナトリウム（１４１，２
ｇ）を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した
後硫酸マグネシウムを加え乾燥し、減圧濃縮して油状物
（１４１，８ｇ）を得た。この油状物のエーテル日間攪
拌した。生成する沈殿をｆ取し、ニーチルで洗浄した後
乾燥し、１−アセトニル−４−クロロピリジニウムプロ
マイド（１１３，６ｇ）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　） δ：ｐｐｍ　２．３２（３Ｈ，Ｓ、　　−ＣＯＣＨ３）
５．７８　（２Ｈ，ｓ、　　″＞”−ＣＨ２−ＣＯ−）
旦 ＣＨ，Ｃ０ＣＨ１ １−アセトニトリル−４−クロロピリジニウムブロマイ
ド（２５，０５ｇ）の水（７５ｍｌ　）溶液に。

硫化ナトリウム・９水塩（２４，ＯＯｇ）の水（５０ｍ
ｔ）溶液を、水冷下で攪拌下に滴下した。水冷下で３０
分間攪拌し、生成する結晶をｆ取し、冷水で洗浄した後
乾燥し、１−アセトニル−４−チオピリドン１２．２４
ｇを得た。

元素分析　Ｃ，Ｈ，ＮＯ３： 計算値：　Ｃ５７，４６，Ｈ５，４２，Ｎ８．３８．　
Ｓ　Ｌ９．１７実験値：　Ｃ５７，４３，Ｈ５，３８，
Ｎ８．２５．　Ｓ　１８．９３ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
） δ：ｐｐｍ　　２．１７（３Ｈ，ｓ、　　−ＣＯＣＨｓ
　　　　　　）５．０４（２Ｈ，Ｓ、　”Ｎ。−Ｃ！、
−ＣＯ−＞厄 融点　１６３−１６４℃ 実施例１ ７−アミノセファロスポラン酸８１６１１］ｇ、　　１
−アセトニル−４−チオピリドン１．０ｇ、　ヨウ化カ
リウム１０．０ｇ、　　炭酸水素ナトリウム２５２ｆｆ
１ｇおよび水５ｍｌの混合物を５３°〜５５℃で４時間
攪拌した。反応液を冷却し水で希釈しダイヤイオンＨＰ
−２０によるカラムクロマトグラフィーに付した。カラ
ムを水洗した後２０％水性メタノールで溶出した。目的
化合物を含む溶出液を集め、メタノールを減圧下に留去
した後、凍結乾燥して７−アミノ−３−（１−アセトニ
ルー４−ピリジニオチオメチル）−Δ３−セフェムー４
−カルポキシレー）　４０２ｆｆ１ｇを得た。

４．５２（２Ｈ，ｑ、　　３゜□　　）、−Ｓ 旦 ４．５９（ＩＨ，ｄ、　６位　　瓜　　）駐 ４．８８（ＩＨ，ｄ、　７位　　μ、　　）厄 ８．２６（２Ｈ，ｄ、　　−８伜−ＣＨ，−）厄 ８．４８（２Ｈ，ｄ、　　−８ぐ−ｃＨｔ−）… 実施例２ （イ）　７−アミノセファロスポラン酸（１，９０ｇ）
と１−アセトニル−４−チオピリドン（１，２９ｇ）の
ニトロメタン（１５ｍｌ）溶液に、フルオロスルホン酸
（１，６２ｍ１）を水冷下で攪拌下に加え、そのままの
温度で４時間攪拌した。水（１，０１ｍ１）を加え、水
冷下で３０分間攪拌した後アセトンを加え、生成する粉
末を濾過し、乾燥して粗生成物（３，９４ｇ）得た。

（ロ）粗生成物の一部（５００ｍｇ）を水（３０ｍｌ）
に溶解し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ５に調整した後。

ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーに付
した。最初水で１次いで１０〜２０％メタノール−Δ３
−セフェムー４−カルボキシレート（２６６ｍｇ）を得
た。ここで得られた化合物の物性値は実施例５で得られ
た化合物の物性値と一致した。

実施例３ （イ）　７−アミノセファロスポラン酸（１゜６３ｇ）
と１−アセトニル−４−チオピリドン（１，２０ｇ）の
ニトロメタン（２０ｍｌ）溶液に、クロロスルホン酸（
１，５９ｍ１）を、−１０℃で攪拌下に加えた。

水冷下で１．５時間攪拌し、水（０，８６ｍｌ　）を加
え水冷下でさらに３０分間攪拌した後、アセトンを加え
た。生成する粉末を戸数し、アセトンで洗浄した後乾燥
して、粗生成物（３，８７ｇ）を得た。

（ロ）粗生成物の一部（５００■）を水（３０ｍ７）に
溶解し、炭酸水素す）　ＩＪウムでｐＨ５に調整した後
。

ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーに付
した。最初は水で９次いで１０〜２０％メダ　ノール水
溶液で溶出し、目的物を含むフラクションを集めて濃縮
、凍結乾燥して、７−アミノ−３−（１−アセトニル−
４〜ピリジニオ）チオメチル−Ｉ−セフェム−４−カル
ボキシレート（１９７ｍｇ）を得た。ここで得られた化
合物の物性値は実施例５で得られた化合物の物性値と一
致した。

実施例４ （イ） ７−アミノセファロスポラン酸（２，７２ｇ）　　と１
−アセトニル−４−チオピリドン（１，８４ｇ）のニト
ロメタン（３０ｍＡ）溶液に、トリフルオロメタンスル
ホン酸（３，５４ｍ７）を−２０℃で攪拌下に加え、同
じ温度で３０分間攪拌し、さらに水冷下で３時間攪拌し
た。反応混合物にイソプロピルアルコール（１００ｍＺ
）を加え、さらにトリエチルアミン（４，１７ｍｌ　）
　　を水冷下で攪拌下に加えた。生成する沈殿を戸数し
、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥して　７−ア
ミノ−３−（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメ
チル−／−セフェム−４−カルボキシレート　、トリフ
ルオロメタンスルホン酸塩（４，９１ｇ　＞を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（Ｐｐｍ）　：　２．２８　（３Ｈ，Ｓ、　　−ＣＯ
ＣＨ，）５−５３　（２Ｈｙ　ｓ　ｔ　　７ｒ−ＣＨｔ
　−Ｃｏ　−）す 実施例５ ７−７ミ／−３−ヨードメチル−Δ３−セフェムー４−
カルボン酸１．０２ｇをジクロロメタン３０ｍ１に懸濁
させ、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド２．Ｏｍｌを加え、室温で３０分攪拌し、
溶解させろ。この溶液に、１−アセトニル−４−チオピ
リドン０，５ｇを加え、ついでＮ、　Ｏ−ビス（トリメ
チルシリル）トリフ、ルオロアセトアミド１ｍｌを加え
て均一な溶液にする。この溶液を室温で、１時間攪拌し
た後、１．３−ブタンジオール２ｍｌを加える。析出し
た沈殿を濾過し、ジクロロメタン１０　ｍｌで洗い、乾
燥し、粗製物１．２ｇを得る。

これを水１５０ｍ１に溶解し、不溶物をパーライトを′
、゛宅′・ から８：２に変えて溶出した部分を濃縮し、凍結乾゛−
燥して、７−アミノ−３−（１−アセトニル−４−ピリ
ジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カルポキシ
レー）　３７０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０　） δ（ｐｐｍ）　：２．３９　（３Ｈ，Ｓ、−ＣＨ２Ｃ−
Ｃ）（、）１１　　　〜 実施例６ ツーアミノセファロスポラン酸（１３６ｍｇ）と１−ア
セトニル−４−チオピリドン（９２ｍｇ）の酢酸（１，
Ｏｒｎｌ　）溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯体（２
８４ｒｌ１ｇ　）を加え７日間、室温で攪拌した。反応
混合物から溶媒を留去し水（２０ｍｔ）に溶解し、炭酸
水素ナトリウムでｐＨ５に調整した後、ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０カラムクロマトグラフィーに付した。

最初水で９次いで１０〜２０％メタノール溶液で溶出し
、目的物を含むフラクションを集めて濃縮し。

凍結乾燥して、７−アミノ−３−（１−アセトニル−４
−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カル
ポキシレー）（８２１Ｔ１ｇ）を得た。

この化合物の物性値は、実施例５で得られたものと一致
した。

実施例７ ツーアミノセファロスポラン酸１１．４２　ｇと　１−
アセトニル−４−チオピリドン７．７ｇを１．２−ジメ
トキシエタン９１　ｍｔに懸濁させる。この懸濁液に。

−５℃から５℃の間で、フルオロスルホン酸２５ｇを滴
下する。滴下後、４°Ｃから７°Ｃで２２時間攪拌する
。

この反応液に、水９．０７　ｇを４°Ｃ〜７℃で滴下後
、　２ｏ、：、タイ゛−“ 分攪拌しついでアセトン４５６　ｒｎｌを加えると、沈
殿が析出してくる。生成した沈殿を戸数し、アセトン５
０ｍ７　で洗い、減圧乾燥して　７−アミノ−３−（１
−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セ
フェムー４−カルボキレート・ジ硫酸塩（１アセトンを
含有）２５．７ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ（ｐｐｍ）　：２．２８　（３Ｈ，Ｓ、−ＣＯＣＨｌ
）実施例　８゜ ７−アミノセファロスポラン酸１１．４２ｇと１−アセ
トニル−４−チオピリドン７．７ｇをジエチレングリコ
ールジメチルエーテル（ジグリム）９１ｍｌＫ懸濁させ
る。この懸濁液に一５℃から５℃の間でフルオロスルホ
ン酸２５ｇを滴下する。滴下後、４゜から７℃で２０時
間攪拌する。この反応液に水９．０７ｇを４°Ｃ〜７°
Ｃで滴下後２０分攪拌し、ついでアセト７５００　ｍｔ
を加えると、沈殿が析出してくる。

生成した沈殿を戸取し、アセトン５０　ｍｌで洗い。

減圧乾燥して、７−アミノ−３−（１−アセトニル−４
−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフームー４−カル
ボキレート・ジ硫酸塩（Ｌアセトンを含有）　２５．８
ｇを得た。

ここで得た化合物の物性値は実施例７の化合物の物性値
に一致した。

実施例　９゜ 石ｌ− ジフェニルメチル　　７−アミノ−３−クロロメチル−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレート塩酸塩（４，５
１ｇ）と１−アセトニル−４−チオピリドン（１，８４
ｇ　）のジメチルスルホキシド（１２ｍｔ）溶液を室温
で１時間攪拌した。反応混合物にイソプロピルアルコー
ル（２５０ｍｌ　）を加え、生成する粉末なＰ取、エー
テルで洗浄後乾燥し、シフ−ニルメチル　７−アミノ−
３−（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレート　クロライド塩
酸塩（６，１０ｇ　）を得た。

ＮＭＲ＜　ＤＭＳＯ−ｄ６　） δ（ｐＴ）ｍ　）　：　２．３２　　（３Ｈ，ｓ、−Ｃ
ＯＣＨｌ）５．７２　（２Ｈ，ｓ、　　ンｄ”−ＣＨ２
ＣＯＣＨ３）６．９８　　（ＩＨ，ｓ、　　　Ｃ００Ｃ
ＨＩｔ　　　）ジフェニルメチル　　７−アミノ−３−
（１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３
−セフェムー４−カルボキシレート　クロライド塩酸塩
（６，１ｇ　）のジクロロメタン（５０ｍｌ　）溶液に
。

−２０°Ｃで攪拌下にアニソール（２０ｍｌ）、　　ト
リフルオロ酢酸（４０ｍｔ）を加え、−１０〜−１５℃
で２．５時間攪拌した。反応混合物にヘキサン２５０　
ｍｌを加え。

デカンテーションし、残渣にエーテル３００　ｍｌを加
えた。生成する粉末をｒ取、乾燥し、目的物（４，９０
ｇ　）を粗生成物として得た。

粗生成物の一部（ｓｏｏｍｇ）を水（６０ｍｌ　）に溶
解し、炭酸水素ナトリウムでＰＨ５に調整した後。

ダイヤイオンＨＰ　−２０カラムクロマトグラフイーて
付した。最初水で２次いで１０〜２０％メタノール溶液
で順次溶出し目的物を含むフラクションを集めて濃縮、
凍結乾燥して、７−アミノ−３−（１−アセトニル−４
−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カル
ボキシレート（２５０ｍｇ）を得た。

ここで得られた化合物の物性値は実施例５で得られたも
のと一致した。

実施例　１０゜ １）ジフェニルメチル　７−アミノ−３−クロロメチル
−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート塩酸塩（０，
９０ｇ　）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に。

−４０℃で攪拌工匠、アニソール（２ｍ７）、トリフル
オロ酢酸（４ｍｔ）を加えた。−２０〜−１５°Ｃで１
時間攪拌後、ヘキサン（５０ｍｌ　）を加え、デカンテ
ーションし、残渣にエーテル（５０ｍｌ）を加えた。

生成する粉末なＰ取、乾燥し、７−アミノ−３−クロロ
メチル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸（０，５８ｇ
　’）の塩酸塩とトリフルオロ酢酸の混合物として得た
。

１ｉ）７−アミノ−３−クロロメチル−Δ３−セフェム
ー４−カルボン酸の塩酸塩とトリフルオロ酢酸との混合
物（０，４ｇ）、　　１−アセトニル−４−チオピリド
ン（０，２０ｇ　）のジメチルスルホキシド（２，０ｍ
ｌ　）溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物にイソ
プロピルアルコール（１０ｍｌ）、エーテル（２０ｒｎ
ｌ　）を加え、生成する粉末をＰ取し、エーテルで洗浄
した後乾燥し、目的物（０，６４ｇ　）を粗生成物とし
て得た。

粗生成物の一部（３００ｍｇ）を水（４０ｍｔ）Ｋ溶解
し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ５Ｋ調整した後、ダイヤ
イオンＨＰ　−２０カラムクロマトグラフィーに付した
。最初水で１次いで１０〜２０％メタノール溶液で順次
溶出し、目的物を含むフラクションを集めて濃縮、凍結
乾燥して、７−アミノ−３−（１−アセトニル−４−ピ
リジニオ）チオメチル−Ｊ”−−１＝７．ムー４−力＃
ホキシＬ／−ト（２１０ｎ１ｇ）を得た。

ここで得られた化合物の物性値は実施例５で得られたも
のと一致した。

実施例１１゜ １）ｐ−メトキシベンジル　７−アミノ−３−クロロメ
チル−Δ３−セフームー４−カルボキシレ１．５時間攪
拌した。反応混合物にイソプロピルアルコール（５０ｍ
ｌ　）を加え、生成する粉末をＰ取。

乾燥して、ｐ−メトキシベンジル　７−アミノ−３−（
１−アセトニル−４−ピリジニオ）チオメチル−Δ３−
セフェムー４−カルボキシレート・クロライド・ｐ−１
ルエンスルホン酸塩（１１８０１ＴＩｇ　）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　） δ（ｐｐｍ　）　：　２．２９　（６Ｈ，ｓ、−ＣＯＣ
ｊ４３＋　（ン勢）３．７４　（３）（、ｓ、　−＠）
−ｏｃｙ、　　）５．２２　（２Ｈ，ｓ、　　−ＣＯＯ
ＣＨ，−Ｃ）−）５．６５　（２Ｈ，！！、　　　−／
：：Ｘ−ｃｙ、　−ｃｏ　−）ｉｉ）ｐ−メトキシベン
ジル　７−アミノ−３−（１−アセトニルー４−ピリジ
ニオ）チオメチル−Δ３−セフームー４−カルボキシレ
ート・クロライド・ｐ−）ルエンスルホン酸塩＜　３５
４　呼）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、水冷下で
攪拌しつつ、アニソール（３ｍｌ）、次℃・でトリフル
オロ酢酸（１，５ｍ＋Ｚ）を加えた。水冷下で１時間、
更π室温で１．５時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去
し、残渣にエーテル（３０ｍｔ）を加え、生成する粉末
をＰ取、乾燥し、目的物（３８０■）を粗生成物として
得た。

粗生成物（３ｏｏｍｇ）を水（４０ｍｌ）Ｋ溶解し、炭
酸水素ナトリウムでｐＨ５に調整した後、ダイヤイオン
ＨＰ　−２０カラムクロマトグラフィーに付した。

最初水で２次いで１０〜２０％メタノール溶液で順次溶
出し、目的物を含むフラクションを集めて澄縮、凍結乾
燥して、７−アミノ−３−（１−アセトニル−４−ピリ
ジニオ）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カルボキシ
レート（１０２ｍｇ　）を得た。

ここで得られた化合物の物性値は実施例５で得られたも
のと一致した。

実施例　１２゜ １）ｐ−メトキシベンジル　７−アミノ−３−クロロメ
チル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート・ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（５４０ｍｇ　）のジクロロメタン
（２ｍｌ）溶液に、水冷下で攪拌しつつ、アニソール（
１ｍ７）を加え０次いでトリフルオロ酢酸（ｏ、ｓ　ｍ
ｔ　）を加えた。同温度で３．５時間攪拌した後、溶媒
を減圧下に留去し、残渣にエーテル（３０ｍｔ）を加え
た。生成する粉末をｒ取、乾燥し、７−アミノ−３−ク
ロロメチル−ΔＳ−セフェムー４−カルボン酸・ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（４３０■）を得た。

ＮＭＲ＜　ＤＭＳＯ−ｄａ　　） δ（ｐｐｍ　）　：　２．３２　（３ｆ（、ｓ、　　Ｃ
ｊ４ｓ／Ｘ＞　　　）ｉｔ）　　７−アミノ−３−クロ
ロメチル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ＩＩｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（２１０［ｒｌｇ）のジメチルスル
ホキシド（１ｍｌ）溶液に、１−アセトニル−４−チオ
ピリドン（９２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。

反応混合物にインプロピルアルコール２０ｍ１．　　エ
ーテル２０　ｍｌを加え、生成する粉末をｒ取し、エー
テルで洗浄した後乾燥し。

目的物（３５０ｍｇ　）を粗生成物として得た。

粗生成物（３５０ＩＴ１ｇ）を水（４０ｍＡ）に溶解し
、炭酸水素ナトリウムでｐＨ５に調整した後ダイヤイオ
ンＨＰ　−２０カラムクロマトグラフイーに付した。

最初水で２次いで１０〜２０％メタノール水溶液で順次
溶出し、目的物を含むフラクションを集めて濃縮、凍結
乾燥して、７−アミノ−３−（１−アセトニル−４−ピ
リジニオ）チオメチル−Δ３−セフームー４−カルボキ
シレート（１５７ＩＴ１ｇ）を得た。

ここで得られた化合物の物性値は実施例５で得られたも
のと一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒａは、低級アルキル基を、Ｒｂは、水素原子又
   は低級アルキル基を、およびｎ は、１〜３の整数を意味する。） で示される新規７−アミノ−３−（１−置換ピリジニオ
   ）チオメチル−Δ＾３−セフェム誘導体又はその塩 （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒａ、Ｒｂおよびｎは前記意味を有する。）で示
   される特許請求の範囲第（１）項記載の化合物又はその
   塩 （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第（１）項記載の化合物又は
   その塩 （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は、ハロゲン原子又は、低級アシルオキシ
   基をＲ＾２は、水素原子又はカルボキシ基の保護基を、
   Ｒ＾３は水素原子又はアミノ基の保護基を意味する。） で示される化合物又はその塩と 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （式中Ｒａは、低級アルキル基を、Ｒｂは水素原子又は
   低級アルキル基を、およびｎは １〜３の整数を意味する。Ｚ＾■はアニオンを意味する
   。以下同様） で示される、１−置換−２−若しくは、４−チオピリド
   ン又は、１−置換−３−メルカプトピリジニウムとを反
   応促進剤の存在下又は非存在下に反応させ、反応生成物
   が保護基を有しているときは、これを除去することと特
   徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒａ、Ｒｂおよびｎは前記意味を有する。）で示
   される新規７−アミノ−３−（１−置換ピリジニオ）チ
   オメチル−Δ＾３−セフェム誘導体又はその塩の製法 （５）Ｒ＾１がハロゲン原子である化合物を用い、反応
   促進剤の非存在下に反応させることを特徴とする特許請
   求の範囲第（４）項記載の７−アミノ−３−（１−置換
   ピリジニオ）チオメチル−Δ＾３−セフェム誘導体又は
   その塩の製法（６）Ｒ＾１が低級アシルオキシ基の化合
   物を用い酸もしくは弱塩基の存在下に反応させることを
   特徴とする特許請求の範囲第（４）項記載の７−アミノ
   −３−（１−置換ピリジニオ）チオメチル−Δ＾３−セ
   フェム誘導体又はその塩の製法（７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を反応させることを特徴とする特許請
   求の範囲第（４）項乃至第（６）項のいずれか一項記載
   の７−アミノ−３−（１−置換ピリジニオ）チオメチル
   −Δ＾３−セフェム誘導体又はその塩の製法 （８）１−アセトニル−４−チオピリドンを反応させる
   ことを特徴とする特許請求の範囲第（７）項記載の７−
   アミノ−３−（１−置換ピリジニオ）チオメチル−Δ＾
   ３−セフェム誘導体又はその塩の製法