JPS62207217A - 徐放性錠剤 - Google Patents
徐放性錠剤Info
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- JPS62207217A JPS62207217A JP61270831A JP27083186A JPS62207217A JP S62207217 A JPS62207217 A JP S62207217A JP 61270831 A JP61270831 A JP 61270831A JP 27083186 A JP27083186 A JP 27083186A JP S62207217 A JPS62207217 A JP S62207217A
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Classifications
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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-
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は喘Ｇ、治療用の徐放性チオフィリン錠剤に係る
。
。
チオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）は気管支平
滑筋を弛緩させることによって喘息の症状を軽減及び／
又は予防する。チオフィリンは経口溶液及び普通の非コ
ート錠剤から迅速、確実且つ完全に吸収され得ろ。腸で
の溶解速度を低下させる特殊調剤の投与によって吸収を
遅延、減速又は不完全にさせてしよい。緩っくりと確実
に吸収される調剤は、服用後の排泄が速く服用間隔中の
血清中での濃度変動が大きい小児の治療には特に有Ｍで
ある。徐放性調剤は服用間隔を延長でき且つ安定な血中
レベルを惟持し得るという利点をもつ。
滑筋を弛緩させることによって喘息の症状を軽減及び／
又は予防する。チオフィリンは経口溶液及び普通の非コ
ート錠剤から迅速、確実且つ完全に吸収され得ろ。腸で
の溶解速度を低下させる特殊調剤の投与によって吸収を
遅延、減速又は不完全にさせてしよい。緩っくりと確実
に吸収される調剤は、服用後の排泄が速く服用間隔中の
血清中での濃度変動が大きい小児の治療には特に有Ｍで
ある。徐放性調剤は服用間隔を延長でき且つ安定な血中
レベルを惟持し得るという利点をもつ。
チオフィリンを含有する数種類の徐放性調剤が公知であ
る。例えばフランス特許第１４４３０６３号にはチオフ
ィリンとノスコビンとを含有するコート錠剤が開示され
ている。米国特許第４４１５５４７号には活性物質とし
てチオフィリンを含有する被包薬剤ペレットから成る徐
放性錠剤か記載されている。
る。例えばフランス特許第１４４３０６３号にはチオフ
ィリンとノスコビンとを含有するコート錠剤が開示され
ている。米国特許第４４１５５４７号には活性物質とし
てチオフィリンを含有する被包薬剤ペレットから成る徐
放性錠剤か記載されている。
欧州特許第１０９３２０号、ベルギー特許第８９９２９
３号及びロ本特許第５７−１７１９１８号には活性物質
としてチオフィリンを含有する徐放性マトリクス錠剤が
記載されている。これら錠剤は、実に高価な合成ポリマ
ーの使用を必要とする。
３号及びロ本特許第５７−１７１９１８号には活性物質
としてチオフィリンを含有する徐放性マトリクス錠剤が
記載されている。これら錠剤は、実に高価な合成ポリマ
ーの使用を必要とする。
ＰＣＴ出願ＷＯ３３００２８４号にはＴｈｅｏ−Ｄｕｒ
なる商標で普及している徐放性組成物が記載されている
。該組成物では、接着剤としてポリ（ビニルピロリドン
）を使用しチオ・フィリンが糖ビーズ上にコートされ、
得られｌこマイクロベレットかセルロースエーテルの混
合物でコートされて所望の製品が得られろ。
なる商標で普及している徐放性組成物が記載されている
。該組成物では、接着剤としてポリ（ビニルピロリドン
）を使用しチオ・フィリンが糖ビーズ上にコートされ、
得られｌこマイクロベレットかセルロースエーテルの混
合物でコートされて所望の製品が得られろ。
この組成物は完全に満足すべき溶解を達成し得るが、該
組成物の製造はかなり複雑でありまたかなり高価な材料
の使用が必要である。
組成物の製造はかなり複雑でありまたかなり高価な材料
の使用が必要である。
上記のごとき公知の形態は、あるいは製造が複雑で高価
でありあるいは持続性放出が容易にコントロールできな
いのでいずれも完全に満足なものではない。
でありあるいは持続性放出が容易にコントロールできな
いのでいずれも完全に満足なものではない。
従って製造が容易で安価であり、持続性放出が容易にコ
ントロールできるチオフィリン含有徐放性錠剤を得るた
めの適当な配合が要望されてきた。
ントロールできるチオフィリン含有徐放性錠剤を得るた
めの適当な配合が要望されてきた。
ＤＯ８３１０４８１５号には１種類以上の生理的活性物
質と１種類以上のタンパク質とを含む徐放性調剤を調製
するための極めて一般的な方法が記載されている。タン
パク質を物理的及び／又は化学的処理によって変性し、
活性化合物を固体化合物と混合する場合に変性タンパク
質を前記活性化合物を封入するマトリクスとして用いる
。
質と１種類以上のタンパク質とを含む徐放性調剤を調製
するための極めて一般的な方法が記載されている。タン
パク質を物理的及び／又は化学的処理によって変性し、
活性化合物を固体化合物と混合する場合に変性タンパク
質を前記活性化合物を封入するマトリクスとして用いる
。
多くの生理的活性物質が該明細書で言及されているがチ
オフィリンについては言及されていない。
オフィリンについては言及されていない。
更に、粉末を単に混合し、次にベレットを直接調製する
実施例に記載の方法は、本発明の錠剤の調製には適して
いない。このような錠剤の製法では、先ず自由に流動で
きろ特殊サイズの顆粒を調製する必要がある。錠剤はこ
の顆粒からしか調製できない。
実施例に記載の方法は、本発明の錠剤の調製には適して
いない。このような錠剤の製法では、先ず自由に流動で
きろ特殊サイズの顆粒を調製する必要がある。錠剤はこ
の顆粒からしか調製できない。
従って、チオフィリンと変性卵アルブミンとを含有ずろ
配合物から所望品質の徐放性錠剤が製造できることを予
測することはできない。
配合物から所望品質の徐放性錠剤が製造できることを予
測することはできない。
従って本発明はチオフィリンと変性卵アルブミンとの混
合物を含有する徐放性錠剤を提供する。
合物を含有する徐放性錠剤を提供する。
本発明の錠剤は好ましくは、チオフィリンと卵アルブミ
ンとを０．１〜［０；ｌの割合で含有する。
ンとを０．１〜［０；ｌの割合で含有する。
卵アルブミンは市販の材料である。これは室温で水溶性
である。６０℃以上に加熱すると不可逆的な変性が生じ
て水不溶性になる。
である。６０℃以上に加熱すると不可逆的な変性が生じ
て水不溶性になる。
加熱以外にら天然卵アルブミンは架橋又は適当な変性剤
、例えばエタノール、酸、多価カチオン及びその他の多
くの化学物質によって変性され得る。
、例えばエタノール、酸、多価カチオン及びその他の多
くの化学物質によって変性され得る。
本発明は更に、本発明の錠剤の調製方法を提（」（する
。本発明方法では、チオフィリンと乾燥卵アルブミンと
を混合し、得られた混合物を湿潤さけて乾燥し、得られ
た顆粒を次に公知の方法で錠剤に転化し、得られた錠剤
を少なくと乙６０℃に加熱する。
。本発明方法では、チオフィリンと乾燥卵アルブミンと
を混合し、得られた混合物を湿潤さけて乾燥し、得られ
た顆粒を次に公知の方法で錠剤に転化し、得られた錠剤
を少なくと乙６０℃に加熱する。
錠剤化には、潤滑剤例えばステアリン酸マグネンウムを
使用するのが有利である。適当な形態及び／又は味にす
るために錠剤を適当なコーティング物質で任意にコート
してもよい。
使用するのが有利である。適当な形態及び／又は味にす
るために錠剤を適当なコーティング物質で任意にコート
してもよい。
本発明方法によれば、変性が必ずしら加熱によって生起
されなくてもよく、他の適当な変性方法を使用し得る。
されなくてもよく、他の適当な変性方法を使用し得る。
非限定的実施例に基づいて本発明をより詳細に以下に説
明する。
明する。
実施例１〜４に記載の錠剤を下記のごとく調製した。
ｆ１１水チオフィリンと乾燥卵アルブミンとを混合し、
混合物を水で湿潤させて造粒した。得られた顆粒を炉で
約５０°Ｃに加熱し、次に適当な篩（メンンユザイズ１
．００ｍｍ；ワイヤ直径０．６３ｍｍ：１５メツシュ／
ｃｍ’）に通した。次に顆粒にステアリン酸マグネノウ
ムを添加した。得られた混合物を錠剤形成機に通した。
混合物を水で湿潤させて造粒した。得られた顆粒を炉で
約５０°Ｃに加熱し、次に適当な篩（メンンユザイズ１
．００ｍｍ；ワイヤ直径０．６３ｍｍ：１５メツシュ／
ｃｍ’）に通した。次に顆粒にステアリン酸マグネノウ
ムを添加した。得られた混合物を錠剤形成機に通した。
得られた錠剤を炉に入れ１３０℃±５℃で２時間加熱し
放冷した。次に、英国のＣｏｌｏｒｃｏｎ社製０ｐａｄ
ｒｙ Ｙ−１−７０００で錠剤をコートした。
放冷した。次に、英国のＣｏｌｏｒｃｏｎ社製０ｐａｄ
ｒｙ Ｙ−１−７０００で錠剤をコートした。
実施例１
以下の組成の錠剤を調製した。
無水チオフィリン １００”！乾燥卵アルブ
ミン 約２０■ ステアリン酸マグネンウム 約０．３’ＱＪ白色０ｐａ
ｄｒｙ Ｙ−１−７０００（２〜４％）になる全錠剤直
径 ７ ±０．０１ｍｍ錠剤の厚み
３．１±０．２ｍｍコアの硬度
３ｋｇ以上錠剤の重量 約１２
０”刊（上記量のチオフィリンを含むように錠剤の分析
によって錠剤の重量を測定した） 実施例２ 以下の組成の錠剤Ｍを調製した。
ミン 約２０■ ステアリン酸マグネンウム 約０．３’ＱＪ白色０ｐａ
ｄｒｙ Ｙ−１−７０００（２〜４％）になる全錠剤直
径 ７ ±０．０１ｍｍ錠剤の厚み
３．１±０．２ｍｍコアの硬度
３ｋｇ以上錠剤の重量 約１２
０”刊（上記量のチオフィリンを含むように錠剤の分析
によって錠剤の重量を測定した） 実施例２ 以下の組成の錠剤Ｍを調製した。
無水チオフィリン ２００ｒｎｇ乾燥卵アル
ブミン 約４０町 ステアリン酸マグネシウム 約 ０．６１白色０ｐａｄ
ｒｙ Ｙ−１−７０００（２〜４％）になる量錠剤の直
径 ９．５±０．２ｍｍ錠剤の厚さ
３．５±０ 、３＋ｎｍコアの硬度
４ｋｇ以上錠剤の重量 約
２４０１雫実施例３ 以下の組成の錠剤を調製した。
ブミン 約４０町 ステアリン酸マグネシウム 約 ０．６１白色０ｐａｄ
ｒｙ Ｙ−１−７０００（２〜４％）になる量錠剤の直
径 ９．５±０．２ｍｍ錠剤の厚さ
３．５±０ 、３＋ｎｍコアの硬度
４ｋｇ以上錠剤の重量 約
２４０１雫実施例３ 以下の組成の錠剤を調製した。
無水チオフィリン ３００＃’ｇ乾燥卵アル
ブミン 約６０”９ステアリン酸マグネンウ１
４ 約 ０ 、９ ”Ｅ白色０ｐａｄｒｙ Ｙ−１−
７０００（２〜４％）になる量錠剤の直径
１１．０±０．３ｍｍ錠剤の厚さ
３８±０．４ｍｍコアの硬度 ５ｋｇ
以上錠剤の重量 約３６０１実施例４ 以下の組成の錠剤を調製した。
ブミン 約６０”９ステアリン酸マグネンウ１
４ 約 ０ 、９ ”Ｅ白色０ｐａｄｒｙ Ｙ−１−
７０００（２〜４％）になる量錠剤の直径
１１．０±０．３ｍｍ錠剤の厚さ
３８±０．４ｍｍコアの硬度 ５ｋｇ
以上錠剤の重量 約３６０１実施例４ 以下の組成の錠剤を調製した。
無水チオフィリン ３００町乾燥卵アルブミ
ン 約９０町 ステアリン酸マグネシウム 約 ０．９−白色０ｐａｄ
ｒｙ Ｙ−１−７０００（２〜４％）になる１錠剤の直
径 １１．０±０．３ｍｍ錠剤の■７さ
３８±０．４ｍｍコアの硬度
５ｋｇ以上錠剤の重量 約３
９０一実施例５ 実施例１〜４で得られた錠剤からチオフィリンの放出速
度を以下の手順で測定した。
ン 約９０町 ステアリン酸マグネシウム 約 ０．９−白色０ｐａｄ
ｒｙ Ｙ−１−７０００（２〜４％）になる１錠剤の直
径 １１．０±０．３ｍｍ錠剤の■７さ
３８±０．４ｍｍコアの硬度
５ｋｇ以上錠剤の重量 約３
９０一実施例５ 実施例１〜４で得られた錠剤からチオフィリンの放出速
度を以下の手順で測定した。
装置及び溶液
全部の溶解速度測定に標準ＵＳＰ溶解装置を使用した。
溶液
１、胃液ＵＳｒ’ ＸＸ（ヘプシ：／ テｐＨ１，５）
２、腸液ＵＳＰ ＸＸ（パン’） し７チ：ｚテｐＨ６
，９）３、漂檗チオフィリン溶液 手順 ンミュレート胃液を入れた溶解ビーカーに被検チオフィ
リン錠剤を配置した。適当な時間毎に溶解溶液サンプル
を採取し、遠心してチオフィリンの放出ｍを２７２ｎｍ
で分光測光によって定量した。２時間後に溶解媒体を人
造腸液と完全に交換した。
２、腸液ＵＳＰ ＸＸ（パン’） し７チ：ｚテｐＨ６
，９）３、漂檗チオフィリン溶液 手順 ンミュレート胃液を入れた溶解ビーカーに被検チオフィ
リン錠剤を配置した。適当な時間毎に溶解溶液サンプル
を採取し、遠心してチオフィリンの放出ｍを２７２ｎｍ
で分光測光によって定量した。２時間後に溶解媒体を人
造腸液と完全に交換した。
サンプル採取とチオフィリン放出量の測定とを１２時間
後まで継続した。
後まで継続した。
この実験の結果を表１に示す。
表１
時間（時） 各サンプル１５の放出ｍ％０．５
＋２．１ １３．８ １１．０ １２．８１．０
１７．９ ２１．７ １８．１１１ １９．９２
．０ ２７．７ ３０．２ ３２．５ ２７．４
３．０ ３２．５ ３５．２ ３９．８ ３２．
３４．０ ３９．７ ４２．１ ４５．６ ３８
．４５．０ ４３．３ ４７．［） ５１．３
４２．１６．０ ５０．５ ５４．２ ５６．
８ ４５．０？、０ ５３．４ ５ｇ、１ ６２
．５ ４７．９３．０ ５９．３ ６１．４ ６
７．３ ５（１，６＋０．０ ６９．８ ７２．
３ ７８．４ ６４．２１２．０ ７８．２ ８
０．０ ８？、２ ７２．４実施例６ 実施例１〜４の錠剤の調製と同様の方法で数種類の錠剤
を調製した。コーティング処理を削除した。
＋２．１ １３．８ １１．０ １２．８１．０
１７．９ ２１．７ １８．１１１ １９．９２
．０ ２７．７ ３０．２ ３２．５ ２７．４
３．０ ３２．５ ３５．２ ３９．８ ３２．
３４．０ ３９．７ ４２．１ ４５．６ ３８
．４５．０ ４３．３ ４７．［） ５１．３
４２．１６．０ ５０．５ ５４．２ ５６．
８ ４５．０？、０ ５３．４ ５ｇ、１ ６２
．５ ４７．９３．０ ５９．３ ６１．４ ６
７．３ ５（１，６＋０．０ ６９．８ ７２．
３ ７８．４ ６４．２１２．０ ７８．２ ８
０．０ ８？、２ ７２．４実施例６ 実施例１〜４の錠剤の調製と同様の方法で数種類の錠剤
を調製した。コーティング処理を削除した。
冬錠剤は３００−のチオフィリンと種々の量の乾燥卵ア
ルブミンとを含有していた。調製された錠剤は卵アルブ
ミンを以下の量で夫々含んでいた。
ルブミンとを含有していた。調製された錠剤は卵アルブ
ミンを以下の量で夫々含んでいた。
乾燥卵アルブミン ７５１ｎｇ
１５０鬼
００ｒｎｇ
得られた錠剤からのチオフィリンの放出速度を実施例５
と同様に測定した。
と同様に測定した。
この実験の結果を表２に示す。
表 ２
錠剤含量
チオフィリン 卵アルブミン 時間（時）、０．５
１ １．５（ｍＱ＞ （ｍＱ） Φ申−―傘３
００ ７５ １２．５
１７．９０ ２２．９８３００ １５０
９．７８ １５．０２ １７．７０３００
３０Ｇ ５．９４ ９
．２８ １１．９６３００ ６００
４．２３ ６．２１ ８．０９３００
９ＧＯ３，１４５，１２６，６４テオフ
イリン放出量（％） ２６．６４３２．００３７．５２４５．７１ ５０．０
０５Ｂ、２００７２．５００２０．３７３１．９８３７
．６９ ’４４．５２４Ｂ、９０５６．２９７０．２５
１４．２３１６．７３１９．７３２２．８５２５．６８
３３．９２４５．ＧＯ９，６７１４，２８１６，１７１
Ｂ、５６１８．８１２４．３４３３．２３Ｂ、２Ｇ １
３．７０１５．２９１６．５５１７．７２１９．９４２
３．８０実施例７ 実施例３の配合及び特性をもつ錠剤（以後Ｔｈｅｏｔ−
ｒｉｍと指称）の薬物動態反応を測定した。以下の実験
を用いた。
１ １．５（ｍＱ＞ （ｍＱ） Φ申−―傘３
００ ７５ １２．５
１７．９０ ２２．９８３００ １５０
９．７８ １５．０２ １７．７０３００
３０Ｇ ５．９４ ９
．２８ １１．９６３００ ６００
４．２３ ６．２１ ８．０９３００
９ＧＯ３，１４５，１２６，６４テオフ
イリン放出量（％） ２６．６４３２．００３７．５２４５．７１ ５０．０
０５Ｂ、２００７２．５００２０．３７３１．９８３７
．６９ ’４４．５２４Ｂ、９０５６．２９７０．２５
１４．２３１６．７３１９．７３２２．８５２５．６８
３３．９２４５．ＧＯ９，６７１４，２８１６，１７１
Ｂ、５６１８．８１２４．３４３３．２３Ｂ、２Ｇ １
３．７０１５．２９１６．５５１７．７２１９．９４２
３．８０実施例７ 実施例３の配合及び特性をもつ錠剤（以後Ｔｈｅｏｔ−
ｒｉｍと指称）の薬物動態反応を測定した。以下の実験
を用いた。
材料及び方法
病歴、身体検査、通常手順の化学的血液分析及び形態学
及び尿分析の陰性に基づいて、２４才〜３２才の体重６
５〜８２ｋｇの男性被検者５人を選択した。
及び尿分析の陰性に基づいて、２４才〜３２才の体重６
５〜８２ｋｇの男性被検者５人を選択した。
各被検者に別々の時間にＴｈｅｏｔｒｉｍ１錠を投与し
た。
た。
１晩絶食後の午前８時に各錠剤を投与した。各チオフィ
リン調剤の投与後５時間は食事を控えた。
リン調剤の投与後５時間は食事を控えた。
各テストが終了するまで２日前から茶、コーヒー、コカ
コーラ及びその他のカフェイン入りの飲料及び食物を禁
止した。
コーラ及びその他のカフェイン入りの飲料及び食物を禁
止した。
経口投与の夫々０．５．１．１．５．２．３．４．５．
６．８．１０．１２、Ｉ４．１６．２４．３０．３８及
び４８時間後に内在（ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ）カテーテ
ルによって前腕静脈からいくつかの血液ザンプル（１０
ｄ）を採取した。
６．８．１０．１２、Ｉ４．１６．２４．３０．３８及
び４８時間後に内在（ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ）カテーテ
ルによって前腕静脈からいくつかの血液ザンプル（１０
ｄ）を採取した。
ｔｏｏｏｒｐｆｆｌで１５分間遠心して血漿を直ちに分
離し一２０℃で保存した。アッセイ以前に血漿を室温に
し、旋回させ遠心して残留凝結塊を除去した。血東のチ
オフィリンレベルをＩＩＰＬＣでλ＝ ２７５ｎｍのＵ
Ｖ波長で測定した。アッセイ手順はＪ、Ｊ、０ｒｃｉｄ
等、Ｃｌ１ｎ、Ｃｈｅｍ、２７．２０７１−２０７２（
１９８１）の方法の修正方法を用いた。
離し一２０℃で保存した。アッセイ以前に血漿を室温に
し、旋回させ遠心して残留凝結塊を除去した。血東のチ
オフィリンレベルをＩＩＰＬＣでλ＝ ２７５ｎｍのＵ
Ｖ波長で測定した。アッセイ手順はＪ、Ｊ、０ｒｃｉｄ
等、Ｃｌ１ｎ、Ｃｈｅｍ、２７．２０７１−２０７２（
１９８１）の方法の修正方法を用いた。
各ザンプルを既知量のチオフィリンでスパイクした８点
校正曲線（チオフィリン調剤投与以前の各被検者からの
血漿を含む、ｔ＝０）で三重検定した。
校正曲線（チオフィリン調剤投与以前の各被検者からの
血漿を含む、ｔ＝０）で三重検定した。
ｊｏｇ Ｃｂ（チオフィリン血清濃度）対しく時間）プ
ロットの直線状末端勾配（β）を最小二乗法で算出した
。
ロットの直線状末端勾配（β）を最小二乗法で算出した
。
チオフィリン°の半減期（ｔ ｌ／２β）を式の商とし
て算出した。
て算出した。
ＡＵＧ（Ｃｂ 、対し曲線下の面積）を台形方式で算出
し、最終実験点を直線状末端勾配で除算して無限大まで
外挿した。チオフィリンのピーク血清濃度（Ｃｂ、、の
とｃｂ、、、に到達する時間（ＬｍｎＪとを記録した。
し、最終実験点を直線状末端勾配で除算して無限大まで
外挿した。チオフィリンのピーク血清濃度（Ｃｂ、、の
とｃｂ、、、に到達する時間（ＬｍｎＪとを記録した。
統計的分針によって種々の薬物動態パラメータ例えばＬ
１／２β、ＡＵＣ及びＣｂ、、ｌｘを測定した。
１／２β、ＡＵＣ及びＣｂ、、ｌｘを測定した。
♀古巣
チオフィリン調剤の投与後に得られた防人の血漿濃度及
び平均血漿濃度を表３に示す。表３では血漿濃度をｍｇ
ｅｌで示す。表４はチオフィリン調剤の投与後に得られ
た種々の薬物動態パラメータをまとめた乙のである。得
られたチオフィリン半減期は１．、ＩＩｃｎｄｅｌｅｓ
等、Ａｍ、 Ｊ 、 ｌ１０ｓｐ、 Ｐｈａｒｍ、 ３
４．５２５−５２７、 （＋９７７）で得られた値と同
様であった。
び平均血漿濃度を表３に示す。表３では血漿濃度をｍｇ
ｅｌで示す。表４はチオフィリン調剤の投与後に得られ
た種々の薬物動態パラメータをまとめた乙のである。得
られたチオフィリン半減期は１．、ＩＩｃｎｄｅｌｅｓ
等、Ａｍ、 Ｊ 、 ｌ１０ｓｐ、 Ｐｈａｒｍ、 ３
４．５２５−５２７、 （＋９７７）で得られた値と同
様であった。
表４に示す種々の薬物動態パラメータは各被検者藺大毎
に算出された値である。表４の平均データは複数の個人
的薬物動態パラメータの値の平均値である。
に算出された値である。表４の平均データは複数の個人
的薬物動態パラメータの値の平均値である。
以下に表３及び表４を示す。
表３
被検者 １１．Ｄ、 Ｒ，Ａ、 Ｋ、１．１１．１１．
Ｓ、Ｄ 平均±Ｓ、Ｄ。
Ｓ、Ｄ 平均±Ｓ、Ｄ。
時間
（時）
０．５ Ｑ、９ Ｑ、５ １．５ ０．９ ０．
９ ０．９±０．４１．０ ＋、１ ＋、１ １
．９ １．３ １．９ １．５±１．４１．５ １．
６ ２．２ ２．１ ！、９ ２．１ ２．０±０，
２２．０ ２．０ ２．５ ２．４ ２．６ ２．３
２．４±０．２：（，０２，６２，９２，６３，３２
，５２，８±０．３４．０ ３．７ ５．４ ａ、
ｌ ３．７ ２．７ ３．７±１．０５．８ ４．
１ Ｂ、１ ３．４ ３．９ ２．８ ４．１±１．
２６．０ ４．３ ６．６ ３．８ ５．３ ２．９
４．６±１．４８．０ ４．４ ６．８ ４．９
５．５ ２．４ ４．７±１．６１０．０ ３．４
５．１ ５．０ ５．５ ２．１ ４．２±１．４１２
．０ ３．０ ４．０ ４．４ ４．８ １．８ ３
．６±１．２１４．０ ２，６ ３．６ ４．０ ４
．１ １．３ ３．２±１．２１６．０ ２．０ ２
．６ ３．５ ３．４ １．２ ２．９±１．６２４．
０ １．４ １．２ ２．２ ２．４ ０．７ １．
６±０７３０．０ １．１ ０．６ １．２ ２．２
０．３ １．１±０．７３８．０ ０．８ ０．３
０．７ １．４ ０．２ １．７±０．５４８．０
０．５ ０．１ ０．５ ０．８ ０．１ ０．４±
０．３但 被検者 １１．Ｄ、 Ｒ，Ａ、 Ｋ、ｌ
１１．Ｈ，Ｓ、Ｄ、 平均±ＳＤ薬物動態 パラメータ β（時一つ ０．５１ ０．１０２ ０．７３ｇ ０
．０４７ ０．０ｇ３ ０．０７１４±００２２ｔｌ／
２（時） １３．６４ ６，８２ ９．３７ １４
．７８ ８．３５ １０．５９ ±３．４５Ｃｂ−３
−４，４２６，８３５，０４、−５：４’ｌ ２．
９０ ４．９４ ±１．４４（−パ） ｔｍ、、ｘ（時） ８．０ ８ １０ １０
６ ｇ、４０＋１．６７＾ＵＣ９３９５１
０７＋４８ ４８ ９８．２ ±ａ５．７ｅ（
＋１ダ／時／ｌ） 孤・ β −直線状末端勾配 口／２β−末端半減期 Ｃｂ−＊ｘ −ピーク血漿濃度 Ｌｓａｘ Ｃ１］ｍ、、ｘ到達所要時間ＡＵＣ−Ｃ
ｂ対［プロット下の面積 結論 （この単一投与テストで得られた実験データに基づく）
多重投与の理論計算値から、日用量６００〜９００町の
ＴｈｅｏＬｒｉｍは比較的小さい変動率の治療時間（ｗ
ｉｎｄｏｗ）内で定常的な血漿チオフィリンレベルを維
持し得ると推定できる。
９ ０．９±０．４１．０ ＋、１ ＋、１ １
．９ １．３ １．９ １．５±１．４１．５ １．
６ ２．２ ２．１ ！、９ ２．１ ２．０±０，
２２．０ ２．０ ２．５ ２．４ ２．６ ２．３
２．４±０．２：（，０２，６２，９２，６３，３２
，５２，８±０．３４．０ ３．７ ５．４ ａ、
ｌ ３．７ ２．７ ３．７±１．０５．８ ４．
１ Ｂ、１ ３．４ ３．９ ２．８ ４．１±１．
２６．０ ４．３ ６．６ ３．８ ５．３ ２．９
４．６±１．４８．０ ４．４ ６．８ ４．９
５．５ ２．４ ４．７±１．６１０．０ ３．４
５．１ ５．０ ５．５ ２．１ ４．２±１．４１２
．０ ３．０ ４．０ ４．４ ４．８ １．８ ３
．６±１．２１４．０ ２，６ ３．６ ４．０ ４
．１ １．３ ３．２±１．２１６．０ ２．０ ２
．６ ３．５ ３．４ １．２ ２．９±１．６２４．
０ １．４ １．２ ２．２ ２．４ ０．７ １．
６±０７３０．０ １．１ ０．６ １．２ ２．２
０．３ １．１±０．７３８．０ ０．８ ０．３
０．７ １．４ ０．２ １．７±０．５４８．０
０．５ ０．１ ０．５ ０．８ ０．１ ０．４±
０．３但 被検者 １１．Ｄ、 Ｒ，Ａ、 Ｋ、ｌ
１１．Ｈ，Ｓ、Ｄ、 平均±ＳＤ薬物動態 パラメータ β（時一つ ０．５１ ０．１０２ ０．７３ｇ ０
．０４７ ０．０ｇ３ ０．０７１４±００２２ｔｌ／
２（時） １３．６４ ６，８２ ９．３７ １４
．７８ ８．３５ １０．５９ ±３．４５Ｃｂ−３
−４，４２６，８３５，０４、−５：４’ｌ ２．
９０ ４．９４ ±１．４４（−パ） ｔｍ、、ｘ（時） ８．０ ８ １０ １０
６ ｇ、４０＋１．６７＾ＵＣ９３９５１
０７＋４８ ４８ ９８．２ ±ａ５．７ｅ（
＋１ダ／時／ｌ） 孤・ β −直線状末端勾配 口／２β−末端半減期 Ｃｂ−＊ｘ −ピーク血漿濃度 Ｌｓａｘ Ｃ１］ｍ、、ｘ到達所要時間ＡＵＣ−Ｃ
ｂ対［プロット下の面積 結論 （この単一投与テストで得られた実験データに基づく）
多重投与の理論計算値から、日用量６００〜９００町の
ＴｈｅｏＬｒｉｍは比較的小さい変動率の治療時間（ｗ
ｉｎｄｏｗ）内で定常的な血漿チオフィリンレベルを維
持し得ると推定できる。
比較試験によればＴｈｅｏｔｒｉｍとＴｈｅｏ−Ｄｕｒ
とは生物的に等価であることが判明した。しかし乍ら前
記のごと＜ Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒは製造か実に複雑であり
しからかなり高価な材料の使用か必要である。
とは生物的に等価であることが判明した。しかし乍ら前
記のごと＜ Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒは製造か実に複雑であり
しからかなり高価な材料の使用か必要である。
Claims (11)
- （１）チオフィリンと変性卵アルブミンとの混合物を含
有する徐放性錠剤。 - （２）チオフィリンと卵アルブミンとを０．１〜１０：
１の割合で含有する特許請求の範囲第１項に記載の錠剤
。 - （３）潤滑剤を含有する特許請求の範囲第１項又は第２
項に記載の錠剤。 - （４）潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであることを
特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の錠剤。 - （５）コーティング物質を含有することを特徴とする特
許請求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の錠剤
。 - （６）実質的に実施例１〜４及び６のいずれかに記載の
徐放性錠剤。 - （７）チオフィリンと卵アルブミンとを混合し、得られ
た混合物を湿潤させて乾燥し、得られた顆粒を公知方法
で錠剤に転化し、得られた錠剤を少なくとも６０℃に加
熱するステップを含む特許請求の範囲第１項から第６項
のいずれかに記載の錠剤の調製方法。 - （８）錠剤が潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムと
共に調製されることを特徴とする特許請求の範囲第７項
に記載の方法。 - （９）錠剤がコーティング物質によってコートされてい
ることを特徴とする特許請求の範囲第７項又は第８項に
記載の方法。 - （１０）実質的に実施例１から４及び６に記載の如き特
許請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の錠剤
の調製方法。 - （１１）特許請求の範囲第１項から第６項のいずれかに
記載の錠剤をチオフィリンの合計日用量が６００〜９０
０ｍｇになる量で投与することを特徴とする喘息の治療
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL78017A IL78017A (en) | 1986-03-03 | 1986-03-03 | Sustained release tablets of theophylline |
| IL78017 | 1986-03-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62207217A true JPS62207217A (ja) | 1987-09-11 |
| JPH06104625B2 JPH06104625B2 (ja) | 1994-12-21 |
Family
ID=11056558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61270831A Expired - Lifetime JPH06104625B2 (ja) | 1986-03-03 | 1986-11-13 | 徐放性錠剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4795645A (ja) |
| EP (1) | EP0235363B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06104625B2 (ja) |
| AT (1) | ATE59960T1 (ja) |
| CA (1) | CA1276107C (ja) |
| DE (1) | DE3676997D1 (ja) |
| IL (1) | IL78017A (ja) |
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| WO1988006457A1 (en) * | 1987-03-04 | 1988-09-07 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Medicinal composition containing albumin as carrier and process for its preparation |
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| GB2284761A (en) * | 1993-12-03 | 1995-06-21 | Euro Celtique Sa | Prophylactic treatment of asthma |
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| PL223471B1 (pl) * | 2002-03-15 | 2016-10-31 | Cypress Bioscience Inc | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca milnacypran do stosowania w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego |
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-
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- 1986-03-03 IL IL78017A patent/IL78017A/xx unknown
- 1986-11-12 CA CA000522807A patent/CA1276107C/en not_active Expired - Lifetime
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- 1986-11-14 EP EP86115815A patent/EP0235363B1/en not_active Expired - Lifetime
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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