JPS62195396A - 親水性及び疎水性の基を置換したりピドａ単糖類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 一般に、ダラム陰性菌の細胞壁外膜に局在するリポ多糖
（ＬＰＳと略称される）は古くから内毒素の主成分とし
て知られ、抗腫瘍性を含むさまざまな生物活性を発現す
ることが知られていたが、その化学的、生物学的多様性
、不均一性に加えて物理性の複雑さが単離、精製を困難
にし、研究の大きな妨げとなっていた。

（従来の技術） このリポ多糖のリポイド成分を構成するリピドＡなる物
質は有機化学の積極的な介入によ９１９８３年に欠配す
るような新構造式が一応確立され、この複雑な構造式中
の生物活性発現に関与する部位を明らかにするための研
究が開始されつつある。

一次頁に続く− この化学構造の特徴はβ−１，６′結合した２個のグル
コサミン骨格のアミン基並びにｃ　−３，３’位の水酸
基に３−ヒドロキシミリスチン酸（ＣＨ３（ＣＨ２）１
０−ｃ■（ｏｎ）−ｃｎ２−ｃｏｏｎすなわち３−ヒド
ロキシ−テトラデカン酸とも呼ばれる）がアミド及びエ
ステル結合し、さらにｃ　−１’、　４位にリン酸基を
有する両親媒性のユニークな分子構造を有する特異なも
のである。この２個のグルコサミン骨格の向って左側が
非還元性サブユニットと呼ばれる部分である。

（発明の構成） 本発明者らは、とのリビドＡの特異な生物活性を発現す
る最小構造並びに部位を究明する目的をもって、まずそ
の非還元側サブユニットの様々な類縁体の合成を試み、
その結果として現在までに最も興味ある化合物として下
式で示される構造式を有する２−デオキシ−３−０−テ
トラデカノイル−４−〇−ホスホリルー２−（［（Ｒ型
またはＳ型またはラセミ型）−３−０−テトラデカノイ
ル〕−テトラデカノイルアミノ）−Ｄ−グルコビラノー
ス： なる化合物を得た（特願昭５９−２４９０１９号及び特
願昭６０−１０６２９５号）。

なお、説明の便宜上、上式（１）中の２位の置換基を−
ＨＮ−Ｃ１４−０−Ｃ１４，５位の置換基を一〇−Ｃ１
４で表わすことがある。

この化合物は今までに合成された類縁化合物中でリムス
ル活性、マイトゲン活性、腫瘍壊死因子誘発性、インタ
ーフェロン誘発性などが最も強く発揮されるものである
ことが実証されている。

一方、１９７５年に７０／ト等により紹介された下式〇
）で表わされる１−デオキシムラミン酸ジペプタイドす
なわち２−アミノ−１，５−アンヒドロ−２−デオキシ
−３−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミンメチルエステル）−Ｄ−グルシトール
〔説明の便宜上、以下に１−デオキシ−ＭＤＰで表わす
ことがある。〕Ｌ−Ａｌａ−Ｄ　−１ｓ０ＧＩｎ　−Ｏ
ＣＨ５なる化合物が免疫アジュバント活性発生の最少単
位の一つであり、かつ低毒性親水性物質として学界の興
味を惹きつつあることに着目し、この（Ｉ）式及び（１
）式の化合物を種々の鎖長のスペイサ−を介して縮合し
、両者がそれぞれにとって親水性基、疎水性基となる両
親媒性分子を創成する試みの一環として達成されたのが
本発明である。

そして、免疫系において、ＭＤＰはＴ−細胞に関与し、
（Ｉ）式化合物はＢ−細胞に関与していることから、本
発明の化合物はそれぞれの活性の相乗効果が期待できる
ものである。

本発明者らは先に（１）式化合物と１）式化合物の各し
だ（特願昭６０−２６８８０３号）。

本発明はそのスペイサ−として： （式中、ｎは５〜１５の整数を示す） なる２価のスクシノイルアミノアルカノイル基を導入し
た化合物に関する。

実施例１：６−０−隻（２−デオキシ−４−〇−ホスホ
リルー５−０−テトラデカノイル−２−Ｃ（３Ｒ８）−
３−テトラゾカッイルオキシ−テトラデカノイルアミノ
）−Ｄ−グルコビラノース−６−オイル］−６−（スク
シノイルアミノ）−ヘキサフィルト１−デオキシ−ＭＤ
Ｐすなわち（１）式と（１）式を結ぶスペイサ−が−ｃ
ｏ−（ＣＨ２）２−〇〇−ＮＨ−（ＣＨ２）５−Ｃｏ−
である化合物の製造（ａ）Ｎ−（２−０−（２−アセト
アミド−１，５−アンヒドロ−６−０−（６−アミノヘ
キサノイル）　−２，５−ジデオキシ−Ｄ−グルシド−
ルー３−イル）−Ｄ−ラクトイル］−Ｌ−アラニルーＤ
−イングルタミンメチルエステルの製造（１−デオキシ
−ＭＤＩ’の６位−〇の６−アチドヘキサノイル化） 公知原料１−デオキシ−ＭＤ　Ｐ　２００　ｑラミ、　
４−ジオキサン１　ｍｌとジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）１ｇ／の混液に溶解し、Ｎｑ　（ＣＨ２）５０００
　Ｈ６４ダ、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）１６８＋１ｆｆおよび４−ジメチルアミノピリジンｉ
ｏｏＭｇを順次加え室温にて２４時間攪拌した。

反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルプＶ　
−ト（Ｋｉｔｓｔｌｙｔｌ　　６０　Ｆ　−２５４）に
クロロ。

ホルム：メタノール＝５＝１を用いて供し、所期゛の化
合物１６７ｑ（６５チ）の結晶を得た。

融点　１３９−１４１℃。〔ａ　）Ｄ　＋　１１．８°
（Ｃ＝１．６、クロロホルム：メタノール＝１：　１）
。

ＫＢｒ−１゜ １几ν　　口　、３２７０　（ＯＨ，ＮＨ）、ａｘ ２９４０．２８５０　（ＯＨ５、−ｃｏ２−）、２１０
０（Ｎ３）、　１７４０．１２５０（エステル）、１６
６０．１５５０．１５５５　　（アミド）。

ＮＭＲデータ（２７０ＭＨ，、、ＣＤＣＪ３　：　ＣＤ
６０Ｄ＝１：１）δ：　１．２２−１．５０　（Ｆｆｆ
１８Ｊ　　４ＣＨ２）、１．３７　（ｄ１３Ｈ１ＪｃＨ
３、ＯＨ６，ｊ　Ｈｚ　。

ＭｔＣＨ）、１．４２　（ｄ１３Ｈ１ＪＣ）Ｉ３、Ｃｋ
ｉ　６．９　Ｈｚ、ＭｅＣＥｆ）、１．９６　（ｊ、５
Ｈ１ＡｃＮ　）　、　５．７０（ｓ　Ｎ５　Ｈ，Ｎｅｏ
　）。

元素分析：　Ｃ’２６に４３Ｎ７０１１として（チ）計
算値：　Ｃ，４９，６０ｉＨ，６，８９１，１５，５７
実測値：　０．４９．４１　、ｎ、　６．９８　ｉＮ、
　１５．４２（ｂ）Ｎ　−（２−０−［２−アセトアミ
ド−６−〇−（６−アミノヘキサノイル）　−１，５−
アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−り”ルシトール
ー３−イル）−Ｄ−ラクトイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミンメチルエステルの製造（１−デオキシ−
ＭＤＰの６位−〇の６−アミンヘキサノイル化） 前工程の生成物（アチド化物）１１．．５＃をメタノー
ル１５ｇ／および酢酸２滴の溶媒に溶解し、１０チパラ
ジウム炭素１００ダを加え、攪拌しながら室温にて水素
添加を１０時間行なった。触媒をｐ別し、ｆ液を減圧濃
縮した。得られたシララグ体をカラムクロマトグラフィ
ー［Ｗａｋｏ　Ｌｐｅｌ　Ｃ−２００）に供し、流出液
クロロホルム−メタノール（ｔ）／ｖ）のイ）５０　：
　１、口）３０　：　１およびハ）１５：１の混液を用
い、ハ）の流出液から所期の化合物の結晶７７ダ（７０
ｑ６）を得た。

融点　１０９−１１３°Ｃｏ　（ａｌ］ｐ　＋　ａ、　
３６（Ｃ’＝０．６、クロロホルム：メタノール＝１：
１）。

ＩＲνＫＢ’ｚ’　：　３３００　（０■、ＮＨ）、２
９４０．２８５０　（ＣＩ−Ｉ６、−ＣＨ２−）　、１
７３０．１２５０（エステル）、１６６０．１５５０　
（アミド）。

Ｎ　Ｍ　Ｒデータ（２７０ＭＨＪ、ＣＤ３０Ｄ　）　　
δ：１、２５　１．３４　　（ｍ、　　８　Ｈ，４０，
Ｎ２）、１．３７．１、４１　（２ｄ、　６Ｈ，ＪＣＨ
３、ＣＨ６，８ＨＪ’　、　２　Ｍｅ　ＣＨ）、１．９
６　　＜Ｓ、５■、ＡｃＮ）、３．７０　　（ｆ、　　
３■１Ｍｒ、）。

元素分析：Ｃ２６■４５Ｎ５０１１として（％）計算値
：　Ｃ，５１，７２、Ｈ，７，５１、Ｎ１１１．６０実
測値：　Ｃ，５１，５３、Ｈ１７７９ｉＮ、　１１．４
０（Ｃ）６−０−（（ベンジル　２−デオキシ−４−〇
−ジフェニルホスホリルー５−〇−テトラデカノイル−
２−（（３Ｒ８）−３−０−テトラデカ〔（Ｉ）式化合
物と（ＩＩ）式化合物の架橋化〕まず、本発明者らが先
に創成し特許出願に及んだ（特願昭６０−２６８８０３
号、昭和６０年１１月２８日出願）ベンジル　６−０−
　（３−カルボキシプロパノイル）−２−デオキシ−４
−〇−ジフェニルホスホリルー３−０−テトラデカノイ
ル−２−［（３Ｒ８）−３−０−（テトラデカノイル）
−テトラデカノイルアミノ）−β−Ｄ−グルコビラノシ
ドを用意する。

この化合物１７０ｑをジメチルホルムアミド２、５　ｙ
ｘｌと１，４−ジオキサン２　ｔｐｔｌの混合溶媒に溶
解し、前＜ｂ＞工程で得た化合物４６０＃、ＤＣ０１６
０〜および４−ジメチルアミノピリジン９０ｑを加え、
室温にて２４時間攪拌した。薄層クロマトグラムにより
反応終了を確認した後に析出した尿素誘導体を戸別し、
ろ液を減圧濃縮した。得られたシラツブ体をカラムクロ
マトグラフィー（Ｗａｋ。

ｇｅｌ　Ｃ−２００）に供し、流出液としてクロロホル
ム：メタノール（υ／？／）イ）１００：１、口）１０
：１を用いた。口）の流出液より連記の化合物を５５チ
の収率にて合成した。

〔α）Ｄ−２，４″　（０＝０．７、クロロホルム：メ
タノール＝１：１）。

ハ１ｍ　−１。

ＩＲν、、ａ、　ｃｍ　　、　３３００　（ＯＨ，ＮＨ
）、２９４０、２８５０（ＯＨろ、　−ｃｍ２−）　　
、　　１７４０、　１２５０（エステル）、　１６６０
．１５５０（アミド）、９６０（Ｐ−０−戸Ａ）　　、
　７８０−６９０　　　（戸ｈ　）　、ＮＭＲデータ（
２７０ＭＨｊＳＣＤＣＪす８８７日８（’　１９　Ｈ−
ＪＣＨ３、ＣＨ２６，５”　１３Ｍｅ　ＣＨ２）、１．
９８（Ｓ　、　　３　Ｈ，Ａ４Ｎ）、３．６７（Ｓ、３
　Ｈ，ＭｔＯ）、５．４１　　（ｆｆｉ、　　ＩＨ，、
Ｅ（−３’）　、７．１２−７．３５　（ｍ、１５Ｈ１
５／＞／ｌ）。

元素分析：Ｃ９５Ｈ１５３Ｎ６０２５Ｐとして（％）計
算値：　０１６３．０３　、Ｎ１８．５２　、Ｎ、　４
．６４実測値：　Ｃ，６２，８８、Ｎ１８．６３；Ｎ、
４．５１（ｄ）６−ｏ−（（２−デオキシ−４−０−ジ
フェニルホスホリル−３−〇−テトラデカノイルー２［
：　（３Ｒ８）−３−テトラデカノイルオキシテトラデ
カノイルアミン］−Ｄ−グルコビラノース−６−オイル
］−６−（スクシノイルアミノ）−ヘキサノイルＪ−１
−デオキシＭＤＰの製造（前工程の生成物の脱ベンジル
化） 前工程の生成物をヘキサン１ｙＩＩ１１酢酸エチル２　
ｘ！およびメタノール３ｔｔｔｌの混合溶媒に溶解し、
あらかじめ予備還元したパラジウム黒６ａｎｇを加え、
室温にて２４時間水素添加を行なった。反応終了を薄層
クロマトグラムで確認した後、パラジウムを戸別し、ろ
液を減圧濃縮した。得られたシラツブ体をカラムクロマ
トグラフィー（Ｗａ４ｏ　ｇｅｌＣ−２００３に供し、
流出液としてクロロホルム：メタノール（り／？／）の
イ）１０ｏ：１、口）２ｏ：１を用いた。口）の流出液
より連記の化合物を７２チの収率で得た。

〔α）Ｄ−２，ゾ（Ｃ二０．６、クロロホルム：メタノ
ール＝１　：　１）。

■几およびＮＭＲスペクトルは構造を支持する結果であ
った。

元素分析：　Ｃ８８”１４７Ｎ６０２５Ｆ　　として（
チ）計算値：　Ｃ，６１，４５；Ｈ，８，６１；Ｎ、　
４．８９実測値：　Ｃ，６１，３８ｉＨ，８，７５ｉＮ
、　４．７６（ｔ）！終工程（脱ジフェニル化） 前工程の生成物をヘキサン１ｍｌ、酢酸エチル１　ｙｎ
ｌおよびメタノール５　ｍｌの混合溶媒に溶解し、あら
かじめ予備還元した酸化白金（Ｐ’０２）５０”＃を加
え、室温にて一夜水素添加を行なった。反応終了を薄層
クロマトグラムにて確認した後、触媒を炉別し、炉液を
減圧濃縮し、目的の化合物を定量的に得た。

〔α）Ｄ＋　４．１”　（ｃ＝ｏ、　９、クロロホルム
：メタノール＝１：１）。

元素分析：Ｃ７６Ｈ１６９Ｎ６０２５Ｐ　　として（％
）計算値：　Ｃ１５８，２２、Ｈ，８，９４、Ｎ、　５
．５６実測値：　Ｃ，５８，０５、Ｈ，９，１３ｉＮ、
　５．０９実施例２：６−Ｏ−ｔ（２−デオキシ−４−
〇−ホスホリルー３−〇−テトラデカノイル−２−（（
３Ｒ８）−３−テトラゾカッイルオキシ−テトラデカノ
イルアミノ）−Ｄ−グルコビラノース−６−オイル）−
１２−（スクシノイルアミノ）−ドデカフィルト１−デ
オキシ−ＭＤＰ−ｉなわち（１）式と（Ｉｔ）式の化合
物の各６．２位−〇に結合するスペイサ−が−〇〇−（
ＣＨ２）２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２：ｈｌ　−Ｃｏ−で
ある化合物の製造実施例１）（ａ）工程におけるＮ３　
（ＣＨ２）５−　ＣＯ−ＯＨの代わりにＮ３　（ＣＩ（
２）１１　Ｃ０ＯＨを用い、以下実施例１と同様の合成
手法を施し、（ａ）工程（アチド化）の収率７１チ（生
成物の融点１８５−１８６．５℃、〔α３９＋　１１．
６　）　、（ｂ）工程（アミノ化）の収率８１チ（生成
物の融点１１０−１１３°Ｃ１〔α〕ｏ＋１ＺＯ）、（
Ｃ）工程（架橋化）の収率６５係（〔α〕Ｄ−１，７）
、（１２′）工程（脱ベンジル化）の収率７９％（〔α
〕。＋８、ｆ）、そして（ｅ）工程（脱ジフェニル化）
は定量的収率をもって連記の化合物を合成した。

融点　１０３−１０５℃。〔α）、＋１ｏ、ｇ（Ｃ＝０
．６、クロロホルム：メタノール＝１　：　１）。

元素分析：　Ｃ８２Ｈ１５１Ｎ６０２５Ｐ　　として（
％）計算値：　Ｃ，５９，６２、ｎ、　９．２１　、Ｎ
１５．０９実測値：　０．５９．４８　、Ｈ，９，３６
、Ｎ、　５゜１５なお、（ａ）から（ｄ′）工程に至る
各生成物のＩＲ値およびＮＭＲ値はいずれもその構造を
支持する数値を得ている。

実施例３：６−０−Ｌ［２−デオキシ−４−〇−ホスホ
リルー３−０−テトラデカノイル−２−（（ｓＲ８）　
−３−テトラゾカッイルオキシ−テトラデカノイルアミ
ノ）−Ｄ−グルコビラノース−６−オイル）−１６−（
スクシノイルアミノすなわち（１）式とａ）式の化合物
の各６．６′位−〇に結合するスペイサ−が−ＣＯ−（
ＣＨ２乃二Ｃｏ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−　ＣＯ−であ
る化合物の製造実施例１ノ（ａ）工程におけるＮ５（Ｃ
Ｈ２）５ＣＯＯＨの代わりにＮ５（ＣＨ２）１５Ｃ００
■を用い、以下実施例１と同様の合成手法を試み、（ａ
）工程（アチド化）の収率６４チ（生成物の融点２００
−２０２℃、〔９拍＋１３．７）　、（ｂ）工程（アミ
ン化）の収率７６チ（生成物の融点１７０−１７２°Ｃ
，（α〕９＋ｔｓ）、（Ｃ）工程（架橋化）の収率５２
％（〔α〕０＋２．７°）、（ｄ）工程（脱ベンジル化
）の収率８８チ（（ｒｚ　３Ｄ　＋４．１　）　、そし
て（ｅ）工程（脱ジフェニル化）の収率定量的をもって
題記の化合物を得た。

融点　１３３−１３５°Ｃ０〔α：１９＋　９．０−０
元素分析：Ｃ８８■１５９Ｎ６０２５Ｐ　　として（％
）？ 計算値：０，６０．４７；■、’０８＋Ｎ１４．１実測
値：　Ｃ，６０，３３、Ｎ１９．４５　、Ｎ１４．８９
なお、（ａ）から（ｄ＞工程に至る各生成物のＩＲ値お
よびＮＭＲ値はいずれもその構造を支持する数値を得て
いる。

（発明の効果） 本発明の化合物はＭＤＰ化合物（Ｉｆ）のｃ−６位に疎
水性基を導入したことによるアジュバント活性、非特異
的感染防御活性、抗腫瘍性あるいはＴ細胞関与性とリピ
ドＡ単糖類縁体（１）のｃ−６位に親水性基を導入した
ことによるインターフェロン誘発性とＢ細胞関与性の両
者が相乗的に発揮されていることが強く期待される有望
物質であり、詳細な薬理実験が協力者らによシ進行中の
ものである。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−デオキシ−４−Ｏ−ホスホリル−３−
   Ｏ−テトラデカノイル−２−｛〔（ラセミ型）−３−Ｏ
   −テトラデカノイル〕−テトラデカノイルアミノ｝−Ｄ
   −グルコピラノース化合物のＣ−６位−Ｏ−置換体にお
   いて、Ｘが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる６−Ｏ−スクシノイルアミノアルカノイル
   −｛２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−２−デオ
   キシ−３−Ｏ−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル
   −Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）｝−Ｄ−グルシ
   トールである新規化合物。 ここに、上式中のｎは５〜１５の整数を示すものとする
   。 ２、ｎが整数５、１１及び１５よりなる群より選ばれた
   いずれかの数字である特許請求の範囲第１項記載の新規
   化合物。