JPS62174068A - 複素環式化合物の製法 - Google Patents

複素環式化合物の製法

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JPS62174068A
JPS62174068A JP61251556A JP25155686A JPS62174068A JP S62174068 A JPS62174068 A JP S62174068A JP 61251556 A JP61251556 A JP 61251556A JP 25155686 A JP25155686 A JP 25155686A JP S62174068 A JPS62174068 A JP S62174068A
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tables
formula
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compound
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JP61251556A
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デイビッド、フランク、ヘイマン
アラステアー、クーパー、ブロディー
ペナイヨティス、アラクサンドロー、プロコピオー
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Glaxo Group Ltd
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ｔｒａｎｓ−５−フルオロ−２，３゜３ａ、
９ａ−テトラヒトｏ−ＩＨ−（１，４）ペンゾジオキシ
ノ（２，３，−ｃ）ピロールおよびそのＮ−アルキル置
換誘導体の製法の改良に関する。更に詳細には、本発明
は、゛（±）ｔｒａｎｓ−５−フルオロ−２，３，３ａ
、９ａ−テトラヒドロ−ＩＨ−［１，４：］ベンゾジオ
キシノ〔２゜３−ｃ〕ピロールの立体選択的製造で価値
がある中間体に関する。
（±）ｔｒａｎｓ−５−フルオロ−２，３゜３ａ、９ａ
−テトラヒトｏ−ＩＨ−［１，４）−ペンゾジオキシノ
［２，３−ｃ：ｌ　ピロールは、欧州特許出願第８５３
０２８５４．６号明細書に記載されている。それは、選
択的αアドレナリン作動性レセプタ拮抗薬であり、この
ように片頭痛、血栓症、糖尿病、肥満症、高血圧、便秘
、麻痺性イレウスおよび老年痴呆の治療または予防で潜
在的価値かあり、特に単独または確立された抗うっ薬と
の共投与時にうつ病の治療用に潜在的価値がある。
（±）ｔｒａｎｓ−５−フルオロ−２，３゜３’ａ、９
ａ−テトラヒトｏ−ＩＨ−［１，４）−ペンゾジオキシ
ノ（２，３−ｃ〕ピロールの製造における鍵の中間体は
、次式（Ｉ）のジオールである。
本発明者等は、この中間体の新しくかつ有利な製法を今
や見出した。
このように、本発明の一特徴によれば、式（Ｉ）の化合
物は、式（Ｉｌａ）または（Ｉｌｂ）四 （式仲、Ｘは水酸基またはハロゲン原子、例えば塩素原
子を表わし、Ｒ１およびＲ２は同じでも異なっていても
よく、ヒドロキシ保護基を表わす）の化合物またはそれ
らの混合物を環化した後、保護基ＲおよびＲ２を除去す
ることによって生成できる。
Ｘが水酸基を表わす時には、環化は、塩化オキサリル、
塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ２
）などの試薬および塩基、例えばトリエチルアミンなど
のトリアルキルアミンの存在下で二置換ホルムアミド、
例えばジメチルホルムアミドを使用して実施できる。反
応は、好ましくは室温から還流までの範囲内の温度にお
いてハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）、芳
香族炭化水素（例えば、トルエン）などの溶媒中で行な
われる。或いは、反応は、ジエチルアゾジ力ルポキシレ
ー）　（ＤＥＡＤＣＡＴ）の存在下でトリフェニルホス
フィンなどのトリアリールホスフィン、トリアルキルホ
スフィンまたはトリアルキルホスファイトを使用するか
、四塩化炭素の存在下でトリアリールホスフィンまたは
トリアルキルホスフィンを使用して実施できる。ＤＥＡ
ＤＣＡＴを使用する時には、反応は、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルなどの溶媒中で好ましくは加熱下、
例えば還流下で行なわれる。四塩化炭素を使用する時に
は、反応は、加熱下、例えば還流下、アセトニトリルな
どの溶媒中で塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で
行なわれる。
Ｘがハロゲン原子、例えば塩素原子を表わす時には、環
化は、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸セシウム、炭酸カリウム）などの塩基の存在下で好
ましくは加熱下、例えば還流下でケトン（例えば、アセ
トン）、ジオキサン、アセトニトリルおよび／または水
などの溶媒中において実施できる。反応を行なうのに有
利な条件としでは、塩基として炭酸カリウムを使用し、
溶媒として水を使用することが挙げられる。例えば、水
と、ハロアルカン、例えばジクロロメタンまたは更に好
ましくは芳香族炭化水素、例えばトルエンとを包含する
２相溶媒系も使用してもよい。環化は、また好都合には
テトラアルキルアンモニウム塩（例えば塩化テトラブチ
ルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩
化トリカプリリルメチルアンモニウム）などの好適な相
間移動触媒の存在下で実施できる。
一般式（１）〜（■）の化合物は、２つの鏡像異性体と
して存在することが認識されるであろう。
記載されるような正確な構造は１つの鏡像異性体のみに
関するが、ここで構造式（１）〜（■）は、各化合物の
いずれかの鏡像異性体並びに鏡像異性体の混合物（ラセ
ミ化合物を含めて）を示すと理解されるべきである。
Ｒ１およびＲ２により表わされる好適なヒドロキシ保護
基の例は、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール
メチル、アシル、トリ（ヒドロカルビル）シリルまたは
テトラヒドロピラニル基である。
このように、例えば、Ｒ１および／またはＲ２は、各々
直鎖または分枝Ｃ１−６アルキル〔任意に１以上のハロ
ゲン原子またはＣ１−６アルコキシ（それ自体１以上の
ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシまたはトリメチ
ルシリル基により置換されていてもよい）またはベンジ
ルオキシ基によって買換〕、Ｃ１−６アルコキシカルボ
ニル（任意に１以七のハロゲン原子により置換）、Ｃ７
−２０アリールメチル、Ｃｌ−６フルカノイル（任意に
１以上のハロゲン原子またはＣ１−３アルキル基または
Ｃ１−３アルコキシ、フェノキシまたはｐ−クロロフェ
ノキシ基により置換）、アルアルカノイル、アロイル（
アルアルカノイルまたはアロイル基は好ましくは炭素数
２０を超えず、任意に１以上のＣ１−６アルコキシ基、
ハロゲン原子、ニトロ基、ＣアシルオキシまたはＣ２−
７カルボアルコキシ基により置換される）、トリ（ヒド
ロカルビル）シリル（シリル基は同一でも異種でもよく
、Ｃアルキル”　５−２０アルアルキルおよびＣ４−２
Ｏ７リール基から選ばれる３つの炭化水素置換基を担持
する）、またはテトラヒドロピラニルから選ばれる基を
表わすことができる。
基ＲまたはＲ２の特定例としては、ｔ−ブチル、２．　
２．　２−トリクロロエチル、メトキシメチル、ｔ−ブ
トキシメチル、２．　２．　２−）リクロロエトキシメ
チル、２−メトキシエトキシメチル、１−メトキシエチ
ル、１−エトキシエチル、２−　（トリメチルシリル）
エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、イソブチルオキシカルボ
ニル、２゜２．２−トリクロロエトキシカルボニル、ベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、０−ニトロベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモ
ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ｐ
−メトキシフェニルジフェニルメチル、ホルミル、アセ
チル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリメチルアセ
チル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ｐ−ク
ロロフェノキシアセチル、イソブチリル、ベンゾイル、
ｐ−ニトロベンゾイル、トリエチルシリル、イソプロピ
ルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、
（トリフェニルメチル）ジメチルシリル、トリフェニル
シリルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。
ＲおよびＲ２により表わされる特に有用な保］ 護基は、ベンジルである。
保護基ＲおよびＲ２は、適当な場合には、酸または塩基
のいずれかの添加により、または還元により除去できる
。このように、例えば、アルキ翫 ル、トリヒドロカルビルシリルまたはテトラヒドロピラ
ニル基は、例えば鉱酸またはトリフルオロ酢酸での酸加
水分解により除去できる。アルコキシカルボニルおよび
アシル基は、アルカリ加水分解により除去できる。アリ
ールメチル基は、例えば還元により、または例えば水素
と、低級アルカノール（例えば、メタノールまたはエタ
ノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）エーテル（
例えば、テトラヒドロフラン）などの溶媒中の木炭など
の担体上のパラジウムなどの触媒とでの水素化分解、ま
たはトルエンなどの溶媒中の三塩化アルミニウムなどの
ルイス酸での水素化分解により除去できる。
脱保護反応は、式（Ｉ［ａ）または（ＩＩｂ）の化合物
の環化後にその場で行なってもよい。或いは、所望なら
ば、環化を行なった後に、得られた式（ＩＩＩ）の保護
ジオールは、先ず爾後の反応前に単離して式（Ｉ）のジ
オールを生成してもよい。
本発明の別の特徴によれば、式（１）のジオール（中間
体（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）から生成）は、以下の反
応順序によって（±）ｔｒａｎｓ−５−フルオロ−２，
３，３ａ、９ａ−テトラヒドロ−ＩＨ−（１，４）　　
−ベンジルアミン［２，３−Ｃ〕ピロール（ＶＩ）を生
成するのに使用できる。
（１）（工Ｖ） ↓ （Ｖ巧　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）前記式（ＩＶ
）中、Ｘｌはアルカンスルホネート、ハロゲンなどのリ
ービング（ｌｅａｖｉｎｇ）基を表わす。
Ｘｌがアルカンスルホネートを表わす式（ＩＶ）の化合
物は、ジオール（Ｉ）をトリエチルアミンなどの塩基の
存在下でハロゲン化ヒドロカルビルス−１７−＾７リ ルホニル、例えば塩化メタンスルホニルと反応させるこ
とによって生成できる。Ｘｌがハロゲンを表わす式（Ｉ
Ｖ）の化合物は、ジオール（Ｉ）を好適なハロゲン化剤
と反応させることによって生成できる。ベンジルアミン
を使用しての（ＩＶ）のアミノ化は、式（Ｖ）の化合物
を与える。水素と木炭上のパラジウムとを使用しての化
合物（Ｖ）の水素化分解は、式（ＶＩ）の目的化合物を
生成する。
化合物（ＶＩ）は、好適な溶媒中の適当な酸、例えば塩
酸の付加によって酸付加塩、例えば塩酸塩に転化できる
。
対応のＮ−アルキル誘導体は、同様に式（ＩＶ）の化合
物を好適なアルキルアミンと反応させることによって生
成できる。
式（Ｉｌａ）または（Ｉｌｂ）の化合物は、以下の反応
順序に従って生成できる。この順序も、本発明の更に他
の特徴を構成する。
このように、Ｘが塩素などのハロゲン原子を表わす式（
ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物は、次式（■ａ）お
よび（■ｂ）の適当なジヒドロキシ化合物またはそれら
の混合物から生成できる。
（式中、ＲおよびＲ２は前に定義の通りである）反応は
、好適なハロゲン化条件を使用して実施でき、例えばジ
メチルホルムアミドの存在下で塩化オキサリル、塩化チ
オニルまたはホスゲンを使用して実施できる。反応は、
好ましくは室温から還流までの範囲内の温度においてハ
ロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）、芳香族炭
化水素（例えば、トルエン）などの溶媒中で行なわれる
。
反応は、ジオキサンなどのエーテル中でも実施できる。
式（］Ｉｌａ、（Ｔｌｂ）、（■ａ）、（■ｂ）（７）
化合物は、新規化合物であり、本発明の更に他の特徴を
構成する。
また、式（■ａ）および（■ｂ）の化合物は、式（Ｉｌ
ａ）または（Ｉ［ｂ）の化合物のその場の生成を経て式
（Ｉ）の化合物に転化できる。
Ｘが水酸基を表わす式（ＩＩ　ａ）および（Ｉｌｂ）の
化合物は、３−フルオロベンゼン−１，２−ジオールと
の反応によって、以下のｔｒａｎｓオキシド化合物（■
ａ）から生成でき、式（■ａ）および（■ｂ）の対応ｔ
ｒａｎｓ異性体は以下のｃｉｓオキシド化合物（■ｂ）
から生成できる。
（式中、ＲおよびＲ２は前に定義の通りである）反応は
、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）
、アルカリ金属アルコキシド（例えは、ナトリウムエト
キシドまたはカリウムｔ−ブトキシド）、更に特にアル
カリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カ
リウム）などの好適な塩基の存在下で高温、例えば１３
０℃において任意に溶媒の存在下で実施できる。反応に
好適な溶媒としては、ジメチルホルムアミドなどのアミ
ドおよびｎ−プロパツールなどのアルコールが挙げられ
る。任意に水が補助溶媒として添加できる。ジメチルホ
ルムアミド／トルエンなどの混合溶媒系も、使用できる
。
式（■ａ）および（■ｂ）のオキシド化合物は、既知化
合物であるか、Ｒ，Ｃ，フォスターおよびり、Ｎ、オー
ウェンによりＪ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋ
−ｉｎ　Ｔｒａｎｓ、１．１９７ｇ、　８，８２２−８
２９に記載の方法によって生成できる。
以下の例は、本発明を例示する。すべての温度は℃単位
である。一般に、反応を薄層クロマトグラフィー（ｔ、
１．ｃ、）によって監視し、反応混合物および単離生成
物を出発材料および生成物の基準試料と比較した。
中間体１ （Ｒ＊、Ｒ＊）−（±）−３−フルオロ−２−〔２−ヒ
ドロキシ−３−（フェニルメトキシ）−１−〔（フェニ
ルメトキシ）メチル〕プロポキシ〕フルオロ−２−〔２
−ヒドロキシ−３−〔フェニルメトキシ）−１，−［（
フェニルメトキシ）メチル〕−プロポキシ〕フェノール ３−フルオロベンゼン−１，２−ジオール（５７ｇ）お
よび（ｃ　ｉ　ｓ）　　−ビス〔（フェニルメトキシ）
メチル〕オキシラン（５７ｇ）をプロパン−１−オール
（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）中の炭酸ナトリ
ウム（２２ｇ＞　　とともに還流下で１８時間加熱した
。冷却された暗褐色混合物をトルエン（３００ｍｌ）と
水（３００ｍｌ）との間に分配し、層を分離した。水層
をトルエン（３００ｍｌ）で再抽出し、トルエン溶液を
順次酢酸（５ｍｌ）でｐＨ９に調節された５％水性炭酸
ナトリウム（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（１００ｍｌ）で洗浄した。トルエン溶液を合流し、木
炭（５，７ｇ）で２時間処理した。木炭を炉別し、トル
エン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。合流か液を真空中で
蒸発させて標記の化合物のオレンジ褐色の油状混合物（
７４，５ｇ）を与えた。
中間体２ （Ｒ＊、Ｒ＊）−（±）−３−フルオロ−２−〔２−ヒ
ドロキシ−３−（フェニルメトキシ）−１−〔（フェニ
ルメトキシ）メチル〕プロポキシ〕（±）６−フルオロ
−２−〔２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシ）−
１−［（フェニルメトキシ）メチル〕プロポキシ〕フェ
ノール（化合物Ｂ） 中間体１に記載の方法の繰返しは、標記の化合物の混合
物（８２ｇ）を与えた。石油エーテル（ｂｐ　　４０／
６０）　−酢酸エチルＣ３：　１）中でソーブシル（Ｓ
ｏｒｂｓｉ　ｌ）　（７５０ｇ　）上でクロマトグラフ
を行なった。前記溶媒混合物（７ｇ）でのカラムの溶離
、その後の石油エーテル（ｂｐ４０〜６０°）−酢酸エ
チル（２：１）（８Ω）でのカラムの溶離および適当な
両分の合流は、３−フルオロ異性体（２０，２ｇ＞およ
び６−フルオロ異性体（９，９ｇ）を与えた。
３−フルオロ異性体は、Ｖ　　　（ＣＨＢ　ｒ　Ｂ中）
ａＸ ３７００〜２６００　　（ＯＨ）１６２０．　１５９０
゜１４９２ｃｍ　　（芳香族）；δ（ＣＤＣ１Ｂ中）。
７．４〜７．２　（ＩＯＨ，ｍ）（ベンジルＣ６Ｈ３）
　、６．９５　（ＩＨ，ｍ）（５−Ｈ）　。
６、　７５　　（ＩＨ，ｍ）　　（６−Ｈ）、　　６．
　６０　　（ＩＨ，ｍ）　　（４−Ｈ）、　　５．　０
〜４．４　　（４Ｈ，ｍ）（ベンジルＣＨ２）４．３〜
４．０　（２Ｈ，ｍ）（脂肪族ＣＨ２）を有していた。
６−フルオロ異性体は、Ｖ　　　（ＣＨＢ　ｒ　Ｂ中）
ａｘ ３６５０〜２６００　　（ＯＨ）、　　１６２０゜１５
９５．１４９３ｃｍ−１（芳香族）；δ（ＣＤ０１３中
）７．３０　（ＩＯＨ，ｍ）（ベンジルＣ６Ｈ５）　、
６．９〜６．６　（３Ｈ，ｍ）（３，４，５−Ｈ’　　
ｓ）、４．７〜４．３　　（４Ｈ。
ｍ）（ベンジルＣＨ２）　、４．　２０　（２Ｈ，ｍ）
（脂肪族ＣＨ’　　ｓ）、３．８〜３．４　（４Ｈ，ｍ
）（脂肪族ＣＨ２’　　Ｓ　）を有していた。
中間体３ （Ｒ＊、Ｒ＊）−（±）−２−［２−クロロ−３−（フ
ェニルメトキシ）−１−［（フェニルメトキシ）メチル
〕プロポキシ〕　−３−フルオロフェロロー３−　（フ
ェニルメトキシ）−１−［（フェニルメトキシ）メチル
〕プロポキシ〕　−６−フルオロフェノール 塩化オキサリル（２０ｍｌ）をトルエン（４００ｍｌ）
中のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の攪拌溶液にゆ
っくりと加えた。得られたスラリー　を１０分間攪拌し
、トルエン（３７５ｍｌ）中の中間体１からの混合異性
体（７４，６ｇ’）の溶液を１０分間にわたって加えた
。混合物を６０分間加熱して還流した。２５°に冷却後
、得られた暗褐色溶液を３％重炭酸ナトリウム水溶液（
４５０ｍｌ）と３０％塩化ナトリウム水溶液（１００ｍ
ｌ）との混合物で洗浄した後、１０％塩化ナトリウム水
溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。洗液をトルエン（２０
０ｍｌ）で再抽出し、トルエン溶液を合流し、蒸発させ
て褐色油として標記の化合物の混合物（７７，７ｇ）を
与えた。
中間体４ （Ｒ＊、Ｓ’）−（±）−２−［２−クロロ−３−（フ
ェニルメトキシ）−１−（（フェニルメトキシ）メチル
〕プロポキシ〕　−３−フルオロフェノール 塩化オキサリル（５、５ｍｌ　）を室温において乾燥ト
ルエン（２００ｍｌ）中のジメチルホルムアミド（５，
５ｍ１）の攪拌溶液に滴下した。得られた懸濁液を５分
間攪拌し、次いでトルエン（１５０ｍｌ）中の中間体２
中の化合物Ａ　（１７，８ｇ）の溶液をそれにゆっくり
と加えた。次いで、得られた黄色溶液を１．３時間還流
し、冷却した。混合物を水（３Ｘ１００ｍｌ）、飽和重
炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて褐色
油として標記の化合物（１８，５ｇ）を与えた。この化
合物は、Ｖ　　　（ＣＨＢ　ｒ　Ｂ中）３２８０　（Ｏ
Ｈ）。
ａｘ １６１ｇ、１５９１．１４９２師−１（芳香族）；δ（
ＣＤ０１３中）８．００　（ＩＨ，５）（ＯＨ）７．　
５〜７．　３　（ＩＯＨ，ｍ）　　（ベンジルＣ６Ｈ３
）　、　６．９８　（ＩＨ，ｍ）　　（５−Ｈ）　。
６、　７７　　（ＩＨ，ｍ）　　（６−Ｈ）、　　６．
　６３　　（ＩＨ，ｍ）　　（４−Ｈ）、４．８〜４．
５　　（５Ｈ，ｍ）（ベンジルＣＨ２’　　ｓ＋＞ＣＨ
−０）　、４．３８（ＩＨ，ｍ）　　（＞ＣＨ−Ｃ１）
、４．１〜３．６（脂肪族ＣＨ２’　　Ｓ　）を有して
いた。
別の同様の実験から得られた油状生成物をジイソプロピ
ルエーテルから結晶化してプリズムとして標記の化合物
（ｍｐ７７〜７９°）を与えた。
中間体５ （Ｒ＊、Ｓ＊）−（±）−２−（２−クロロ−３−（フ
ェニルメトキシ）−〔（フェニルメトキシ）メチル〕プ
ロポキシ〕　−６−フルオロフェノールの生成 塩化オキサリル（１，７ｍ１）を室温においてトルエン
（６０ｍｌ）中のジメチルホルムアミド（１，７ｍ１）
の攪拌溶液に滴下した。得られた懸濁液を１０分間攪拌
した後、トルエン（７０ｍｌ）中の中間体２中の化合物
Ｂ　（７，６ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を
５０分間還流し、冷却し、水（２Ｘ５０ｍｌ）、飽和重
炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）で洗浄し、真空中で蒸発さ
せて黄色油を与えた。この油をジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、ソーブシル（１０ｇ＞のカラムを通して
浸透させ、カラムを更なるジクロロメタン（２５ｍｌ）
で溶離した。合流溶離液の蒸発は、黄色油として標記の
化合物（７，０ｇ）を与えた。この化合物は、Ｖ　　　
（ＣＨＢ　ｒ　Ｂ中）３６００〜ａｘ ２６００　（ＯＨ）、１６２１，１５９５゜１４９５ｃ
ｍ　　（芳香族）；δ（ＣＤ０１３中）７．４６　（１
，Ｈ，５）（ＯＨ）、７．４〜７．２（ＩＯＨ，ｍ）（
ベンジルＣ６Ｈ３）、７．０〜６．６　（３Ｈ，ｍ）（
３，４，５−Ｈ’　　ｓ）４．６５　（４Ｂ、ｍ）（ベ
ンジルＣＨ２’　　ｓ　）　。
４．４５（脂肪族ＣＨ’　　ｓ）、４．１〜３．６（脂
肪族ＣＨ２’　　Ｓ　）を有していた。
中間体６ （Ｒ＊、Ｓ＊）−（±）−３−フルオロ−２−〔２−ヒ
ドロキシ−３−（フェニルメトキシ）−１−〔（フェニ
ルメトキシ）メチル〕プロポキシ〕（±）−６−フルオ
ロ−２−〔２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシ）
−１−（（フェニルメトキシ）メチル〕プロポキシ〕フ
ェノール（化合物Ｄ） ３−フルオロベンゼン−１，２−ジオール（６ｇ）と（
ｔｒａｎｓ）　　−ビス〔（フェニルメトキシ）メチル
〕オキシラン（５，７２ｇ）と無水炭酸カリウム（１，
４ｇ）とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）との混合物
を１４２°で２時間攪拌した。冷却時に、混合物をトル
エン（１００ｍｌ）と１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）との間に分
配させ、分離させた。水層をトルエン（５０ｍｌ）で逆
洗した。有機層を順次１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、飽和重炭
酸ナトリウム溶液（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。合流有
機層を蒸発させて標記の化合物を含有する暗色油を与え
た。この油をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ジ
クロロメタン中のソーブシル（２００ｇ）上でクロマト
グラフを行なった。ジクロロメタン中の４％酢酸エチル
での溶離は、標記の化合物を分離した。適当な前期画分
および後期画分の蒸発は、それぞれ油として３−フルオ
ロ異性体（４，０ｇ＞および６−フルオロ異性体（１，
１６ｇ）を与えた。
３−フルオロ異性体は、δ（ＣＤＣ１３中）。
８．１８　（ＩＨ，ｓ）（フェノール性ＯＨ）。
７．３０　（１０１，ｓ）（ベンジルＣＧＨ５）。
７．１〜６．４　　（３Ｈ，ｍ）　　（４，５，６−Ｈ
’ｓ）、４．６〜４．４　（４Ｈ，ｄ）（ベンジルＣＨ
２）　、３．０４　（ＩＨ，ｄ、７Ｈｚ）（脂肪族ＯＨ
）、４．４〜３．５　（６Ｈ，ｍ）（脂肪族ＣＨ’　　
ｓ、ＣＨ２’　　ｓ）を有していた。
６−フルオロ異性体は、δ（ＣＤ０１３中）。
７．７３　（ＩＨ，ｓ）（フェノール性ＯＨ）。
７、　２８　（１，ＯＨ，ｓ）　　（ベンジルＣ６Ｈ３
）。
７．０−６．４　　（３Ｈ，ｍ）　　（３，４，５−Ｈ
’ｓ）、４．６〜４．５　（４Ｈ，ｄ、ベンジルＣＨ２
）、４．１０　（ＩＨ，広いＳ　）　　（７工）　−ル
性ＯＨ）　、４．０〜３’、５　（６Ｈ，ｍ）（脂肪族
ＣＨ’　　ｓ　、　　ＣＨ２’　　Ｓ　）を有していた
。
中間体７ （ａ）　　アセトン（７８０ｍｌ）中の中間体３中で生
成された混合クロロフェノール化合物（７７，７ｇ）の
溶液を還流し、窒素下で炭酸カリウム（７７，８ｇ）と
ともに３時間還流し攪拌した。混合物を冷却し、固体を
ン戸別し、アセトン（３Ｘ７５ｍｌ）で洗浄した。合流
炉液を蒸発させて褐色油を与えた。これをジクロロメタ
ン（２００ｍｌ）に溶解し、ソーブシル（１４０ｇ）上
でクロマトグラフを行なった。更なるジクロロメタン（
８００ｍｌ）での溶離および合流溶離液の蒸発は、淡黄
色油として標記の化合物（５８，４ｇ）を与えた。
（ｂ）　　アセトン（１８０ｍｌ）中の中間体４（１８
，，１ｇ）の溶液を炭酸カリウム（１８，１ｇ）ととも
に３．５時間攪拌し、還流した。混合物を冷却し、固形
分をン戸別し、フィルターをアセトン（３Ｘ２５ｍｌ）
で洗浄した。合流炉液を真空中で蒸発させて黄色油を与
え、この油をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、ソ
ーブシル（３０ｇ）のカラムを通して浸透させた。更な
るジクロロメタン（３００ｍｌ）でのカラムの溶離およ
び合流溶離液の蒸発は、はとんど無色の油として標記の
化合物（１３゜９ｇ）を与えた。
（Ｃ）　　ジクロロメタン（１５ｍｌ）およびジメチル
ホルムアミド（０，６４ｍ１）を攪拌し、３°に冷却し
た。ジクロロメタン（５ｍｌ　）中の塩化オキサリル（
０，６４ｍ１）を注意深く加えた。１０分間攪拌後、中
間体６中の化合物Ｃ（３ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ
　）に溶解し、１０分にわたって加えて温度を５°未満
に保った。更に１０分後、トリエチルアミン（５，５ｍ
１）を５°未満で加えた。混合物を４５°で１８時間攪
拌し、冷却後、水（２０ｍｌ）を加えた。層を分離し、
水層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層
を順次１Ｍ塩酸（２Ｘ２５ｍｌ）　、３０％塩化ナトリ
ウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。合流有機層の蒸発は
、暗褐色油を与えた。９：１　６０／８０ベトロール／
ジクロロメタン中のソーブシル（６０ｇ）中で、クロマ
トグラフを行なって、標記の化合物（２，２ｇ）を与え
た。
（ｄ）　　アセトン（８０ｍｌ）中の中間体５（６，８
ｇ、）の溶液を炭酸カリウム（６，８ｇ）とともに４時
間攪拌し還流した。混合物を冷却し、固形分を決別し、
フィルターをアセトン（２×２０ｍ１）で洗浄した。合
流を蒸発させて油を与え、この油をジクロロメタン（２
０ｍｌ）に溶解し、ソーブシル（１４ｇ）のカラムに浸
透させた。更なるジクロロメタン（１５０ｍｌ）でのカ
ラムの溶離および合流溶離後の蒸発は、油として標記の
化合物（５，７ｇ）を与えた。
（ｅ）　　前記パート（ｄ）に記載の方法に従って、中
間体６中の化合物Ｄ（２，２ｇ）は標記の化合−３２＝ 物（２，２ｇ）を与えた。
（ｆ）トルエン（２３０ｍｌ）中の中間体３で生成の混
合クロロフェノール化合物（３４，５ｇ）の抽出物をヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム（１ｇ）を含有する水（
２５ｍｌ）中の炭酸カリウム（１２ｇ）の溶液とともに
８０’で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却させ、攪
拌を一晩続け、この時点でｔｌｃ［溶離剤として３；２
ジクロロメタン−石油エーテル（ｂｐ６０〜８００）を
使用〕は、標記の化合物（ＲｆＯ，３）の生成が本質上
完了していることを示した。
中間体８ 中間体３で生成されたクロロフェノール化合物（１０，
３ｇ）と水（１９，１ｍ１）と炭酸カリウム（７，９ｇ
）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（０，４１ｇ）と
の混合物を蒸気浴上で１．５時間攪拌し加熱した。混合
物を冷却し、ジイソプロピルエーテル（２４ｍｌ　）で
抽出し、分離された有機抽出物を順次２Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液（２Ｘ１２ｍｌ）、１Ｍ塩酸（１２ｍｌ）で洗
浄した。有機抽出物の蒸発は、コハク色の油（８，６ｆ
）を与えた。これをメタノール（１７ｍｌ）に溶解し、
種を与え、室温で０．５時間攪拌した。Ｏｏで一晩冷蔵
後、生成物を決別し、冷メタノールで洗浄し、真空中で
乾燥して以下の特性の標記の化合物（５，２６ｇ）を与
えた。ｍ、ｐ、６１．５〜６３、　Ｏ，δ（ＣＤＣ１３
）、７．４〜７．２（ＩＯＨ，ｍ、Ｐｈ）、６．８〜６
．６　（３Ｈ。
ｍ、６−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ）、４．５８゜４．４６　
（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｃ旦２−Ｐｈ）。
４．３４　（２Ｈ，ｍ、２−Ｈ，３−Ｈ）、３．９〜３
．６　（４Ｈ，ｍ、　Ｃ旦２０）。
中間体９ 中間体３で生成されたクロロフェノールの混合物（３５
，２ｇ）を約９５°において窒素下で水（７０ｍｌ）中
の塩化トリカプリリルメチルアンモニウム〔アリフォー
）　（Ａｌｉｑｕａｔ）３３６、塩化物形）（１，６ｇ
）および炭酸カリウム（２９ｇ）とともに８０分間強攪
拌した。暗褐色混合物を冷却し、ジイソプロピルエーテ
ル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を順次２．
５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ５０ｍｌ）　、１Ｍ
水性塩酸（１００ｍｌ）で洗浄し、合流し、蒸発させた
褐色油（３３，５ｇ）を得た。これを２２°でメタノー
ル（６５ｍｌ）とともに１時間強攪拌し、得られたスラ
リーを一晩冷却させた（約４°）。結晶を採取し、冷却
メタノールで洗浄し、真空中で乾燥して黄白色のプリズ
ムとして標記の化合物を与えた（２０．２　ｇ）。ｍｐ
６１．５〜６３°。
例二」エ タノール 取り込みが非常に遅くなるまで、ＩＭＳ（６００ｍｌ）
中の中間体７の化合物（５８，４ｇ）の溶液を約５０°
において水素下で木炭上の４．７％パラジウムペースト
（２３ｇ）とともに攪拌した。結晶を決別し、Ｉ　ＭＳ
　（２Ｘ　５０ｍ１）で洗浄した。合流か液を真空中で
蒸発させてシロップを与え、このシロップをトルエン（
３５０ｍｌ）で希釈し、攪拌した。得られた懸濁液を真
空中で部分的に蒸発させ、２５°に冷却した。結晶を採
取し、トルエン（２Ｘ５０ｍｌ）　、５　：　１　トル
エン−酢酸エチル（１２０ｍｌ）、次いで３：１トルエ
ン−酢酸エチルで洗浄し、最後にトルエン（１００ｍｌ
）で洗浄し、４０°において真空中で乾燥させて白色の
針状結晶として標記の化合物（２０，４ｇ）を与えた。
ｍｐ１２３〜１２４°。
例２ ジクロロメタン（３０ｍｌ）およびトリエチルアミン（
６、４ｍｌ　）中の例１の化合物（３，１０ｇ）の溶液
を水浴冷却下で１０分間攪拌した。ジクロロメタン（１
０ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（３、２ｍｌ　）の
溶液を１０分かけて加え、得られた懸濁液を３０分間攪
拌した。水（２５ｍｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌
し、次いで層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍ
ｌ）で再抽出した。
有機溶液を水（２５ｍｌ）で洗浄し、合流し、蒸発させ
て油を与え、９：１ジクロロメタン−酢酸エチルで溶離
するソーブシル（４０ｇ）上でクロマトグラフを行なっ
た。適当な両分を合流し、蒸発させて淡黄色の油（５゜
９ｇ）を与えた。この油は酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから結晶化してプリズムとして標記の化合物（
４，１５ｇ）を与えた。ｍ、ｐ、６５．５〜６７．５０
゜ＮＭＲτ（ＣＤＣｌ２）３．１〜３．３５　（３Ｈ。
ｍ、芳香族）　、　　５．　３〜５．　５　（４Ｈ，ｍ
。
ＣＨ２０）　、５．５〜５．６５　（２Ｈ，ｒｎ、　２
−Ｈ，３−Ｈ）　、６．８９．　６．　９１　（６Ｈ，
−重項、旦旦３Ｓ０３）。
例３　　。
フェニルメタンアミン（８ｍｌ　）と例２の化合物（５
，３ｇ）との均質化混合物を１３０°に１５分間加熱し
、次いで２５°に冷却し、ジイソプロピルエーテル（８
０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）との間に分配した。水層をジ
イソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で再抽出し、有機
溶液を順次１２．５％水性酢酸（２Ｘ５０ｍｌ）、炭酸
水素ナトリウム（５ｇ）を含有する１５％水性塩化ナト
リウム（１００ｍｌ）で洗浄した。次いで、それらを合
流し、真空中で蒸発させてオレンジ褐色の油（３，８ｇ
）を与えた。この油は自発的に結晶化した。これをジイ
ソプロピルエーテル−軽石ｆ（１：　１）から再結晶し
て標記の化合物のピンク色の結晶（２，９ｇ）を与えた
。母液のクロマトグラフィーは、更に他の収量（０，６
ｇ）を与えた。ｍｐ８０〜８１°の再結晶試料は、以下
の分析値を有していた。
実測値　Ｃ，７１，７，Ｈ，５，６５；Ｎ、　４．　９
５　、Ｆ、　　６゜８ Ｃ１□Ｈ１６ＦＮＯ２計算値： Ｃ，７１，６，Ｈ，５，６５゜ Ｎ、４．９；Ｆ’、６．６５％ 例４ 取り込むが止まるまで（２７０ｍｌ）、工業的メチル化
スピリット（ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ｍｅｔｈｙｌａｔ
ｅｄ　５ｐｉ−ｒｉｔｓ、ＩＭＳ）　　（１１０ｍｌ）
中の例３の化合物（２，３ｇ）の溶液を水素下で約２５
°において木炭（１，１５ｇ）上の５％パラジウムとと
もに攪拌した。ケイソウ上パッドを使用して触媒を炉別
し、フィルターをＩ　ＭＳ　（３Ｘ　２０ｍ１）で洗浄
し、合流か液を真空中で蒸発させて淡いピンク色の油（
１，６ｇ）を与えた。これをＩＭＳ　（１０ｍｌ）に再
溶解し、１０Ｍ塩酸（１ｍｌ　）を加えた。
２０°で３０分後、得られた白色結晶を採取し、Ｉ　Ｍ
Ｓ　（３ｍｌ）　、１　：　１１　ＭＳ−ジイソプロピ
ルエーテル（４ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（２Ｘ
５ｍｌ）で洗浄して半水和物として標記の化合物（１，
０９ｇ）を与えた。ｍｐ約２４５゜（２１０°よりも高
温で昇華）ＮＭＲτ（ＤＭＳＯ−ｄ６）−０，２５（２
Ｈ，広いＳ。
ＮＨ２”　）　、２．９〜３．２　（３Ｈ，ｍ、　６−
　Ｈ。
７−Ｈ，８−Ｈ）　、５．４〜５．６　（２Ｈ，ｍ。
３ａ−Ｈ，９ａ−Ｈ）、　６．０〜６．　３．　６．　
６〜６．８　（４Ｈ，ＡＢ　　、　１−Ｈ３−Ｈ２）。
Ｑ　　　　　２’ 本発明の化合物のα２−アトルナリン作動性レセプタ拮
抗作用が、ラットフィールド刺激精管調製に及ぼす選択
的α２−アドレナリン作動性レセプタ作用薬クロニジン
の作用を阻止しうるその能力によって示された。濃度が
上昇する試験化合物の存在下、抑制性クロニジンｌｏｇ
１ｏ（濃度）／応答曲線の右方への平行移動を測定する
ことによって、クロニジンの影響の拮抗作用が定量化さ
れた。Ａｒｕｒｌａｋｓｈａｎａ　＆　５ｈｊｌｄ　　
の方法（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ−Ｌｌｌａｃ、１９５９．
１４４８−５８）によって、ｐ　Ａ　２値が投与量応答
曲線から測定された。この試験においては、例２と例４
の生成物が７６９〜８．５の範囲のｐ　Ａ　２値を有し
ていた。
本発明の化合物は一般に治療上有効な投与量において非
毒性であった。かくてマウスに５０■／ｋｇまでの量の
経口投与で試験したとき、上記例の化合物は何の悪影響
も示さなかった。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（IIａ）または（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ）▲数式、化
    学式、表等があります▼（IIｂ） （式中、Ｘは水酸基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ＾
    １およびＲ＾２は同じでも異なっていてもよく、ヒドロ
    キシ保護基を表わす） の化合物またはそれらの混合物を環化し、保護基Ｒ＾１
    およびＲ＾２を除去することを特徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物の製法。 ２、Ｘが水酸基を表わし、塩化オキサリル、塩化チオニ
    ル、ホスゲンおよびオキシ塩化リンから選ばれる試薬の
    存在下かつ塩基の存在下で二置換ホルムアミドを使用す
    るか、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下でトリ
    アリールホスフィン、トリアルキルホスフィンまたはト
    リアルキルホスファイトを使用するか、四塩化炭素の存
    在下でトリアリールホスフィンまたはトリアルキルホス
    フィンを使用するかのいずれかで環化を行なう特許請求
    の範囲第１項に記載の方法。 ３、Ｘがハロゲン原子を表わし、環化をアルカリ金属炭
    酸塩である塩基の存在下で行なう特許請求の範囲第１項
    に記載の方法。 ４、環化を相間移動触媒の存在下で行なう特許請求の範
    囲第３項に記載の方法。 ５、Ｘが、塩素原子を表わす特許請求の範囲第１項、第
    ３項または第４項に記載の方法。 ６、Ｒ＾１およびＲ＾２が、ベンジルを表わす特許請求
    の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の方法。 ７、一般式（IIａ）および（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ）▲数式、化
    学式、表等があります▼（IIｂ） （式中、Ｘは水酸基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ＾
    １およびＲ＾２は同じでも異なっていてもよく、ヒドロ
    キシ保護基を表わす） の化合物。 ８、一般式（VIIａ）および（VIIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIｂ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同じでも異なっていても
    よく、ヒドロキシ保護基を表わす） の化合物。 ９、（１）式（IIａ）または（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ）▲数式、化
    学式、表等があります▼（IIｂ） の化合物またはそれらの混合物を環化した後、保護基Ｒ
    ＾１およびＲ＾２を除去し、 （２）得られた式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物を、リービング基により水酸基を置換すること
    ができる試薬と反応させ、 （３）得られた一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ＾１はリービング基を表わす） の化合物をベンジルアミンでアミノ化し、 （４）得られた式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を水素化分解して目的化合物（VI）▲数式、化
    学式、表等があります▼（VI） を生成し、 所望ならば、得られた式（VI）の化合物を酸と反応させ
    て、その酸付加塩を生成する ことを特徴とする多段法により（±）ｔｒａｎｓ−５−
    フルオロ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−
    〔１，４〕−ベンゾジオキシノ−〔２，３−ｃ〕ピロー
    ルの製法。 １０、一般式（IIａ）および／または（IIｂ）▲数式、
    化学式、表等があります▼（IIａ）▲数式、化学式、表
    等があります▼（IIｂ） （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす） の化合物（段階（１）で使用される）は、式（VIIａ）
    または（VIIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIｂ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同じでも異なっていても
    よく、ヒドロキシ保護基を表わす） の適当なジヒドロキシ化合物、またはそれらの混合物を
    ハロゲン化することによって生成する特許請求の範囲第
    ９項に記載の方法。
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