JPS6347703B2 - - Google Patents
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Description
本発明はα―アミノ酸の製薬学的に有用なアセ
チレン誘導体に関する。 本発明の化合物は、下記の一般式によつて表
わすことができる。 上記の一般式において、 Ｚはγ―グアジニノプロピル又はRHN（CH2）
ｎ―（ｎは整数３又は４）であり、 各々のＲは水素、R1はヒドロキシであり、 一般式の製薬学的に受け入れられる塩も又本
発明の範囲内に包含される。 上記の一般式において、RHN（CH2）ｎ―に
加えて、記号Ｚは
チレン誘導体に関する。 本発明の化合物は、下記の一般式によつて表
わすことができる。 上記の一般式において、 Ｚはγ―グアジニノプロピル又はRHN（CH2）
ｎ―（ｎは整数３又は４）であり、 各々のＲは水素、R1はヒドロキシであり、 一般式の製薬学的に受け入れられる塩も又本
発明の範囲内に包含される。 上記の一般式において、RHN（CH2）ｎ―に
加えて、記号Ｚは
【式】のグ
アニジノプロピルも表す。
本発明化合物の製薬学的に受け入れられる塩類
の例示的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸のような無機酸及びメタンスルホン酸、サリチ
ル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、クエン
酸、シクラミツクアシツド、ソルビン酸のような
有機酸と形成される無毒性酸付加塩類及びアルカ
リ金属、例えばナトリウム、カリウム及びリチウ
ム、アルカリ土金属、例えばカルシウム、マグネ
シウム、Ａ族の軽金属例えばアルミニウム、有
機アミン例えば第一、第二又は第三アミン、例え
ばシクロヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジ
ン、メチルアミノエタノール、エタノールアミン
及びピリジンのような無機、有機塩基で形成され
た無毒性塩類である。これらの塩は通常の方法で
つくられる。 本発明の化合物の例示的な例は下記の通りであ
る。 α―アセチレン―α―アミノ―δ―グアニジノ
吉草酸、 α―アセチレン―α，δ―ジアミノ吉草酸、 α―アセチレン―α，ε―ジアミノカプロン
酸、 一般式Ｉ及びの化合物は、ポリアミン生成に
おいて含有されるデカルボキシラーゼ酵素の不可
逆的抑止剤であり、これら化合物を薬理学的薬剤
として有用ならしめる。ポリアミン類、殊にプト
レツシン、スペルミジン及びスペルミンは、植物
及び動物組織ならびに或る種微生物に存在する。
ポリアミン類の正確な生理学的な役割は明瞭に述
べられていないが、ポリアミン類は細胞分裂と生
長に関係することを示唆する証拠がある。（エツ
チ．ジー．ウイリアムス―アシユマン（H.G.
Williams―Ashman）等、The Italian J.
Biochem.25巻、５号、32頁（1976年）、エイ．レ
イナ（A.Raina）及びジエイ．ジエン（J.
Janne）、Med.Biol.53巻、121―147頁（1975年）
及びデイ．エツチ．ラツセル（D.H.Russell）、
Life Sciences13巻、1635―1647頁（1973年））。
ポリアミンは必須の成長因子であるか、或は或る
種の微生物、例えばエセリチア・コリ（E.coli）、
エンテロバクター（Entero―bacter）、クレブシ
エラ（Klebsiella）、スタフイロコツカス オー
レウス（Staphylococcus aureus）、シーカダベ
リス（C.Cadaveris）サルモネラ テイフオサ
（Salmonella typhosa）及びヘモフイルス パラ
インフルエンザ（Haemophilus parainflnenza）
の生長過程において関与する。ポリアミン類は正
常と新生物的（異常な）急速成長の両方にかかわ
りを持つており、細胞増殖を起す刺激に続いてポ
リアミン類の合成と蓄積の増加がある。又ポリア
ミン類の単位は、胚組織、精巣中に、急激に成長
する腫瘍、白血病の細胞及びその他の急激に生長
する組織をもつている患者において高いことが知
られている。オルニチン、Ｓ―アデノシルメチオ
ニン、アルギニン及びリジンのデカルボキシラー
ゼ酵素の活性とポリアミン生成の間には、相関関
係があることが知られている。 プトレツシン、スペルミジン及びスペルミンの
生合成は、互に関係がある、プトレツシンはオル
ニチンデカルボキシラーゼによつて接触される、
オルニチンの脱カルボキシル化生成物である。又
プトレツシンの生成はアルギニンの脱カルボキシ
ル化によつても起り、アグマチンを生成し、これ
が加水分解されてプトレツシンと尿素となる。ア
ルギニンも又酵素アルギナーゼの作用によるオル
ニチン生成に包含される。Ｓ―アデノシルメチオ
ニン合成酵素によるメチオニンの活性化はＳ―ア
デノシルメチオニンを生成し、その後に活性化メ
チオニンのプロピルアミン部分はプトレツシンに
転化されてスペルミジンを生成するか、又はポリ
アミン部分はスペルミジンに転化されてスペルミ
ジンを生成するかもしれない。このように、プト
レツシンはスペルミジン及びスペルミンの前駆体
の役割をし、その上ポリアミンの生合成の径路に
著しい統制的な影響をもつこと示されている。こ
の径路ではプトレツシンの増大された合成は、組
織が更新された生長過程を経るであろうことの第
一番目の微候であることが示されている。リジン
の脱カルボキシル化生成物であるカダベリンは、
Ｓ―アデノシルノチオニンデカルボキラーゼの活
性を刺激することが示されており、多くの微生物
例えばエイチ．パラインフルエンザの生長過程に
必須であることが知られている。 ＺがRHN（CH2）ｎ―の一般式Ｉの化合物及び
そのラクタムは、ｎが３から４に変化するときに
それぞれオルニチンデカルボキシラーゼ及びリジ
ンデカルボキシラーゼの不可逆性阻止剤である。
Ｚがβ―メチルチオエチル又はＳ―（5′―デスオ
キシアデノシン―5′―イル）―β―メチルチオエ
チルである一般式Ｉの化合物は、Ｓ―アデノシル
メチオニンデカルボキシラーゼの不可逆的阻止剤
であり、Ｚがγ―グアニジノプロピルのものは、
アルギニンデカルボキシラーゼの不可逆的阻止剤
である。上に列挙したデカルボキシラーゼ酵素の
不可逆的阻止剤として、Ｚがβ―ベンジルチオエ
チル以外の一般式Ｉ及びの化合物は抗感染剤と
して有用であり、生長がポリアミンに依存する微
生物、例えばバクテリア、カビ及びビールス例え
ばE.コリ、エンテロバクター、クレブシエラ、ス
タフイロコツカスオーレウス、シー．カダベリス
（C.Cada―veris）、H.parainfluenza、ピコナビ
ールス例えばエンセフアロミオカルジテイス、ヘ
ルペスシンプレツクス、ポクスビールス及びアル
ボビールス、例えばセムリキフオレストのような
ビールスの抑制に有効である。Ｚがβ―ベンジル
チオエチル及びRHN（CH2）ｎ―以外の一般式Ｉ
及びの化合物も、或る種の急激な生長過程を抑
制するのに有用であり、上記化合物も単独で又は
他種のものと組み合せて使用される。例えばこの
化合物は精子形成及び胚形成の抑制に有用であ
り、従つて化合物は男性の避妊剤及び堕胎剤とし
ての用途が見付つた。又これら化合物は免疫性応
答の抑制に有用であり、このためこの化合物は例
えば筋無力症、関節炎、多発性硬化症の処置及び
組織及び器管移植の拒絶に対する免疫抑制剤とし
て有用であり、又例えば充実性腫瘍、白血病及び
リンパ腫のような新生物成長の抑制に有用であ
る。又この化合物は前立腺肥大、ふけの発生に見
られる過大な頭皮細胞の生長の抑制剤として、又
乾癬状態でみられる異常な皮膚細胞の抑制剤とし
て有用である。 一般式Ｉの化合物の用途は、オルニチン又はＳ
―アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの生
体内の不可逆的抑止剤であり、下記のように例示
できる。式Ｉの適当な化合物の水溶液を経口的又
は非経口的に雄のはつかねずみ又はねずみに与え
る。動物は化合物を投与して後１〜48時間で犠牲
にし、前立腺の腹側の葉（裂片）を取り出し、オ
ルニチンの活性物と均一にし、イー．エイ．ベグ
（E.A.Pegg）及びエツチ．ジー．ウイリアムス―
アシユマン（G.H.Williams―Ashman）
Biochem.J.108巻533〜539頁（1968年及びジエ
イ．ジエンヌ（J.Ja¨nne）及びエツチ．ジー．ウ
イリアムス―アシユマン（H.G.Williams―
Ashman）Biochem.and Biophys.Res.Comm.42
巻、222〜228頁（1971年）によつて、概略的に記
載されたように、Ｓ―アデノシルメチオニンデカ
ルボキシラーゼが測定される。 R1がヒドロキシの一般式Ｉの化合物は抗生物
質として有用である、下記の一般式を持つ新規な
セフアロスポリン誘導体の製造用化学中間体とし
て有用である。 式中、ＺとＲは一般式Ｉ中で定義した意味をも
ち、Ｍは水素又は陰荷電であり、Ｘは水素又はア
セトキシである。 一般式の化合物及び製薬学的に受け入れられ
る塩ならびにその光学異性体類は抗生物質として
有用な新規化合物であり、多くのよく知られたセ
フアロスポリン誘導体、例えばセフアレキシン、
セフアロチン又はセフアログリシンと類似の方法
で投与することができる。一般式及びその製薬
学的に受けられられる塩ならびにその異性体類
は、単独で又は製薬学的調製剤の型で、経口又は
非経口及び局所的のいづれかで、温血動物、即ち
鳥類及び哺乳類例えば猫、犬、牛、羊、馬及び人
間に投与できる。経口投与には化合物は錠剤、カ
プセル又は丸剤の型で、又はエリキジル又は懸濁
剤の型で投与できる。非経口的投与には、化合物
は殺菌した水溶液の型で使用されるのが最もよ
く、これは他の溶質、例えば溶液を等張にするに
十分な塩又はグルコースを含んでよい。局所投与
には、一般式の化合物、その塩類及び異性体類
は、クリーム又は軟膏に混和される。 一般式の化合物と製薬学的に受け入れられる
塩類及びその個々の光学異性体が活性な対応する
バクテリアの例示的な例は、スタフイロコツカス
オーレウス、サルモネラ シヨツトミユーレリ、
クレブシーラ ニユーモニアエ、デイプロコツカ
ス ニユーモニアエ及びストレプトコツカス ピ
オゲネスである。 一般式の化合物の例示的な製薬学的に受け入
れられる無毒な無機酸の付加塩は、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩、
燐酸塩の無機酸付加塩類、及び有機酸付加塩類
は、例えばマレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、
修酸塩、こはく酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、フ
マール酸塩、リンゴ酸塩及びアスコルビン酸塩で
ある。塩は慣用の手段により形成させ得る。 一般式の化合物の例示的例は、 ７―〔〔２―アセチレン―２，５―ジアミノバ
レリル〕アミノ〕―３―アセチロキシメチル―８
―オキソ―５―チア―１―アザビシクロ〔4.2.0〕
―オクト―２―エン―２―カルボン酸、 ７―〔〔２―アセチレン―２，６―ジアミノカ
プロイル〕―３―アセチロキシメチル―８―オキ
ソ―５―チア―１―アザビシクロ〔4.2.0〕―オ
クト―２―エン―２―カルボン酸、 ７―〔〔２―アセチレン―２―アミノ―δ―グ
アニジノバレリル〕アミノ〕―３―アセチロキシ
メチル―８―オキソ―５―チア―１―アザビシク
ロ〔4.2.0〕―オクト―２―エン―２―カルボン
酸。 一般式の化合物の調製剤を以下に記載する。
薬理学的に有用な薬剤の、Ｚがβ―ベンジルチオ
エチル以外の一般式Ｉ及びの化合物類は、所望
の効果を達成するために、処置される患者に種々
の方法で投与される。化合物は単独で又は製薬学
的調製剤の型で経口的に、非経口的に例えば静脈
内に、腹腔内に又は皮下に、或は局所的に投与さ
れる。投与される化合物の量は広い範囲にわたつ
て変化し、又任意の有効量であり得る。処置され
る患者、処置される病状及び投与の仕方により、
投与される化合物の有効量は、単位投与当り患者
の体重に対し約0.1mg／Kg〜500mg／Kgに変化する
であろうが、好ましくは単位投与当り患者の体重
当り約10mg／Kg〜約100mg／Kgであろう。例えば
典型的単位適量形は式Ｉ又はの化合物10〜300
mgを含有する錠剤であり、これは所望の効果を達
成するため１日当り１〜４回処置されている患者
に投与できる。 本明細書で使用されるときには、用語患者は哺
乳類のような温血動物、例えば猫、犬、ねずみ、
はつかねずみ、てんじくねずみ、馬、牛、羊及び
人類を意味するために採用される。 固形の単位適量型は通常の形態であり得る。こ
のように固形型はカプセルであり得て、これは本
発明の新規化合物と担体、例えば滑剤及びラクト
ース、スクロース及びとうもろこし殿粉のような
不活性充填剤を含有する、通常のゼラチン型であ
り得る。他の態様では、この新規化合物はアラビ
ヤゴム、とうもろこし殿粉又はゼラチンのような
結合剤、とうもろこし殿粉、馬鈴薯殿粉又はアル
ギン酸のような崩壊剤、ならびにステアリン酸又
はステアリン酸マグネシウムのような滑剤と組み
合せたラクトース、スクロース又はとうもろこし
殿粉のような慣用の錠剤基剤と共に錠剤にされ
る。 非経口的投与は、この化合物は表面活性剤及び
他の製薬学的に受け入れられる佐薬を加えた又は
加えない、水及び油のような滅菌液体であり得
る、製薬学的担体と一緒にした、生理学的に受け
入れられる希釈剤中のこの化合物の溶液又は懸濁
液の注射できる適量として投与してよい。これら
製剤中に使用できる油類の例は、石油、動物油、
植物又は合成系であり得て、例えば落花生油、大
豆及び鉱油である。一般に、水、塩溶液、デキス
トロース水溶液、及び関連する糖溶液、エタノー
ル及びプロピレングリコール又はポリエチレング
リコールのようなグリコール類は、特に注射でき
る溶液用の好ましい液体担体である。 化合物は蓄積性注射又は移植製剤の形で投与で
き、これらは活性成分の持続的放出を可能にする
ような任方で処法される。活性成分は錠剤又は小
円筒に圧縮され、皮下に又は筋肉内に蓄積性注射
又は移植として移植できる。移植は生理的に分解
する重合体又は例えばシラスチツク（Silasticダ
ウ コーニング社（Dow Cowning
Corporation）で製造されるシリコンゴム）のよ
うな不活性物質を使用できる。 Ｚがβ―メチルチオエチル、β―ベンジルチオ
エチル又はRHN（CH2）ｎ―で、R1がヒドロキ
シであり各々のＲが水素である一般式Ｉの化合物
は、下記の反応式で表わされるように適当に保護
されたプロパルギルアミン誘導体を強塩基で処理
して保護されたプロパルギルアミンカルボアニオ
ン中間体を形成し、これを式R6X（ここでＸはハ
ロゲン例えば塩素又は臭素であり、R6はβ―メ
チルチオエチル、β―ベンジルチオエチル又は
PhHC（CH2）ｎ―（ｎは整数３又は４））のアル
キル化試薬と反応させ、このようにして生成され
たアルキル化され保護されたプロパルギルアミン
誘導体を強塩基で処理してアルキル化され保護さ
れたプロパルギルアミンカルボアニオンを形成せ
しめ、この第二のカルボアニオンをアシル化剤と
反応させ、続いて酸又は塩基加水分解によつて保
護基を除く。 上記反応式において、R6とＸは前に定義した
意味をもち、Phはフエニルで、R8は水素、メト
キシ又はエトキシであり、R9はフエニル、第三
ブチル又はトリエチルメチルで、R7は１〜４個
の炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖アルキル基、メ
チル、エチル、ｎ―プロピル及び第三ブチルのよ
うなものであり、R10はカルボキシアニオン、カ
ルボン酸エステル、カルボキシアミド、ニトリル
又は使用されるアシル化剤で変化する、カルボン
酸官能に加水分解され得るその他の基であり、
Z′はβ―メチルチオエチル、β―ベンジルチオエ
チル又はH2N（CH2）ｎ―（ｎは整数３又は４）
である。 各々のカルボアニオンを形成するための上記反
応に使用できる適当な強塩基は、アルキルリチウ
ム例えばブチルリチウム又はフエニルリチウム、
リチウムジアルキルアミド例えばリチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムアミド、カリウム第三
ブチレート又はナトリウムアミドのような、アセ
チレン部分に隣接する炭素原子から陽子を取り去
るこれらのものであろう。 上記反応に使用されるアルキル化剤R6Xは、こ
の技術で知られているか又はこの技術で知られた
方法によりつくることができる。例えば反応体
RhHC＝Ｎ（CH2）ｎ―は、例えば３―ブロモ―
ｎ―ピロピルアミン塩酸塩又は４―ブロモ―ｎ―
ブチルアミン塩酸塩を、トリエチルアミンのよう
な有機アミン中でベンズアルデヒドと反応させる
ことによつてつくることができる。 上記反応に使用されうる適当なアシル化剤は、
クロロメチルホルメート又はクロロエチルフオル
メート、アジド第三ブチルフオルメートのような
ハローフオルメート類、シアノゲンブロマイド、
二酸化炭素、ジエチルカルボネート、フエニルイ
ソシアネート、トリエトキシメチリウムテトラフ
ルオロボレート、Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイル
クロライド、２―メチルチオ―１，３―ジチオリ
ニウムヨージド、エチレンカルボネート又はエチ
レントリチオカルボネートである。２―メチルチ
オ―１，３―ジチオリニウムヨージドを使用する
とき、加水分解による脱保護基に先つて低級アル
コール例えばエタノール又はイソプロピルアルコ
ールでの追加のアルコリシス段階が、必要であ
る。 アルキル化反応及びアシル化反応は、中性溶媒
例えばベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホルトリアミド中で実施される。各々の反
応に対し、温度は−120℃から約25℃の間に変化
し、好ましい反応温度は約−70℃で、反応時間約
１／２時間から24時間にわたつて変化する。 化合物３から式へ近く段階で反応式で表わさ
れるように保護基の除去は、酸水溶液、例えば塩
酸又はトルエンスルホン酸、又は塩基水溶液例え
ば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムでの処理
によつて達成される。保護基の除去に、随意にヒ
ドラジン又はフエニルヒドラジンが使用され得
る。 プロパルギルアミン誘導体、即ちR8が水素の
化合物Ｉは、プロパルギルアミンのアセチレン官
能基と窒素官能基上に保護基を付加することによ
つてつくられる。プロパルギルアミンの窒素官能
基の保護は、ベンズアルデヒド、２，２―ジメチ
ルプロパナール及び２，２―ジエチルブタナール
から選らばれる非エノール化カルボニルを保持す
る化合物との、公知の方法によるシフの塩基を形
成することにより達成される。アセチレン官能基
の保護は、上記のシフの塩基をアルキル部分が１
〜４個の炭素原子をもち、かつ直鎖又は分枝鎖で
あるトリアルキルシリルクロライド、例えばトリ
メチルシリルクロライド又はトリエチルシリルク
ロライドと反応させ、公知の方法で対応するトリ
アルキルシリル誘導体をつくることによつて達成
される。 R8がメトキシ又はエトキシの化合物Ｉのプロ
パルギルアミン誘導体は、アセチレン官能基が、
アルキル部分が１〜４個の炭素原子であり、かつ
直鎖又は分枝鎖のトリアルキルシリル基で保護さ
れているプロパルギルアミンを、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホ
ルム、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド又はクロロベンゼン中
で、トリエチルアミン又はピリジンのような有機
アミンの存在下にベンゾイルクロライド、ピバリ
ン酸クロライド又は２，２―ジエチル酪酸クロラ
イドと反応せしめ、その後に反応混合物を約25℃
まで１時間暖まるままにする。生成するアミド誘
導体を、R8がメトキシのときにはメチルフルオ
ロスルホネート、ジメチルスルホネート、メチル
ヨージド、メチルｐ―トルエンスルホネート又は
トリメチルオキソニウムヘキサフルオロホスフエ
ートと、R8がエトキシのときにはトリエチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートのようなアル
キル化剤と、約25℃でメチレンクロライド、クロ
ロベンゼン又はクロロホルムのような塩素化炭化
水素溶媒中で一緒にして、反応混合物を12〜20時
間還流せしめる。混合物は次に約25℃に冷却さ
れ、トリエチルアミン又はピリジンのような有機
塩基が加えられ、その後で溶液は塩水で抽出され
生成物が単離される。 保護されたプロパルギルアミン出発材料は、３
―トリアルキルシリルプロピ―２―イニル―１―
イミノベンジル誘導体、即ちR8が水素で、R9が
フエニルの式Ｉの化合物を、ヒドラジン又はフエ
ニルヒドラジンと約25℃で約1/2時間処理し、そ
の後に混合物を例えば石油エーテル、ベンゼン又
はトルエンで希釈し、アミンを単離することによ
つて得られる。その代りにこのイミンは0.5〜1N
塩酸で加水分解し、水相を蒸発するとアミン塩酸
塩を与える。 Ｚがγ―グアニジノプロピルで、R1がヒドロ
キシでかつＲが水素の一般式Ｉの化合物は、Ｚが
RHN（CH2）ｎ―（Ｒは水素、ｎは整数３）の対
応する誘導体即ち、化合物 から、一般にこの技術、例えば有機合成
（Organic Synthesis）、440頁（1955年）に知
られた手順により、アルキルイソチオウロニウム
塩、例えばエチルイソチオウロニウム臭化水素塩
との処理によつてつくられる。反応は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムの水溶液のような塩基の
存在下、約10のPHで温度25℃で約２〜６時間行わ
れ、その後に反応混合物は濃塩酸で中和されて、
生成物が単離される。 Ｒが水素でR1がヒドロキシの式Ｉ化合物の
個々の光学異性体は、（＋）又は（−）ビナフチ
ル燐酸塩を使用する、アール．ビテルボ（R.
Viterbo）等、テトラヘドロン レターズ
（Tetrahedron Letters）48巻、4617頁（1971年）
の方法によつて分割される。（＋）カンフア―10
―スルホン酸のような他の分割剤も使用できる。
ＺがRHN（CH2）ｎ―でＲが水素のときには、分
割はこの化合物のラクタムを使用して達成され
る。ＲとR1が水素又はヒドロキシ以外の化合物
の個々の光学異性体は、分割されたアミノ酸で出
発するのみで、ラセミ混合物について本明細書で
記載したように得ることができる。 本発明のラクタム、即ち一般式の化合物は構
造式 （式中R13は１〜８個の炭素原子の直鎖又は分
枝鎖アルコキシ基であり、n′は整数３又は４であ
るの対応するアミノ酸のエステルを、２―メトキ
シエタノール又はエタノールのような低級アルコ
ール中、約１〜24時間約80〜120℃の温度で加熱
することによりつくられる。又ラクタムは遊離ア
ミノ酸誘導体をシクロヘキシルカルボジイミドの
ような脱水剤で処理してつくられる。 Ｒが水素の一般式の化合物は、式 （ここでＭは水素又は陰荷電であり、Ｘは水素
又はアセトキシである） をもつ７―アミノセフアロスポラン酸又はその誘
導体を、式 （ここでＺは一般式Ｉ中で定義され意味をも
つ）の酸又はその官能的誘導体、即ち酸クロライ
ド又は酸無水物のようなものと、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのような脱水剤の存在下に、ア
ミノ基を適当な封鎖基例えば第三ブトキシカルボ
ニルで保護して、カツプリングさせ、続いてアミ
ノ保護基を除くため酸加水分解することによつて
つくられる。 カツプリング反応は一般に重炭酸アルカリのよ
うな塩基の存在下に、酢酸エチル、ジオキサン、
クロロホルム又はテトラヒドロフランのような溶
媒中で行われる。反応温度は約−10℃〜100℃の
間に変化してよく、反応時間も約1/2時間から10
時間の間に変化し得る。セフアロスポリン生成物
は慣用の手順により単離される。式の化合物は
上記の手順によつてつくられ、式の化合物は市
場で入手できる。 Ｒが水素以外の式の化合物は、Ｒが水素以外
の一般式Ｉの化合物について前記した一般手順に
よつて、Ｒが水素の対応誘導体からつくられる。 下記の参考例１は、R1がヒドロキシである一
般式Ｉの化合物の、式のセフアロスポリン製造
の化学中間体としての用途を例示する。 参考例１ ７―〔〔２―アセチレン―２，５―ジ
アミノバレリル〕アミノ〕―３―アセチロキシ
メチル―８―オキソ―５―チア―１―アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクト―２―エン―２―カ
ルボン酸 遊離アミノ基が第三ブトキシカルボニルで保護
されている、１ｇの３―アセチロキシ―７―アミ
ノ―８―オキソ―５―チア―１―アザビシクロ
〔４，２，０〕オクト―２―エン―２―カルボン
酸と１ｇの２―アセチレン―２，５―ジアミノ吉
草酸クロライドを、酢酸エチル50ml中で２時間還
流し、その後で溶媒を除去して残留物を残し、こ
れを弱酸で処理して溶離液としてベンゼン―アセ
トンを使用しながらシリカゲル上のクロマトグラ
フイにかけると、７―〔〔２―アセチレン―２，
５―ジアミノバレリル〕アミノ〕３―アセチロキ
シメチル―８―オキソ―５―チア―１―アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクト―２―エン―２―カル
ボン酸を生成する。 参考例 ２ 硬質ゼラチンカプセル用の例示的な組成は下記
の通り。 (a) α―アセチレン―α，δ―ジアミノ吉草酸
20mg (b) 滑石 ５mg (c) ラクトース 90mg この処方は、(a)と(b)の乾燥粉末を細目の篩に通
し、これらを十分混合することによつてつくられ
る。次で粉末はカプセル当り115mgの正味充填で
硬質ゼラチンカプセル中に充填される。 参考例 ３ 錠剤用の例示的組成は、下記の通りである。 (a) α―アセチレン―α―アミノ―δ―グアニジ
ノ吉草酸 20mg (b) 殿粉 43mg (c) ラクトース 45mg (d) ステアリン酸マグネシユーム ２mg 顆粒はラクトースと化合物(a)及び殿粉の一部を
混合し、殿粉糊で粒状にして乾燥、篩別けするこ
とによつて得られ、ステアリン酸マグネシユーム
を混合する。混合物を各110mg重量をもつ錠剤に
圧縮する。 参考例 ４ 注射用懸濁剤の例示的組成は、下記の筋肉注射
用の１mlアンプルである。 重量％ (a) α―アセチレン―α―アミノ―γ―メチルチ
オ酪酸 1.0 (b) ポリビニルピロリドン 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) 注射用水 100.0とする量 材料(a)―(d)混合し、ホモジナイズして１mlのア
ンプルに充填する。アンプルは密封し121℃で20
分間オートクレープ処理する。各アンプルは新規
化合(a)をml当り10mg含有する。 下記の実施例は本発明化合物のその外の例示で
ある。 実施例１ α―アセチレン―α，δ―ジアミノ吉
草酸 テトラヒドロフラン20ml中の11.8ｇ（0.048M）
のＮ―（３―トリメチルシリルプロピ―２―イニ
ル）ベンゼンカルボキシイミデートを、60mlのテ
トラヒドロフラン中の4.9ｇ（6.78mg、0.048M）
のジイソプロピルアミドと、23.6mlのｎ―ブチル
リチウムの2.05M溶液からつくつたリチウムジイ
ソプロピルアミドに、−70℃で加える。その後で
9.5ｇ（0.042M）のＮ―（３―ブロモプロピル）
ベンジルイミンを加え、混合物を−70℃で5.5時
間かきまぜる。この反応混合物にｎ―ブチルリチ
ウムの2.05M溶液23.6mlを加え、続いて4.5ｇ
（3.67ml、0.048M）のメチルクロロホルメートを
加える。−78℃で30分後、混合物を塩水で処理し、
エーテル抽出によつて反応生成物を単離する。エ
ーテル抽出液を蒸発し、生成残留物に3N塩酸300
mlを加え、７時間還流する。冷却後混合物をメチ
レンクロライドで十分洗い、アルカリ性として再
び洗う。水溶液を酸性にして乾固するまで濃縮す
る。残留物をエタノールと共にすり砕き、過し
てエタノールを蒸発する。残留物を水に溶解し、
PHを６に調整し、溶液をアンバーライト
（Amberlite）120H+のカラムに適用し、1M
NH4OHで溶離すると、エタノール―水から再結
晶することによつて融点168〜169（分解）のα―
アセチレン―α，δ―ジアミノ吉草酸を提供す
る。 上記手順において、Ｎ―（３―ブロモプロピ
ル）ベンジルイミンが、この技術で一般に知られ
た手順により３―ブロモプロピルアミンとベンズ
アルデヒドからつくられる。 実施例２ α―アセチレン―α，ε―ジアミノカ
プロン酸 実施例１の手順において、この技術で一般に知
られた手順により４―ブロモブチルアミンとベン
ズアルデヒドからつくられる、Ｎ―（４―ブロモ
ブチル）ベンジルイミンの適当量をＮ―（３―ブ
ロモプロピル）ベンジルアミンにかえると、α―
アセチレン―α，ε―ジアミノカプロン酸が得ら
れる。 参考例５ α―アセチレン―α―アミノ―γ―ベ
ンジルチオ酪酸 テトラヒドロフラン400ml中の21.5ｇ（0.1M）
の３―トリメチルシリルプロピ―２―イニル―１
―イミノベンジルを、ｎ―ブチルリチウム
（2.0M溶液50ml）と−78℃で処理する。その後テ
トラヒドロフラン20ml中の18.6ｇ（0.1M）のＳ
―ベンジル―２―クロロエタンチオールを加え、
溶液を15時間−30℃に保持する。溶液を−78℃に
冷却し、ｎ―ブチルリチウム（2.0M溶液50ml）
で処理し、続いて9.4ｇ（0.1M）のメチルクロロ
ホルメートを加える。−78℃で15分後、混合物は
塩水で処理され、エーテルで抽出され、エーテル
抽出液を蒸発すると残留物を残す。これを2Mの
塩酸水溶液400mlで処理し、12時間還流する。水
溶液をメチレンクロライドで抽出し、アルカリ性
として再抽出する。次で水溶液を酸性とし、蒸発
乾固して残留物を残す。残留物をエタノールと共
にすりつぶし、過して液を蒸発する。残留物
を水に溶解し、PHを６に調整して溶液をアンバー
ライト（120H+）樹脂に適用し、2M NH4OHで
溶離すると、エタノール―水からの再結晶により
α―アセチレン―α―アミノ―γ―ベンジルチオ
酪酸を与える。 参考例６ α―アセチレン―α―アミノ―γ―メ
チルチオ酪酸 参考例５の手順において、Ｓ―ベンジル―２―
クロロエタンチオールをＳ―メチル―２―クロロ
エタンチオールの適当量にかえると、α―アセチ
レン―α―アミノ―γ―メチルチオ酪酸が得られ
る。 参考例７ α―アセチレン―α―アミノ―γ―
〔Ｓ―（5′―デスオキシアデノシン―5′―イル）
―Ｓ―（メチル）チオ〕酪酸 アンモニア200ml中の20mMのナトリウムアミ
ドに、参考例５でつくられるα―アセチレン―α
―アミノ―ベンジルチオ酪酸10mMを加える。１
時間後に小粒のナトリウム金属を青色が５分間持
続するまで加え、10mMの2′，3′―イソプロピリ
デン―5′―ｐ―トルエンスルホニルアデノシンが
加えられる。アンモニアを蒸発させる。残留物を
25℃で48時間1N硫酸で処理し、次でPHを６に調
整して溶液をイオン交換樹脂KV―2NH4 +と次に
DEAEセルロース（OH-）カラムに適用する。
水性溶離液を蒸発し、残留物を水―エタノールか
ら再結晶すると、5′―デオキシ―5′―（３―アミ
ノ―３―カルボキシペンチ―４―ニリルチオ）―
アデノシンを得る。これを酢酸（４ml）と蟻酸
（４ml）の混合物にとかす。ヨウ化メチル（１ml）
を加え、混合物を窒素化に25℃で６日間保持す
る。溶媒を25℃で減圧下除去し、残留物を0.1N
塩酸（８ml）中に溶解する。ライネツケ塩の飽和
溶液を加え、生ずる沈殿を集め、アセトン中の硫
酸銀（1.5ｇ）と共に25℃で36時間処理する。不
溶の残渣を過して除きメタノールで洗う。一緒
にした液を減圧下に濃縮すると、α―アセチレ
ン―α―アミノ―γ―〔Ｓ―（5′―デスオキシア
デノシン―5′―イル）―Ｓ―（メチル）チオ〕酪
酸を生成する。 実施例３ α―アセチレン―α―アミノ―δ―グ
アニジノ吉草酸 水酸化ナトリウムの2M溶液10ml中の、塩酸と
の処理により実施例１の化合物かれつくられたα
―アセチレン―α，δ―ジアミノ吉草酸１塩酸塩
（融点171℃）3.9ｇ（0.025M）の溶液に、9.25ｇ
（0.05M）のエチルチオウロニウム臭化水素酸塩
を加える。水酸化ナトリウムの2M溶液約15mlを
加えることにより溶液のPHを10に調整し、この状
態を48時間保持し、その間溶液を室温でかきまぜ
る。濃塩酸で中和し溶媒を蒸発後得られた残留物
を、アンバーライト120H+のカラムを通し、アン
モニアの2M溶液で溶離する。ニンヒドリン陽性
を与えるフラクシヨンを集め、濃縮して白色残留
物を生成し、これを水―エタノールから結晶化す
るとα―アセチレン―α―アミノ―δ―グアニジ
ノ吉草酸を与える。 参考例８ メチル―２―アセチレン―２，５―ジ
アミノバレレート２塩酸塩 ２―アセチレン―２，５―ジアミノ吉草酸
（500mg、3.2mM）を、乾燥塩化水素で飽和され
たメタノール（40ml）中に加える。溶液を12時間
還流下に加熱し、次で溶媒を蒸発するとメチル―
２―アセチレン―２，５―ジアミノバレレート２
塩酸塩を与える。 参考例９ ２―アセチレン―２，５―ジ―（１―
オキソエチルアミノ）吉草酸 ０℃の1N水酸化ナトリウム2.5ml中の２―アセ
チレン―２，５―ジアミノ吉草酸312mg
（2.0mM）の溶液に、１mlのTHF中に希釈した
312mg（4mM）のアセチルクロライドと1N水酸
化ナトリウムの４mlを、二個の注射器から同時に
添加する。０℃で30分後溶液を6N塩酸の添加に
よつて酸性とし、次でジクロロメタンで十分抽出
する。有機相を乾燥して濃縮すると、２―アセチ
レン―２，５―ジ―（１―オキソエチルアミノ）
吉草酸を生ずる。 同様な方法で、アセチルクロライドの代りに適
当量のエチルクロロホルメートで置きかえると、
２―アセチレン―２，５―ジ―（１―エトキシカ
ルボニルアミノ）吉草酸が得られる。 参考例10 ２―アセチレン―２，５―ジ―〔（２
―アミノプロピオニル）アミノ吉草酸 200mgのトリエチルアミンを含有するメチレン
クロライド４ml中のメチル―２―アセチレン―
２，５―ジアミノバレレート２塩酸塩240mg
（1mM）の溶液を、440mg（2mM）のＮ―カルボ
ベンズオキシアニリンと、412mg（2mM）のＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミドにより、
25℃で一晩処理する。混合物を次で０℃に冷却
し、沈殿するジシクロヘキシル尿素を去する。
液をメチレンクロライドで希釈し、水、重炭酸
ナトリウム、希塩酸で洗い乾燥して濃縮する。残
留物を10mlのエタノールとジオキサン中の臭化水
素の40％（ｗ／ｗ）溶液10mlと共に25℃で30分間
処理し、その後50mlのエーテルを加え生成する沈
殿を集める。沈殿物を1N水酸化ナトリウム水溶
液15mlと共に25℃で１夜処理する。溶液のPHを中
性に調整し、生成物が2M水酸化アンモニウムで
溶離することによつてアンバーライト120H+樹脂
から単離され、２―アセチレン―２，５―ジ―Ｎ
―（２―アミノプロピルカルボキニル）吉草酸を
生成する。 参考例11 Ｎ―プロピル―２―アセチレン―２，
５―ジアミノバレルアミド２臭化水素酸塩 ０℃の1N水酸化ナトリウム水溶液2.5ml中の２
―アセチレン―２，５―ジアミノ吉草酸312mg
（2mM）の溶液に、ジオキサン２ml中の680mg
（4mM）のベンジルクロロホルメートと1N水酸
化ナトリウム４mlを、２個の注射器から同時に添
加する。０℃で30分後、溶液は6N塩酸の添加に
よつて酸性化され、次でジクロロメタンで十分抽
出される。橙色相を乾燥し濃縮すると、２―アセ
チレン―２，５―ジ（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）吉草酸を生じ、これをジクロロメタン15
mlに溶解して、25℃で１時間チオニルクロライド
220mgで処理する。次にプロピルアミン（250mg）
を加え、溶液を25℃で１時間かきまぜて水洗し、
乾燥して濃縮する。残留物を臭化水素を40％
（ｗ／ｗ）含有するジオキサン12mlで処理し、25
℃で30分間放置する。次にエーテル50mlを加え、
生成する沈殿物を集めると、Ｎ―プロピル―２―
アセチレン―２，５―ジアミノバレルアミド２臭
化水素酸塩を生ずる。 参考例12 ２―（２―アセチレン―２，５―ジア
ミノ―１―オキソペンチルアミノ）プロピオン
酸 メチレンクロライド15ml中の２―アセチレン―
２，５―ジ―（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）吉草酸424mg（1mM）に、トリエチルアミン
205mg（2mM）と、続いてエチルクロロホルメー
ト109mg（1mM）を加える。溶液を25℃で１時間
かきまぜ、次にメチレンクロライド５ml中のアラ
ニンメチルエステル103mg（1mM）を加える。溶
液を一晩25℃に保ち、水洗して乾燥し乾固まで蒸
発する。残留物をジオキサン中の臭化水素40％
（ｗ／ｗ）溶液の10mlと25℃で30分間処理する。
エーテル50mlを次に加え沈殿物を集める。沈殿物
を1N水酸化ナトリウム溶液40mlと、25℃で一晩
処理し、PHを6.5に調整してアンバーライト
120H+樹脂に適用する。2N水酸化アンモニウム
での溶離は１―（２―アセチレン―２，５―ジア
ミノ―１―オキソペンチルアミノ）プロピオン酸
を生ずる。 参考例13 ３―アミノ―３―アセチレン―２―ピ
ペリドン 窒素下で、ナトリウム0.46ｇをメトキシエタノ
ール30mlに加える。ナトリウムが溶解した後、10
mlのメトキシエタノール中のメチル―２―アセチ
レン―２，５―ジアミノバレレート２塩酸塩2.5
ｇを加え、溶液を３時間還流下に熱する。次に溶
媒を減圧下に蒸発し、残留物をエーテルで抽出す
る。エーテル溶液を蒸発して残留物を生成し、こ
れはクロロホルム―ペンタンから再結晶すると３
―アミノ―３―アセチレン―２―ピペリドンを生
ず。 参考例14 メチル―２―アセチレン―２，５―ジ
―（１―オキソエチルアミノ）バレレート 10mlのクロロホルム中の２―アセチレン―２，
５―ジ―（１―オキソエチルアミノ）吉草酸170
mg（1mM）の溶液を−５℃に冷却し、クロロホ
ルム中の78mgのチオニルクロライドを加える。30
分後１mlのエタノールを加える。溶媒を蒸発する
とメチル―２―アセチレン―２，５―ジ―（１―
オキソエチルアミノ）バレレートを生成する。
の例示的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸のような無機酸及びメタンスルホン酸、サリチ
ル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、クエン
酸、シクラミツクアシツド、ソルビン酸のような
有機酸と形成される無毒性酸付加塩類及びアルカ
リ金属、例えばナトリウム、カリウム及びリチウ
ム、アルカリ土金属、例えばカルシウム、マグネ
シウム、Ａ族の軽金属例えばアルミニウム、有
機アミン例えば第一、第二又は第三アミン、例え
ばシクロヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジ
ン、メチルアミノエタノール、エタノールアミン
及びピリジンのような無機、有機塩基で形成され
た無毒性塩類である。これらの塩は通常の方法で
つくられる。 本発明の化合物の例示的な例は下記の通りであ
る。 α―アセチレン―α―アミノ―δ―グアニジノ
吉草酸、 α―アセチレン―α，δ―ジアミノ吉草酸、 α―アセチレン―α，ε―ジアミノカプロン
酸、 一般式Ｉ及びの化合物は、ポリアミン生成に
おいて含有されるデカルボキシラーゼ酵素の不可
逆的抑止剤であり、これら化合物を薬理学的薬剤
として有用ならしめる。ポリアミン類、殊にプト
レツシン、スペルミジン及びスペルミンは、植物
及び動物組織ならびに或る種微生物に存在する。
ポリアミン類の正確な生理学的な役割は明瞭に述
べられていないが、ポリアミン類は細胞分裂と生
長に関係することを示唆する証拠がある。（エツ
チ．ジー．ウイリアムス―アシユマン（H.G.
Williams―Ashman）等、The Italian J.
Biochem.25巻、５号、32頁（1976年）、エイ．レ
イナ（A.Raina）及びジエイ．ジエン（J.
Janne）、Med.Biol.53巻、121―147頁（1975年）
及びデイ．エツチ．ラツセル（D.H.Russell）、
Life Sciences13巻、1635―1647頁（1973年））。
ポリアミンは必須の成長因子であるか、或は或る
種の微生物、例えばエセリチア・コリ（E.coli）、
エンテロバクター（Entero―bacter）、クレブシ
エラ（Klebsiella）、スタフイロコツカス オー
レウス（Staphylococcus aureus）、シーカダベ
リス（C.Cadaveris）サルモネラ テイフオサ
（Salmonella typhosa）及びヘモフイルス パラ
インフルエンザ（Haemophilus parainflnenza）
の生長過程において関与する。ポリアミン類は正
常と新生物的（異常な）急速成長の両方にかかわ
りを持つており、細胞増殖を起す刺激に続いてポ
リアミン類の合成と蓄積の増加がある。又ポリア
ミン類の単位は、胚組織、精巣中に、急激に成長
する腫瘍、白血病の細胞及びその他の急激に生長
する組織をもつている患者において高いことが知
られている。オルニチン、Ｓ―アデノシルメチオ
ニン、アルギニン及びリジンのデカルボキシラー
ゼ酵素の活性とポリアミン生成の間には、相関関
係があることが知られている。 プトレツシン、スペルミジン及びスペルミンの
生合成は、互に関係がある、プトレツシンはオル
ニチンデカルボキシラーゼによつて接触される、
オルニチンの脱カルボキシル化生成物である。又
プトレツシンの生成はアルギニンの脱カルボキシ
ル化によつても起り、アグマチンを生成し、これ
が加水分解されてプトレツシンと尿素となる。ア
ルギニンも又酵素アルギナーゼの作用によるオル
ニチン生成に包含される。Ｓ―アデノシルメチオ
ニン合成酵素によるメチオニンの活性化はＳ―ア
デノシルメチオニンを生成し、その後に活性化メ
チオニンのプロピルアミン部分はプトレツシンに
転化されてスペルミジンを生成するか、又はポリ
アミン部分はスペルミジンに転化されてスペルミ
ジンを生成するかもしれない。このように、プト
レツシンはスペルミジン及びスペルミンの前駆体
の役割をし、その上ポリアミンの生合成の径路に
著しい統制的な影響をもつこと示されている。こ
の径路ではプトレツシンの増大された合成は、組
織が更新された生長過程を経るであろうことの第
一番目の微候であることが示されている。リジン
の脱カルボキシル化生成物であるカダベリンは、
Ｓ―アデノシルノチオニンデカルボキラーゼの活
性を刺激することが示されており、多くの微生物
例えばエイチ．パラインフルエンザの生長過程に
必須であることが知られている。 ＺがRHN（CH2）ｎ―の一般式Ｉの化合物及び
そのラクタムは、ｎが３から４に変化するときに
それぞれオルニチンデカルボキシラーゼ及びリジ
ンデカルボキシラーゼの不可逆性阻止剤である。
Ｚがβ―メチルチオエチル又はＳ―（5′―デスオ
キシアデノシン―5′―イル）―β―メチルチオエ
チルである一般式Ｉの化合物は、Ｓ―アデノシル
メチオニンデカルボキシラーゼの不可逆的阻止剤
であり、Ｚがγ―グアニジノプロピルのものは、
アルギニンデカルボキシラーゼの不可逆的阻止剤
である。上に列挙したデカルボキシラーゼ酵素の
不可逆的阻止剤として、Ｚがβ―ベンジルチオエ
チル以外の一般式Ｉ及びの化合物は抗感染剤と
して有用であり、生長がポリアミンに依存する微
生物、例えばバクテリア、カビ及びビールス例え
ばE.コリ、エンテロバクター、クレブシエラ、ス
タフイロコツカスオーレウス、シー．カダベリス
（C.Cada―veris）、H.parainfluenza、ピコナビ
ールス例えばエンセフアロミオカルジテイス、ヘ
ルペスシンプレツクス、ポクスビールス及びアル
ボビールス、例えばセムリキフオレストのような
ビールスの抑制に有効である。Ｚがβ―ベンジル
チオエチル及びRHN（CH2）ｎ―以外の一般式Ｉ
及びの化合物も、或る種の急激な生長過程を抑
制するのに有用であり、上記化合物も単独で又は
他種のものと組み合せて使用される。例えばこの
化合物は精子形成及び胚形成の抑制に有用であ
り、従つて化合物は男性の避妊剤及び堕胎剤とし
ての用途が見付つた。又これら化合物は免疫性応
答の抑制に有用であり、このためこの化合物は例
えば筋無力症、関節炎、多発性硬化症の処置及び
組織及び器管移植の拒絶に対する免疫抑制剤とし
て有用であり、又例えば充実性腫瘍、白血病及び
リンパ腫のような新生物成長の抑制に有用であ
る。又この化合物は前立腺肥大、ふけの発生に見
られる過大な頭皮細胞の生長の抑制剤として、又
乾癬状態でみられる異常な皮膚細胞の抑制剤とし
て有用である。 一般式Ｉの化合物の用途は、オルニチン又はＳ
―アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの生
体内の不可逆的抑止剤であり、下記のように例示
できる。式Ｉの適当な化合物の水溶液を経口的又
は非経口的に雄のはつかねずみ又はねずみに与え
る。動物は化合物を投与して後１〜48時間で犠牲
にし、前立腺の腹側の葉（裂片）を取り出し、オ
ルニチンの活性物と均一にし、イー．エイ．ベグ
（E.A.Pegg）及びエツチ．ジー．ウイリアムス―
アシユマン（G.H.Williams―Ashman）
Biochem.J.108巻533〜539頁（1968年及びジエ
イ．ジエンヌ（J.Ja¨nne）及びエツチ．ジー．ウ
イリアムス―アシユマン（H.G.Williams―
Ashman）Biochem.and Biophys.Res.Comm.42
巻、222〜228頁（1971年）によつて、概略的に記
載されたように、Ｓ―アデノシルメチオニンデカ
ルボキシラーゼが測定される。 R1がヒドロキシの一般式Ｉの化合物は抗生物
質として有用である、下記の一般式を持つ新規な
セフアロスポリン誘導体の製造用化学中間体とし
て有用である。 式中、ＺとＲは一般式Ｉ中で定義した意味をも
ち、Ｍは水素又は陰荷電であり、Ｘは水素又はア
セトキシである。 一般式の化合物及び製薬学的に受け入れられ
る塩ならびにその光学異性体類は抗生物質として
有用な新規化合物であり、多くのよく知られたセ
フアロスポリン誘導体、例えばセフアレキシン、
セフアロチン又はセフアログリシンと類似の方法
で投与することができる。一般式及びその製薬
学的に受けられられる塩ならびにその異性体類
は、単独で又は製薬学的調製剤の型で、経口又は
非経口及び局所的のいづれかで、温血動物、即ち
鳥類及び哺乳類例えば猫、犬、牛、羊、馬及び人
間に投与できる。経口投与には化合物は錠剤、カ
プセル又は丸剤の型で、又はエリキジル又は懸濁
剤の型で投与できる。非経口的投与には、化合物
は殺菌した水溶液の型で使用されるのが最もよ
く、これは他の溶質、例えば溶液を等張にするに
十分な塩又はグルコースを含んでよい。局所投与
には、一般式の化合物、その塩類及び異性体類
は、クリーム又は軟膏に混和される。 一般式の化合物と製薬学的に受け入れられる
塩類及びその個々の光学異性体が活性な対応する
バクテリアの例示的な例は、スタフイロコツカス
オーレウス、サルモネラ シヨツトミユーレリ、
クレブシーラ ニユーモニアエ、デイプロコツカ
ス ニユーモニアエ及びストレプトコツカス ピ
オゲネスである。 一般式の化合物の例示的な製薬学的に受け入
れられる無毒な無機酸の付加塩は、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩、
燐酸塩の無機酸付加塩類、及び有機酸付加塩類
は、例えばマレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、
修酸塩、こはく酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、フ
マール酸塩、リンゴ酸塩及びアスコルビン酸塩で
ある。塩は慣用の手段により形成させ得る。 一般式の化合物の例示的例は、 ７―〔〔２―アセチレン―２，５―ジアミノバ
レリル〕アミノ〕―３―アセチロキシメチル―８
―オキソ―５―チア―１―アザビシクロ〔4.2.0〕
―オクト―２―エン―２―カルボン酸、 ７―〔〔２―アセチレン―２，６―ジアミノカ
プロイル〕―３―アセチロキシメチル―８―オキ
ソ―５―チア―１―アザビシクロ〔4.2.0〕―オ
クト―２―エン―２―カルボン酸、 ７―〔〔２―アセチレン―２―アミノ―δ―グ
アニジノバレリル〕アミノ〕―３―アセチロキシ
メチル―８―オキソ―５―チア―１―アザビシク
ロ〔4.2.0〕―オクト―２―エン―２―カルボン
酸。 一般式の化合物の調製剤を以下に記載する。
薬理学的に有用な薬剤の、Ｚがβ―ベンジルチオ
エチル以外の一般式Ｉ及びの化合物類は、所望
の効果を達成するために、処置される患者に種々
の方法で投与される。化合物は単独で又は製薬学
的調製剤の型で経口的に、非経口的に例えば静脈
内に、腹腔内に又は皮下に、或は局所的に投与さ
れる。投与される化合物の量は広い範囲にわたつ
て変化し、又任意の有効量であり得る。処置され
る患者、処置される病状及び投与の仕方により、
投与される化合物の有効量は、単位投与当り患者
の体重に対し約0.1mg／Kg〜500mg／Kgに変化する
であろうが、好ましくは単位投与当り患者の体重
当り約10mg／Kg〜約100mg／Kgであろう。例えば
典型的単位適量形は式Ｉ又はの化合物10〜300
mgを含有する錠剤であり、これは所望の効果を達
成するため１日当り１〜４回処置されている患者
に投与できる。 本明細書で使用されるときには、用語患者は哺
乳類のような温血動物、例えば猫、犬、ねずみ、
はつかねずみ、てんじくねずみ、馬、牛、羊及び
人類を意味するために採用される。 固形の単位適量型は通常の形態であり得る。こ
のように固形型はカプセルであり得て、これは本
発明の新規化合物と担体、例えば滑剤及びラクト
ース、スクロース及びとうもろこし殿粉のような
不活性充填剤を含有する、通常のゼラチン型であ
り得る。他の態様では、この新規化合物はアラビ
ヤゴム、とうもろこし殿粉又はゼラチンのような
結合剤、とうもろこし殿粉、馬鈴薯殿粉又はアル
ギン酸のような崩壊剤、ならびにステアリン酸又
はステアリン酸マグネシウムのような滑剤と組み
合せたラクトース、スクロース又はとうもろこし
殿粉のような慣用の錠剤基剤と共に錠剤にされ
る。 非経口的投与は、この化合物は表面活性剤及び
他の製薬学的に受け入れられる佐薬を加えた又は
加えない、水及び油のような滅菌液体であり得
る、製薬学的担体と一緒にした、生理学的に受け
入れられる希釈剤中のこの化合物の溶液又は懸濁
液の注射できる適量として投与してよい。これら
製剤中に使用できる油類の例は、石油、動物油、
植物又は合成系であり得て、例えば落花生油、大
豆及び鉱油である。一般に、水、塩溶液、デキス
トロース水溶液、及び関連する糖溶液、エタノー
ル及びプロピレングリコール又はポリエチレング
リコールのようなグリコール類は、特に注射でき
る溶液用の好ましい液体担体である。 化合物は蓄積性注射又は移植製剤の形で投与で
き、これらは活性成分の持続的放出を可能にする
ような任方で処法される。活性成分は錠剤又は小
円筒に圧縮され、皮下に又は筋肉内に蓄積性注射
又は移植として移植できる。移植は生理的に分解
する重合体又は例えばシラスチツク（Silasticダ
ウ コーニング社（Dow Cowning
Corporation）で製造されるシリコンゴム）のよ
うな不活性物質を使用できる。 Ｚがβ―メチルチオエチル、β―ベンジルチオ
エチル又はRHN（CH2）ｎ―で、R1がヒドロキ
シであり各々のＲが水素である一般式Ｉの化合物
は、下記の反応式で表わされるように適当に保護
されたプロパルギルアミン誘導体を強塩基で処理
して保護されたプロパルギルアミンカルボアニオ
ン中間体を形成し、これを式R6X（ここでＸはハ
ロゲン例えば塩素又は臭素であり、R6はβ―メ
チルチオエチル、β―ベンジルチオエチル又は
PhHC（CH2）ｎ―（ｎは整数３又は４））のアル
キル化試薬と反応させ、このようにして生成され
たアルキル化され保護されたプロパルギルアミン
誘導体を強塩基で処理してアルキル化され保護さ
れたプロパルギルアミンカルボアニオンを形成せ
しめ、この第二のカルボアニオンをアシル化剤と
反応させ、続いて酸又は塩基加水分解によつて保
護基を除く。 上記反応式において、R6とＸは前に定義した
意味をもち、Phはフエニルで、R8は水素、メト
キシ又はエトキシであり、R9はフエニル、第三
ブチル又はトリエチルメチルで、R7は１〜４個
の炭素原子をもつ直鎖又は分枝鎖アルキル基、メ
チル、エチル、ｎ―プロピル及び第三ブチルのよ
うなものであり、R10はカルボキシアニオン、カ
ルボン酸エステル、カルボキシアミド、ニトリル
又は使用されるアシル化剤で変化する、カルボン
酸官能に加水分解され得るその他の基であり、
Z′はβ―メチルチオエチル、β―ベンジルチオエ
チル又はH2N（CH2）ｎ―（ｎは整数３又は４）
である。 各々のカルボアニオンを形成するための上記反
応に使用できる適当な強塩基は、アルキルリチウ
ム例えばブチルリチウム又はフエニルリチウム、
リチウムジアルキルアミド例えばリチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムアミド、カリウム第三
ブチレート又はナトリウムアミドのような、アセ
チレン部分に隣接する炭素原子から陽子を取り去
るこれらのものであろう。 上記反応に使用されるアルキル化剤R6Xは、こ
の技術で知られているか又はこの技術で知られた
方法によりつくることができる。例えば反応体
RhHC＝Ｎ（CH2）ｎ―は、例えば３―ブロモ―
ｎ―ピロピルアミン塩酸塩又は４―ブロモ―ｎ―
ブチルアミン塩酸塩を、トリエチルアミンのよう
な有機アミン中でベンズアルデヒドと反応させる
ことによつてつくることができる。 上記反応に使用されうる適当なアシル化剤は、
クロロメチルホルメート又はクロロエチルフオル
メート、アジド第三ブチルフオルメートのような
ハローフオルメート類、シアノゲンブロマイド、
二酸化炭素、ジエチルカルボネート、フエニルイ
ソシアネート、トリエトキシメチリウムテトラフ
ルオロボレート、Ｎ，Ｎ―ジメチルカルバモイル
クロライド、２―メチルチオ―１，３―ジチオリ
ニウムヨージド、エチレンカルボネート又はエチ
レントリチオカルボネートである。２―メチルチ
オ―１，３―ジチオリニウムヨージドを使用する
とき、加水分解による脱保護基に先つて低級アル
コール例えばエタノール又はイソプロピルアルコ
ールでの追加のアルコリシス段階が、必要であ
る。 アルキル化反応及びアシル化反応は、中性溶媒
例えばベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホルトリアミド中で実施される。各々の反
応に対し、温度は−120℃から約25℃の間に変化
し、好ましい反応温度は約−70℃で、反応時間約
１／２時間から24時間にわたつて変化する。 化合物３から式へ近く段階で反応式で表わさ
れるように保護基の除去は、酸水溶液、例えば塩
酸又はトルエンスルホン酸、又は塩基水溶液例え
ば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムでの処理
によつて達成される。保護基の除去に、随意にヒ
ドラジン又はフエニルヒドラジンが使用され得
る。 プロパルギルアミン誘導体、即ちR8が水素の
化合物Ｉは、プロパルギルアミンのアセチレン官
能基と窒素官能基上に保護基を付加することによ
つてつくられる。プロパルギルアミンの窒素官能
基の保護は、ベンズアルデヒド、２，２―ジメチ
ルプロパナール及び２，２―ジエチルブタナール
から選らばれる非エノール化カルボニルを保持す
る化合物との、公知の方法によるシフの塩基を形
成することにより達成される。アセチレン官能基
の保護は、上記のシフの塩基をアルキル部分が１
〜４個の炭素原子をもち、かつ直鎖又は分枝鎖で
あるトリアルキルシリルクロライド、例えばトリ
メチルシリルクロライド又はトリエチルシリルク
ロライドと反応させ、公知の方法で対応するトリ
アルキルシリル誘導体をつくることによつて達成
される。 R8がメトキシ又はエトキシの化合物Ｉのプロ
パルギルアミン誘導体は、アセチレン官能基が、
アルキル部分が１〜４個の炭素原子であり、かつ
直鎖又は分枝鎖のトリアルキルシリル基で保護さ
れているプロパルギルアミンを、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホ
ルム、メチレンクロリド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド又はクロロベンゼン中
で、トリエチルアミン又はピリジンのような有機
アミンの存在下にベンゾイルクロライド、ピバリ
ン酸クロライド又は２，２―ジエチル酪酸クロラ
イドと反応せしめ、その後に反応混合物を約25℃
まで１時間暖まるままにする。生成するアミド誘
導体を、R8がメトキシのときにはメチルフルオ
ロスルホネート、ジメチルスルホネート、メチル
ヨージド、メチルｐ―トルエンスルホネート又は
トリメチルオキソニウムヘキサフルオロホスフエ
ートと、R8がエトキシのときにはトリエチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートのようなアル
キル化剤と、約25℃でメチレンクロライド、クロ
ロベンゼン又はクロロホルムのような塩素化炭化
水素溶媒中で一緒にして、反応混合物を12〜20時
間還流せしめる。混合物は次に約25℃に冷却さ
れ、トリエチルアミン又はピリジンのような有機
塩基が加えられ、その後で溶液は塩水で抽出され
生成物が単離される。 保護されたプロパルギルアミン出発材料は、３
―トリアルキルシリルプロピ―２―イニル―１―
イミノベンジル誘導体、即ちR8が水素で、R9が
フエニルの式Ｉの化合物を、ヒドラジン又はフエ
ニルヒドラジンと約25℃で約1/2時間処理し、そ
の後に混合物を例えば石油エーテル、ベンゼン又
はトルエンで希釈し、アミンを単離することによ
つて得られる。その代りにこのイミンは0.5〜1N
塩酸で加水分解し、水相を蒸発するとアミン塩酸
塩を与える。 Ｚがγ―グアニジノプロピルで、R1がヒドロ
キシでかつＲが水素の一般式Ｉの化合物は、Ｚが
RHN（CH2）ｎ―（Ｒは水素、ｎは整数３）の対
応する誘導体即ち、化合物 から、一般にこの技術、例えば有機合成
（Organic Synthesis）、440頁（1955年）に知
られた手順により、アルキルイソチオウロニウム
塩、例えばエチルイソチオウロニウム臭化水素塩
との処理によつてつくられる。反応は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムの水溶液のような塩基の
存在下、約10のPHで温度25℃で約２〜６時間行わ
れ、その後に反応混合物は濃塩酸で中和されて、
生成物が単離される。 Ｒが水素でR1がヒドロキシの式Ｉ化合物の
個々の光学異性体は、（＋）又は（−）ビナフチ
ル燐酸塩を使用する、アール．ビテルボ（R.
Viterbo）等、テトラヘドロン レターズ
（Tetrahedron Letters）48巻、4617頁（1971年）
の方法によつて分割される。（＋）カンフア―10
―スルホン酸のような他の分割剤も使用できる。
ＺがRHN（CH2）ｎ―でＲが水素のときには、分
割はこの化合物のラクタムを使用して達成され
る。ＲとR1が水素又はヒドロキシ以外の化合物
の個々の光学異性体は、分割されたアミノ酸で出
発するのみで、ラセミ混合物について本明細書で
記載したように得ることができる。 本発明のラクタム、即ち一般式の化合物は構
造式 （式中R13は１〜８個の炭素原子の直鎖又は分
枝鎖アルコキシ基であり、n′は整数３又は４であ
るの対応するアミノ酸のエステルを、２―メトキ
シエタノール又はエタノールのような低級アルコ
ール中、約１〜24時間約80〜120℃の温度で加熱
することによりつくられる。又ラクタムは遊離ア
ミノ酸誘導体をシクロヘキシルカルボジイミドの
ような脱水剤で処理してつくられる。 Ｒが水素の一般式の化合物は、式 （ここでＭは水素又は陰荷電であり、Ｘは水素
又はアセトキシである） をもつ７―アミノセフアロスポラン酸又はその誘
導体を、式 （ここでＺは一般式Ｉ中で定義され意味をも
つ）の酸又はその官能的誘導体、即ち酸クロライ
ド又は酸無水物のようなものと、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのような脱水剤の存在下に、ア
ミノ基を適当な封鎖基例えば第三ブトキシカルボ
ニルで保護して、カツプリングさせ、続いてアミ
ノ保護基を除くため酸加水分解することによつて
つくられる。 カツプリング反応は一般に重炭酸アルカリのよ
うな塩基の存在下に、酢酸エチル、ジオキサン、
クロロホルム又はテトラヒドロフランのような溶
媒中で行われる。反応温度は約−10℃〜100℃の
間に変化してよく、反応時間も約1/2時間から10
時間の間に変化し得る。セフアロスポリン生成物
は慣用の手順により単離される。式の化合物は
上記の手順によつてつくられ、式の化合物は市
場で入手できる。 Ｒが水素以外の式の化合物は、Ｒが水素以外
の一般式Ｉの化合物について前記した一般手順に
よつて、Ｒが水素の対応誘導体からつくられる。 下記の参考例１は、R1がヒドロキシである一
般式Ｉの化合物の、式のセフアロスポリン製造
の化学中間体としての用途を例示する。 参考例１ ７―〔〔２―アセチレン―２，５―ジ
アミノバレリル〕アミノ〕―３―アセチロキシ
メチル―８―オキソ―５―チア―１―アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクト―２―エン―２―カ
ルボン酸 遊離アミノ基が第三ブトキシカルボニルで保護
されている、１ｇの３―アセチロキシ―７―アミ
ノ―８―オキソ―５―チア―１―アザビシクロ
〔４，２，０〕オクト―２―エン―２―カルボン
酸と１ｇの２―アセチレン―２，５―ジアミノ吉
草酸クロライドを、酢酸エチル50ml中で２時間還
流し、その後で溶媒を除去して残留物を残し、こ
れを弱酸で処理して溶離液としてベンゼン―アセ
トンを使用しながらシリカゲル上のクロマトグラ
フイにかけると、７―〔〔２―アセチレン―２，
５―ジアミノバレリル〕アミノ〕３―アセチロキ
シメチル―８―オキソ―５―チア―１―アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクト―２―エン―２―カル
ボン酸を生成する。 参考例 ２ 硬質ゼラチンカプセル用の例示的な組成は下記
の通り。 (a) α―アセチレン―α，δ―ジアミノ吉草酸
20mg (b) 滑石 ５mg (c) ラクトース 90mg この処方は、(a)と(b)の乾燥粉末を細目の篩に通
し、これらを十分混合することによつてつくられ
る。次で粉末はカプセル当り115mgの正味充填で
硬質ゼラチンカプセル中に充填される。 参考例 ３ 錠剤用の例示的組成は、下記の通りである。 (a) α―アセチレン―α―アミノ―δ―グアニジ
ノ吉草酸 20mg (b) 殿粉 43mg (c) ラクトース 45mg (d) ステアリン酸マグネシユーム ２mg 顆粒はラクトースと化合物(a)及び殿粉の一部を
混合し、殿粉糊で粒状にして乾燥、篩別けするこ
とによつて得られ、ステアリン酸マグネシユーム
を混合する。混合物を各110mg重量をもつ錠剤に
圧縮する。 参考例 ４ 注射用懸濁剤の例示的組成は、下記の筋肉注射
用の１mlアンプルである。 重量％ (a) α―アセチレン―α―アミノ―γ―メチルチ
オ酪酸 1.0 (b) ポリビニルピロリドン 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) 注射用水 100.0とする量 材料(a)―(d)混合し、ホモジナイズして１mlのア
ンプルに充填する。アンプルは密封し121℃で20
分間オートクレープ処理する。各アンプルは新規
化合(a)をml当り10mg含有する。 下記の実施例は本発明化合物のその外の例示で
ある。 実施例１ α―アセチレン―α，δ―ジアミノ吉
草酸 テトラヒドロフラン20ml中の11.8ｇ（0.048M）
のＮ―（３―トリメチルシリルプロピ―２―イニ
ル）ベンゼンカルボキシイミデートを、60mlのテ
トラヒドロフラン中の4.9ｇ（6.78mg、0.048M）
のジイソプロピルアミドと、23.6mlのｎ―ブチル
リチウムの2.05M溶液からつくつたリチウムジイ
ソプロピルアミドに、−70℃で加える。その後で
9.5ｇ（0.042M）のＮ―（３―ブロモプロピル）
ベンジルイミンを加え、混合物を−70℃で5.5時
間かきまぜる。この反応混合物にｎ―ブチルリチ
ウムの2.05M溶液23.6mlを加え、続いて4.5ｇ
（3.67ml、0.048M）のメチルクロロホルメートを
加える。−78℃で30分後、混合物を塩水で処理し、
エーテル抽出によつて反応生成物を単離する。エ
ーテル抽出液を蒸発し、生成残留物に3N塩酸300
mlを加え、７時間還流する。冷却後混合物をメチ
レンクロライドで十分洗い、アルカリ性として再
び洗う。水溶液を酸性にして乾固するまで濃縮す
る。残留物をエタノールと共にすり砕き、過し
てエタノールを蒸発する。残留物を水に溶解し、
PHを６に調整し、溶液をアンバーライト
（Amberlite）120H+のカラムに適用し、1M
NH4OHで溶離すると、エタノール―水から再結
晶することによつて融点168〜169（分解）のα―
アセチレン―α，δ―ジアミノ吉草酸を提供す
る。 上記手順において、Ｎ―（３―ブロモプロピ
ル）ベンジルイミンが、この技術で一般に知られ
た手順により３―ブロモプロピルアミンとベンズ
アルデヒドからつくられる。 実施例２ α―アセチレン―α，ε―ジアミノカ
プロン酸 実施例１の手順において、この技術で一般に知
られた手順により４―ブロモブチルアミンとベン
ズアルデヒドからつくられる、Ｎ―（４―ブロモ
ブチル）ベンジルイミンの適当量をＮ―（３―ブ
ロモプロピル）ベンジルアミンにかえると、α―
アセチレン―α，ε―ジアミノカプロン酸が得ら
れる。 参考例５ α―アセチレン―α―アミノ―γ―ベ
ンジルチオ酪酸 テトラヒドロフラン400ml中の21.5ｇ（0.1M）
の３―トリメチルシリルプロピ―２―イニル―１
―イミノベンジルを、ｎ―ブチルリチウム
（2.0M溶液50ml）と−78℃で処理する。その後テ
トラヒドロフラン20ml中の18.6ｇ（0.1M）のＳ
―ベンジル―２―クロロエタンチオールを加え、
溶液を15時間−30℃に保持する。溶液を−78℃に
冷却し、ｎ―ブチルリチウム（2.0M溶液50ml）
で処理し、続いて9.4ｇ（0.1M）のメチルクロロ
ホルメートを加える。−78℃で15分後、混合物は
塩水で処理され、エーテルで抽出され、エーテル
抽出液を蒸発すると残留物を残す。これを2Mの
塩酸水溶液400mlで処理し、12時間還流する。水
溶液をメチレンクロライドで抽出し、アルカリ性
として再抽出する。次で水溶液を酸性とし、蒸発
乾固して残留物を残す。残留物をエタノールと共
にすりつぶし、過して液を蒸発する。残留物
を水に溶解し、PHを６に調整して溶液をアンバー
ライト（120H+）樹脂に適用し、2M NH4OHで
溶離すると、エタノール―水からの再結晶により
α―アセチレン―α―アミノ―γ―ベンジルチオ
酪酸を与える。 参考例６ α―アセチレン―α―アミノ―γ―メ
チルチオ酪酸 参考例５の手順において、Ｓ―ベンジル―２―
クロロエタンチオールをＳ―メチル―２―クロロ
エタンチオールの適当量にかえると、α―アセチ
レン―α―アミノ―γ―メチルチオ酪酸が得られ
る。 参考例７ α―アセチレン―α―アミノ―γ―
〔Ｓ―（5′―デスオキシアデノシン―5′―イル）
―Ｓ―（メチル）チオ〕酪酸 アンモニア200ml中の20mMのナトリウムアミ
ドに、参考例５でつくられるα―アセチレン―α
―アミノ―ベンジルチオ酪酸10mMを加える。１
時間後に小粒のナトリウム金属を青色が５分間持
続するまで加え、10mMの2′，3′―イソプロピリ
デン―5′―ｐ―トルエンスルホニルアデノシンが
加えられる。アンモニアを蒸発させる。残留物を
25℃で48時間1N硫酸で処理し、次でPHを６に調
整して溶液をイオン交換樹脂KV―2NH4 +と次に
DEAEセルロース（OH-）カラムに適用する。
水性溶離液を蒸発し、残留物を水―エタノールか
ら再結晶すると、5′―デオキシ―5′―（３―アミ
ノ―３―カルボキシペンチ―４―ニリルチオ）―
アデノシンを得る。これを酢酸（４ml）と蟻酸
（４ml）の混合物にとかす。ヨウ化メチル（１ml）
を加え、混合物を窒素化に25℃で６日間保持す
る。溶媒を25℃で減圧下除去し、残留物を0.1N
塩酸（８ml）中に溶解する。ライネツケ塩の飽和
溶液を加え、生ずる沈殿を集め、アセトン中の硫
酸銀（1.5ｇ）と共に25℃で36時間処理する。不
溶の残渣を過して除きメタノールで洗う。一緒
にした液を減圧下に濃縮すると、α―アセチレ
ン―α―アミノ―γ―〔Ｓ―（5′―デスオキシア
デノシン―5′―イル）―Ｓ―（メチル）チオ〕酪
酸を生成する。 実施例３ α―アセチレン―α―アミノ―δ―グ
アニジノ吉草酸 水酸化ナトリウムの2M溶液10ml中の、塩酸と
の処理により実施例１の化合物かれつくられたα
―アセチレン―α，δ―ジアミノ吉草酸１塩酸塩
（融点171℃）3.9ｇ（0.025M）の溶液に、9.25ｇ
（0.05M）のエチルチオウロニウム臭化水素酸塩
を加える。水酸化ナトリウムの2M溶液約15mlを
加えることにより溶液のPHを10に調整し、この状
態を48時間保持し、その間溶液を室温でかきまぜ
る。濃塩酸で中和し溶媒を蒸発後得られた残留物
を、アンバーライト120H+のカラムを通し、アン
モニアの2M溶液で溶離する。ニンヒドリン陽性
を与えるフラクシヨンを集め、濃縮して白色残留
物を生成し、これを水―エタノールから結晶化す
るとα―アセチレン―α―アミノ―δ―グアニジ
ノ吉草酸を与える。 参考例８ メチル―２―アセチレン―２，５―ジ
アミノバレレート２塩酸塩 ２―アセチレン―２，５―ジアミノ吉草酸
（500mg、3.2mM）を、乾燥塩化水素で飽和され
たメタノール（40ml）中に加える。溶液を12時間
還流下に加熱し、次で溶媒を蒸発するとメチル―
２―アセチレン―２，５―ジアミノバレレート２
塩酸塩を与える。 参考例９ ２―アセチレン―２，５―ジ―（１―
オキソエチルアミノ）吉草酸 ０℃の1N水酸化ナトリウム2.5ml中の２―アセ
チレン―２，５―ジアミノ吉草酸312mg
（2.0mM）の溶液に、１mlのTHF中に希釈した
312mg（4mM）のアセチルクロライドと1N水酸
化ナトリウムの４mlを、二個の注射器から同時に
添加する。０℃で30分後溶液を6N塩酸の添加に
よつて酸性とし、次でジクロロメタンで十分抽出
する。有機相を乾燥して濃縮すると、２―アセチ
レン―２，５―ジ―（１―オキソエチルアミノ）
吉草酸を生ずる。 同様な方法で、アセチルクロライドの代りに適
当量のエチルクロロホルメートで置きかえると、
２―アセチレン―２，５―ジ―（１―エトキシカ
ルボニルアミノ）吉草酸が得られる。 参考例10 ２―アセチレン―２，５―ジ―〔（２
―アミノプロピオニル）アミノ吉草酸 200mgのトリエチルアミンを含有するメチレン
クロライド４ml中のメチル―２―アセチレン―
２，５―ジアミノバレレート２塩酸塩240mg
（1mM）の溶液を、440mg（2mM）のＮ―カルボ
ベンズオキシアニリンと、412mg（2mM）のＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミドにより、
25℃で一晩処理する。混合物を次で０℃に冷却
し、沈殿するジシクロヘキシル尿素を去する。
液をメチレンクロライドで希釈し、水、重炭酸
ナトリウム、希塩酸で洗い乾燥して濃縮する。残
留物を10mlのエタノールとジオキサン中の臭化水
素の40％（ｗ／ｗ）溶液10mlと共に25℃で30分間
処理し、その後50mlのエーテルを加え生成する沈
殿を集める。沈殿物を1N水酸化ナトリウム水溶
液15mlと共に25℃で１夜処理する。溶液のPHを中
性に調整し、生成物が2M水酸化アンモニウムで
溶離することによつてアンバーライト120H+樹脂
から単離され、２―アセチレン―２，５―ジ―Ｎ
―（２―アミノプロピルカルボキニル）吉草酸を
生成する。 参考例11 Ｎ―プロピル―２―アセチレン―２，
５―ジアミノバレルアミド２臭化水素酸塩 ０℃の1N水酸化ナトリウム水溶液2.5ml中の２
―アセチレン―２，５―ジアミノ吉草酸312mg
（2mM）の溶液に、ジオキサン２ml中の680mg
（4mM）のベンジルクロロホルメートと1N水酸
化ナトリウム４mlを、２個の注射器から同時に添
加する。０℃で30分後、溶液は6N塩酸の添加に
よつて酸性化され、次でジクロロメタンで十分抽
出される。橙色相を乾燥し濃縮すると、２―アセ
チレン―２，５―ジ（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）吉草酸を生じ、これをジクロロメタン15
mlに溶解して、25℃で１時間チオニルクロライド
220mgで処理する。次にプロピルアミン（250mg）
を加え、溶液を25℃で１時間かきまぜて水洗し、
乾燥して濃縮する。残留物を臭化水素を40％
（ｗ／ｗ）含有するジオキサン12mlで処理し、25
℃で30分間放置する。次にエーテル50mlを加え、
生成する沈殿物を集めると、Ｎ―プロピル―２―
アセチレン―２，５―ジアミノバレルアミド２臭
化水素酸塩を生ずる。 参考例12 ２―（２―アセチレン―２，５―ジア
ミノ―１―オキソペンチルアミノ）プロピオン
酸 メチレンクロライド15ml中の２―アセチレン―
２，５―ジ―（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）吉草酸424mg（1mM）に、トリエチルアミン
205mg（2mM）と、続いてエチルクロロホルメー
ト109mg（1mM）を加える。溶液を25℃で１時間
かきまぜ、次にメチレンクロライド５ml中のアラ
ニンメチルエステル103mg（1mM）を加える。溶
液を一晩25℃に保ち、水洗して乾燥し乾固まで蒸
発する。残留物をジオキサン中の臭化水素40％
（ｗ／ｗ）溶液の10mlと25℃で30分間処理する。
エーテル50mlを次に加え沈殿物を集める。沈殿物
を1N水酸化ナトリウム溶液40mlと、25℃で一晩
処理し、PHを6.5に調整してアンバーライト
120H+樹脂に適用する。2N水酸化アンモニウム
での溶離は１―（２―アセチレン―２，５―ジア
ミノ―１―オキソペンチルアミノ）プロピオン酸
を生ずる。 参考例13 ３―アミノ―３―アセチレン―２―ピ
ペリドン 窒素下で、ナトリウム0.46ｇをメトキシエタノ
ール30mlに加える。ナトリウムが溶解した後、10
mlのメトキシエタノール中のメチル―２―アセチ
レン―２，５―ジアミノバレレート２塩酸塩2.5
ｇを加え、溶液を３時間還流下に熱する。次に溶
媒を減圧下に蒸発し、残留物をエーテルで抽出す
る。エーテル溶液を蒸発して残留物を生成し、こ
れはクロロホルム―ペンタンから再結晶すると３
―アミノ―３―アセチレン―２―ピペリドンを生
ず。 参考例14 メチル―２―アセチレン―２，５―ジ
―（１―オキソエチルアミノ）バレレート 10mlのクロロホルム中の２―アセチレン―２，
５―ジ―（１―オキソエチルアミノ）吉草酸170
mg（1mM）の溶液を−５℃に冷却し、クロロホ
ルム中の78mgのチオニルクロライドを加える。30
分後１mlのエタノールを加える。溶媒を蒸発する
とメチル―２―アセチレン―２，５―ジ―（１―
オキソエチルアミノ）バレレートを生成する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中ＺはH2N（CH2）ｎ―（ここでｎは３又
は４の整数）であるか、又はγ―グアジニノプロ
ピルである］の化合物及び製薬上認容できる塩。 ２ α―アセチレン―α，δ―ジアミノ吉草酸で
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 式 ［式中ｎは３又は４の整数である］の化合物及
び製薬上認容できる塩の製法に於て、 適宜保護されたプロパギルアミン誘導体を強塩
基で処理して保護されたプロパギルアミンカルバ
ニオン中間体をつくり、この中間体をR6X［ここ
でＸはハロゲンであり、R6は PhHC＝Ｎ（CH2）ｎ―（ここでｎは３又は４
の整数、Phはフエニルである）］のアルキル化試
薬と反応させ、かくして生成されたアルキル化さ
れた保護されたプロパギルアミン誘導体を強塩基
と処理してアルキル化された保護されたプロパギ
ルアミンカルボアニオンを生成させ、上記の第二
のカルボアニオンをアシル化試薬と反応させ、続
いて酸又は塩基加水分解により保護基を除去する
が、上記アルキル化及びアシル化反応は中性溶媒
中約−125℃〜25℃の温度で約1/2時間から24時間
行うことからなる方法。 ４ 式 ［式中Ｚはγ―グアジニノプロピルである］の
化合物及び製薬上認容できる塩の製法に於て、 適宜保護されたプロパギルアミン誘導体を強塩
基で処理して保護されたプロパギルアミンカルバ
ニオン中間体をつくり、この中間体をR6X［ここ
でＸはハロゲンであり、R6は PhHC＝Ｎ（CH2）3―（ここでPhはフエニルで
ある）］のアルキル化試薬と反応させ、かくして
生成されたアルキル化された保護されたプロパギ
ルアミン誘導体を強塩基と処理してアルキル化さ
れた保護されたプロパギルアミンカルボアニオン
を生成させ、上記の第二のカルボアニオンをアシ
ル化試薬と反応させ、続いて酸又は塩基加水分解
により保護基を除去するが、上記アルキル化及び
アシル化反応は中性溶媒中約−125℃〜25℃の温
度で約1/2時間から24時間行い、この生成物を更
に塩基の存在下に約PH10で約25℃の温度で約２〜
６時間アルキルイソチウロニウム塩と処理し、続
いて濃塩酸で中和することからなる方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/812,067 US4182891A (en) | 1977-07-01 | 1977-07-01 | α-Acetylenic derivatives of α-amino acids |
Publications (2)
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|---|---|
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| JPS6347703B2 true JPS6347703B2 (ja) | 1988-09-26 |
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Family Applications (1)
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