JPS6216941B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な製薬上有用な、アミンのアセ
チレン誘導体に関する。 本発明の化合物は次の一般式で表わされう
る。 上記一般式においてｎは整数２又は３であ
る。一般式の化合物の製薬的に認容できる塩お
よび個々の光学的異性体も本発明の範囲内に含ま
れている。 本発明の化合物の製薬上認容できる塩の例示的
なものには、塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸
の様な無機酸、ならびに、メタンスルフオン酸、
サリチル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、ク
エン酸、シクラミン酸およびアスコルビン酸の様
な有機酸で生成せしめられる非毒性酸付加塩が含
まれている。 本発明の好ましい化合物はｎが２である化合物
が最も好ましい。 本発明の化合物の例示的なものは次のものであ
る。 １−アセチレン−１・４−ブタンジアミン、 １−アセチレン−１・５−ペンタンジアミン、 一般式の化合物は、この化合物を薬理学的薬
剤として有用なものとしているポリアミンの生成
に関連しているカルボキシラーゼ酵素の非可逆的
な抑制剤である。ポリアミン、特にプトレツシ
ン、スペルミジンとスペルミンは、動植物の組織
やある種の微生物に存在する。ポリアミンの正確
な生理学的役割はまだ明確に叙述されていない
が、ポリアミンが細胞の分裂や成長にかかわつて
いるということを示唆する証拠がある。エツチ．
ジ．ウイリアムス−アツシユマン等（H.G.
Williams−Ashman等、The Italian J.Biochem.
25、５−32（1976）、エア．ライナおよびゼ シ
ヤン（A.Raina and J.Janne）、Med.Biol.53、
121−147（1975）ならびにデイ．エツチ．ラツセ
ル（D.H.Russell）、Life Sciences13、1635−
1647（1973））。ポリアミンはある微生物にとつて
基本的な成長因子であり、成長過程に関連してい
るものである。例えばイ．コリ（E.Coli）、エン
テロバクター（Enterobacter）、クレブシエラ
（Klebsiella）、スタフイロコククス アウレウス
（Staphylococus）aureus）、シ．カダベエリス
（C.Cadaveris）、サルモネラ テイフオサ
（Salmonella typhosa）及びハエモフイルス パ
ラインフルエンザ（Haemophilus
parainfluenza）。ポリアミンは、細胞増殖の起因
となる刺激に続くポリアミンの合成および蓄積の
増加がみられる正常ならびに新生物の急速成長の
両方に関連している。又、ポリアミンの水準は、
胚組織、精巣、急速に成長する腫瘍を持つ患者、
白血病細胞、ならびに他の急速に成長する組織に
おいて高い値を示すことが知られている。オルニ
チン、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルギニンな
らびにリジンのデカルボキシラーゼの活性と、ポ
リアミン生成との間に相互的関係があることが知
られている。 プトレツシン、スペルミジンとスペルミンの生
合成は相互に関係がある。プトレツシンはオルニ
チンの脱カルボキシル化物であり、オルニチンデ
カルボキシラーゼによつて触媒作用を受けたもの
である。プトレツシン生成は、プトレツシンと尿
素を与えるために加水分解されるアグマチンを生
成するためのアルギニンの脱カルボキシル化によ
つてもおこり得る。アルギニンもまた、酵素アル
ギナーゼの作用によつてオルニチン生成に関与し
ている。Ｓ−アデノシルメチオニンシンセターゼ
によるメチオニンの活性化は、脱カルボキシル化
されたＳ−アデノシルメチオニンを生成する。こ
の後、活性化されたメチオニンのプロピルアミン
部分は、スペルミジンを生成するためプトレツシ
ンへ転移、又は、ポリアミン部分がスペルミンを
生成するためスペルミジンへ転移され得る。従つ
て、プトレツシンには、スペルミジンおよびスペ
ルミンへの前駆物質としての役割があり、加え
て、増加しているプトレツシンの合成が、組織が
新くされた成長過程を経るであろうことの最初の
表示であることが示されている点でポリアミン生
合成経路に極めて統制的な効果を有することが示
されている。リジンの脱カルボキシル化物である
カダベリンは、Ｓ−アデノシルメチオニンデカル
ボキシラーゼの活性を刺激することが示されてお
り、多くの微生物、例えばパラインフルエンザ菌
の成長過程に欠くことのできないものと知られて
いる。 一般式の化合物は、オルニチンデカルボキシ
ラーゼおよびリジンデカルボキシラーゼの非可逆
的抑制因子である。以上挙げたデカルボキシラー
ゼ酵素の非可逆的抑制因子として、一般式の化
合物は、微生物の制御に効果のある抗伝染性薬剤
として有用である。例えば成長のためポリアミン
に依存する、バクテリア、かびおよびウイルス、
例えばイ・コリ（Ｅ・Coli）、エンテロバクター
（Enterobacter）、クレブシエラ（Klebsiella）、ス
タフイロコツクス アウレウス
（Staphylococcus aureus）、シ．カダブエリス
（C.Cadaveris）、エツチ．パラインフルエンザ
（H.Parainfluenza）の様なウイルス、例えば悩心
筋炎、単純疱疹、天然痘ウイルスやアルボウイル
ス（Arbouiruses）の様なウイルス、セムリキ森
林（Semliki forest）に対してである。 生体内におけるオルニチンやＳ−アデノシルメ
チオニンデカルボキシラーゼの非可逆的防止剤と
しての一般式の化合物の利用は次の様に実証さ
れ得る。式の適当な化合物の水溶液を雄マウス
又はラツトに経口的もしくは非経口的に投与す
る。投与後１〜48時間後に動物を殺し、前立線の
腹側葉を除き、オルニチンやＳ−アデノシルメチ
オニンカルボキシラーゼの活性で均質化する。こ
の活性は概括的にイ．エイ．ペグ（E.A.Pegg）
およびエツチ．ジ．ウイリアムス−アツシユマン
（H.G.Williams−Ashman）Biochem.J.108、533
−539（1968）やゼイ．ゼエヌ（J.ja¨nne）および
エツチ．ジ．ウイリアムス−アツシユマン（H.
G.Williams−Ashman）、Biochem and Biophys.
Res.Comm.42、222−228（1971）に一般的に記
載されている様にして測定される。 一般式の化合物を投与するには、トランス
（±）−２−フエニルシクロプロポアミン又はＮ−
ベンジル−Ｎ−メチル−２−プロピニルアミンの
ようなモノアミンオキシダーゼ抑制剤を同時に、
周知の方法によつて投与することが望ましい。 一般式の化合物は、次の構造の化合物の代謝
前駆体である。 ここでｎは整数２又は３であり、この化合物は
γ−アミノ酪酸トランスアミナーゼの非可逆的抑
制剤として知られており、投与すれば、γ−アミ
ノ酪酸（GABA）の脳内の高い水準を結果として
生ずる。γ−アセチレンγ−アミノ酪酸の前駆物
質として上記の式の化合物が、ハンチングトン
舞踏病、パーキンソン症候群、薬剤の錐体外路の
効果、例えば癲癇を伴う神経弛緩の急発作障害、
アルコール禁断症、バルビツール禁断症、精神分
裂と関連している精神病、抑うつ症、そううつ症
や過運動症と関連している不随意運動からなる中
枢神経系の障害の治療に有用である。ワイ．ゴデ
イン（Y.Godin）等、Jounal Neurochemistry、
16、869（1969）によつて報告されている様にこ
れまでのいくつかの研究によりγ−アミノ酪酸が
中枢神経系の主たる抑制的伝播者であること興奮
の障害や抑制相互作用がハンチングトン無踏病
（The Lancet、November9、1974、PP1122−
1123）、パーキンソン症候群、精神分裂病、癲
癇、抑うつ症、過運動症やそううつ症疾病のよう
な病気の状態になり得る（Biochem、
Pharmacol.23、2637−2649（1974））ことが示さ
れた。 一般式の化合物は代謝的に式の化合物に変
化することとはこの化合物のDBA系統のマウス
における聴原性急発作に対する化合物の防禦効果
によつて実証される。このことはシミラー
（Simler）等、Biochem.Pharmacol.22、1701
（1973）によつて一般的な方法で測定されてお
り、この方法は抗癲癇性活性の証拠に今日用いら
れている。 一般式の化合物は、抗生物質として有用であ
り、次の構造を有する新しいセフアロスポリン誘
導体製造の化学的中間物質として有用である。 式中Z₂はH₂NCH₂−（CH₂）ｎ−であり、ｎは２
又は３である。 一般式の化合物及び製薬上認容できる塩なら
びに個々の光学異性体は抗生物質として有用な新
しい化合物であり、セフアレキシン、セフアロチ
ンやセフアログリシンのように多くの良く知られ
たセフアロスポリン誘導体と同様な方法で投与可
能である。一般式の化合物及びその製薬上認容
できる塩および光学異性体は、温血動物、すなわ
ち、猫、犬、牛、羊、馬やヒトのような鳥類や獣
に経口的もしくは非経口的及び局所的に単独もし
くは調薬製剤の形で投与可能である。経口投与に
は、この化合物は、錠剤、カプセル剤もしくは丸
薬やエリキシル、懸濁剤の形で投与できる。非経
口投与には、この化合物は、溶液を等張にするた
めに十分な食塩やグルコースのような他の溶質を
含みうる無菌の水溶液の形で最もよく用いられう
る。局所的投与には、一般式の化合物、塩およ
び異性体は、クリームや軟膏に混合されうる。 一般式の化合物、その製薬上認容される塩や
個々の光学異性体が活性を示すバクテリアの例示
的なものは、スタフイロコツクス アウレウス
（Staphylococcus aureus）、サルモニラ シヨト
ムエレリイ（Salmonella schotmuehleri）、クレ
ブシイラ ニユウモニアエ（Klebsiella
pneumoniae）、デイプロコツクス ニユウモニア
エ（Diplococcus pneumoniae）、ストレプトコツ
クス ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）
である。 一般式の化合物の製薬上認容できる非毒性無
機酸付加塩は、鉱酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、サルフアミン酸塩、燐酸塩であ
り、有機酸付加塩は、例えばマレイン酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、安息香酸
塩、酒石酸塩、フマール酸塩、林檎酸塩ならびに
アスコルビン酸塩である。塩は慣用の方法で生成
できる。 一般式の化合物の例示的なものは、７−〔〔２
−〔４−（１−アセチレン−４−アミノブチルアミ
ノ−メチル）フエニル〕アセチル〕アミノ〕−３
−アセチルオキシメチル−８−オキソ−５−チア
−１−アザバイシクロ〔４・２・０〕オクト−２
−エン−２−カルボン酸、〔オクトはCctの訳〕
および７−〔〔２−〔４−（１−アセチレン−５−ア
ミノペンチルアミノメチル）フエニル〕アセチ
ル〕−アミノ〕−３−アセチルオキシメチル−８−
オキソ−５−チア−１−アザバイシクロ〔４・
２・０〕−オクト−２−エン−２−カルボン酸で
ある。 一般式の化合物の製法を以下に述べる。 薬理学的に有用な薬剤として、一般式の化合
物は、望む効果を得るために治療中の患者に種々
の方法によつて投与できる。この化合物は単独も
しくは、経口的、非経口的−例えば静脈内、腹腔
内投与、皮下投与又は局所的に調薬製剤の形で投
与できる。投与された化合物の量は広い範囲にわ
たつて変化し、任意の効果的な量でありうる。治
療中の患者治療状態、投与様式により投与化合物
の有効量は単位投与量あたり、患者の体重あたり
約0.1mg／Kgから500mg／Kg迄変化し、好ましくは
単位投与量あたり患者の体重あたり約10mg／Kgか
ら約100mg／Kg迄変化する。例えば典型的な適量
形体は式の化合物を10〜300mg含有した錠剤で
あり、望むべき効果を得るために１日に１〜４回
治療されている患者に投与されうる。 ここで用いている患者という用語は、哺乳類の
ような暖血動物−例えば猫、犬、ラツト、マウ
ス、モルモツト、馬、牛、羊やヒトを意味する様
に取られる。 固体の単位適量形体は、慣用の型のものであり
うる。固体の形体は、本発明の化合物と担体−例
えば滑剤や乳糖、蔗糖やコーンスターチのような
不活性充填剤を含んだ普通のゼラチン型のもので
ありうるカプセル剤でありうる。他の具体例で
は、この新しい化合物は、アラビアゴム、コーン
スターチやゼラチンのような結合剤、コーンスタ
ーチやじやがいもでんぷんやアルギニン酸のよう
な崩壊剤、並びにステアリン酸やマグネシウムス
テアリン酸塩のような滑剤と組み合せて、乳糖、
蔗糖やコーンスターチのような慣用の錠剤基剤を
用いて錠剤にされる。 非経口投与には、この化合物は界面活性剤や他
の製薬上認容できる佐薬を添加し又は添加しない
で、水や油のような無菌液体でありうる製薬用の
担体を伴つた生理学的に受け入れられる希釈剤中
の化合物の溶液又は懸濁液の注射し得る投与量と
して投与されうる。これらの製剤に用いられる油
の例示的なものは、石油、動物、植物もしくは合
成起源の油、例えば、ピーナツツ油、大豆油、鉱
油である。一般的に、水、食塩水、水性ブドウ糖
や関連した糖溶液、エタノールやプロピレングリ
コール又はポリエチレングリコールのようなグリ
コールは特に注射し得る溶液には望ましい液体担
体である。 この化合物は、蓄積質の注射又は充填製剤の形
で投与可能であり、これらは活性成分の持続した
放出を許す方法で処方することができる。活性成
分は、錠剤もしくは小円筒に圧縮され、皮下又は
筋肉内へ蓄積質の注射や移植として移植される。
移植は生物学的に劣化しうるポリマーが合成シリ
コーン−例えばダウコーニング社（Dow
Corning Corporation）によつて製造されたシリ
コンゴムであるシラステツク（Silastic−）のよ
うな不活性物質を用いる。 一般式の化合物は、保護されたプロパルギル
アミンカーバニオン中間物質を生成するために、
適当に保護されたプロパルギルアミン誘導体を強
い塩基で処理することによつて作られる。この中
間物質は式R₃Xで示されるアルキル化試薬（式中
Ｘは塩素や臭素のようなハロゲンでありR₃は
PhHC＝NCH₂（CH₂）ｎ−であり、こゝでｎは
整数２又は３である）と反応させられ、その後で
次の反応体系に示されているように加水分解によ
り保護基を取り除く。 上記の反応体系で、R₃およびＸは本明細書中
で前に定義されたような意味を有するものであ
る。Rhはフエニルを示し、R₅は水素、メトキシ
又はエトキシ、R₆はフエニル、第三−ブチル、
トリエチルメチル、１−アダマンタニル又は２−
フリルであるが、但しR₅が水素である時R₆は１
−アダマンタニル又は２−フリルではないことを
条件とし、R₄はメチル、エチル、ｎ−プロピル
や第三−ブチルのような１〜４この炭素原子を有
する直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基であり、
Z′₁はβ−メチルチオエチル、β−ベンジルチオ
エチル又は

【式】で、ｎは整数２ 又は３である。 カルバニオンを生成するために上記の反応中で
用いられうる適当な強塩基は、アルキルリチウム
−例えばブチルリチウムやフエニルリチウム、リ
チウムジ−アルキルアミド−例えばリチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムアミド、第三カリウ
ムブチレートやナトリウムアミド、のようなアセ
チレン部分に隣接した炭素原子からプロトンを取
り去るものである。 上記の反応に用いられたアルキル化試薬R₃Xは
この技術においてよく知られておるか、この技術
で知られている方法によつてつくられる。反応体

【式】のR₁が水素である反 応体は、例えば３−ブロモ−ｎ−プロピルアミン
ハイドロクロライド又は４−ブロモ−ｎ−ブチル
アミンハイドロクロライドをベンズアルデヒドと
トリエチルアミンの様な有機アミンとジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランやジオキサンのよう
なエーテル、クロロホルムやジクロメタンのよう
な溶媒中で反応させることによつて作られうる。 アルキル化反応はベンゼン、トルエン、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフオキサ
イド、ヘキサメチルフオスフオルトリアミドのよ
うな中性溶媒中で行われうる。反応温度は約−
100゜から25゜迄の間で変化し、約−70゜が好ま
しく、反応時間は約1/2時間から24時間迄の間で
変化する。 化合物２から式の化合物へ行く段階におい
て、反応体系に示されているように保護基の除去
は、例えば塩酸のような酸水溶液で処理しそれに
続いて例えば水酸化ナトリウムやカリウムのよう
な塩基の水溶液による処理又はフエニルヒドラジ
ン、ヒドロキシルアミン又はヒドラジンによる処
理次いで塩基水溶液で処理することによつて達成
される。 プロパルギルアミン誘導体すなわちR₅が水素
である化合物１は保護基をプロパルギルアミンの
アセチレン官能基上と窒素官能基上に添加するこ
とによつてつくられる。プロパギルアミンの窒素
官能基の保護は、周知の方法でシツフの塩基をベ
ンザルデヒド、２・２−ジメチルプロパナルや
２・２−ジエチルブタナールから選ばれるエノル
化されないカルボニルをもつ化合物で作ることに
よつて達成される。 アセチレン官能基の保護は、上記のシツフの塩
基をアルキル部分が１〜４この炭素を有し、直鎖
もしくは分枝鎖である例えば相当するトリアルキ
ルシリル誘導体を生成するトリメチルシリルクロ
ライド又はトリエチルシリルクロライドである様
な、トリアルキルシリルクロライドで以つて反応
させて達成される。R₅がメトキシ基又はエトキ
シ基の化合物１のプロパルギルアミン誘導体は、
アセチレン官能基がトリアルキルシリル基によつ
て保護され、アルキル部分が１から４個迄の炭素
原子を有し、直鎖又は分枝鎖であるプロパギルア
ミンを０℃において、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メチ
レンクロライド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
アセトアミド、又は塩化ベンゼン中、トリエチル
アミン又はピリジンの様な有機塩基の存在下で塩
化ベンゾイル、ピバル酸塩化物、又は２・２−ジ
エチル−酪酸塩化物、２−フランカルボン酸塩化
物又は１−アダマンタンカルボン酸塩化物と反応
させ、この後反応混合物を１時間にわたつて約25
℃まで暖めることによつてつくられる。生じたア
ミド誘導体は、メチルフルオサルフオネート、ジ
メチルサルフエート、メチルアイオダイド、メチ
ルｐ−トルエンサルフオネート、R₅がメトキシ
基であるときにはトリメチルオキソニウムヘキサ
フルオロフオスフエート、又はR₅がエトキシ基
であるときにはトリエチルオキソニウムテトラフ
ルオロボレートの様なアルキル化試薬と約25℃に
おいて、塩化メチレン、塩化ベンゼンやクロロホ
ルムのような塩素化炭化水素溶媒中で一緒にせら
れ、反応混合物は約12〜20時間還流させられる。
混合物はその後約25℃に冷却され、トリエチルア
ミン又はピリジンのような有機塩基が加えられ、
この後、溶液が塩水で抽出され、生成物が単離さ
れる。 保護されたプロパギルアミン出発物質は３−ト
リアルキルシリルプロプ−２−イニル−１−イミ
ノベンジル誘導体すなわちR₅が水素、R₆がフエ
ニルの化合物１を、約25℃において約1/2時間ヒ
ドラジン又はフエニルヒドラジンで処理すること
によつて得られる。この後、混合物は例えば石油
エーテル、ベンゼン、トルエンで希釈され、イミ
ノベンジル誘導体が単離される。代りにイミンが
0.5〜1NのHClで加水分解され、アミンハイドロ
クロライドを与えるまで水層が蒸発させられる。 代りに、一般式の化合物は次のように調製さ
れる。ｎ−ブチルリチウム（50mlの2M溶液、
0.1M）に、−78℃において１のテトラヒドロフ
ラン中で21.5ｇ（0.1M）の３−トリメチルシリ
ルプロプ−２−イニル−１−イミノベンジルが加
えられる。この後、15.7ｇ（0.1M）のブロモク
ロロプロパンが加えられ、溶液は２時間−30℃に
維持される。反応混合物は、この後、水で処理さ
れ、エーテルで抽出される。エーテル抽出物は、
蒸発せしめられ残渣を残し、残渣は18.5ｇ
（0.1M）のフタルイミドカリウムを含むジメチル
ホルムアミド（DMF）100ml中に取り入れられ、
100℃で３時間加熱される。DMFを減圧下（12
mm）で取り除き、残渣はエーテル中に取り入れら
れ、水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せられ、蒸発させられる。300mlエタノール中の
油性残渣が10ｇ（0.2M）のヒドラジン水和物を
用いて一夜還流させて処理される。この後、溶媒
が蒸発せしめられ残渣を残し残渣は塩基水溶液で
処理され、有機溶媒で抽出され、残渣を残し残渣
は200mlの6N塩酸で約10〜48時間加熱される。水
性溶液が塩化メチレンで抽出されアルカリ性にさ
れた後、塩化メチレンで再び抽出される。有機溶
液は濃縮され、残渣は生成物すなわち１−アセチ
レン−1.4−ブタンジアミン（沸点50℃／0.4mm）
を与えるために蒸留される。 一般式の化合物の光学的異性体はアルコキシ
部分が１から４個迄の炭素原子を有する直鎖又は
分枝鎖の低級アルコキシ基であるカルバルコキシ
フタルイミデートをエーテルや低級アルコール中
で用い、フタルイミド誘導体としてアセチレンに
対して末端部のアミンを保護することによりまた
アール・ビテルボ（R.Viterbo）等、
Tetrahedron Letters48、4617（1971）の方法に
よる（＋）又は（−）のビナフチル燐酸を用いる
か、又は（＋）カンフア−10−スルフオン酸を用
い次にヒドラジンで処理することによつて分割で
きる。Ｒ_a、Ｒ_bが水素以外のものである化合物の
個々の光学異性体はラセメエートについてここで
述べている様に只分割されたアミン又は分割され
たフタルイミド誘導体で出発して得られる。一般
式の化合物は、次の式の化合物を （ここでＹとＭは一般式で定義された意味を有
しており、この化合物は合衆国特許No.3919206
に記載されたようにして調製され、この特許は参
照することによつて本明細書中に組み入れられ
る。）Ｒ_a、Ｒ_bが水素であり、アセチレン官能基
に対する末端のアミノ基が第三−ブトキシカルボ
ニルのような適当な封鎖基によつて保護されてい
る化合物と反応させることによつて作られる。反
応は一般的にメタノール、エタノールやイソ−プ
ロピルアルコールのような低級アルコール又、ジ
メチルスルフオキサイド、ジメチルフオルムアミ
ドやこれらの溶媒の水性混合液のような溶媒中で
実施される。反応温度は約０℃〜125℃間で変化
し、反応時間は、1/2〜24時間の間で変化しう
る。加溶媒分解反応に続いてアミノ保護基は酸加
水分解で取り除かれセフアロスポリン生成物は慣
用の方法で単離される。 次の参考例１は、式のセフアロスポリンの調
製における化学的中間物質としての一般式の化
合物（Ｒ_aおよびＲ_bは水素）の用途について例示
するものである。 参考例 １ ７−〔〔２−〔４−（１−アセチレン−４−アミノ
ブチルアミノメチル）フエニル〕−アセチル〕
アミノ〕−３−アセチルオキシメチル−８−オ
キソ−５−チア−１アザビシクロ〔４・２・
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 １ｇの３−アセチルオキシメチル−７−〔〔２−
〔４−（クロロメチル）フエニル〕アセチル〕アミ
ノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４・２・０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸と１ｇの１−アセチレン−１・４−ブタンジア
ミン（アセチレン官能基に対して末端のアミノ基
は第三−ブトキシカルボニルで保護されている）
を50mlのエタノールに溶かした混合液が25℃にお
いて24時間かくはんされる。この後、残渣を残し
て溶媒が除かれる。この残渣はおだやかな酸で処
理され溶離剤としてベンゼン−アセトンを用いシ
リカゲル上のクロマトグラフイにかけ、７−〔〔２
−〔４−（１−アセチレン−４−アミノブチルアミ
ノメチル）フエニル〕−アセチル〕アミノ−３−
アセチルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ−〔４・２・０〕オクト−２−
エン−カルボン酸を与える。 参考例 ２ 硬質ゼラチンカプセル用の例示的組成は次のと
おりである。 (a) １−アセチレン−１・４−ブタンジアミン
20mg (b) タルク（滑石） ５mg (c) 乳糖 90mg (a)と(b)の乾燥粉末を細かい網目スクリーンに通
し、良く混合して処方剤が作られる。この粉末を
この後硬質ゼラチンカプセルに１カプセルにつき
115mgの正味充填で詰める。 参考例 ３ 錠剤用の組成は次のとおりである。 (a) １−アセチレン−１・４−ペンタンジアミン
20mg (b) でんぷん 43mg (c) 乳糖 45mg (d) マグネシウムステアリン酸塩 ２mg 乳糖を化合物(a)とでんぷんの一部と混合しでん
ぷん糊で顆粒状にして得られた顆粒を乾燥させ、
スクリーンにかけ、マグネシウムステアリン酸塩
と混合させる。この混合物を各110mgの錠剤に圧
縮する。 参考例 ４ 注射用懸濁液の例示的組成は次のとおりの筋肉
注射用の１mlのアンプルである。 重量パーセント (a) １−アセチレン−３−メチルチオプロピルア
ミン 1.0 (b) ポリビニルピロリドン 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) 注射液を作るための水 100.0 (a)−(d)の物質を混合し、均質化した後１mlのア
ンプルに満たし、このアンプルを密封し121℃で
20分間オートクレープ処理を行なう。各アンプル
は新しい化合物(a)のmlあたり10mgを含有する。 実施例 １ １−アセチレン−１・４−ブタンジアミン 500mlのテトラヒドロフラン中の10.8ｇ
（0.05M）の３−トリメチルシリルプロプ−２−
イニル−１−イミノベンジルに、−78℃で窒素圧
下でｎ−ブチルリチウム（0.05M）を加える。10
分後暗赤色のカルバニオンを20mlのテトラヒドロ
フラン中の11.3ｇ（0.05M）の３−ブロモプロピ
ル−１−イミノベンジルで処理する。−78℃で３
時間保つた後50mlの水を加え、テトラヒドロフラ
ンを残留分を残して蒸発させる。この残留分を窒
素雰囲気下で100mlの6N塩酸を用いて48時間還流
加熱する。冷却後水溶液を塩化メチレンで洗浄
し、水性水酸化ナトリウムでアルカリにして、塩
化メチレンで再抽出する。塩化メチレン抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し
て蒸留し、１−アセチレン−１・４−ブタンジア
ミン（沸点50℃／0.4mm）を得る。 １−アセチレン−１・４−ブタンジアミンのジ
シクラメート塩はジアミンをメタノールに溶解
し、２モル当量のシクロヘキサンスルフアミン酸
（Cyclamic acid）を加えることによつて得られ
る。溶液を濃縮し、この後エーテルを加え、生成
した沈殿物、すなわち１−アセチレン−１・４−
ブタンジアミンのジシクラメート塩を採取する。
ジヒドロクロライドはジアミンを水性塩酸で処理
し、蒸発し、メタノールから再結晶させて得られ
る。融点は173℃である。 参考例 ５ ３−ブロモプロピル−１−イミノベンジル 実施例１で用いられた３−ブロモプロピル−１
−イミノベンジル誘導体は300mlの塩化メチレン
中の43.6ｇ（0.2M）の３−ブロモプロピルアミ
ンハイドロブロマイドに21.2ｇ（0.2M）のベン
ズアルデヒドと20.2ｇ（0.2M）のトリエチルア
ミンを加えることによつて得られる。混合物を室
温で一夜かくはんし、この後溶媒を回転蒸発器で
取り除き、残留分はエーテルで処理する。エーテ
ル溶液をろ過し、ろ過液を硫酸マグネシウムで乾
燥後ろ過し、濃縮し、蒸留して、３−ブロモプロ
ピル−１−イミノベンジル（沸点110℃／0.5mm）
を得る。 参考例 ６ １−アセチレン−３−ベンジルチオプロピルア
ミン −78℃の400mlのテトラヒドロフラン中の21.5
ｇ（0.1M）の３−トリメチルシリルプロプ−２
−イニル−１−イミノベンジルの溶液をｎ−ブチ
ルリチウム（2.0M溶液50ml、0.1M）で処理す
る。この後20mlテトラヒドロフラン中の18.6ｇ
（0.1M）Ｓ−ベンジル−２−クロロ−エタンチオ
ールを加えこの溶液を15時間、−30℃に維持す
る。混合物を塩水で洗浄、エーテルで抽出し、こ
のエーテル抽出物を残留分を残して蒸発させる。
この残留分を400mlの水性塩酸の2M溶液で処理
し、12時間還流させる。水溶液をメチレンクロラ
イドでよく洗浄し、炭酸カリウムでアルカリにし
た後再抽出する。有機溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、ろ過した後、このろ過物を濃縮する。
この結果得られた残分を高真空下で蒸留し、１−
アセチレン−３−ベンジルチオプロピルアミンが
得られる。これは塩酸付加塩として精製される。 参考例 ７ １−アセチレン−３−メチルチオプロピルアミ
ン 実施例７の過程において、Ｓ−ベンジル−２−
クロロエタンチオールのかわりに適量のＳ−メチ
ル−２−クロロエタンチオールを用いると、１−
アセチレン−３−メチルチオプロピルアミンが得
られる。 参考例 ８ 5′−デスオキシ−5′−〔Ｓ−（３−アセチレン−
３−アミノプロピル）−Ｓ−（メチル）−チオ〕
アデノシン 200mlアンモニア中の10ｍＭのナトリウムアミ
ドに実施例７で調製した10ｍＭの１−アセチレン
−３−ベンジルチオプロピルアミンを加える。１
時間後、金属ナトリウムを、小片にして５分間青
色が持続するまで加える。この後10ｍＭの2′・
3′−イソプロピリデン−5′−ｐ−トルエン−スル
ホニルアデノシンを加える。２時間後、アンモニ
アを蒸発させ、残留分を25℃において48時間にわ
たり1N硫酸で処理する。続いてPHを６に調整
し、溶液をイオン交換樹脂KV−2NH₄ ⁺にかけ、
DEAEセルロース（OH^-）カラムにかける。この
水性溶離液を蒸発させ、残留分を水／エタノール
から再結晶させ5′−デスオキシ−5′−（３−アセ
チレン−３−アミノプロピルチオ）アデノシンが
得られる。アデノシン誘導体を４mlの酢酸と４ml
の蟻酸の混合液に溶解した後１mlのヨウ化メチル
を加える。混合物は窒素圧下25℃において６日間
維持した後、溶媒を圧減下25℃において取り除
く。この結果得られれた残留分を８mlの0.1N塩
酸中に溶解し、ライネケ塩の飽和水溶液を加え
る。得られた沈殿物を集め25℃において36時間ア
セトンで1.5ｇの硫酸銀で処理する。不溶残留分
はろ過して除き、メタノールで洗浄する。一緒に
したろ過物を減圧下でろ過し5′−デスオキシ−
5′−〔Ｓ−３−アセチレン−３−アミノプロピ
ル）−Ｓ−（メチル）チオ〕アデノシンが得られ
る。 参考例 ９ Ｎ−（１−アセチレン−４−グアニジノブチ
ル）アセトアミド 10mlメタノールおよび10mlの水中の1.54ｇ（10
ｍＭ）のＮ−（１−アセチレン−４−アミノブチ
ル）アセトアミドの溶液に3.7ｇ（20ｍＭ）のエ
チルイソチオウロニウムハイドロブロマイドを加
える。溶液のPHは25℃において48時間の2Mの水
酸化ナトリウム加えることにより10に維持する。
この後メタノールを蒸発させ、水溶液をジクロロ
メタンで十分に抽出する。有機層を乾燥、蒸発さ
せてＮ−（１−アセチレン−４−グアニジノブチ
ル）アセトアミドが得られる。 以上の手順に於て、Ｎ−（１−アセチレン−４
−アミノブチル）アセトアミドのかわりに適量の
ベンジルＮ−（１−アセチレン−４−アミノブチ
ル）カルバメートを用いると、ベンジルＮ−（１
−アセチレン−４−グアニジノブチル）カルバメ
ートが得られる。これをジオキサン中のHBr（40
％（重量／重量）溶液20ml）で28℃で30分間処理
した後、エーテルを加え、沈殿した１−アセチレ
ン−４−グアニジノブチルアミンを集める。 参考例 10 Ｎ−（４−アセチレン−４−アミノブチル）−２
−アミノプロピオンアミド ４mlジクロロメタン中の492mg（２ｍＭ）のＮ
−（１−アセチレン−４−アミノブチル）ベンジ
ルカルバメートの溶液を25℃において約15時間、
446mg（２ｍＭ）のＮ−カルボベンゾキシアラニ
ンと412mg（２ｍＭ）のＮ・N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドで処理した後、溶液を０℃に冷
却し、沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ過して
除く。ろ過物を20mlのジクロロメタンで希釈し
1N塩酸、水および水性重炭酸ナトリウムで洗浄
した後、乾燥、濃縮する。得られた残留分を25℃
において30分間ジオキサン中で40％（重量／重
量）臭化水素溶液６mlで処理し、次にエーテルで
希釈し沈殿したＮ−（４−アセチレン−４−アミ
ノブチル）−２−アミノプロピオンアミドジハイ
ドロブロマイドを集める。 参考例 11 Ｎ−（４−アセチレン−４−アミノブチル）ア
セトアミドハイドロブロマイド 10mlクロロホルム中492mg（２ｍＭ）のＮ−（１
−アセチレン−４−アミノブチル）−ベンジルカ
ルバメートを202mg（２ｍＭ）のトリエチルアミ
ン、続いて160mg（2.1ｍＭ）の塩化アセチルで処
理する。25℃で１時間後、この溶液を水、希塩酸
および炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥、濃
縮させる。得られた残留分を25℃において30分
間、40％（Ｗ／Ｗ）の臭化水素溶液６mlで処理
し、エーテルを加えて沈殿したＮ−（４−アセチ
レン−４−アミノブチル）アセトアミドハイドロ
ブロマイドを集める。以上の手順で塩化アセチル
のかわりに適量のエチルクロロホルメートを用い
るとＮ−（４−アセチレン−４−アミノブチル）−
エチルカルバメートが得られる。 参考例 12 Ｎ−（１−アセチレン−４−アミノブチル）ア
セトアミド 10mlクロロホルム中の242mg（１ｍＭ）のＮ−
（４−アセチレン−４−アミノブチル）フタルイ
ミドの溶液を１mlのトリエチルアミン、続いて５
mlクロロホルム中78mg（１ｍＭ）の塩化アセチル
で処理する。１時間後、25℃で溶液を水洗し、乾
燥し、濃縮する。得られた残留分を10mlのエタノ
ールに溶解し、２時間の還流に於てヒドラジン水
和物60mg（1.1ｍＭ）で処理した後、溶媒を蒸発
させる。残留分は固体が溶けるまで1N水酸化ナ
トリウムで処理しジクロロメタンで抽出する。有
機層を乾燥し、濃縮してＮ−（１−アセチレン−
４−アミノブチル）アセトアミドが得られる。 以上の過程中で用いられたＮ−（４−アセチレ
ン−４−アミノブチル）フタルイミドは次のよう
に作られる。70mlテトラヒドロフラン中13.5ｇ
（61.6ｍＭ）のカルブエトキシフタルイミドの溶
液を氷浴中で30mlのテトラヒドロフラン中6.91ｇ
（61.6ｍＭ）の１−アセチレン−１・４−ブタン
ジアミン溶液に加える。添加終了後、混合液を25
℃で２時間かくはんし、エーテルで希釈後、溶液
を1N塩酸で抽出する（３×100ml）。水層を数回
エーテルで洗浄し、濃縮乾固して残留物を残し、
これをエタノールから再結晶させてＮ−（４−ア
セチレン−４−アミノブチル）フタルイミドHCl
が得られ、これを周知の方法により遊離塩基へ変
える。 参考例12の過程中、アセチルクロライドのかわ
りに適量のエチルクロロフオルメートを用いると
Ｎ−（１−アセチレン−４−アミノブチル）−エチ
ル−カルバメートが得られる。 参考例12の過程で、アセチルクロライドのかわ
りに適量のベンジルクロロフオルメートを用いる
と、Ｎ−（１−アセチレン−４−アミノブチル）−
ベンジルカルバメートが得られる。 参考例 13 Ｎ−（１−アセチレン−４−アミノブチル）−２
−アミノプロピオンアミド 10mlジクロロメタン中450mg（２ｍＭ）のＮ−
カルボベンゾキシアラニン溶液を202mg（２ｍ
Ｍ）のトリメチルアミン、続いて218mg（２ｍ
Ｍ）のエチルクロロフオルメートで処理する。25
℃において１時間後、この溶液を10mlのクロロホ
ルム中484mg（２ｍＭ）のＮ−（４−アセチレン−
４−アミノブチル）フタルイミドで処理し、１時
間25℃に維持する。この後溶液を1N塩酸、水お
よび水性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮
させる。残留分を15mlのエタノールに溶解し、２
時間還流に於てヒドラジン水和物100mg（２ｍ
Ｍ）で処理後、溶媒を蒸発させる。残留分を５％
水酸化ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタ
ンで抽出する。有機層を乾燥、濃縮させて得られ
た残留分をジオキサン中40％（Ｗ／Ｗ）臭化水素
溶液５mlで処理する。25℃において30分後、混合
液をエーテルで処理し、沈殿したＮ−（１−アセ
チレン−４−アミノブチル）−２−アミノプロピ
オンアミドジハイドロブロマイドを集める。 参考例 14 １−アセチレン−１・４−ブチレン−ビス−２
−アミノプロピオンアミド 10mlジクロロメタン中900mg（４ｍＭ）のＮ−
カルボベンゾキシアラニンの溶液を405mg（４ｍ
Ｍ）のトリエチルアミン、続いて435mg（４ｍ
Ｍ）のエチルクロロフオルメートで処理する。25
℃で、１時間後溶液を５mlジクロロメタン中の
224mg（２ｍＭ）の１−アセチレン−１・４−ブ
タンジアミンで処理する。溶液を25℃で１時間維
持した後水洗し、乾燥し、濃縮する。得られた残
留分を25℃で30分間、ジオキサン中の40％（Ｗ／
Ｗ）臭化水素溶液６mlで処理した後、エーテルで
希釈する。沈殿物を集め、１−アセチレン−１・
４−ブチレン−ビス−２−アミノプロピオンアミ
ドジハイドロブロマイドを得る。 参考例 15 １−アセチレン−１・４−ブチレン−ビス−ア
セトアミド 0.91ｇ（9.0ｍＭ）のトリエチルアミンを含有
するエーテル50ml中の0.5（4.5ｍＭ）の１−アセ
チレン−１・４−ブタンジアミン溶液を0.7ｇ
（9.0ｍＭ）の塩化アセチルで処理する。１時間後
エーテル溶液を塩水で洗浄し、乾燥、蒸発させて
１−アセチレン−１・４−ブチレン−ビス−アセ
トアミドを得る。 以上の過程で塩化アセチルのかわりに適量のエ
チルクロロフオルメートを用いるとジエチル１−
アセチレン−１・４−ブチレン−ビス−カルバメ
ートが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物（式中ｎは２若しくは３の整数）及び製
   薬上認められるその塩。 ２ １−アセチレン−１・４−ブタンジアミンで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ １−アセチレン−１・４−ペンタンジアミン
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ 適当に保護されたプロパルギルアミン誘導体
   を強塩基で処理し、保護されたプロパルギルアミ
   ンカルバニオン中間体を生成し、これをPhHC＝
   NCH₂（CH₂）ｎ−Ｘ（ｎは２又は３の整数、Ｘ
   はハロゲンである）と反応させ、次に加水分解に
   より保護基を除去するが、上記アルキル化を約−
   125℃〜25℃の温度で1/2〜24時間中性溶媒中で行
   うことからなる式 （式中ｎは２又は３の整数である）の化合物の製
   法。