JPS62135472A - 新規な１，２−ビス−３，５−ジオキソピペラジニルエタン誘導体 - Google Patents
新規な１，２−ビス−３，５−ジオキソピペラジニルエタン誘導体Info
- Publication number
- JPS62135472A JPS62135472A JP27607485A JP27607485A JPS62135472A JP S62135472 A JPS62135472 A JP S62135472A JP 27607485 A JP27607485 A JP 27607485A JP 27607485 A JP27607485 A JP 27607485A JP S62135472 A JPS62135472 A JP S62135472A
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- JP
- Japan
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- bis
- formula
- derivative
- lower alkyl
- dioxopiperazinyl
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗腫瘍活性を有する新規な１，２−ビス−３，
５−ジオキソピペラジニルエタン誘導体に関する。
５−ジオキソピペラジニルエタン誘導体に関する。
１９７０年、クレイトンらは、下記式■で表わされる１
、２−ビス（３，５−ジオキソピペラジニル）エタン の抗腫瘍活性を報告した。その後、より活性が高くより
低毒性であるこの種の誘導体を求めて研究が行われた結
果、１９８０年に下記式Ｉで表わされるジオキソピペラ
ジン化合物が上海薬物研究所で開発された。
、２−ビス（３，５−ジオキソピペラジニル）エタン の抗腫瘍活性を報告した。その後、より活性が高くより
低毒性であるこの種の誘導体を求めて研究が行われた結
果、１９８０年に下記式Ｉで表わされるジオキソピペラ
ジン化合物が上海薬物研究所で開発された。
ビス（Ｎ−モルフォリノメチル−１，２−ヒス（３，５
−ジオキソビはラジニル）〕エタン（以下ビモランと記
すン。ビモランは広範な抗腫瘍スはクトラムを示し、か
つ低毒性で高い治療係数をもつといわれている。
−ジオキソビはラジニル）〕エタン（以下ビモランと記
すン。ビモランは広範な抗腫瘍スはクトラムを示し、か
つ低毒性で高い治療係数をもつといわれている。
従来知られているこれらのビスジオキンピペラジン誘導
体は非特異的なプロテイナーゼの阻害剤で、抗有糸分裂
阻害作用を有し、癌周囲の血管形成を阻止することから
癌細胞の転移を抑制すると報告されているが、毒性、抗
腫瘍活性の点でいまだ満足すべきものではない。
体は非特異的なプロテイナーゼの阻害剤で、抗有糸分裂
阻害作用を有し、癌周囲の血管形成を阻止することから
癌細胞の転移を抑制すると報告されているが、毒性、抗
腫瘍活性の点でいまだ満足すべきものではない。
そこで、本発明者らはこのビモランの化学構造を基本と
して種々の誘導体を合成し、抗腫瘍活性および毒性を比
較したところ、ビモランのモルホリン核に低級アルキル
が導入された構造をｉｆる物質がビモランに比べて、そ
の抗腫瘍活性および毒性においてすぐれたものであるこ
とを見出し、本発明を完成するに至つ几。
して種々の誘導体を合成し、抗腫瘍活性および毒性を比
較したところ、ビモランのモルホリン核に低級アルキル
が導入された構造をｉｆる物質がビモランに比べて、そ
の抗腫瘍活性および毒性においてすぐれたものであるこ
とを見出し、本発明を完成するに至つ几。
本発明に係る化合物は、次の一般式
（式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ水素原子または低級アルキ
ル基を表わす。ただし、Ｒ１およびＲ２のうちのいずれ
か一方は低級アルキル基である）で示されるビモランの
誘導体である。
ル基を表わす。ただし、Ｒ１およびＲ２のうちのいずれ
か一方は低級アルキル基である）で示されるビモランの
誘導体である。
本発明に係る化合物は、抗有糸分裂阻害作用を有し、細
胞増殖が活発な腫瘍周辺の血管形成を阻止することによ
り、癌の転移防止剤あるいは制癌剤として使用すること
ができる。
胞増殖が活発な腫瘍周辺の血管形成を阻止することによ
り、癌の転移防止剤あるいは制癌剤として使用すること
ができる。
本発明に係る化合物は次の方法により製造することがで
きる。
きる。
到
（式中、Ｒ１およびＲ２ｔｒｙ前述の定義を有する）で
示されるアルキルモルホリノ誘導体とホルマリンおよび
１．２−ビス（３，５−ジオキソピペラジニル）−エタ
ンとをジメチルホルムアミドおよびエタノールなどを用
いた混合溶媒中で加熱攪拌する。この場合の反応式を示
すと以下のとおりである。
示されるアルキルモルホリノ誘導体とホルマリンおよび
１．２−ビス（３，５−ジオキソピペラジニル）−エタ
ンとをジメチルホルムアミドおよびエタノールなどを用
いた混合溶媒中で加熱攪拌する。この場合の反応式を示
すと以下のとおりである。
実施例 １
１．２−ビス（Ｎ−（２−メチルモルフォリノ）−メチ
ル−３，５−ジオキメタンラジニルクー二タン ジメチルホルムアミド４４．６−に１，２−ビス−（３
，５−ジオキソピペラジニル）−二タン３．７７１とホ
ルマリン７、４ ｒｎｔを懸濁し、これに、２−メチル
モルホリン６．７７？を攪拌しながら少しずつ加えた。
ル−３，５−ジオキメタンラジニルクー二タン ジメチルホルムアミド４４．６−に１，２−ビス−（３
，５−ジオキソピペラジニル）−二タン３．７７１とホ
ルマリン７、４ ｒｎｔを懸濁し、これに、２−メチル
モルホリン６．７７？を攪拌しながら少しずつ加えた。
油浴（浴温８５℃）で２時間加熱攪拌を続けると反応混
合ｔは淡褐色の透明な溶液になった。減圧にて過剰の反
応試薬及びジメチルホルムアミドを留去し、そのまま、
−夜放冷し、生じた白色結晶をエタノール１００ｄ、ア
１トン２００−で洗い減圧乾燥すると標記化合物が白色
結晶（３，８７１）として得られた。
合ｔは淡褐色の透明な溶液になった。減圧にて過剰の反
応試薬及びジメチルホルムアミドを留去し、そのまま、
−夜放冷し、生じた白色結晶をエタノール１００ｄ、ア
１トン２００−で洗い減圧乾燥すると標記化合物が白色
結晶（３，８７１）として得られた。
融点 １３８．０℃
元素分析 （０２２Ｈ５１５Ｎ６０６）計算値 Ｃ；５
４．９８ Ｈ；７．５５ Ｎ；１７．４９実測値Ｃ
１５４，５０Ｈ；７．２２ Ｎ；１７．９１工Ｒ（シ
薗−１） ２９６０．２８５０．１７３５．１６９０
．１３００゜実施例 ２ １．２−ビス（Ｎ −（２，６−ジメチルモルホリノ）
−メチル−３，５−ジオキソピペラジニルヨーエタン ジメチルホルムアミド１００−とエタノール３〇−の混
合液に１．２−ビス（３，５−ジオキソビはラジニル）
−エタン５．０１１とホルマリン７、４ ｍｌを懸濁し
、これに、２，６−ジメチルモルホリン９１２？を攪拌
しながら少しずつ加えた。加え終ったのち引き続き油浴
（浴温８０℃）にて２時間加熱攪拌し、次いで、未反応
の結晶を減圧濾過で除き、Ｐ液を減圧蒸留に付し、過剰
の反応試薬エタノールおよびジメチルホルムアミドを除
いた。−夜、放置後、生じた結晶をエタノール２０Ｍ、
続いてアセトン３００−で充分に洗い減圧乾燥すると標
記化合物が白色結晶（７，３９９）として得られた。
４．９８ Ｈ；７．５５ Ｎ；１７．４９実測値Ｃ
１５４，５０Ｈ；７．２２ Ｎ；１７．９１工Ｒ（シ
薗−１） ２９６０．２８５０．１７３５．１６９０
．１３００゜実施例 ２ １．２−ビス（Ｎ −（２，６−ジメチルモルホリノ）
−メチル−３，５−ジオキソピペラジニルヨーエタン ジメチルホルムアミド１００−とエタノール３〇−の混
合液に１．２−ビス（３，５−ジオキソビはラジニル）
−エタン５．０１１とホルマリン７、４ ｍｌを懸濁し
、これに、２，６−ジメチルモルホリン９１２？を攪拌
しながら少しずつ加えた。加え終ったのち引き続き油浴
（浴温８０℃）にて２時間加熱攪拌し、次いで、未反応
の結晶を減圧濾過で除き、Ｐ液を減圧蒸留に付し、過剰
の反応試薬エタノールおよびジメチルホルムアミドを除
いた。−夜、放置後、生じた結晶をエタノール２０Ｍ、
続いてアセトン３００−で充分に洗い減圧乾燥すると標
記化合物が白色結晶（７，３９９）として得られた。
融点 １６８．０℃
元素分析 （Ｃ２４Ｈ４ｏＮ６０６）
計算値 Ｃ１５６，６７Ｈ；７．９７ Ｎ；１６．５
５実測値 Ｃ１５６，９０ＨＦ２．８４ Ｎｉ１６．
２４ＩＲ（シｃｙｎ−１） ２９７５．２Ｂ７０．１
７３５．１６９０．１３００゜実施例 ３ １．２−ビス［Ｎ−（２−二チルモルホリノ）−メチル
−６，５−ジオキソピペラジニルツーエタンジメチルホ
ルムアミド５０−とエタノール１５−の混合液に、１．
２−ビス（３，５−ジオキンピペラジニル）−エタン２
．５４９とホルマリン５−を懸濁し、これに、２−エチ
ルモルホリン３．４６２を攪拌しながら少しずつ加えた
。加え終ったら、ただちに油浴（浴温７０℃）にて加熱
攪拌し２時間後、未反応の結晶を減圧にて除いた。
５実測値 Ｃ１５６，９０ＨＦ２．８４ Ｎｉ１６．
２４ＩＲ（シｃｙｎ−１） ２９７５．２Ｂ７０．１
７３５．１６９０．１３００゜実施例 ３ １．２−ビス［Ｎ−（２−二チルモルホリノ）−メチル
−６，５−ジオキソピペラジニルツーエタンジメチルホ
ルムアミド５０−とエタノール１５−の混合液に、１．
２−ビス（３，５−ジオキンピペラジニル）−エタン２
．５４９とホルマリン５−を懸濁し、これに、２−エチ
ルモルホリン３．４６２を攪拌しながら少しずつ加えた
。加え終ったら、ただちに油浴（浴温７０℃）にて加熱
攪拌し２時間後、未反応の結晶を減圧にて除いた。
得られた淡褐色溶液を減圧に付し、過剰の溶媒等を除き
一夜放置すると結晶を生じた。この結晶をエタノール１
００−とアセトン２００−で充分に洗い、減圧乾燥する
と標記の化合物が白色結晶（１，２７Ｆ）として得られ
た。
一夜放置すると結晶を生じた。この結晶をエタノール１
００−とアセトン２００−で充分に洗い、減圧乾燥する
と標記の化合物が白色結晶（１，２７Ｆ）として得られ
た。
融点 １６６．５０
元素分析 （Ｃ２４Ｈ４ＯＮ６０６）
計算値 Ｃ；５６．６７ ＨＦ２．９３ Ｎｉ１６
．５３実測値 ＣＦ３６．４７ ＨＦ２．６３ Ｎ
；１６．７９ＩＲ（シｃ＋ｗ−１） ２９７５．２Ｂ
２５．１７３０．１６９０．１３００゜実施例 ４ １．２−ビス−ＣＮ −（２，６−ジエチルモルホリノ
）−メチル−６，５−ジオキソピペラジニル〕−二タン ジメチルホルムアミド１６５Ｗｔとエタノール２０−の
混合液に１．２−ビス（３，５−ジオキンピペラジニル
）−二タン４．１９９とホルマリン１〇−を懸濁し、こ
れに、攪拌下に、２．６−ジエチルモルホリンＺ１６？
を少しずつ加えた。加え終わつ友のち、引き続さ、油浴
（浴温８０℃）にて２時間加熱攪拌した。得られた淡褐
色透明の反応混合液を濾過し、ｐ液を減圧蒸留に付し、
過剰の反応試薬、エタノールおよびジメチルホルムアミ
ドを留去した。蒸留残渣を一夜放置すると結晶を生じた
。この結晶を戸数したのち、少［１７）エタノールおよ
びアセトンで充分に洗イ、減圧乾燥すると標記の化合物
が白色結晶として０．９６５’得られた。さらに、ｐ液
を一夜放置すると白色結晶を生じるので、これを戸数し
、少量のアセトンで洗い、４．８’ｌの結晶を得た。
．５３実測値 ＣＦ３６．４７ ＨＦ２．６３ Ｎ
；１６．７９ＩＲ（シｃ＋ｗ−１） ２９７５．２Ｂ
２５．１７３０．１６９０．１３００゜実施例 ４ １．２−ビス−ＣＮ −（２，６−ジエチルモルホリノ
）−メチル−６，５−ジオキソピペラジニル〕−二タン ジメチルホルムアミド１６５Ｗｔとエタノール２０−の
混合液に１．２−ビス（３，５−ジオキンピペラジニル
）−二タン４．１９９とホルマリン１〇−を懸濁し、こ
れに、攪拌下に、２．６−ジエチルモルホリンＺ１６？
を少しずつ加えた。加え終わつ友のち、引き続さ、油浴
（浴温８０℃）にて２時間加熱攪拌した。得られた淡褐
色透明の反応混合液を濾過し、ｐ液を減圧蒸留に付し、
過剰の反応試薬、エタノールおよびジメチルホルムアミ
ドを留去した。蒸留残渣を一夜放置すると結晶を生じた
。この結晶を戸数したのち、少［１７）エタノールおよ
びアセトンで充分に洗イ、減圧乾燥すると標記の化合物
が白色結晶として０．９６５’得られた。さらに、ｐ液
を一夜放置すると白色結晶を生じるので、これを戸数し
、少量のアセトンで洗い、４．８’ｌの結晶を得た。
融点 １３９０〜１４０．５℃
元素分析 （Ｃ２８Ｈ４８Ｎ６０６）
計算値 Ｃ１５９，５５Ｈ；８．５７ Ｎ；１４．８
８実測値 Ｃ；５９．８３ Ｈ；８．５７ Ｎ；１
４．９０ＩＲ（シ個−１） ２９６０．２８２５．１
７２０．１６６０．１３００゜１１６０、 １１２０ 試験例 Ｓ−１８０系固凰癌に対する抗腫瘍効果′体重約２０〜
２５９０ＩＣＲ系オスマウス（１群１０匹）にザルコー
マ１８０膿瘍細胞Ｉ Ｘ １０６個／マウスを皮下移植
した。移植２４時間後に表１中に記載した各試料２０ｍ
ｇ／Ｋｇを０．５％ＣＭＣ’生食液に懸濁して経口投与
した。各試験例につき以後同量の各試料を１０日間毎日
投与した。ザルコーマ１８０移植後２１日目にマウスを
殺し、腫瘍重量を測定し、０．５ ％ ＣＭＣ生食液の
み投与のコントロール群の腫瘍重量に対する割合を算出
し腫瘍阻止率（％）とした。（表１） 表１ 抗臓瘍効果 ビモラン ２００ １．２７±０．６５ ４３
．３ジメチルビモラン ２００ １．０７±０
．５１ ５２．２ジエチルビモラン ２００
１．１５±０．４７ ４８．７テトラメチルビモラン
２００ １．０８±０．４９ ５１．８テトラエ
チルビモラン ２００ １．１８±０．５５ ４７
．３急性毒性 ＩＣＲ系マウス（体重２０〜２５ｔ）に対し、表２記載
の各試料を経口投与し、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ ａｎｄ
Ｗｉｌｃｏｘｏｎの方法によりＬＤｓ Ｏを求めた。
８実測値 Ｃ；５９．８３ Ｈ；８．５７ Ｎ；１
４．９０ＩＲ（シ個−１） ２９６０．２８２５．１
７２０．１６６０．１３００゜１１６０、 １１２０ 試験例 Ｓ−１８０系固凰癌に対する抗腫瘍効果′体重約２０〜
２５９０ＩＣＲ系オスマウス（１群１０匹）にザルコー
マ１８０膿瘍細胞Ｉ Ｘ １０６個／マウスを皮下移植
した。移植２４時間後に表１中に記載した各試料２０ｍ
ｇ／Ｋｇを０．５％ＣＭＣ’生食液に懸濁して経口投与
した。各試験例につき以後同量の各試料を１０日間毎日
投与した。ザルコーマ１８０移植後２１日目にマウスを
殺し、腫瘍重量を測定し、０．５ ％ ＣＭＣ生食液の
み投与のコントロール群の腫瘍重量に対する割合を算出
し腫瘍阻止率（％）とした。（表１） 表１ 抗臓瘍効果 ビモラン ２００ １．２７±０．６５ ４３
．３ジメチルビモラン ２００ １．０７±０
．５１ ５２．２ジエチルビモラン ２００
１．１５±０．４７ ４８．７テトラメチルビモラン
２００ １．０８±０．４９ ５１．８テトラエ
チルビモラン ２００ １．１８±０．５５ ４７
．３急性毒性 ＩＣＲ系マウス（体重２０〜２５ｔ）に対し、表２記載
の各試料を経口投与し、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ ａｎｄ
Ｗｉｌｃｏｘｏｎの方法によりＬＤｓ Ｏを求めた。
表２ 急性毒性値
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ水素原子又は低
級アルキル基を表わす。ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２の
うちの少くとも一方は低級アルキル基である） で示される１，２−ビス−３，５−ジオキソピペラジニ
ルエタン誘導体。 ２、Ｒ＿１、Ｒ＿２がそれぞれ水素原子、メチル基およ
びエチル基からなる群から選ばれる（ただし、Ｒ＿１と
Ｒ＿２がともに水素である場合を除く）特許請求の範囲
第１項記載の１，２−ビス−３，５−ジオキソピペラジ
ニルエタン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27607485A JPS62135472A (ja) | 1985-12-10 | 1985-12-10 | 新規な１，２−ビス−３，５−ジオキソピペラジニルエタン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27607485A JPS62135472A (ja) | 1985-12-10 | 1985-12-10 | 新規な１，２−ビス−３，５−ジオキソピペラジニルエタン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62135472A true JPS62135472A (ja) | 1987-06-18 |
| JPH0450312B2 JPH0450312B2 (ja) | 1992-08-13 |
Family
ID=17564435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27607485A Granted JPS62135472A (ja) | 1985-12-10 | 1985-12-10 | 新規な１，２−ビス−３，５−ジオキソピペラジニルエタン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62135472A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5393889A (en) * | 1990-07-04 | 1995-02-28 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Water soluble bis-dioxopiperazine derivatives |
| US7235540B2 (en) | 1999-08-23 | 2007-06-26 | Entremed, Inc. | Methods of using 2-methoxyestradiol of high purity |
| US7291610B2 (en) | 1993-08-06 | 2007-11-06 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
| US7381848B2 (en) | 1993-08-06 | 2008-06-03 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
-
1985
- 1985-12-10 JP JP27607485A patent/JPS62135472A/ja active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5393889A (en) * | 1990-07-04 | 1995-02-28 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Water soluble bis-dioxopiperazine derivatives |
| US7291610B2 (en) | 1993-08-06 | 2007-11-06 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
| US7381848B2 (en) | 1993-08-06 | 2008-06-03 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
| US7235540B2 (en) | 1999-08-23 | 2007-06-26 | Entremed, Inc. | Methods of using 2-methoxyestradiol of high purity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0450312B2 (ja) | 1992-08-13 |
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